CZ20013462A3 - Vodorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a pouľití - Google Patents

Vodorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ20013462A3
CZ20013462A3 CZ20013462A CZ20013462A CZ20013462A3 CZ 20013462 A3 CZ20013462 A3 CZ 20013462A3 CZ 20013462 A CZ20013462 A CZ 20013462A CZ 20013462 A CZ20013462 A CZ 20013462A CZ 20013462 A3 CZ20013462 A3 CZ 20013462A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
group
composition
soluble
solubilizing agent
Prior art date
Application number
CZ20013462A
Other languages
English (en)
Inventor
Marianna Sikorska-Walker
Roy P. Walker
Henryk Borowy-Borowski
Original Assignee
National Research Council Of Canada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Research Council Of Canada filed Critical National Research Council Of Canada
Publication of CZ20013462A3 publication Critical patent/CZ20013462A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A61K8/355—Quinones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Description

λ/odorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká vodorozpustných přípravků bioaktivních lipofilních molekul, sloučenin nutných pro jejich přípravu, způsobu přípravy těchto sloučenin a přípravků a použití těchto přípravků jako terapeutik a kosmetik.
Dosavadní stav techniky
Mnoho bioaktivních molekul je vysoce lipofilních (hydrofobních), což znamená, že se rozpouštějí v tucích (oleje) a některých organických rozpouštědlech, a že se v podstatě nerozpouštějí ve vodě, nebo jen velmi špatně. Nízká rozpustnost bioaktivních molekul ve vodném prostředí je významným faktorem omezujícím terapeutické využití těchto látek, neboť znesnadňuje podávání účinné dávky sloučeniny pacientovi. Pokud se látka podává ve formě olejového roztoku nebo nějakého typu vodné a olejové suspenze či emulze, vykazují lipofilní sloučeniny obvykle nízkou biologickou dostupnost, což představuje nízká koncentrace a velká prodleva při vnášeni sloučeniny do tělesné cirkulace. Tato nízká biologická dostupnost je obvykle nezávislá na cestě podání (topicky, perorálně či parenterálně).
V oblasti techniky jsou známé různé přístupy k překonání těchto omezení. Známý přístup spočívá v rozpuštění lipofilní sloučeniny v rozpouštědle mísiíelném s vodou, jako je ethanol nebo propylenglykol. Pokud se takový roztok smíchá s krví nebo tekutinami gastrointestinálního traktu, může dojít k precipitaci lipofilních sloučenin jako pevných nebo kapalných emulzí, které způsobí nízkou biologickou dostupnost, pro řadu lipofilních sloučenin ani nelze nalézt vhodné rozpouštědlo mísitelné s vodou. Jiný přístup spočívá vinkorporaci lipofilních sloučenin do různých přípravků, běžně nehomogenních, vícefazových emulzí, obsahujících oleje a rozpouštědla a povrchově aktivní Jatky. Takovéto přípravky mají lepší biologickou dostupnost aniž by podstatně zvyšovaly rozpustnost ve vodném prostředí. Obvykle jsou však vhodné jen pro určité cesty podávání nejčastěji topické. Takovéto přípravky, které mohou u savců indukoval i obrannou imunitní odpověď, mají malý význam při terapeutické účely v případě, kdy léčivo musí nezbytně být stráveno či podáno injekčně a v případě, kdy jedinou přijatelnou lékovou formou je vodný roztok nebo pevný vodorozpustný přípravek.
V dosavadním stavu techniky je známo několik přístupů ke tvorbě homogenních vodných roztoků lipofilních bioaktivních sloučenin. Jeden přístup spočívá v přípravě derivátu nebo analogu lipofílní sloučeniny, kteiý by byl lépe rozpustný ve vodě než původní sloučenina. V nejjednodušším případě je tímto derivátem vodorozpustná sůl příslušné sloučeniny, která ovšem musí zachovávat původní biologickou aktivitu. Takovýto přístup lze však aplikovat pouze u sloučenin kyselého či bazického charakteru. Pokud se vbioaktivní molekule provedou podstatnější změny kvůli zvýšení její vodorozpustnosti, obvykle vedou ke snížení nebo i ztrátě původní biologické účinnosti.
Další způsob solubilizace lipofílní molekuly spočívá v přípravě vodorozpustného derivátu, kteiý je schopen ve fyziologických podmínkách uvolňovat původní bioaktivní molekulu. Takovéto deriváty, označované jako „pro-drugs“, obvykle zvyšují biologickou dostupnost sloučeniny a mohou též zajistit cílené dodávání léčiv nebo prohrabované uvolňování v určitém časovém období. Tento přístup je vsak omezen na sloučeniny nesoucí určité funkční skupiny a není proto univerzálně využitelný. Navíc syntetické postupy zvyšování rozpustnosti sloučenin chemickou modifikací jsou relativně složité a obvykle drahé.
Další způsob solubilizace bioaktivních lipofilních sloučenin spočívá ve tvorbě vodorozpustných komplexů. Jako příklad mohou posloužit komplexy s amfipatickými molekulami nesoucími skupiny, které mají opačné solubilizační vlastnosti (tj. lipofilní a hydroíilní). Tyto komplexy jsou často rozpustné v obou prostředích, jak organických rozpouštědel tak ve vodě. Solubilizace se obvykle provádí tak, že se lipofilní bioaktivní molekula a amfipatická sloučenina rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle, které je mísitelné s vodou, a roztok se zředí vodou. V některých případech se pak organické rozpouštědlo zcela Či částečně odstraní z původního roztoku odpařením nebo lyofilizací a koncentrát se znovu zředí vhodným vodným mediem, aniž by došlo k vysrážení vodonerozpustné lipofilní sloučeniny. Pokud nelze pomocné organické rozpouštědlo odstranit zcela, musím být toto farmaceuticky přijatelné, což samozřejmě omezuje výběr použitelných rozpouštědel.
Bioaktivní lipofilní sloučeniny, které je třeba solubilizovat ve vodě, patří do různých terapeutických kategorií, jako jsou například vitaminy (např. Vitamin E), antibiotika, zejména makrolidová polyenová antibiotika (amfotericin-B, nystatin, kandicin), látky vychytávající volné radikály (např. tokoferoly, ubichinony), immunosupresiva (např. cyklosporin), atd. Dosavadní stav techniky zahrnuje různé způsoby solubilizace těchto i dalších lipofilních sloučenin včetně tvorby vodorozpustných komplexů.
US patent 5 686 110 popisuje vodorozpustné komplexy vodonerozpustných sloučenin včetně amfotericinu-B a cyklosporinu s polymery polyalkyienoxidu, které na koncích nesou alkylovou nebo olefinickou skupinu a jsou tedy rozpustné ve vodě i organických rozpouštědlech. Vodorozpustné komplexy vznikají pouze v přítomnosti pomocného organického rozpouštědla, vzniklé roztoky jsou lyofilizovány a rekonstituovány pufrovaným roztokem. Rekonstituované vodné roztok}' však mají jen omezenou stabilitu, závisející hlavně na pH roztoku. Dále použití polymerů methoxypolyethylenglykolu o relativně vysoké molekulové hmotnosti (2000 až 5000) jako výhodných solubilizačních činidel « · · ♦ · ·
zvyšuje celkovou hmotnost polymeru potřebného k solubilizaci bioaktivní sloučeniny.
US 5 798 333 popisuje homogenní vodorozpustný přípravek (koncentrát) cyklosporinu, který je ředitelný vodným roztokem bez nebezpečí precipitace. Koncentrát obsahuje cyklosporin a tokofersolan (polyoxyethanyl-a-tokoferyl sukcinát, TPGS) rozpuštěné v hvdrofilním organickém rozpouštědle jako je propylenglykol. Přípravky neobsahující žádné rozpouštědlo nejsou uvedeny, neboť jsou pravděpodobně nestabilní či nehomogenní.
WO 96/17626 popisuje vodoro zpustne přípravky ubichinonů obsahující jako solubilizační činidlo polyoxyethanyl-cholesteryl sebakát (PCS). Ubichinon, zejména Koenzym Qio, se rozpustí v přítomnosti PCS v tetrahydrofuranu v přibližném molámím poměru 1:3 a tento roztok se zředí vodou. Vzniklý roztok se dále odpaří do sucha za sníženého tlaku a rekonstituuje vhodný pufrovaným roztokem.
Koenzym Qi0 (Co Qia) je přírodní sloučenina s širokým terapeutickým potenciálem, nedávno bylo zjištěno, že působí příznivě při řadě poruch jako jsou například městnavé selhání srdce, svalová dystrofie, periodontální onemocnění, korekce deficicnce vyvolané léčivy, obnovení imunity (AIDS, alergie). Koenzym Qi0 nalezl též využití v kosmetickém průmyslu, neboť se přidává do kosmetických přípravků jako činidlo zpomalující přirozené stárnutí pleti.
Předpokládá se, že biologická aktivita Koenzymu Qí0 souvisí s jeho antioxidačními vlastnostmi a schopností vychytávat volné radikály, což chrání integritu buněčných membrán, a schopností vyvažovat nedostatečnou výrobu energie k vlastní opravě tím, že stimuluje mitochondriální respiraci a produkci ATP. Pro svou vysokou efektivitu klinickou i kosmetickou jsou přípravky Koenzymu Qio s dobrou biologickou dostupností a vodorozpustnosií velmi žádané.
Ač existují různé způsoby zlepšující rozpustnost lipofílních sloučenin jako je Koenzym Qio ve vodném prostředí, nejsou obvykle jednoduché, široce využitelné a vzniklé přípravky nebývají dostatečně stabilní. Předkládaný vynález poskytuje nový způsob solubilizace lipofílních sloučenin, který řeší řadu nedostatků a omezení existujících postupů.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje vodorozpustný přípravek obsahující lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo obecného vzorce I:
ÍX-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
X je zbytek hydrofobní skupiny,
Y je zbytek hydrofilní skupiny, pje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0.
Lipofilní sloučenina se výhodně volí ze skupiny obsahující ubichinony, ubichinoly, vitaminy, provitaminy, polyenová makrolidová antibiotika a jejich směsi. Hydrofobní skupina je výhodně sterol nebo tokoferol a hydrofilní skupina je výhodně polyaíkyienglykol. Ve výhodných provedeních je sterolem cholesterol nebo sitosterol, tokoférolem je a-(+)-tokoférol, polyalkylenglykolem je polyethylenglykol nebo příslušný methyl monoether o průměrné molekulové hmotnosti 600 až 1000, pje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a nje celé číslo 2 až 18.
• · · · • · · • · ·
Předkládaný vynález poskytuje způsob přípravy a purifikace vodorozpustného přípravku obsahujícího lipofílní sloučeninu a solubilizační činidlo obecného vzorce I, v přítomnosti i nepřítomnosti pomocného organického rozpouštědla. Solubilizace se dosahuje rozpuštěním vodonerozpustne lipofílní sloučeniny a solubilizačního činidla v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou a odstraněním organického rozpouštědla a případně i vody za sníženého tlaku. Alternativně lze lipofílní sloučeninu a solubilizační činidlo předem smíchat ve stanoveném molámím poměru, zahřát na teplotu vyšší než jsou příslušné teploty tání obou složek a vytvořit vodorozpustný přípravek ve formě čiré taveniny. která je ředitelná vodným roztokem na požadovanou koncentraci. Vodorozpustný přípravek lze dále puntíkovat tak, že se rozpustí v malém množství vody, roztok se zahřeje tak, aby došlo k oddělení čiré kapalné fáze a přípravek se z roztoku při stále stejné teplotě oddělí.
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický nebo kosmetický přípravek obsahující lipofílní sloučeninu a solubilizační činidlo obecného vzorce I.
Předkládaný vynález poskytuje nová solubilizační činidla obecného vzorce I a postupy jejich přípravy a purifikace.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 představuje graf toxicity různých solubiJizačních činidel
Obr. 2 představuje biologickou dostupnost CoQio různých vodorozpustaých přípravků.
· 0 0··
Obr. 3 představuje účinek přípravku PTS-CoQ10 na hladinu ATP v buňkách NT2.
Obr. 4 představuje ochranný účinek přípravku PTS-CoQio před hypoxií v buňkách NT2.
Obr. 5 představuje účinek přípravků PTS-CoQio a PTS-Vitamin E na životaschopnost buněk
NT2, u kterých byla vyvolána hypoxie.
Podrobný popis výhodných provedení vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje způsob solubilizace v podstatě vodonerozpustných bioaktivních lipofilních sloučenin, kterýž spočívá ve tvorbě vodorozpustného přípravku obsahujícího lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo obecného vzorce I:
{X-OOC-[(CH2)„-COO]m}p-Y (I) kde
X je zbytek hydrofobní skupiny.
Y je zbytek hydrofilní skupiny, p je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0.
Jako hydrofobní skupina solubilizačního činidla slouží hydrofobní (lipofilní) molekula nesoucí esterifikovatelnou hydroxylovou skupinu a jde výhodně o sterol Či tokoferol, konkrétně cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampesterol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol nebo α-, β-, ♦ ··· • · · • · · • « · ·· · s
γ-, nebo δ-tokoferol. Výhodné jsou cholesterol a sitosterol, zvláště výhodný je sitosterol. Výhodné tokoferoly jsou a-(+)-tokofcrol a a-(+)-tokoferol, zvláště výhodný je a-(±)-tokoferol (vitamin E). Zbytek hydrofobní molekuly je již celý hydtofobnr vyjma esterifikovatelné hydroxylové skupiny, jako je např. 3-b-hydroxylová skupina cholesterolu či sitosterolu nebo 6hydroxylová skupina a-tokoferolu.
Hydrofilní skupina solubilizačního činidla je hydrofilní molekula nesoucí esterifíkovatelnou hydroxylovou nebo karboxylovou skupinu a výhodně se volí ze skupiny zahrnující polyalkoholy, polyethery, polyanionty, polykationty. polyfosforečné kyseliny, polyaminy, polysacharidy, polyhydroxylové sloučeniny, polylysiny a jejich deriváty. Z uvedených jsou výhodné polyethery, zvláště výhodné jsou polyalkylcngljkoly. Výraz „polyalkylenglykol“ zahrnuje polymery nižších alkylenoxidů, zvláště polymery eíhylenoxidu (polyethylenglykoly) a propylenoxidu (polypropylenglykoly) nesoucí nejméně jednu esterifíkovatelnou hydroxylovou skupinu na jednom konci molekuly i deriváty těchto polymerů nesoucí esterifikovatelné karboxylové skupiny. Zbytek hydrofilní molekuly je již celý hydrofilní vyjma esterifíkované hydroxylové nebo karboxylové skupiny, jako jsou např. koncové hydroxylové skupiny polyethyleglykolové molekuly.
Polyethylenglykoly jsou pro předkládaný vynález nejvýhodnější. Vhodné polyethylenglykoly mají volnou hydroxylovou skupinu na každém konci polymerní molekuly, nebo mají jednu hydroxylovou skupinu esterifikovanou nižším alkylem, např. methylem.
Z praktického hlediska jsou též vhodné deriváty polyethylenglykclů nesoucí esterifikovatelné karboxylové skupiny. Polyethylenglykoly jsou komerčně dostupné pod obchodním názvem PEG, obvykle jako směs polymerů charakterizovaná průměrnou molekulovou hmotností. Výhodné jsou polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti 300 až 5000, zvláště výhodné jsou polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti 600 až 1000.
9999
Sloučeniny obecného vzorce I. kde m je 1, lze považovat za diestery alkandiových kyselin obecného vzorce HOOC-(CH2)n-COOH Pro předkládaný vynález jsou výhodné alkandiové kyseliny, kde n je 0 až 18, výhodnější ty, kde n je 6 až 10. Nejvýhodnější je kyselina sebaková (n8).
Bioaktivní lipofilní sloučeniny, které lze solubilizovat pomocí solubilizačnich činidel předkládaného vynálezu náležejí z terapeutického a chemického hlediska do různých kategorií, a zahrnují ubichinony, ubichinoly, steroly, vitaminy, provitaminy a makrolidová polyenová antibiotika.
Výhodné ubichinony a ubichinoly jsou látky obecného vzorce
kde R je
nebo
a k je celé číslo 6 až 12. Zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde kje 10 (ubichinon-50 nebo Koenzym Qi0 a ubichinol-50 respektive redukovaný Koenzym Qi0).
Výhodné steroly jsou cholesterol, sitosterol, ergosterol a 7-dehydrocholesteroL Výhodné vitaminy jsou vitamin A, D E a K a provilamin A (β-karoten). Výhodná makrolidová polyenová antibiotika jsou amfotericin-B, nystatin a kandicin.
φ φφφφ
Vodorozpustné přípravky předkládaného vynálezu obsahují bioaktivní lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo vmolámím poměru v rozmezí 1:1 až 1:5, výhodně 1:2. Vyšší limit molárního poměru nevadí, neboť solubilizační činidlo lze použít v libovolném nadbytku..
Takový případ ovšem není příliš žádoucí, neboť rostoucí množství solubílizačního činidla snižuje koncentraci účinné složky v přípravku i v jeho vodných roztocích.
Vodorozpustné přípravky předkládaného vynálezu se připravují dvěma různými postupy, buď v přítomnosti nebo v nepřítomnosti pomocného organického rozpouštědla. V prvním případě se nejprve lipofilní sloučenina a solubilizační činidlo rozpustí v plánovaném molámím poměru v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou a vzniklý roztok se zředí plánovaným množstvím vody, aniž by došlo k vysrážení lipofilní sloučeniny. Organické rozpouštědlo a voda se posléze odpaří za sníženého tlaku. Těkavé organické rozpouštědlo se obvykle odpaří dříve, potom voda, takže množství odstraněné vody lze ovlivnit na požadovanou konečnou koncentraci vodorozpustného přípravku v připraveném koncentrátu. Alternativně se odstraní organické rozpouštědlo i voda zcela a z voskovitého odparku se rekonstituuje čirý vodný roztok přidáním vhodného vodného media /voda, fyziologický roztok, pufir).
Organické rozpouštědlo použité ve výše uvedeném postupu by mělo dobře rozpouštět lipofilní sloučeninu i solubilizační činidlo a mělo by být mísitelné s vodou. Pokud je solubilizovaný přípravek určen na terapeutické použití, musí být rozpouštědlo farmaceuticky přijatelné, neboť jeho úplné odstranění odpařením nelze vždy zaručit. Vhodná rozpouštědla pro předkládaný vynález jsou například:
φ* φφφφ tetrahydrofuran, ethanol, ethylenglvkol. propvlenglvkol a kyselina octová. Výhodnější jsou rozpouštědla s nižší teplotou varu, jako např. tetrahydrofuran.
Množství použitého organického rozpouštědla není důležité, obvykle se použije mírně vyšší množství než je nezbytné k rozpuštění daných množství lipofilní sloučeniny a solubilizačního činidla. Množství použité vody rovněž není příliš kritické, obvykle se pohybuje v 10 až 25-násobku objemu organického rozpouštědla.
Alternativně lze lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo předem smíchat ve stanoveném molámím poměru a zahřát na teplotu vyšší než jsou příslušné teploty tání obou složek ke vzniku čiré taveniny. Tento pochod lze považovat za rozpuštění lipofilní sloučeniny v solubilizačním činidle. Ze vzniklé čiré taveniny lze rekonstituovat čilý roztok požadované koncentrace rozpuštěním v předem stanoveném množství vhodného vodného media.Tento způsob přípravy vodorozpustných přípravků je pro předkládaný vynález výhodný, neboť je jednoduchý a vyhýbá se omezením, která se týkají postupů používajících pomocná organická rozpouštědla, jako je například podmínka farmaceutické přijatelnosti rozpouštědla vyžadovaná pro většinu aplikací.
Schopnosti solubilizačního činidla předkládaného vynálezu rozpouštět lipofilní sloučeniny v nepřítomnosti pomocného organického rozpouštědla se využívá při přípravě vodorozpustných forem bioaktivních sloučenin, zejména Koenzymu Qio, neboť postup newžaduie purifikaci kiystalizací po svntéze. což vvznamně snižuie nákladv na nřínravu vodorozpustného přípravku této sloučeniny.
Řada přípravků předkládaného vynálezu vykazuje se zvyšující se teplotou roztoku
• 9 • ·♦··
snižující se rozpustnost ve vodě. Tento jev poskytuje alternativní způsob izolace a/purifikace těchto přípravků. Pro účely purifikace se přípravek rozpustí ve vodě v poměru přípravku kvodě nepřesahujícím 1:2 (obj/obj) a roztok se zahřívá, např. ve vroucí vodní lázni po dobu nutnou k oddělení kapalné formy vodorozpustného přípravku z vodné fáze, což trvá obvykle jen několik minut. Olejovitá fáze se pak oddělí z horkého roztoku při konstantní teplotě, protože ochlazení směsi by vedlo k rozpouštěni přípravku a snížilo by celkový výtěžek purifikace. Rychlé oddělení olejovité vrstvy bez rizika chladnutí lze provést např. centrifugaci.
Předkládané vodorozpustné přípravky mají voskovitou konsistenci a v teto vysoce koncentrované foímě se s nimi obtížně manipuluje, kvůli snadnější zpracovatelnosti se převádějí do pevné formy přídavkem vhodných pevných látek, vodorozpustných přísad, jako jsou vitamin C, želatina, proteinové doplňky nebo polyeťhvlenglykol. Výhodný polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost vyšší než 5000. Množstevní poměr přípravku k přísadě není kritický, obvykle je však omezován tak, aby nedocházelo ke zbytečném zředění účinné složky přípravku. Pevné přípravky se výhodně používají pro přípravu lékových forem bioaktivních sloučenin jako jsou tablety nebo granule.
Předkládané přípravky jsou výborně rozpustné ve vodě a umožňují přípravu vodných roztoků v téměř libovolné koncentraci. Jejich koncentrované roztoky lze ředit vodným mediem v libovolných poměrech a v širokém rozmezí hodnot pH, aniž by docházelo kc srážení lipofilní sloučeniny. Rozpustilost přetrvává ve fyziologických podmínkách, např. po pcroráini nebo parenterální administraci přípravku, což vede ke zlepšené biologické dostupností léčiva.
Přípravky předkládaného vynálezu a jejich vodné roztoky jsou výjimečně stabilní po dlouhé časové období (několik měsíců při laboratorní teplotě, minimálně rok v lednici, neomezenou dobu ve zmrazeném stavu) a v širokém rozmezí teplot a pH (teploty v rozmezí 80
degradace. Jejich stabilita při vysokých teplotách umožňuje snadnou sterilizaci roztoků aniž by docházelo ke snožování rozpustnosti účinné složky.
Předkládané vodorozpustné přípravky lze snadno začlenit do farmaceutických nebo kosmetických přípravků, které se vyznačují zlepšenou biologickou dostupností lipofilní účinné složky. Tyto přípravky dále případně obsahují další účinné složky a/nebo farmaceuticky nebo kosmeticky přijatelné přísady nebo nosiče jako jsou rozpouštědla, přísady, excipienty, sladidla, plnidla, barviva, aromatické přísady, lubrikanty, pojivá, zvlhčovadla, konzervační přísady a jejich směsi. Přípravky lze připravit ve formě vhodné pro povrchovou aplikaci (např. krém, roztok k potírání, gel, mast, náplast), ve formě perorální (např. kapsle, tablety, granule), nebo parenterální (např. čípky, sterilní roztoky). Přijatelným nosičem pro injekční parenterální aplikaci je voda, mírně kyselá voda, Ringerův roztok a fyziologický solný roztok
Mezi vodorozpu sinými přípravky a farmaceutickými či kosmetickými přípravky mají velký význam přípravky obsahující Koenzym Qío· Koenzym Qi0 je přírodní sloučenina, jejíž terapeutický význam byl rozpoznán docela nedávno, byla zjištěna účinnost při mnoha stavech a poruchách souvisejících s mitochondriální dysfunkcí a/nebo poškozením lkáni vyvolaným volnými radikály a oxydanty. Jde například o onemocnění: kardiovaskulární onemocněni (např. městnavé selhání srdce), svalové poruchy (např. muskulámí dystrofie),
I »9 ····
mitochondriální encefalomyopatie (tj. MELAS. KSS). neurodegenerativní onemocnění (např.
Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba), náprava imunitní deficience způsobené léky nebo infekcí (AIDS, alergie, rakovina). Zvláště významné je klinické použití Koenzymu QiU při minimalizaci poškození tkání, které doprovází ischcnrii/rcperfuzi (např. mrtvice, poranění hlavy, angioplastika, transplantace organu, obecně chirurgický zákrok). Další oblastí použití Koenzymu Qlo pri terapii je použití jako přísady, např. při infekčních onemocněních, v kombinaci s léčivy snižujícími cholesterol při léčbě hvpercholesterolemie, nebo v kombinaci s chemoterapeutiky při léčbě rakoviny. Koenzym Qlo má rovněž využití v kosmetice jako činidlo zpomalující přirozené stárnutí pleti. Vodorozpustné přípravky obsahující makrolidová polyenová antibiotika , jako amfotericin-B, nystatin nebo kandicin, jsou zvláště důležité při léčbě plí snových infekcí, včetně infekcí u imunokompromisnícli pacientů.
Bioaktivní lipofílní sloučeniny ve formě předkládaných vodorozpnstných přípravků jsou určeny pro teplokrevné živočichy, zejména člověka, jako profylaktika a terapeutika. Dávka bioaktivní lipoíilaí sloučeniny a příslušná dávka vodorozpustného přípravku na léčbu výše uvedených onemocnění nebo poruch závisí na cestě podání, věku, pohlaví, tělesné hmotnosti a léčeném stavu pacienta a řídí se konečným rozhodnutím ošetřujícího lékaře nebo veterináře.
Předepsaná dávka bioaktivní sloučeniny ve formě vodorozpustného přípravku se označuje jako „terapeuticky účinné množství“.
Biologická účinnost Koenzymu Qio souvisí s jeho antioxidačními vlastnostmi a schopností vychytávat volné radikály, což chrání integritu buněčných membrán, a se schopností vyvažovat nedostatečnou výrobu energie k vlastní opravě tím, že stimuluje mitochondriální respiraci a produkci ATP. Pro svou vysokou efektivitu klinickou i kosmetickou jsou
• 9 ·»4 * • · * ·· · » · ' • · · · • • ·
« · · • · · · • ♦ · ·· · • · · · · • · · · «·»···» »· 9 • « · ·
15
vodorozpustné přípravky Koenzymu Qio s dobrou biologickou dostupností velmi žádané.
Většina dosavadních farmaceutických a kosmetických přípravků obsahujících Koenzym
Qio, trpí řadou nedostatků, např. vyvolávají nežádoucí imunitní odpověď při parenterálním podávání nebo zažívací potíže při perorálním podávání. Některé přípravky jsou stabilní pouze v úzkém rozmezí hodnot pH. většina vykazuje nízkou biologickou dostupnost účinné složky (Koenzymu Q10). Neexistují žádné spolehlivé přípravky Koenzymu Qi5 pro mtravenózní administraci, neexistují přípravky univerzálně použitelné pro různé cesty podání, např. topicky, perorálně a parenterálně. Předkládané vodorozpustné přípravky Koenzymu Qio netrpí uvedenými nedostatky, lze je začlenil do farmaceutických přípravků určených pro všechny cesty podávání, topické, perorální i parenterální, jsou stabilní, dobře rozpustné a vykazují dobrou biologickou dostupnost účinné složky.
Vynález dále poskytuje nová solubilizační činidla obecného vzorce I:
{X-OOC-KCH^-COOUp-Y (I) kde
X je zbytek hydrofobní skupiny,
Y je zbytek hydrofilní skupiny, p je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0.
za předpokladu, že :
<
iv
W4 »*·· •
• · · ··
» · · •
• · · · •
• · · •
·· ·
tto ·· 4
• · « • ··
• • • •
• « · to •
• to •
··«· ·· toto*
- pokud p a m jsou shodné a rovnají se 1 a hydrofobní skupina je cholesterol, n je větší než 4 a nerovná se 8, a
- pokud p a m jsou shodné a rovnají se 1 a hydrofobní skupina je (y-(+j-tokofero1. n se nerovná přičemž X a Y mají výše diskutovaný význam.
Sloučeniny vyňaté podmínkou jsou známé v dosavadním stavu techniky, konkrétně polyoxyethanyl-cholesteryl sebakát (PCS) a polyoxyethanyl-a-tokotěryl sukcinát (TPGS).
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit standardními postupy syntetickými organické chemie, jak odborníci v oboru dobře znají. Zejména sloučeniny, kde p je 1 nebo 2 a ni je 1, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce X-OH se sloučeninou obecného vzorce Z-OC(CH2)„-CO-Z, kde Z je odstupující skupina a dále reakcí získaného produktu se sloučeninou obecného vzorce HO-Y-OR, kde R je H nebo alkyl a X a Y a n mají výše definovaný význam. Výhodné odstupující skupiny Z jsou halogeny, zvláště Cl a Br. Výhodné skupiny R jsou H a nižší (Ci.4) alkyly.
Mnoho solubilizačních činidel obecného vzorce I vykazuje klesající rozpustnost ve vodě se zvyšující se teplotou roztoku, což umožňuje pohodlný způsob purifikace těchto sloučenin. Kroky a podmínky purifikace jsou v podstatě stejné jak již bylo diskutováno u purifikace vodorozpustných přípravků předkládaného vynálezu.
Dále je vynález podrobněji vysvětlen na příkladech, které však slouží ien jako ilustrace a uváděné konkrétní podrobnosti v žádném případě vynález nevymezují
Příklady provedení vynálezu
Vysvětlivky:
CoQlO nebo CoQi0 - Koenzym Qio
PCS -poJyoxyethanyl-cholesteryl sebakát
PTS - polyoxyethanyl-a-tokoferyl sebakát
PSS - polvoxyethanyl-sitosteryl sebakát
PTD - polyoxyethanyl-oc-tokoferyi dodekandioát
PTSr - polyoxyelhanyl-a-tokofeiyl suberál
PTAz - polyoxyethanyl-a-tokoferyl azealát
TPGS- polyoxyethanyl-a-tokofeiyl sukcinát
Číslo následující za výše uvedenými zkratkami (např. PCS-600) naznačuje průměrnou molekulovou hmotnost polyoxyethanylové skupiny ve sloučenině. Zkratka Me následující někdy za číslem znamená, že polyoxyethanylová skupina je na konci Rapována methylovou skupinou (methoxypolyoxyethanyl).
Příklady 1 a 2 ihistnijf způsoby přípravy soluhilizačního činidla předkládaného vynálezu.
Příklad 1. Příprava polyoxyethanyl-sitosleryl sebakátu (PSS-600) β-Sitosterol (0,83 g) (Sigma Chem. Co., product #S-5753, přibližně 60%) byl rozpuštěn v suchém toluenu (3 ml) při 40 °C. Dále byl přidán triethylamin (TEA) (1,33 mmol). Sebakoyl chlorid (1,33 mmol) byl rozpuštěn v suchém toluenu (2 ml) a roztok přikapán za stálého míchání vbezvodých podmínkách k roztoku β-sitosterolu s triethylaminem. Reakce pokračovala 10 min při laboratorní teplotě a po této době byl k reakční směsi přikapán další roztok obsahující ······ · ·· ·· ·· · ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · · · • · · · · · · · ♦······ ··
PFG-600 (2 mmol) (polyethylenglykol. Sigma Chem. Co., product &P-3390), TEA (2,66 mmol) v suchém toluenu (3 ml). Reakční směs byla míchána 20 min při laboratorní teplotě a extrahována nasyceným roztokem NaCl (4x3 ml). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku za vzniku vosku vitého odpar ku. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (15 ml) a vodonerozpusiné složky byly odfiltrovány. Filtrát byl lyofilizován s výtěžkem 0,8 g bledě žlutého produktu voskovitého vzhledu (PSS-600). Analogický postup byl použit pro přípravu polyoxvelhanyl-cholesteryl sebakátu (PCS-600).
Příklad 2. Příprava polyoxyethanyl-oc-tokoferyi sebakátu (PTS-600)
Roztok α-tokoferolu (1 mmol) (Sigma Chem. Co., product &T-3251) a faicthylaminu (1,33 mmol) v suchém toluenu (3 ml) byl přikapán v bezvodých podmínkách a za stálého míchání k roztoku sebakoyl chloridu (1,33 mmol) v suchém toluenu (2 ml). Reakce pokračovala 10 min při laboratorní teplotě a po této době byl k reakční směsi přikapán další roztok obsahující PF.G-600 (2 mmol) (polyethylenglykol, Sigma, P-3390) a TF A (2,66 mmol) v suchém toluenu (3 ml). Reakce pokračovala dalších 20 min při laboratorní teplotě za stálého míchání. Reakční směs byla extrahována nasyceným roztokem NaCl (4x3 ml) a toluen odpařen za sníženého tlaku. Produkt byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a zbytek toluenu oustianěn kodestilací s vodou za sníženého tlaku. Konečný voskovitý produkt (1,15 g) byl získán iyofiiizací.
Další solubilizační činidla (tabulka 1) byla připravena navázáním polyethylenglykolu (průměrná molekulová hmotnost 1000, Sigma Chem. Co., produkt &P-3515) nebo • · · ·
methoxvpolyethylenglykolu (průměrná molekulová hmotnost 750, Sigma Chem. Co., produkt #M~7018) na α-tokoferol pomocí adipoyl, suberoyl, azelaoyl nebo dodekandioyl dichloridů. Tato činidla byla syntetizována podle postupu příkladu 2 a identifikována pomocí hmotnostní spektrometrie s využitím techniky MALDI-TOF.
Příklad 3 uvádí molekulové charakteristiky syntetizovaných solubilizačních činidel.
Příklad 3. Molekulová charakteristika solubilizačních činidel získaná hmotnostní spektrometrií technikou MALDI-TOF
Tabulka 1. Molekulová hmotnost syntetizovaných solubilizačních činidel.
Solubilizační činidlo ! Molekulová hmotnost m/z
PSS-600 1194,3 ±44
PCS-600 1166,1 ±44
PTS-600 1209,7 + 44
PTD-600 1237,5+44
PTS-750Me 1355,7 ± 44
PTD-750Me 1383,7 ± 44
PTS-1000 1605,9 ± 44
PTSr-600 1181,6 + 44
PTSr-1000 1578,2 + 44
PTAz-600 1195,8+44
• · · ·
PTA-600 1153,5 + 44
PTSc-600 1125,7+44 1
Příklad 4 ilustruje způsob purifikace solubilizačních činidel.
Příklad 4. Purifikace solubilizačních činidel.
Solubilizační činidlo připravené podle příkladu 1 nebo 2 bylo rozpuštěno ve vodě v objemovém poměru 2:1. Roztok byl zahříván ve vroucí vodní lázni přibližně 2 min až k dosažení viditelného srážení. Poté byla směs krátce centrifugována (při nejméně 2000xg) za horka a oddělena sraženina produktu, nerozpustná v horké vodě. Vodná fáze (supematant) byla odstraněna dekantací a získán čistý koláč produktu s obsahem 10 % hmotn. vody.
Příklady 5 a 6 ilustrují přípravu vodorozpustných přípravků Koenzymu Qio přímým smísením dvou složek.
Příklad 5. Přímá příprava vodorozpustných přípravků Koenzymu Qjn na bázi tokoferolu.
Tabulka 2. Vodorozpustných přípravků Koenzymu Qw na bázi tokoferolu
Koenzym Qw 0,01 g
TPGS 0,035 g
Koenzym Qw 0,01 g
PTS-600 0,03 g
Koenzym Qw 0,01 g
PTD-600 0.03 0
Koenzym Qw 0 01 σ - J · “ o
PTS-750Me 0,03 g
Koenzym Qio 0,01 g
PTD-750Me 0,03 g
Koenzym Qw 0,01 g
PTS-1000 0,03 g
Koenzym Qio 0,01 g
PTSr-1000 0,03 g
Koenzym Qw 0,01 g
PTSr-600 0,03 g
Koenzym Qio 0,01 g
PTAz-600 fWL
Tabulka 2 uvádí množství výchozích látek použitých pro přípravu vodorozpustných přípravků Koenzymu Q10 na bázi tokoferolu. V každém případě byly dvě složky smíšeny v předem určeném poměru, zahřívány na teplotu vyšší než jejich teploty láni, typicky v rozmezí 60 až 80 °C, až do vytvoření směsné taveniny v jasné transparentní a jednolité formě. Optimální hmotnostní poměr solubilizačnílio činidla ke Koenzymu QJ0_se pohybuje v rozmezí 2:1 až 3:1. Takto připravené přípravky lze skladovat v chladu v zatavených zkumavkách nejméně 2 až 3 • ·
roky. Lze je kdykoli rekonstituovat vodou nebo fyziologickým roztokem (0.9 %) na roztok, v libovolném poměru a roztoky zůstávají vodorozpustné a stabilní několik měsíců v chladu či ve zmrzlém stavu.
Příklad 6. Přímá příprava vodorozpustných přípravků Koenzymu Qm na bázi sterolu.
Tabulka 3. Složky vodorozpustných přípravků Koenzymu Qj0 na bázi sterolu
Koenzym Qlo 0,01 g
PCS-600 0,03 g
Koenzym Qio 0,01 g
PSS-600 Q?Q3g
Tabulka 3 uvádí množství výchozích látek použitých pro přípravu vodorozpustných přípravků Koenzymu Q10 na bázi sterolu. V každém případě byty dvě složky smíšeny vpředeni určeném poměru (optimální poměr solubilizačního činidla k CoQ10 je 2:1 mol/mol nebo 3:1 hmotn.Zhmotn.) a zahřívány na teplotu vyšší než jejich teploty tání, typicky v rozmezí 60 až 80 °C, až do vytvoření směsné taveniny v jasné transparentní a jednolité founě. Tekutina pak byla rozpuštěna ve vodě (v objemovém poměru 2:1) a roztok zahříván ve vroucí vodní lázni přibližně 2 min až k dosažení viditelného srážení, sraženina produktu byla za horka oddělena centrifugací při 2000xg. Pro dosažení plné rozpustnosti ve vodě při laboratorní teplotě byl cyklus zahřívání, centriíugace a chlazení na laboratorní teplotu, opakován 2 až 3 x, bez izolace supematantu mezi jednotlivými cykly. Po poslední centrifugami byl horký supematant dekantován a získán čistý koláč produktu. Takto připravené přípravky lze skladovat ve zmrzlém stavu v zatavených zkumavkách nejméně 2 až 3 roky. Lze je kdykoli rekonstituovat vodou nebo fyziologickým
roztokem na roztok, stabilní ve zmraženém stavu několik měsíců.
Příklady 7, 8 a 9 ilustrují přípravu vodorozpustnýcli přípravků Koenzymu Qj0 v přítomnosti pomocného rozpouštědla.
• · · · • · ·
·
Příklad 7. Příprava vodorozpustných přípravků Koenzymu Ow v přítomnosti pomocného rozpouštědla.
Tabulka 4. Složky vodorozpustných přípravků Koenzymu Qi0
Koenzym Qio 5g
PCS-600 15g
THF 30 mi
H2O 400 mi
Koenzym QJ0 0,01 g
PSS-600 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Koenzym Qi0 0,3 g
PTS-600 1,0 g
THF 4,0 ml
H2O 60,0 ml
Koenzym Qio 0,01 g
PTD-600 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Koenzym Qi0 0,01 g
PTS-750Me 0,03 g
THF 0,1 ml
h2o 2,5 ml
Koenzym Qi0 0,01 g
PTD-750Me 0,03 g
THF 0,1 ml
h2o 2,5 ml
Tabulka 4 uvádí množství výchozích materiálů používaných pro různé vodorozpustné přípravky Koenzymu Qio. Ve všech případech byl Koenzym Qio a solubilizační činidlo rozpuštěny v tetrahydrofuranu (THF) a roztok byl vlit do vody za účinného míchání a při teplotě reakční směsi blížící se O C. Dále bylo rozpouštědlo a část vody odpařeny za sníženého tlaku na požadovanou koncentraci Koenzymu Qi0, obvykle 80 až 100 mg/ml. Takto připravené přípravky lze skladovat ve zmraženém stavu nejméně 2 až 3 roky, lze z nich vodným mediem (voda, fyziologický roztok) rekonstituovat roztoky o požadované koncentraci Koenzymu Qio ve formě rozpustné ve vodě. Tímto postupem lze připravit i přípravky o vyšší koncentraci Koenzymu Qio (až 200 mg/ml).
Příklad 8. Příprava vodorozpustných přípravků TPGS-Koenzym Qi0 v přítomnosti pomocného rozpouštědla.
Tabulka 5. Složky vodorozpustného přípravku TPGS-Koenzym Q10
Koenzym Qio TPGS THF H2O 0,01 g 0,035 g 0,1 ml 2,5 ml
Tabulka 5 uvádí množství výchozích materiálů používaných pro vodorozpustný přípravek TPGS-Koenzym Q10, který byl připraven postupem podle příkladu 7. Tento přípravek však nelze vysrážet ze zahřátého vodného roztoku. Vodu a rozpouštědlo lze odstranit odpařením za sníženého tlaku. Vodorozpustnost a stabilita přípravku je stejná jako bylo uvedeno v příkladech 4 a 5.
Příklad 9 popisuje postup přípravy vodorozpustných přípravků ubichinolu.
Příklad 9. Příprava vodorozpustných přípravků ubichinolu.
Tabulka 6. Složky vodorozpustných přípravků ubichinolu
ubichinolu (redukovaná forma Koenzymu Qio). Ubichinol byl prvně přípraven následujícím postupem. Koenzym Qio (0,3 g) a práškový zinek (0,2 g) byly suspendovány v ledové kyselině octové. Směs byla zahřívána na 50 °C ve vodní lázni za příležitostného protřepání po dobu 15 minut. Reakční směs byla zředěna vodou (2,5 ml) a extrahována hexanem (2x5 ml). Hexanové extrakty byly spojeny, piomyty vodou (2x2,5 ml), sušeny bezvodým síranem horečnatým, odpařeny za sraženého tlaku a nakonec vysokým vakuem. Výsledný bílý voskovitý odparek ubichinolu byl spojen s I PGS (0,9 g) a směs zahřívána na 60 až 80 °C až do roztavení a vzniku čiré taveniny. Při rekonstituování roztoku vodou vznikl opalescentní roztok. Takto připravený přípravek byl pod argonem zmražen a zůstal v nezměněné formě po dobu až 2 měsíců. Vodorozpustnost tohoto přípravku lze zlepšit přídavkem propylenglykolu v poměru dle tabulky
6. Vodné (voda a fyziologický roztok) roztoky tohoto přípravku byly stabilní a lze je uchovávat
zmražené v argonové atmosféře.
Příklady 10 a 11 ilustrují přípravu vodorozpustnýcli přípravků vitaminu E a β-karotenu.
Příklad 10. Příprava vodorozpustných přípravků vitaminů.
Tabulka 7. Složky vodorozpustných přípravků vitaminu E a β-karotenu
Vitamin E 0,10 g
PTS-600 0,60 g
Vitamin E 0,22 g
PCS-600 1,00 g
THF 2,50 ml
H2O 35,00 ml
Vitamin E 0,250 g
PTS-600 0,150 g
THF 0,125 ml
1I2O 2,0 ml
Provitamin A (β-karoten) 0,01 g
PTS-600 0,50 g
THF 0,20 ml
h2o 3,0 ml
Tabulka 7 uvádí množství výchozích materiálů používaných pro různé přípravky připravované postupem přímého smíchání složek (příklad 5) nebo s využitím pomocného rozpouštědla (příklad 7). Optimální poměr solůbilizačního činidla k Vitaminu E je 2:1 (mol/mol) nebo 6:1 (hmotn.Zhmotn.). Koncentrované přípravky lze skladovat zmražené až dva roky. Vodné roztoky (voda, fyziologický roztok) jsou rovněž stabilní a lze je skladovat ve zmraženém stavu.
Příklad 11 ilustruje postupy izolace, koncentrace a sterilizace předkládaných přípravků.
Příklad 11. Izolace, koncentrace a sterilizace vodorozpustných přípravků.
Podle předkládaného vynálezu lze použít dva postupy přípravy vodorozpustných přípravků lipofilních sloučenin: (i) lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo lze smíchat přímo a vytvořit společnou taveninu, nebo (ii) obě složky’ nejprve rozpustit v pomocném rozpouštědle mísitelném s vodou, roztok smíchat s vodou a pomocné rozpouštědlo a nadbytek vody odstranit odpařením. Získané přípravky jsou rozpustné ve vodném prostředí při teplotě místnosti avšak nikoliv při teplotě vyšší než 80 °C. Při zahřívání vodného roztoku dochází ke srážení přípravku, při ochlazení opět kjeho rozpuštění. To umožňuje jednoduchý, účinný a levný postup izolace, koncentrace a sterilizace.
Při typickém postupu se vodný roztok přípravku (vyjma přípravku příkladu 9, TPGSKoenzym Qio) ohřeje ve vroucí vodní lázni po dobu 2 min až dojde k viditelném srážení. Separaci sraženiny z horké vody lze urychlit rychlým centrifugováním při 2000 x g. Vodná fáze se odlije a zbytek tvoří voskovitý transparentní přípravek, který lze skladovat ve zmraženém stavu v zatavených ampulích. Zůstává stabilní minimálně 8 měsíců a lze jej kdykoliv zředit vodným mediem (voda, fyziologický roztok nebo pufr). Ve zraženém stavu jsou takovéto roztoky stabilní minimálně 3 roky. Postup srážení a rozpouštění je reverzibilní a jeho několikanásobné opakování zvyšuje stabilitu zředěných vodných roztoků přípravků. Pokud během skladování dojde ke srážení, lze rozpustnost obnovit výše popsaným cyklem • * · « φ φ
zahřátí/centrifugace. Přípravky jsou vhodné též pro injekční aplikaci, neboť výše popsaný postup lze použít pro sterilizaci.
Příklad 12 ilustruje přípravu suchého práškového přípravku Koenzymu Qi0.
Tabulka 8. Složky přípravků Koenzymu Qio ve formč suchého prášku
0,07 g CoQio/0,21 g PCS-600
0,25 g
Přípravek CoQio/PCS-600 obsahující 40 mg
CoQiýml vody
BSA (0,25 g/mlvody)
Přípravek CoQio/PCS-600 obsahující 40 mg CoQio/mlvody Želatina (0,125 g/ml vody) 0,07 g CoQio/0,21 g PCS-600 0,25 g
Přípravek CoQk/PCS-600 obsahující 40 mg CoQio/ml vody Vitamin C (0,25 g/ml vody) 0,03 g CoQio/0,09 g PCS-600 0,50 g
Tabulka 8 uvádí množství výchozích materiálů pro přípravu suchých práškových přípravků Koenzymu Qi0. Vodné roztoky výše uvedených složek se smíchají a lyofilizují. Výsledný práškový produkt lze komprimovat do tablet, které jsou stabilní a rozpustné ve vodě.
Příklad 13 ilustruje přípravu suchých práškových přípravků obsahujících několik složek
Příklad 13. Příprava přípravků obsahujících Koenzym Qio, vitamin E a vitamin C.
Tabulka 9. Složky vodorozpustných komplexního přípravku,
Přípravek CoQ1(1/PTS-600 (obsahující 40 mg CoQiýnil vody) 0.03 g CoQjn/0.09 g PTS-600
Přípravek Vitamin E/PTS-600 (obsahující 20 mg vitaminu E/ml) 0,005 g Vit E/0,025 g PTS-600
Vitamin C (0,25 g/ml vody) AZlg
Tabulka 9 uvádí množství použitých výchozích materiálů. Vodné roztoky výše uvedených složek se smíchají a lyofilizují. Výsledný práškový produkt lze komprimovat do tablet, které jsou stabilní a rozpustné ve vodě.
Příklad 14 demonstruje netoxicitu solubilizační ch činidel
Příklad 14. Studie toxicity in vitro
Byly připraveny zásobní roztoky solubilizačních činidel (1 mgúnl v PBS) a přímo přidány k lymfocytámím Jurkatovým a ncuroblastomovým NT2 buněčným kulturám, v množstvích potřebných pro konečnou koncentraci v mediu 200, 100 a 50 mg/ml a životaschopnost buněk byla stanovena vylučovacím testem s trypanovou modří. Výsledky testu jsou uvedeny na obr. 1.
S výjimkou komerčního TPGS, nevykázalo žádné ze solubilizačních činidel negativní účinky ani na buněčný růst či jejich životaschopnost in vitro , při koncentracích v buněčných kulturách do 200 mg/ml. Toxicita rovněž nebyla pozorována když přípravky obsahující CoQio a PTS, PCS nebo PSS byly podány krysám Sprague Dawley v koncentracích do 20 mgTg tělesné hmotnosti, jak uvádí obr. 2.
Ačkoli není znám žádný rozumný důvod který by vysvětloval toxicitu TPGS pozorovanou ve zvoleném typu experimentů, jeho využití jako solubílizačního činidla ve farmaceutických přípravcích by mělo být znovu zváženo a TPGS používáno opatrně.
Příklad 15 ilustruje zlepšenou biologickou dostupnost vodorozpustných forem CoQi0.
Příklad 15. Biologická dostupnost vodorozpustných forem CoQi0.
CoQw ve formě přípravku rozpustného ve vodě nebo přípravku rozpustného v tucích byl podáván žaludeční sondou krysím samcům Sprague Dawley o hmotnosti 300 až 350 g, v dávce 6 mg/kg tělesné hmotnosti. Byly odebírány krevní vzorky a stanovován obsah CoQ10 v plazmě pomocí HPLC, v podmínkách vyvinutých pro analýzu CoQio v biologických vzorcích (Graves et al., Anafysis of CoEnzym Ql0 content in human plasma and other biological samples. In Free Radicals andAntiaxidantProtocols, Ed. D. Armstrong, HumanaPress. pp: 353-365,1998).
Stručně: vzorek plasmy nebo buněčného lyzátu (0,1 ml) (příklady 15 a 16) byl smíchán s
1-propanolem (0,33 ml), vortexován 30 s a ponechán usadit 1 min při laboratorní teplotě. Pak byl přidán n-hexan (0,86 ml), vzorek byl znovu účinně vortexován 30 s a centrifugován aby došlo k oddělení fází a usazení denaturovaných bílkovin. Vrchní fáze sestávající z n-hexanu a 1propanolu obsahující CoQio byla odebrána a odpařena do sucha v atmosféře argonu. Suchý odparek byl rozpuštěn v ethanolu (60 ml) a přidán H2O2 (2 ml) aby byl všechen C0Q10 v oxidované formě. Alikvoty vzorků byly analyzovány chromatografií na reverzní fázi, na koloně Supelcosil LC-18-DB (5mm velikost částic, 30 cm x 4,0 mm I.D., Supelco) s mobilní fází ethanol :methanol (80/20; v/v) a při průtoku 1 ml/min. Byla monitorována absorbance při 275 a 290 nm.
Pro kvantifikaci dat byla použita standardní kalibrační křivka CoQ10 a programové vybavení Beckman Systém Gold Software. Množství Koenzymu Q10 bylo počítáno z ploch píku analyzovaných vzorků. Kalibrační křivka byla vypracována s použitím ethanolického roztoku C0Q10, jehož koncentrace byla stanovena spektrofotometricky s použitím extinkčního koeficientu ε=14,200 při 275 nm. Ethanolický roztok CoQj0 lze skladovat v uzavřených
ΦΦ ··«· φ φ φ φφφ φφφ φφ φ jantarových nádobkách při -20 °C.
Data uvedená na obr. 2 ukazují výrazně zlepšenou biologickou dostupnost CoQio (1,5 až
x) při perorálním podávání vodorozpustného přípravku proti přípravku rozpustnému v tucích.
Významný je rovněž fakt, že při podání vodorozpustného přípravku je kinetika vstřebávání výrazně rychlejší (hladina v plasmě kulminuje během 3 hod) a maximální hladina v plasmě je rovněž vyšší (více než 2 x ).
Příklad 16 ilustruje schopnost buněk vstřebávat vodorozpustnou formu CoQJ0.
Příklad 16. Intracelulámí vstřebávání Koenzymu QwNásledující experimenty mají ukázat schopnost lidských keratinocytů vstřebávat exogenní CoQiq. Keratinocyty lidské pokožky (ATCC CRL-8858) byly kultivovány v mediu SFM (medium neobsahující sérum, Gibco BRL, cat. no. 10724), které dále obsahovalo 0,2 ng/ml EGF (epidermální růstový faktor), 30 mg/ml bovinní hypoíýzámí extrakt a různé koncentrace Koenzymu Qw, který byl dodáván přímo do tkáňové kultury ve formě vodorozpustných přípravků PCS. Buňky byly kultivovány 3 dny v těchto podmínkách, poté odebrány a důkladně promyty. Buňky, (přibližně 1 - 3 χ 106 / vzorek) byly resuspendovány v ddH2O a rozbity osmotickým šokem cyklem mražení a tání. CoQi0 byl extrahován směsí rozpouštědel propanol/hexan a jeho obsah stanoven pomocí HPLC jak bylo popsáno výše.
Kvůli získání mitochondriální frakce byly buňky homogenizovány v pufru obsahujícím 250 mmol/1 sacharózu, 50 mmol/1 Tris-HCl pH 7,4, 5 mmol/1 MgCl2 a 1 mmol/1 EDTA. Homogenáty byly centriíugovány při 800 g 10 min při 4°C. Supematanty byly spojeny a dále
• 4 • 44* 4 4« ··
• • · 4· 4 4 • 9 4 4
• 4 * * 4 • 4
4
• 4 4 4 4 4 4
• 4 4 4*4 44· • 4 4 • 4
centrifugovány při 10 000 g 10 min při 4°C. Pelety obsahující surovou mitochondriáhn frakci byly resuspendovány v 100 ml ddH2O, extrahovány směsí rozpouštědel propanol/hexan a stanoven obsah CoQio, jak bylo uvedeno výše.
Tabulka 10. Ihtracelulámí vstřebávání Koenzymu Qio kultivovanými lidskými keratinocyty.
přidaný CoQ10 (mg/ml media) celkový obsah CoQ10 (ng/105 buněk)
0 - kontrola 10
10 21,1
100 49,6
Údaje shrnuté v tabulce 10 dokládají intracelulámí vstřebávání Koenzymu Qj0 kultivovanými lidskými keratinocyty z vodného prostředí tkáňového kultivačního media. Během třídenního experimentu se obsah CoQio vzrostl 2-krát až 5-krát v případě media obsahujícího 10 mg/ml a 100 mg/ml CoQw resuspcndovancho ve formě PCS přípravku.
Tabulka 11. Zvýšený mitochondriální obsah Koenzymu Qio v keratinocytech.
44 *449 4 4«· 4
• • 9 99 9 · 9 9 4 9
• • « • · « * 4
4 ♦ · 9 • · · 4 • 9
• 9 · • 4 * • · 404 · 944 • · ♦ 4 • 41
přidaný CoQio (mg/ml media) celkový obsah CoQio (ng/105 buněk) celkový mitochondriální obsah CoQ10 (ng/105 buněk)
0 11 1
10 69 9,8
Tabulka 11 dokládá signifikantní vzrůst obsahu CoQ10 v mitochondriální frakci buněk kultivovaných 3 dny v přítomnosti 10 mg/ml CoQio· Lze očekávat, že kromě své funkce antioxidačního činidla rozpustného v tucích, budou zvýšené hladiny CoQio, zejména v mitochondrií ch, podporovat výrobu energie respiračním řetězcem, což je podstatná podmínka životaschopnosti buňky.
Příklad 17 demonstruje schopnost CoQio zvyšovat účinnost mitochondriální respiračního řetězce při produkci více ATP.
Příklad 17. Účinek Koenzymu Qio na buněčný obsah ATP v lidských buňkách NT2.
Buňky lidského teratokarcinomu NT2 (Stratagene, San Diego, CA) byly kultivovány v mediu DME (GiBco BRL), které dále obsahovalo 10% FBS (fetální bovinní sérum) a 10 mg/ml CoQio, který byl dodán přímo do tkáňové kultury ve formě vodorozpustného přípravku PTS. Buňky byly odebírány v 24 hodinových intervalech, resuspendovány vpufru obsahujícím 0,02 mol/1 glycin, 0,05 mol/1 MgSO4, 0,004 mol/1 EDTA, pH 7,4 a odebrány aliqotní části do 100 pl vzorků.
Obsah ATP byl stanoven pomocí biohimiruscenčního testu s luciferin-luciferázou (Sigma, St. Louis MO). Luciferáza katalyzuje dekarboxylaci luciferinu a hydrolýzu ATP za vzniku pyrofosfátu a oxyluciferinu. Výsledkem těchto reakcí je emise světla při 560 nm. Intenzita emitovaného světlaje úměrná koncentraci ATP. Test ATP se provádí smícháním 100 μΐ vzorku se 75 μΐ 0,5 mg/ml roztoku luciferáza-luciferin. Emitované světlo bylo detekováno na scintilačním počitadle Beckman LS 3801. Byly naměřeny standardní křivky v rozsahu 10 až 100 pmol ATP. Hladiny ATP byly vyjádřeny jako pmol ATP / gg proteinu.
Obr. 3 ukazuje účinek přípravku PTS-CoQio na buněčné hladiny ATP v buňkách NT2. Hladiny ATP byly reprodukovatelně vyšší v buňkách, které byly 3 dny kultivovány v přítomnosti vodorozpustného přípravku PTS-CoQio· Hodnoty vyznačené kroužkem představují střední hodnotu ze tří různých měření +/- SEM.
Příklad 18 ukazuje ochranný účinek CoQi0 před hypoxii na lidských neoroblastomech NT2.
Příklad 18. Ochrana před hypoxii.
Buňky lidského teratokarcinomu NT2 (Stratagen, San Diego, CA) byly naočkovány do tkáňových kultivačních lahví 25 cm2 (hustota 0,3 χ IO5 buněk/ml) a byly kultivovány 3 dny v mediu DME (Gibco BRL) doplněném 10% FBS, v přítomnosti nebo nepřítomnosti 10 mg/ml přípravku C0Q10 PTS, který byl přidáván přímo do tkáňového kultivačního media. Lahve byly uzavřeny v anaerobní komoře vybavené ochranným plynovým pláštěm Gas Pak Plus, a inkubovány v anaerobních podmínkách při 37°C 17,5 h v mediu neobsahujícím glukózu • ·
• · · • · · • · · • · · ·· ·
Po aplikaci hypoxických podmínek byly buňky přeneseny opět do kompletního media (obsahujícího a neobsahujícího CoQ10 vitamin E) a analyzovány buď okamžitě (v čase 0) nebo byly kultivovány dalších 24 hodin vnormoxických podmínkách. Životaschopnost buněk byla stanovena vylučovacím testem s tiypanovou modří. Výsledky jsou uvedeny na obr. 4.
Ochranný účinek CoQi0 před hypoxií v buněčné kultuře NT2 je zřejmý. Buněk, které byly předběžně kultivovány 3 dny s PTS-CoQio uhynulo přibližně o 50% méně, než buněk které nedostaly CoQi0.
Příklad 19 ukazuje, že Koenzym Qi je stejně účinný při ochraně buněk před hypoxií jako vitamin E.
Příklad 19. Porovnání antioxidační funkce Koenzymu Qio a vitaminu E.
Buňky lidského teratokarcinomu NT2 (Stratagen, San Diego, CA) byly naočkovány do tkáňových kultivačních lahví 25 cm2 (hustota 0,3 x 10s buněk/ml) a byly kultivovány 3 dny v mediu DME (Gibcó BRL) doplněném 10% FBS, v přítomnosti nebo nepřítomnosti buď 10 mg/ml přípravku CoQw PTS, nebo přípravku vitamin E-PTS o stejné koncentraci, které byly přidávány přímo do tkáňového kultivačního media. Lahve byly uzavřeny v anaerobní komoře vybavené ochranným plynovým pláštěm Gas Pak Plus, a inkubovány v anaerobních podmínkách při 37°C 17,5 h v mediu neobsahujícím glukóza Po aplikaci hypoxických podmínek byly buňky přeneseny opět do kompletního media (obsahujícího a neobsahujícího CoQio nebo vitamín E) a analyzovány buď okamžitě (v čase 0) nebo byly kultivovány dalších 24 hodin vnormoxických podmínkách. Životaschopnost buněk byla stanovena vylučovacím testem s trypanovou modří.
• · ♦ · •t · • I ·· •· *
Výsledky jsou uvedeny na obr. 5.
V obou příkladech má předběžná aplikace CoQio vliv na 50% snížení úhynu buněk během 24 hod po aplikaci hypoxických podmínek. To potvrzuje ochranný účinek CoQio před poškozováním buněk hypoxií, srovnatelný s účinkem vitaminu E, což je antioxidant se známou účinností.
Příklad 20 ukazuje ochranný účinek CoQ10 před poškozením tkání vlivem ischémie/reperfúze. Ačkoli byl pokus týkající se lidské mrtvice proveden na zvířecím modelu, získané údaje jsou relevantní pro jakoukoliv aplikaci, kde je tkáň poškozena ischémií/reperfuzí.
Příklad 20. Ochranný účinek CoQio před ischémií/repeifuzí.
Dospělé krysy s přirozeným vysokým tlakem (SHR.) o hmotností 225-250 g, které snadno rozvinou léze charakteristické pro mrtvici po krátkém období okluze cévy, byly použity jako model okluze střední cerebrální artérie (MCAO). Zvířata byla anestetikována a byla provedena permanentní okluze pravé krční tepny. Lebka byla obnažena byl proveden vstup do pravé střední cerebrální tepny (MCA) skrze 2 mm vyvrtaný otvor v lebce. Pod mikroskopem vybaveným disektorem byla tepna MCA uzavřena mikrosvorkou. Po 60 minutové okluzi byla svorka odstraněna a rány uzavřeny. Tělesná teplota byla během chirurgického výkonu udržována na 37,5 °C s využitím rektální termistorové proby spojené stopnou lampou. CoQio (6 mg/kg) byl podáván intravcnóznč (krční žilou) okamžitě po odstranění svorky. Účinky 60ti minutové ischémie byly kvantifikovány tetrazoliovou solí TTC (2,3,5-1rifenyl,2H-tetrazolium chlorid) • · · · ♦ • · · · ·
Pro kvantifikaci poškození tkání byly mozky rožřezány na 5 mm věncovité dílky, které byly přes noc barveny 2% TTC. Barevný formazan byl extrahován acetonitrilem a jeho koncentrace stanovena spektrofotometricky při 480 nm. Výsledky byly vyjádřeny jako OD/g suché mozkové tkáně.
Tabulka 12. Ochranný účinek CoQ10 před ischemickým poškozením mozku.
Zvířata neléčená CoQw Zvířata léčená CoQJ0
Doba po reperfuzi Levá mozková hemisféra Pravá mozková hemisféra Doba po reperfuzi Levá mozková hemisféra Pravá mozková hemisféra
kontrola 1250,0+/- 31,8 1239,0+/- 11,9 kontrola 1250,0+/- 31,8 1239,0+/- 11,9
1 den 1208,0+/- 19,2 1018,0+/- 26,0 1 den 1206,0+/- 50,2 12,00,0+/- 19,2
2dny 1104,0+/- 36,2 898,3+/- 19,6 2 dny 1084,9+/- 22,2 1060,9+/- 21,2
Tetrazoliové soli jsou histochemickými indikátory mitochondriálních respiračních enzymů a jsou používány k detekci tkáňových infarktů. TTC reaguje s intaktnimi oxidačními enzymovými systémy jako je sukcinát a NADH dehydrogenáza, přijímá elektron a redukuje se na formazan, kteiý barví tkáně červeně. Naproti tomu nevratně poškozené mitochondrie, které nemají intaktní oxidační systém nemohou redukovat TTC a tkáně zůstanou bílé, nezbarvené.
Čím tedy je tkáň zdravější, tím vyšší OD lze odečíst Naměřené hodnoty byly porovnány s kontrolami (přibližně 1250 OD/g tkáně) a pokusnými zvířaty (898,3 OD/g tkáně). Ochranný účinek CoQio před ischemickým poškozením tkání, je zřejmý, Vyšší obsah TTC a tedy vyšší odečtené hodnoty OD byly naměřeny u mozků zvířat léčených post-ischemicky CoQio.
Příklad 21 ilustruje použitelnost a vhodnost vodorozpustoých přípravků CoQ10 v kosmetice.
Příklad 21. Vodorozpustné přípravky CoQiov kosmetice.
Tabulka 13. Příprava kosmetických přípravků
CoQ10-PCS-600 100 mg/ml Klasický hydratační krém Clil of Olay Konečná koncentrace CoQio
1,5 ml 3,0 ml 60 ml 60 ml 0,25 % 0,50 %
CoQkj-PTS-600 100 mg/ml Klasický hydratační krém Oil of Olay Konečná koncentrace CoQi0
1,5 ml 3,0 ml 60 ml 60 ml 0,25 % 0,50 %
CoQio-PTS-600 100 mg/ml Hydratační přípravek na suchou pleť Ponďs Konečná koncentrace CoQw
5 ml 200 ml 0,25 %
CoQio -PTS-600 100 mg/ml Tělový hydratační přípravek Vaseline Konečná koncentrace CoQio
7,5 ml 300 ml 0,25 %
CoQio-PTS-600 100 mg/ml Tělový hydratační přípravek Oil of Olay Konečná koncentrace CoQio
5 ml 200 ml 0,25 %
Tabulka 13 ukazuje množství výchozích materiálů používaných k přípravě kosmetických přípravků obsahujících CoQio. Přípravky byly připraveny následujícím postupem: Dvě složky byly smíšeny při laboratorní teplotě až vytvořily jednotný krémový přípravek, v němž CoQ10 • · · · * · • ·
zůstal rozpustný ve vodě. Vodorozpustaost byla testována přidáním vody do 0,2 ml vzorku krému na celkový objem 1 ml. Vzorky byly mixovány a centrifogovány do rozdělení frakcí. Vodná fáze zůstala žlutá, neboť obsahovala rozpuštěný CoQio- Krémy zůstaly stabilní při pokojové teplotě a během několika měsíčního pozorování nedošlo k separaci fází.
Kosmetické přípravky byly testovány 20 zdravými dobrovolníky po dobu jednoho roku. Všichni pozorovali zlepšení pleti, tj. lepší pružnost a úbytek vrásek. Nikdo nepozoroval nepříznivou reakci.
Příklad 22 ilustruje přípravu vodorozpustných přípravků obsahujících polyenová makrolidová antibiotika.
Příklad 22. Příprava přípravků s fungicidními antibiotiky.
Tabulka 14. Příprava vodorozpustných přípravků s fungicidními antibiotiky.
Kandicidin PCS-600 nebo PTS-600 THF/H2O (8:2, obj./obj.) H2O 0,01 g 0,02 g 0,1 ml 2,5 ml
Nystatin 0,01 g
PCS-600 nebo PTS-600 0,02 g
ledová kys. octová 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Amfotericin B 0,01 g
PCS-600 nebo PTS-600 0,02 g
Methanol/ledová kys. octová 0,3 ml
(2:1, obj./obj.) 2,5 ml
H2O
Tabulka 14 ukazuje množství výchozích materiálů použitých k přípravě vodorozpustných přípravků obsahujících antibiotika. Antibiotika a solubitizační Činidla byla rozpuštěna odděleně v příslušném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Roztoky byly spojeny a zředěny vodou. Rozpouštědla a nadbytek vody byly odpařeny za sníženého tlaku. Pokud byla jako rozpouštědlo užita koncentrovaná kyselina octová, směs byla několikrát kodestilována s vodou. Odpařením byly získány přípravky obsahující 20 mg/ml antibiotika. Přípravky jsou stabilní a skladovatelné ve zmraženém stavu po dlouhou dobu (8 měsíců). Tyto přípravky lze rovněž isolovat, dále koncentrovat a sterilizovat postupy pospanými v příkladu 11. Finální produktu jsou voskovité čiré pelety, které je nejlépe skladovat zmražené, vampuhch uzavřených pod argonem (8 měsíců). Roztoky lze z přípravků rekonstituovat vodným prostředím (voda, fyziologický roztok) na požadovanou koncentraci.
Průmyslová využitelnost
Práce popisuje vodorozpustné přípravky biologicky aktivních lipofílních sloučenin, jako jsou ubichinony, ubichinoly, vitaminy, provitaminy a polyenová makrolidová antibiotika. Přípravky obsahují lipofilní bioaktivní složku a solubilizační činidlo, což je povrchově aktivní látka zahrnující hydrofobní a hydrofilní část Předkládané vodorozpustné přípravky jsou stabilní a vykazují vysokou biologickou dostupnost účinných složek. Jsou využitelné ve farmaceutickém a kosmetickém průmyslu.

Claims (61)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodorozpustný přípravek, vyznačující se tím,že obsahuje biologicky aktivní lipofilní sloučeninu a solubilizační činidlo obecného vzorce I, {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
    X je zbytek hydrofobní skupiny,
    Y je zbytek hydrofilní skupiny, p je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0.
  2. 2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že biologicky aktivní lipofilní sloučenina je volena ze skupiny zahrnující ubichinony, ubichinoly, vitaminy, provitaminy, polyenová makrolidová antibiotika a jejich směsi.
  3. 3. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím,že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující steroly, tokoferoly a jejich deriváty.
  4. 4. Přípravek podle nároku 3, vyznačující se tím,že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, 7-dchydrocholcstcrol, kampcstcrol, sitosterol, ergostcrol, stigmasterol a α-, β-, γ- a δ-tokoferoly.
  5. 5. Přípravek podle nároku 4, vy značují cí se tím, že hydrofilní skupina je volena ze skupiny zahrnující polyalkoholy, polyethery, polyanionty, polykationty, polyfosforcčné kyseliny, polyaminy, polysacharidy, polyhydroxylové sloučeniny, polylysiny a jejich deriváty.
  6. 6. Přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že hydrofílní skupina je polyether.
  7. 7. Přípravek podle nároku 6, vy značují cí se ti m, že póly ether je volen ze skupiny zahrnující polyethylenglykoly.
  8. 8. Přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že polyeíhylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost 300 až 5000.
  9. 9. Přípravek podle nároku 8, vyznačující se tím, že polyeíhylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost 600 až 1000.
  10. 10. Přípravek podle nároku 9, vyznačující se tím, že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, β-sitosterol, a-(+)-tokoferol a a-(±)-tokoferol, p je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo 2 až 18.
  11. 11. Přípravek podle nároku 10, v y z n a č u j í c í se t í m, že biologicky aktivní lipofilní sloučenina je volena ze skupiny zahrnující ubichinony, ubichinoly, steroly, vitamin E, vitamin A, provitamin A, vitamin K, vitamin D, amfotericin-B, nystatin, kandicin a jejich směsi.
  12. 12. Přípravek podle nároku 11, vyznačující se tím, že ubichinon a ubichinol jsou sloučeniny obecného vzorce a k je celé číslo 6 až 12.
  13. 13. Přípravek podle nároku 12, vy znač ují cí se t í m, že k se rovná 10.
  14. 14. Přípravek podle nároku 11, vy znač uj ící se tím, že dále obsahuje farmaceuticky přijatelnou vodorozpustnou přísadu.
  15. 15. Přípravek podle nároku 14, vy zna čuj i ci se tím, že přísada je volena ze skupiny zahrnující vitamin C, želatinu, proteinový doplněk, polyethylenglykol o molekulové hmotnosti větší než 5000 a směsi uvedených látek.
  16. 16. Způsob přípravy vodorozpustného přípravku podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    - příprava směsi lipoíilní sloučeniny a solubiiizačnílio činidla v předem stanoveném moláiním poměru, a φφ φφφ· ΦΦΦ ·· « « « φ Φ Φ · Φ · Φ · • * · · Φ · Φ
    Φ Φ · · ΦΦΦ
    ΦΦ Φ ······· Φ Φ ΦΦΦ
    - ohřátí na teplotu vyšší než jsou příslušné teploty tání lipofílní sloučeniny a solubilizačního činidla po dobu nezbytnou k vytvoření čiré taveniny, a
    - izolace připraveného vodorozpustného přípravku.
  17. 17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se tím, že molární poměr biologicky aktivní lipofílní sloučeniny a solubilizačního činidla je v rozmezí 1:1 až 1:5.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, v y z n a č uj í c í se tím, že molární poměr je 1:2.
  19. 19. Způsob přípravy.vodorozpustného přípravku podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    - rozpuštění lipofílní sloučeniny a solubilizačního činidla v předem stanoveném molámím poměru v organickém rozpouštědle mísitelném s vodou,
    - zředění roztoku předem stanoveným množstvím vody, a
    - odstranění organického rozpouštědla z roztoku a případně též určitého množství vody k dosažení požadované koncentrace vodorozpustného přípravku.
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznač uj ící se tím, že organické rozpouštědlo a voda se odstraňují za sníženého tlaku.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačující se tím, že molární poměr biologicky aktivní lipofílní sloučeniny a solubilizačního činidla je v rozmezí 1:1 až 1:5.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, žemolámí poměr je 1:2.
  23. 23. Způsob purifíkace vodorozpustného přípravku podle nároku 1,vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    * · ··♦ ♦ rozpuštění vodorozpustného přípravku ve vodě v objemovém poměru přípravku kvodě nepřesahujícím 1:2,
    - zahřívání roztoku po dobu nezbytnou k dosažení separace vodorozpustného přípravku jako kapalné fáze, a
    - oddělení kapalné fáze z horkého roztoku za nezměněné teploty roztoku.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že separace kapalné fáze z roztoku se provede centrifugací.
  25. 25. Solubilizační činidlo obecného vzorce I, {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
    X je zbytek hydrofobní skupiny,
    Y je zbytek hydrofilní skupiny, pje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0, za podmínky, že pokud p a m jsou rovny 1 a hydrofobní skupina je cholesterol, n je větší než 4 a nerovná se 8, a pokud p a m jsou rovny 1 a hydrofobní skupina je oc-(+)-tokoferol, n se nerovná 2.
  26. 26. Solubilizační činidlo podle nároku 25.vyznačující se tím, že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující steroly, tokoferoly a jejich deriváty.
  27. 27. Solubilizační činidlo podle nároku 26,vyznačující se tím, že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampesterol. sitosterol, ergosterol, stigmasterol a α-, β-, y- a δ-tokoferoly.
  28. 28. Solubilizační činidlo podle nároku 27,vyznačující se tím, že hydrofilní skupina je volena ze skupiny zahrnující polyalkoholy, polyetheiy, polyanionty, polykationty, polyfosforečné kyseliny, polyaminy, polysacharidy, polyhydroxylové sloučeniny a polylysiny.
  29. 29. Solubilizační činidlo podle nároku 28,vyznačující se tím, že hydrofilní skupina je polyether.
  30. 30. Solubilizační činidlo podle nároku 29, vyznačující se tím, že polyether je volen ze skupiny zahrnující pofyethylenglykoly.
  31. 31. Solubilizační činidlo podle nároku 30, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost 300 až 5000.
  32. 32. Solubilizační činidlo podle nároku 31, vyznačující se tím, že polyethylenglykol má průměrnou molekulovou hmotnost 600 až 1000.
  33. 33. Solubilizační činidlo podle nároku 32,vyznačující se tím, že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, β-sitosterol, a-(+)-tokoferol a a-(+)tokoferol, pje 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo 2 až 18.
  34. 34. Způsob přípravy solubilizačního činidla podle nároku 25, kde m je rovno
    1, vy značující se t í m, že zahrnuje kroky:
    - reakce sloučeniny obecného vzorce X-OH se sloučeninou obecného vzorce Z-OC-(CH2)n-CO-Z, kde Z je odstupující skupina,
    - reakce získaného produktu se sloučeninou obecného vzorce HO-Y-OR, kde R je H nebo alkyl, a
    - izolace takto získaného produktu.
  35. 35. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že odstupující skupina je halogen a R je vodík nebo Cw alkyl.
  36. 36. Způsob podle nároku 34, vyznačující se tím, že dále zahrnuje krok purifíkace solubilizačního činidla.
  37. 37. Způsob podle nároku 36, vy značující se t í m, že purifíkace zahrnuje kroky:
    rozpuštění solubilizačního činidla v objemovém poměru činidla k vodě nepřesahujícím 1:2, zahřívání roztoku po dobu nezbytnou k dosažení separace vodorozpustného přípravku jako kapalné fáze, a oddělení solubilizačního činidla z horkého roztoku za nezměněné teploty roztoku.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že separace solubilizačního činidla z roztoku se provede centrifugací.
  39. 39. Farmaceutický nebo kosmetický přípravek,vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky nebo kosmeticky účinné množství biologicky aktivní lipofilní sloučeniny ve formě vodorozpustného přípravku podle nároku 1, přičemž tento přípravek dále obsahuje farmaceuticky nebo kosmeticky přijatelné přísady nebo nosiče volené ze skupiny zahrnující rozpouštědla, adjuvans, sladidla, plnidla, barviva, aromatické přísady, lubrikanty. pojivá, zvlhčovadla, konzervační přísady a jejich směsi
  40. 40. Přípravek podle nároku 39, v y z n a č u j í c i se tím, že biologicky aktivní lipofilní sloučenina je volena ze skupiny zahrnující ubichinony, ubichinoly, vitaminy, provitaminy, polyenová makrolidová antibiotika a jejich směsi.
  41. 41. Přípravek podle nároku 39, vyznačující se tím, že hydrofobm skupina je volena ze skupiny zahrnující steroly, tokoferoly a jejich deriváty.
    ··· · · · · · ·· · *······ ·· ·♦·
  42. 42. Přípravek podle nároku 41, vyznačující se tím, že hydtofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampestcrol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol a α-, β-, γ- a δ-tokoferoly.
  43. 43. Přípravek podle nároku 42, vyznačující se tím, že hydrofilní skupina je volena ze skupiny zahrnující polyalkoholy, polyethery; polyanionty, polykationty, polyfosforečné kyseliny, polyaminy, polysacharidy, polyhydroxylové sloučeniny, polylysiny a jejich deriváty.
  44. 44. Přípravek podle nároku 43, vy zna čují cí polyelher.
    se tím, že hydrofilní skupina je
  45. 45. Přípravek podle nároku 44, vy zn a čuj í cí skupiny zahrnující polyethylenglykoly.
    tím, že polyether je volen ze
  46. 46. Přípravek podle nároku 45, v y z n a č u j í c í průměrnou molekulovou hmotnost 300 až 5000.
    že polyethylenglykol má
  47. 47. Přípravek podle nároku 46, v y z n a č u j í c í průměrnou molekulovou hmotnost 600 až 1000.
    tím, žc polyethylenglykol má
  48. 48. Přípravek podle nároku 47, vy značují cí se t í m, že hydrofobní skupina je volena ze skupiny zahrnující cholesterol, β-sitosterol, a-(+)-tokoferol a a-(+)-tokoferol, ρ je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo 2 až 18.
  49. 49. Přípravek podle nároku 48, vyznačující se tím, že biologicky aktivní lipofilní sloučenina je volena ze skupiny zahrnující ubichinony, ubichinoly, steroly, vitamin E, vitamin A, provitamin A, vitamin K, vitamin D, amfotericin-B, nystatin, kandicin a jejich směsi.
  50. 50. Přípravek podle nároku 49, vyznačující se tím, že ubichinon a ubichinoljsou sloučeniny obecného vzorce
    • 4 • • • ·♦♦ * 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • · 4 4 4 4 4 • 4 4 • 4 4 · • 44 4 44 4 444 4 4 4 4 4 4
    kde R je nebo a k je celé číslo 6 až 12.
  51. 51. Přípravek podle nároku 50, vyznačující se t i m, že k se rovná 10.
  52. 52. Přípravek podle nároku 38, vyznačující se tím, že je ve formě vhodné pro topickou, perorální nebo parenterální administraci.
  53. 53. Přípravek podle nároku 52, vyznačující se tím, že je ve formě kapslí, tablet, tobolek, granulátu, čípků, sterilního roztoku, krému, tekutiny určené k potírání, gelu nebo masti.
  54. 54. Způsob profylaxe nebo léčby zdravotní poruchy související s oxidačním poškozením tkání nebo mitochondriální dysfunkcí ,vyznačující se tím, že zahrnuje podávání pacientům (člověk, teplokrevné zvíře) terapeuticky účinné množství vodorozpustného přípravku podle nároku 1 obsahujícího Koenzym Qio jako biologicky účinnou lipofilní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
    4·*··· · *·
    44 4 4*44 4*4
    4 4 4 * 4 44 • 44 *4444 *4 4 444 4444 44444
  55. 55. Způsob podle nároku 54, vyznačující se tím, že zdravotní porucha je volena ze skupiny zahrnující srdeční vady, ischemické/reperfúzní poškození tkání, neurodegenerativní poruchy a mitochondriální encefalomyopatie.
  56. 56. Způsob profylaxe nebo léčby zdravotní poruchy vyžadující jako přísadu Koenzym Qio> vyznačující se tím,že zahrnuje podávání pacientům (člověk, teplokrevné zvíře) terapeuticky účinné množství vodorozpustného přípravku podle nároku 1 obsahujícího Koenzym Qio jako biologicky účinnou lipofilní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  57. 57. Způsob podle nároku 56, vyznačující se tím,že zdravotní porucha je volena ze skupiny zahrnující hypercholesterolémii, infekční choroby a rakoviny.
  58. 58. Způsob léčby fongální infekce, vy znač ují cí se tím, že zahrnuje podávání pacientům (člověk, teplokrevné zvíře) terapeuticky účinné množství vodorozpustného přípravku podle nároku 1 obsahujícího makrolidová polyenová antibiotika jako biologicky účinnou lipofilní složku ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
  59. 59. Způsob přípravy vodorozpustného přípravku. Koenzymu Qi0,vyznačující se t í m, že zahrnuje kroky:
    přímé rozpuštění nekrystalického produktu syntézy Koenzymu Qio v solubilizačním činidle obecného vzorce I, {X-OOC-[(CWn-COO]m}P-Y (I) kde
    X je zbytek hydrofobni skupiny,
    Y je zbytek hydrofilní skupiny, p je 1 nebo 2, m je 0 nebo 1 a n je celé číslo větší nebo rovno 0 ·♦ φφφφ » φφ ·· φφ φ «φφφ φφφ φφφ φ φ φ « φφφ φφ φφφ «φ φ «φφ φφφφ «φ ··· izolace takto připraveného vodorozpustného přípravku.
  60. 60. Způsob přípravy podle nároku 59, vyznačující se t í m, že dále zahrnuje krok purifikace vodorozpustného přípravku, přičemž purifikace zahrnuje kroky:
    - rozpuštění vodorozpustného přípravku ve vodě v objemovém poměru přípravku kvodě nepřesahujícím 1:2,
    - zahřívání roztoku po dobu nezbytnou k dosažení separace vodorozpustného přípravku jako kapalné fáze, a
    - oddělení kapalné fáze z horkého roztoku za nezměněné teploty roztoku.
  61. 61. Způsob podle nároku 60, vyznačující se tím, že separace kapalné fáze z roztoku se provede centrifugací.
CZ20013462A 1999-04-02 2000-02-03 Vodorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a pouľití CZ20013462A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/285,244 US6045826A (en) 1999-04-02 1999-04-02 Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013462A3 true CZ20013462A3 (cs) 2002-06-12

Family

ID=23093407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013462A CZ20013462A3 (cs) 1999-04-02 2000-02-03 Vodorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a pouľití

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6045826A (cs)
EP (2) EP1159006B1 (cs)
JP (1) JP2002541216A (cs)
KR (1) KR20020012167A (cs)
CN (1) CN1352568A (cs)
AT (1) ATE407699T1 (cs)
AU (1) AU775059B2 (cs)
BR (1) BR0009532A (cs)
CA (1) CA2369300C (cs)
CZ (1) CZ20013462A3 (cs)
DE (1) DE60040211D1 (cs)
ES (1) ES2312332T3 (cs)
FI (1) FI20011914A (cs)
HU (1) HUP0200796A2 (cs)
IL (1) IL145703A0 (cs)
MX (1) MXPA01009891A (cs)
NO (1) NO20014780L (cs)
PL (1) PL351548A1 (cs)
RU (1) RU2001129372A (cs)
SK (1) SK13932001A3 (cs)
WO (1) WO2000061189A2 (cs)
ZA (1) ZA200108061B (cs)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034107A1 (en) * 1999-02-11 2004-02-19 Mse Pharmazeutika Gmbh Ubiquinone Qn for the treatment of pain
US20080070981A1 (en) * 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) * 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US8753675B1 (en) * 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
US6740338B1 (en) 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US6346544B2 (en) * 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
JP4421801B2 (ja) * 2000-05-09 2010-02-24 株式会社カネカ 補酵素ｑを有効成分とする皮膚用組成物
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
US6403116B1 (en) 2000-11-03 2002-06-11 Triarco Inductries, Inc. Coenzyme Q10 formulation
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6864231B2 (en) * 2001-01-09 2005-03-08 Pharmachem Laboratories, Inc. Glycoprotein matrix compositions and methods related thereto
US6806069B2 (en) * 2001-01-09 2004-10-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Ubiquinone composition and methods related thereto
DE10106746A1 (de) * 2001-02-14 2002-09-05 Goldwell Gmbh Haarfärbemittel
JP3742602B2 (ja) * 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
US20030044474A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-06 Shaklee Corporation High molecular weight, lipophilic, orally ingestible bioactive agents in formulations having improved bioavailability
FR2829762B1 (fr) * 2001-09-17 2004-02-13 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs destines a une application percutanee
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP2005504090A (ja) * 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
JP3822479B2 (ja) 2001-10-10 2006-09-20 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ水溶液の安定化組成
US7112340B2 (en) 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
IL162213A0 (en) * 2001-12-03 2005-11-20 Novacea Inc Pharmaceutical compositions containing active vitamin d compounds
US6652891B2 (en) 2001-12-12 2003-11-25 Herbasway Laboratories, Llc Co-enzyme Q10 dietary supplement
TW200302055A (en) * 2002-01-18 2003-08-01 Kaneka Corp Ubiquinol-enriched fat-containing foods
US6683194B2 (en) 2002-02-05 2004-01-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol derivatives
US20040034093A1 (en) * 2002-05-30 2004-02-19 Hensley Kenneth L. Methods for enhancing motor performance and/or endurance
KR101153459B1 (ko) * 2002-06-12 2012-06-07 더 코카콜라 컴파니 식물성 스테롤을 함유하는 음료
US7306819B2 (en) * 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
NZ537359A (en) * 2002-06-25 2006-10-27 Cosmeceutic Solutions Pty Ltd Topical cosmetic compositions for transdermal delivery
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
US8758743B2 (en) * 2003-01-17 2014-06-24 Taiyo Kagaku Co., Ltd. Compositions containing coenzyme Q10
US7258876B2 (en) * 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
US7438903B2 (en) * 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
ITMI20031767A1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Visufarma S R L Coenzima q10 come agente antiapoptotiico e sue applicazioni.
US20050074446A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-07 Papas Andreas M. Gamma-tocopherol treatment for cystic fibrosis
US20050163828A1 (en) * 2003-10-27 2005-07-28 Bernard Bobby L. Tocopheryl polyethylene glycol succinate articles and process for preparing TPGS articles
US20080045559A1 (en) * 2003-10-29 2008-02-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
AU2004285037B2 (en) * 2003-10-29 2010-07-22 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US20060069157A1 (en) * 2004-02-19 2006-03-30 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as Huntington's disease, by sodium butyrate chemotherapy
US7790190B2 (en) * 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
MXPA06012431A (es) * 2004-05-06 2007-01-17 Samyang Corp Sistema de administracion para agentes bioactivos con base en un portador de farmaco polimerico que comprende un polimero de bloque anfifilico y un derivado de acido polilactico.
US7803366B2 (en) * 2004-05-07 2010-09-28 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
CN101031284A (zh) * 2004-09-30 2007-09-05 伊斯曼化学公司 使亲脂性药物增溶而无显著外排抑制作用的含有维生素e tpgs分子的药物制剂和该制剂的用途
US20060165769A1 (en) * 2004-09-30 2006-07-27 Hyatt John A Pharmaceutical formulations containing vitamin E TPGS molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
US7901675B2 (en) * 2004-10-13 2011-03-08 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of using coenzyme Q10 to treat Huntington's disease
WO2006047579A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Yasoo Health, Inc. Vitamin e tpgs fluid concentrate comprising a low percentage of water
US20060135612A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent
US8067217B2 (en) * 2004-12-28 2011-11-29 Kaneka Corporation Method for preserving reduced coenzyme Q10
CA2598792A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Metanomics Gmbh Process for the production of fine chemicals
EP1871389A2 (en) * 2005-04-01 2008-01-02 Zymes, LLC Skin enrichment using coq10 as the delivery system
AU2006235633A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Jarrow Formulas, Inc. Dietary supplement formulations for improved delivery of coenzyme Q10 and methods of administration
US20060257385A1 (en) * 2005-04-14 2006-11-16 Rogovin Jarrow L Dietary supplement formulations for improved delivery of coenzyme Q10 and methods of administration
EP2564842A1 (en) 2005-06-01 2013-03-06 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US8252326B2 (en) * 2005-06-01 2012-08-28 Catalent Australia Pty Ltd. Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10
AU2006259594A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter Healthcare S.A. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2009508867A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ミトコンドリア病および関連した様態の治療ならびにエネルギーバイオマーカーの調節のための酸化還元活性治療剤のテイル改変体
US20070134341A1 (en) * 2005-11-15 2007-06-14 Kipp James E Compositions of lipoxygenase inhibitors
CA2635280C (en) 2006-02-22 2017-12-12 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
JPWO2007119578A1 (ja) 2006-03-29 2009-08-27 株式会社カネカ 神経系細胞機能改善剤
WO2007119588A1 (ja) * 2006-04-10 2007-10-25 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. 脳機能改善剤及び該改善剤を含有する機能性食品
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
JP2008156326A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
US20080254188A1 (en) * 2007-02-01 2008-10-16 National Research Council Of Canada Formulations of lipophilic bioactive molecules
WO2008101344A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Peter Tomlinson Soluble bioactive lipophilic compounds compositions
US20080233056A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Zymes, Llc Organoleptic compounds with enhanced properties
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
DK2268160T3 (da) 2008-03-20 2013-01-07 Virun Inc Emulsioner omfattende et PEG-derivat af tokoferol
CA2715018C (en) * 2008-03-20 2012-11-13 Virun, Inc. Vitamin e derivatives and their uses
CN102131407B (zh) * 2008-06-23 2015-01-07 维尔恩公司 含有非极性化合物的组合物
US20100041622A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Bromley Philip J Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
LT3827815T (lt) 2008-09-10 2023-10-10 Ptc Therapeutics, Inc. Psichologinių raidos sutrikimų gydymas oksidacijos redukcijos atžvilgiu aktyviais vaistais
US9005608B2 (en) * 2009-03-24 2015-04-14 Adds Pharmaceuticals Llc Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
KR20100118418A (ko) * 2009-04-28 2010-11-05 (주)유진사이언스 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법
CA2780486C (en) * 2009-11-10 2018-01-02 MyCell Holdings Limited Stabilized formulations of fatty acids
US8785665B2 (en) * 2009-12-01 2014-07-22 Mycell Technologies, Llc Surfactant-enabled transition metal-catalyzed chemistry
WO2011068895A1 (en) * 2009-12-01 2011-06-09 MyCell Holdings Limited Surfactant-enabled transition metal-catalyzed chemistry
US9656986B2 (en) * 2009-12-01 2017-05-23 Mycell Technologies, Llc Compositions comprising TPGS-750-M
US20130144076A1 (en) * 2010-03-12 2013-06-06 Kip Biotech Llc Water-soluble phytosterol derivatives for reducing cholesterol and preparation thereof
CN103037708B (zh) * 2010-03-23 2015-05-20 维尔恩公司 含有蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液
WO2011162802A1 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
PE20180414A1 (es) * 2011-06-17 2018-03-01 Berg Llc Composiciones farmaceuticas inhalables
US10874122B2 (en) 2012-02-10 2020-12-29 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
JP6134049B2 (ja) * 2013-03-15 2017-05-24 バイラン・インコーポレイテッドＶｉｒｕｎ，Ｉｎｃ． ビタミンｅの水溶性誘導体の製品およびそれを含む組成物
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9040034B2 (en) * 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
JP2017505778A (ja) * 2014-01-29 2017-02-23 ヒューメディックス カンパニー，リミテッド ペグ化７−デヒドロコレステロール誘導体
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
CA3008849A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CN106565948A (zh) * 2016-10-12 2017-04-19 武汉桀升生物科技有限公司 一种植物甾醇聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法
US11744924B2 (en) 2017-05-15 2023-09-05 National Research Council Of Canada Stretchable nanocomposite skin material and related structures
IT201700120582A1 (it) * 2017-10-24 2019-04-24 Difass Int S R L Composizione comprendente coenzima q10 e piperina da estratti vegetali
MA47328A (fr) 2017-10-24 2019-05-01 Difass Int S R L Composition comprenant la coenzyme q10 et la pipérine
US20200138772A1 (en) 2018-07-09 2020-05-07 Volker Berl Stabilized formulations of cannabinoid compositions
CN113527530B (zh) * 2021-08-06 2022-04-29 青岛职业技术学院 一种水溶性虾青素岩藻多糖酯的制备方法
CN115281154B (zh) * 2022-08-30 2023-11-03 中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院 一种伪无菌大鼠模型的构建方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) * 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
US3004043A (en) * 1959-10-09 1961-10-10 Eastman Kodak Co Water-soluble vegetable oil sterol derivatives
US3102078A (en) * 1961-01-13 1963-08-27 Eastman Kodak Co Water-dispersible vitamin preparations
JPS53100175A (en) * 1977-02-14 1978-09-01 Sumitomo Chem Co Ltd Microencapsulating method for hydrophobic liquid
US4189400A (en) * 1977-08-17 1980-02-19 Bonderman Dean P Compound useful in cholesterol assay procedures
US4224229A (en) * 1977-08-17 1980-09-23 Proksch Gary J Compound useful in cholesterol assay procedures
JPS55104358A (en) * 1979-02-07 1980-08-09 Mitsui Toatsu Chem Inc Production of liquid preparation of water-insoluble azo dye
DE3440488A1 (de) * 1984-11-06 1986-05-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung hochkonzentrierter waessriger presskuchen von feststoffen
JPS61155426A (ja) * 1984-12-28 1986-07-15 Res Dev Corp Of Japan 抗血栓性を有する医療用材
DE3829641A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Roecar Holdings Nv Transdermal anwendbare pharmazeutische zubereitungen mit sterolinen und/oder spiroketalinen
JPH0429924A (ja) * 1990-05-28 1992-01-31 Terumo Corp 脂溶性薬物含有注射用製剤
CA2044663A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-13 Makoto Tanaka Water-dispersible polyene antifungal complexes
US5234695A (en) * 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5179122A (en) * 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
DE4107283A1 (de) * 1991-03-07 1992-09-10 Henkel Kgaa Spinnpraeparationen fuer synthetische filamentfasern
DE4109473A1 (de) * 1991-03-22 1992-09-24 Kleeberg Hubertus Dr Verfahren zur herstellung eines lagerfaehigen azadirachtinreichen insektizids aus samenkernen des neem-baumes
ATE164761T1 (de) * 1991-07-09 1998-04-15 Vitaphore Corp Zusammensetzungen auf der basis von collagen zur kontrollierten arzneistoffreisetzung
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE4327135A1 (de) * 1993-08-12 1995-02-16 Trw Repa Gmbh Gurtaufroller für Sicherheitsgurt-Rückhaltesysteme in Fahrzeugen
DE69426570T2 (de) * 1993-11-03 2001-08-23 Isomed Inc Mizelleförmige feinteilige pharmazeutische zusammensetzungen
JP2742333B2 (ja) * 1994-05-06 1998-04-22 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用
WO1995033490A1 (en) * 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
JPH0839077A (ja) * 1994-07-27 1996-02-13 Nippon Parkerizing Co Ltd 非イオン性界面活性剤含有排液の処理方法
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
AU4510596A (en) * 1994-12-06 1996-06-26 National Research Council Of Canada Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
US5593682A (en) * 1995-12-29 1997-01-14 Eastman Chemical Company Skin treating composition
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
AU730216B2 (en) * 1996-09-01 2001-03-01 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) * 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
US5770528A (en) * 1996-12-31 1998-06-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methylated hydroxypropylcellulose and temperature responsive products made therefrom
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
AU2946600A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Eugene Science Inc. Water-soluble sterol derivative for inhibiting cholesterol absorption and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020012167A (ko) 2002-02-15
SK13932001A3 (sk) 2002-05-09
CA2369300C (en) 2010-06-08
AU775059B2 (en) 2004-07-15
MXPA01009891A (es) 2003-07-21
RU2001129372A (ru) 2004-02-20
EP1159006B1 (en) 2008-09-10
DE60040211D1 (de) 2008-10-23
JP2002541216A (ja) 2002-12-03
EP1985308A3 (en) 2011-11-16
NO20014780D0 (no) 2001-10-01
WO2000061189A3 (en) 2001-01-11
EP1159006A2 (en) 2001-12-05
BR0009532A (pt) 2001-12-26
ES2312332T3 (es) 2009-03-01
IL145703A0 (en) 2002-07-25
HUP0200796A2 (en) 2002-08-28
US6045826A (en) 2000-04-04
ZA200108061B (en) 2003-01-02
US6191172B1 (en) 2001-02-20
CN1352568A (zh) 2002-06-05
EP1985308A2 (en) 2008-10-29
AU2273400A (en) 2000-11-14
ATE407699T1 (de) 2008-09-15
NO20014780L (no) 2001-11-27
PL351548A1 (en) 2003-05-05
FI20011914A (fi) 2001-11-19
CA2369300A1 (en) 2000-10-19
WO2000061189A2 (en) 2000-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013462A3 (cs) Vodorozpustné přípravky bioaktivních lipofilních molekul, jejich příprava a pouľití
US6632443B2 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US8524696B2 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
CA2177825A1 (en) Compositions which inhibit apoptosis, methods of purifying the compositions and uses thereof
CN103327971A (zh) 提高难溶性化合物的溶解度的方法以及制备和使用这类化合物制剂的方法
Borowy-Borowski et al. Unique technology for solubilization and delivery of highly lipophilic bioactive molecules
WO2021073586A1 (zh) 一种癸氧喹酯脂质体及其制备方法和应用
CA1249223A (en) Solid drug formulations and stable suspensions
ES2902036T3 (es) Una composición sinérgica como estimulante de la autofagia
JP2005511586A (ja) エトキシル化フィトステロールおよびフィトスタノールの新規使用法
KR101623553B1 (ko) 여드름 치료, 예방 또는 개선에 유효한 클로린 e6
EP1313449B1 (en) Amphotericin b structured emulsion
AU2007231911A8 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
AU2001280084A1 (en) Amphotericin B structured emulsion
AU2002231502A1 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
WO2020045689A1 (ko) 항산화용 복합체 및 이를 형성하는 조성물