KR20020012167A - 생활성 친지질성 화합물의 수용성 조성물 - Google Patents

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시코르스카-왈커마리안나
왈커피.로이
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내셔날 리서치 카운실 오브 캐나다
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Abstract

친지질성 화합물 및 화학식 (1):{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (상기 화학식 1에서, X는 소수성 일부의 잔기이고, Y는 친수성 일부의 잔기이고, p는 1 또는 2, m은 0 또는 1 및 n은 0이상의 정수이다.)의 용해제를 포함하는 수용액. 친지질성 화합물은 수용성 우비퀴논, 우비퀴놀, 비타민, 프로비타민, 폴리엔 마크롤리드 항생물질 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 스테롤은 콜레스테롤 또는 시토스테롤, 토코페롤은 a-(+)-토코페롤, 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 또는 평균 분자량이 600에서 1000사이인 그의 메틸 모노에테르이고, p는 1 또는 2, m은 0 또는 1 및 n은 2 와 18 사이의 정수이다.

Description

생활성 친지질성 화합물의 수용성 조성물{WATER-SOLUBLE COMPOSITIONS OF BIOACTIVE LIPOPHILIC COMPOUNDS}
많은 생활성 화합물이 높은 친지질성(소수성)이고, 이는 지질(기름) 및 일부 유기 용매에서 녹지만 물에서 충분히 녹지 않거나 또는 일부 희박하게 녹는 것을 의미한다. 수성 매질에서 생활성 화합물의 부족한 용해도가 치료 용도의 제한, 환자에 화합물의 효과적인 투여의 불용이성에 중요한 요인이다. 기름 용액 또는 일부 물 및/또는 기름 현탁액 또는 에멀젼의 형태로 투여될 때, 친지질성 화합물은 보통 조직 순환에서 화합물의 낮은 농도 및 긴 조성 시간을 의미하는 낮은 생체이용율을 나타낸다. 상기 생체이용율의 부족은 보통 투여 경로(국소, 경구 또는 비경구)에 독립적이다.
상기 제한을 극복하는 다양한 방법이 당 분야에 알려져 있다. 하나의 알려진 방법은 물과 혼화되기 쉬운 유기 용매, 가령 에탄올 또는 프로필렌 글리콜에 친지질성 화합물을 용해시키는 것을 포함한다. 상기 용액이 혈액 또는 위액과 혼합될 때, 그러나, 친지질성 화합물은 보통 결과의 낮은 생체이용율의 고체 또는 액체 에멀젼으로 침전한다. 또한, 많은 친지질성 화합물에 대해 유기, 물과 혼화되기 쉬운 용매는 존재하지 않는다. 또 다른 벙법은 친지질성 화합물을 계면활성제와 조합하여 기름 및 용매를 포함하는 다양한 조성물, 종종 비균질, 다상의 에멀젼과 합성하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 수성 매질에서 용해도를 크게 증가시키지 않고 화합물의 생체이용율을 향상시키지만, 단지 특별한 투여 형태에 보통은 국소 적용에 적당하다. 포유류에서 보호 면역 반응을 또한 일으키는 상기 조성물은 섭취 또는 주사에 의한 화합물의 투여가 필요한 곳이나 수용액 또는 수용성 고체 조성물이 종종 단지 적당한 투여 형태인 치료 용도에 거의 가치가 없다.
친지질성 생활성 화합물의 균질 수용액 제조의 몇가지 방법은 당 분야에 또한 공지되어있다. 하나의 방법은 원 화합물보다 물에 더 잘 용해되는 친지질성 화합물의 유도체 또는 상사형의 제조를 포함한다. 가장 간단한 경우에, 상기 유도체는 염이 원 생물학적 활성을 유지하는 화합물의 수용성 염이지만, 상기 방법은 단지 산성 또는 염기성 화합물에 적용한다. 만약 더 실제적 수정이 용해도를 향상시키기 위해 원 화합물에 가해지면 화합물의 원 생활성의 감소 또는 훨씬 완벽한 손실이 종종 발견된다.
용해의 또 다른 방법은 생리학적 조건하에서 원 생활성 화합물을 유리시킬 수 있는 수용성 유도체의 제조를 포함한다. 또한 프로-드럭(pro-drug)으로 알려진 상기 유도체는 흔히 화합물의 생체이용율을 향상시키고 또한 화합물의 목표 방출또는 시간동안 지속적인 방출을 확인한다. 그러나, 상기 방법은 흔히 원 화합물에 어떤 작용기의 존재에 따르기 때문에 보편적으로 적당하지는 않는다. 또한, 화학적 수정을 통해 화합물의 용해도를 향상시키는 합성 방법은 상대적으로 복잡하고 비싸다.
생활성 친지질성 화합물의 용해에 또 다른 방법은 수용성 복합체의 제형 (formulation)에 따른다. 예는 2개의 다른 용해도 경향(친지질성 및 친수성)의 일부를 포함하는 친양쪽성 화합물의 복합체이다. 상기 화합물은 흔히 유기 용매 및 물에 모두 용해되기 때문에 용해가 흔히 생활성 친지질성 화합물 및 양쪽성 화합물을 적당한 물과 혼화되기 쉬운 유기 용매에서 용해시키거나 물로 용액을 희석하여 이루어진다. 어떤 경우에 유기 용매는 부분적으로 또는 전체적으로 원 또는 물에 희석된 용액에서 증발 또는 냉동 건조로 제거되고 농축액이 물에 용해되지 않는 친지질성 화합물의 침전 없이 적당한 수성 매질로 재구성된다. 보조 유기 용매가 조성물로부터 완전히 제거될 수 없을 때, 상기 용매는 약리학적으로 적당해야하고 적당한 용매의 선택을 제한해야한다.
용해의 필요에 생활성 친지질성 화합물은 다양한 치료약 종류, 가령 비타민(예를 들면, 비타민 E), 항생물질, 특히 마크롤리드 폴리엔 항생물질 (암포테리신-B, 니스타틴, 칸디시딘), 자유 라디칼 스케빈저(scavenger)(예를 들면, 토코페롤, 우비퀴논), 면역억제제 (예를 들면, 시클로스포린) 등이다. 용해도를 이루고 상기 및 다른 친지질성 화합물의 생체이용율을 향상시키는 다양한 방법이 당분야에 공지되어있고, 수용성 복합체의 구성을 포함한다.
미국 특허 제 5,686,110호는 중합체가 물 및 유기 용매 모두에 용해되는 알킬 또는 올레핀기로 말단에 씌워진 폴리알킬렌 옥시드 중합체를 가진 암포테리신-B 및 시클로스포린을 포함하는 불용성 화합물의 수용성 복합체를 개시한다. 보조 유기 용매의 존재에만 형성되는 수용성 복합체는 냉동 건조되고 완충 용액으로 재구성된다. 재구성된 수용액이 단지 제한된 안정성을 보이고, 용액의 pH에 대부분 따른다. 또한, 바람직한 안정화제로써 상대적으로 고분자량(2,000 내지 5,000)의 메톡시폴리에틸렌 글리콜 중합체의 용도가 생활성 화합물의 안정화에 필요한 중합체의 중량을 증가시킨다.
US 5,798,333에 시클로스포린의 침전 없이 수용액으로 희석될 수 있는 시클로스포린의 균질한 수용성 조성물(농축액)이 개시된다. 농축액은 친수성 유기 용매, 가령 프로필렌 글리콜에 용해된 시클로스포린 및 토코페르솔란 (폴리옥시에탄일-a-토코페릴 숙시네이트, TPGS)을 포함한다. 용매-유리 조성물은 불안정 또는 비균질한 것으로 나타나지 않는다.
WO 96/17626에 안정화제로 폴리옥시에탄일-콜레스테릴 세바케이트(PCS)를 포함하는 우비퀴논의 수용성 조성물이 개시된다. 우비퀴논 특히, 조효소 Q10은 대략 1:3의 몰비에 테트라히드로퓨란에 조효소 Q10및 PCS 모두 용해 및 물로 상기 용액을 희석하여 용해된다. 용액은 그후 감압하에서 증발시켜 건조되고 적당한 완충용액으로 재구성된다.
조효소 Q10(CoQ10)은 일부 이름 붙여진 울혈성 심부전, 근이영양증, 치주질환, 약물-유발 결핍 교정 및 면역 회수(AIDS, 알레르기)을 포함하는 질병의 수로 최근 인식되는 치료력의 천연 화합물이다. 조효소 Q10은 피부 노화 과정을 늦추는 제제로 화장품 제조에 포함될 수 있기 때문에 또한 화장품 산업에 큰 이익이었다. 조효소 Q10의 생물학적 활성은 미토콘드리아 호흡작용의 자극 및 ATP의 생성으로 세포막의 원형을 보전하는 산화 방지제 및 자유 라디칼 스케빈저로써 작용하고 세포 회수에 충분한 에너지를 제조하는 병든 세포의 무력을 상쇄하는 능력에 연결되어있다고 믿어진다. 임상 및 미용 적용 모두에 효과에 대해, 수성 매질에서 높은 생체이용율 및 용해도의 조효소 Q10의 제조가 흔히 요구된다.
수성 매질에서 조효소 Q10와 같은 친지질성 화합물의 용해도를 향상시키는 다양한 방법이 당 분야에 공지되어있어도, 단순성, 적응성의 범위, 제조된 제형의 안정성 등에서 같지 않다. 본 발명은 많은 당 분야의 결점 및 제한을 유리하는 친지질성 화합물 용해의 방법을 제공한다.
발명의 요약
한 측면에 따라, 본 발명은 친지질성 화합물 및 화학식(1)의 안정화제를 포함하는 수용성 조성물을 제공한다:
{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
(상기 화학식 1에서:
X는 소수성 일부의 잔기이고,
Y는 친수성 일부의 잔기이고,
p는 1 또는 2,
m은 0 또는 1, 및
n은 0이상의 정수이다.)
친지질성 화합물은 우비퀴논, 우비퀴놀, 비타민, 프로비타민, 폴리엔 마크롤리드 항생물질 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 소수성 일부는 스테롤 또는 토코페롤이 바람직하고 친수성 일부는 폴리알킬렌 글리콜이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 스테롤은 콜레스테롤 또는 시토스테롤이고, 토코페롤은 a-(+)-토코페놀이고, 폴리알킬렌 글리콜은 폴리에틸렌 글리콜 또는 평균 분자량 600과 1000 사이인 그의 메틸 모노에테르이고, p는 1 또는 2, m은 0 또는 1 및 n은 2와 18 사이의 정수이다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 보조 유기 용매의 존재 또는 부재시 화학식 (1)의 용해제를 포함하는 수용성 조성물의 제조 및 정제 방법을 제공한다. 용해는 물과 혼화되기 쉬운 유기 용매에서 불용성 친지질성 화합물 및 용해제를 용해, 물로 용액을 희석, 및 감압하에서 유기 용매 및 선택적으로 물의 일부를 제거하여 이루어진다. 선택적으로, 친지질성 화합물 및 용해제는 미리정해진 몰비로 직접 혼합 및 요구되는 농도에 수용액으로 희석될 수 있는 깨끗한 융해물의 형태에 수용성 조성물을 형성하기 위해 각각의 녹는점 이상의 온도로 가열될 수 있다. 수용성 조성물은 적은 양의 물에서 용해, 조성물이 깨끗한 액체 상으로 분리될 때까지 용액을 가열, 및 용액의 온도를 실제로 변하지 않게 유지하면서 분리된 조성물을 용액에서 분리함으로 추가의 정제를 한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 친지질성 화합물의 수용성 조성물 및 화학식 (1)의 안정화제를 포함하는 약리 또는 미용 제형을 제공한다.
또 다른 측면에 따라, 본 발명은 화학식 (1)의 안정화제 및 그의 제조 및 정제 방법을 제공한다.
본 발명은 생활성 친지질성 화합물의 수용성 조성물, 상기 조성물의 제조에 유용한 화합물, 상기 화합물 및 조성물 제조 방법, 및 치료 및 미용의 상기 조성물 용도에 관한 것이다.
도 1은 다양한 안정화제의 독성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 다양한 수용성 조성물에서 CoQ10의 생체이용율을 나타내는 그래프이다.
도 3은 NT2 세포에서 세포 ATP 수준에 대한 PTS-CoQ10의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 NT2 세포에서 저산소증에 대한 PTS-CoQ10의 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 저산소증-처리된 NT2 세포의 생존능력에 대한 PTS-CoQ10및 PTS-비타민 E 조성물의 효과를 나타내는 그래프이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 친지질성 화합물 및 하기 화학식 (1)의 용해제를 포함하는 수용성 조성물을 제공함으로써 충분한 불용성, 생활성 친지질성 화합물의 용해의 방법을제공한다:
(화학식 1)
{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
(상기 화학식 1에서:
X는 소수성 일부의 잔기이고,
Y는 친수성 일부의 잔기이고,
p는 1 또는 2,
m은 0 또는 1, 및
n은 0 이상의 정수이다.)
용해제의 소수성 일부는 에스테르화할 수 있는 히드록시기를 갖는 소수성(친지질성) 분자이고, 스테롤 또는 토코페롤, 특히 콜레스테롤, 7-데히드로콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 또는 a-, b-, g- 또는 d-토코페롤이 바람직하다. 콜레스테롤 및 시토스테롤은 스테롤로써 바람직하고, 시토스테롤이 특히 바람직하다. a-(+)-토코페롤 및 a-(±)-토코페롤은 토코페롤로써 바람직하고, a-(+)-토코페롤 (비타민 E)이 특히 바람직하다. 소수성 일부의 잔기은 전체 소수성 분자이고, 에스테르화된 히드로시기, 가령 콜레스테롤 또는 시토스테롤의 3-b-히드록시기 또는 a-토코페롤의 6-히드록시기를 제외한다.
용해제의 친수성 일부는 에스테르화할 수 있는 히드록시 또는 카르복시기를 갖는 친수성 분자이고, 폴리알콜, 폴리에테르, 폴리음이온, 폴리양이온, 폴리인산,폴리아민, 폴리사카라이드, 폴리히드록시 화합물, 폴리리신 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 상기에서, 폴리에테르가 바람직하고, 폴리알킬렌 글리콜이 특히 바람직하다. 용어 "폴리알킬렌 글리콜"은 중합체 분자의 적어도 한 말단에 에스테르화할 수 있는 히드록시기 뿐만 아니라 에스테르화할 수 있는 카르복시기를 갖는 상기 중합체의 유도체를 갖는 더 낮은 알킬렌 옥시드의 중합체, 특히 에틸렌 옥시드(폴리에틸렌 글리콜) 및 프로필렌 옥시드(폴리프로필렌 글리콜)를 포함한다. 친수성 일부의 잔기은 전체 친수성 분자이고, 그의 에스테르화된 히드록시 또는 카르복시기 또는 폴리에틸렌 글리콜 분자의 말단 히드록시기와 같은 작용기를 제외한다.
폴리에틸렌 글리콜은 본 발명의 실시에 가장 바람직하다. 적당한 폴리에틸렌 글리콜은 중합체 분자의 각 말단에 자유 히드록시기를 갖거나 또는 더 낮은 알킬, 예를 들면 메틸기로 에스테르화된 하나의 히드록시기를 갖는다. 또한 본 발명의 실시에 적당한 것은 에스테르화할 수 있는 카르복시기를 갖는 폴리에틸렌 글리콜의 유도체이다. 폴리에틸렌 글리콜은 상표명 PEG로 시판되고, 평균 분자량에 의해 특징되는 중합체의 혼합물로 흔히 이용된다. 평균 분자량이 약 300 내지 약 5000인 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하고, 평균 분자량이 약 600 내지 약 1000이 특히 바람직하다.
m이 1인 화학식 (1)의 화합물은 일반식 HOOC-(CH2)n-COOH의 알칸디오산의 디에스테르로 간주될 수 있다. 본 발명의 실시에 대해, n이 0 내지 18인 알칸디오산이 바람직하고 n이 6 내지 10이 특히 바람직하다. 세박산(n=8)이 가장 바람직하다.
본 발영의 용해제를 이용하여 용해될 수 있는 생활성 친지질성 화합물은 다양한 치료 및 화학적 종류에 속하고 우비퀴논, 우비퀴놀, 스테롤, 비타민, 프로비타민 및 마크롤리드 폴리엔 항생물질을 포함한다.
바람직한 우비퀴논 및 우비퀴놀은 하기 일반식이다:
(상기 일반식에서, R은
k는 6 내지 12의 정수이다.)
k가 10(우비퀴논-50 또는 조효소 Q10및 우비퀴놀-50 또는 감소된 조효소 Q10 각각)이 특히 바람직하다.
콜레스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤 및 7-데히드로콜레스테롤이 스테롤로써 바람직하다. 비타민 A, D, E 및 K가 비타민으로 바람직하고 프로비타민 A(b-카로텐)가 프로비타민으로 바람직하다. 마크롤리드 폴리엔 항생물질 중에, 암포테리신-B, 니스타틴 및 칸디시딘이 바람직하다.
본 발명의 수용성 조성물은 생활성 친지질성 화합물 및 용해제를 대략 1:1 내지 1:5의 몰비로 포함한다. 약 1:2의 몰비가 바람직하다. 몰비의 상한선은 중요하지 않고, 용해제가 과량 사용될 수 있다. 그러나, 이것이 요구되지 않고, 용해제의 양이 증가할수록 조성물 및 수용액에서 활성 성분의 농도가 감소된다.
본 발명의 수용성 조성물은 보조 유기 용매의 존재 또는 부재의 다른 2개의 방법으로 제조될 수 있다. 첫번째 경우에, 친지질성 화합물 및 용해제는 우선 미리정한 몰비로 물과 혼화되기 쉬운 유기 용매에서 용해되고 상기 용액이 그후 친지질성 화합물의 침전 없이 미리정한 양의 물로 희석된다. 유기 용매 및 물은 그후 감압하에서 증발로 제거된다. 휘발성 유기 용매는 흔히 먼저 제거되고, 물이 뒤따르고, 상기 경우에 남은 농축액에서 수용성 조성물의 요구된 농도를 이루기 위해 용액에서 제거된 물의 양이 조절된다. 선택적으로, 유기 용매 및 물 모두 증발로 제거되고 납 같은 잔기은 깨끗한 수용액을 제공하기 위해 적당한 수성 매질(가령 물, 생리염수 또는 완충용액)로 재구성된다.
상기 방법에 사용된 유기 용매는 친지질성 화합물 및 용해제 모두에 좋은 용매이어야하고 물과 혼화되기 쉬워야한다. 수용성 조성물이 약리 제형에 사용될 수 있다면, 증발로 용매의 제거가 항상 가능하지 않기 때문에 상기 용매는 또한 약리적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 실시에 적당한 용매의 예는 테트라히드로퓨란, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 아세트산이다. 낮은 끓는 점의 용매, 가령 테트라히드로퓨란이 바람직하다.
유기 용매의 양은 중요하지 않고, 친지질성 화합물 및 용해제의 주어진 양을 용해시키기 위해 필요한 용매의 최소양이상이다. 희석에 사용되는 물의 양 또한 중요하지 않지만 유기 용매의 부피는 10 내지 25배 사이가 바람직하다.
본 발명에 따른 수용성 조성물의 제조에 선택적인 방법은 친지질성 화합물및 용해제의 혼합이 미리정해진 몰비로 제조되는 것을 우선 포함한다. 상기 혼합물은 그후 깨끗한 융해물을 얻는데 필요한 시간 동안 각 녹는점 이상의 온도로 가열되고, 상기 방법은 용해제에서 친지질성 화합물의 용해로 보여질 수 있다. 이와 같이 얻어진 융해물은 요구된 농도의 깨끗한 수용액을 제공하기 위해 미리 정한 양의 적당한 수성 매질로 재구성된다. 더 간단하고 보조 유기 용매, 가령 대부분의 적용에 요구되는 약리적으로 적용가능한 특성의 용매에 의존하는 방법의 제한을 피할 때 본 발명의 수용성 조성물의 상기 제조 방법은 바람직하다.
보조 유기 용매의 부재시 친지질성 화합물을 용해하는 본 발명의 용해제의 능력은 생활성 화합물의 수용성 형태, 특히 조효소 Q10합성 후 결정화에 의해 정제하지 않고 제조에 사용될 수 있고, 따라서 상기 화합물의 수용성 조성물의 전체 제조 비용을 감소한다.
본 발명의 많은 조성물은 용액의 온도를 증가하면 물에서 용해도는 감소한다는 것을 보인다. 이는 상기 조성물의 분리 및/또는 정제의 선택적인 방법을 제공한다. 정제의 목적에 대해, 조성물은 조성물과 물의 부피비가 1:2를 넘지 않게 물에 용해되고 예를 들면 끓는 물 배쓰에서, 액체상으로 수용성 조성물의 분리를 이루기에 필요한 시간 동안, 흔히 수분간 용액은 가열된다. 용액의 냉각이 조성물의 용해도를 증가시키고 회수의 감소된 수득률을 일으키기 때문에 기름상은 그후 용액의 온도가 실제로 변하지 않은 채 뜨거운 용액에서 분리된다. 냉각을 피하기 위해 기름상의 빠른 분리가 예를 들면 원심분리로 이루어질 수 있다.
본 발명의 수용성 조성물은 납 같고 상기 높게 농축된 형태에서 다루기가 어렵다. 고체로 더 쉽게 처리할 수 있게 하기 위해, 적당한 고체, 수용성 첨가제, 가령 비타민 C, 젤라틴, 단백질 보충 또는 폴리에틸렌 글리콜로 조합된다. 후자의 경우에, 평균 분자량이 약 5000이상인 폴리에틸렌 글리콜이 바람직하다. 조성물 및 첨가제의 비율은 중요하지 않지만 첨가제로 활성 성분의 불필요한 희석을 막기위해 흔히 제한된다. 상기 고체 조성물은 생활성 화합물의 어떤 투여 형태, 가령 정제 및 가루의 제조에 특히 유용하다.
본 발명의 조성물은 물에서 뛰어난 용해도를 보이고 거의 일정 농도의 수용액의 제조를 허용한다. 농축된 용액이 친지질성 화합물의 침전 없이 일정 비율 및 pH 조건의 넓은 범위 조건에서 수성 매질로 희석할 수 있을 때, 예를 들면 조성물의 경구 또는 비경구 투여 후 생리적 조건하에서 화합물의 용해도는 유지된다. 이는 화합물의 향상된 생체이용율을 보통 낳는다.
본 발명의 조성물 및 그의 수용액은 긴 시간 동안(실온에서 수 개월, 냉장으로 적어도 일년 또는 냉동하여 무기한) 및 온도 및 pH 조건의 넓은 범위(80℃ 내지 120℃의 온도, 2.0 내지 8.0의 pH)에서 뛰어난 안정성을 보인다. 수용액은 반복적으로 냉동될 수 있고 상당한 감소없이 녹는다. 높은 온도 조건하 안정성은 활성 성분의 용해도 의심 없이 용액의 살균이 쉽다.
본 발명의 수용성 조성물은 쉽게 약리적 또는 미용 제형으로 합성되고 그후 친지질성 활성 성분의 향상된 생체이용율에 의해 특징된다. 상기 제형은 또한 용매, 보조약, 부형제, 감미료, 충진재, 착색재, 향미료, 윤활제, 접합제, 보습제,방부제 및 이들의 혼합물을 포함하는 추가의 활성 성분 및/또는 약리적 또는 미용 적용가능한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 제형은 국소(예를 들면, 크림, 로션, 젤, 연고, 피부 접착 패치), 경구(예를 들면, 캡슐, 정제, 캐플릿(caplet), 가루), 또는 비경구(예를 들면, 좌약, 멸균액) 투여에 적당한 형태를 갖는다. 주사로 투여하는 적당한 부형제 및 용매 중에 물, 약 산성 물, 링거액 및 등장의 식염수이다.
수용성 조성물 및 약리적 및 미용 제형 중에 조효소 Q10을 포함하는 것이 특히 흥미롭다. 조효소 Q10은 치료력이 자유 라디칼 및 산화제에 의해 발생한 미토콘드리아 기능장애 및/또는 조직 피해와 관련된 조건 및 질병의 수로 최근 인식되는 천연 화합물이다. 상기는 심장혈관 질환(예를 들면, 울혈성 심부전), 근육 질환(예를 들면, 근이영양증), 미토콘드리아 뇌척수염(즉, MELAS, KSS), 신경 퇴행 장애(예를 들면, 알쯔하이머, 파킨슨, 헌팅톤 질환), 약 또는 감염에 의한 면역 결핍의 회수(AIDS, 알레르기, 암)을 포함하지만 제한하지 않는다. 특히 흥미있는 것은 허혈/재관류의 결과인 조직 손상(예를 들면, 뇌졸중, 두부외상, 혈관성형술, 장기 이식, 일반적인 수술)을 최소화하기 위해 조효소 Q10의 임상 사용이다. 또 다른 흥미있는 영역은 보조약으로, 예를 들면 감염성질환에 대해 고콜레스테롤혈증의 치료에 대한 콜레스테롤-저하제와 조합, 또는 암 처리에 화학요법제와 조합에 조효소 Q10의 사용이다. 조효소 Q10는 또한 피부 노화 과정의 저하제로 화장품 산업에 큰 이익이다. 암포테리신-B, 니스타틴와 같은 마크롤리드 폴리엔 항생물질 또는 칸디시딘을 포함하는 수용성 조성물은 면역 손상 환자에 진균감염을 포함하는 진균감염의 처리에 특히 이익이다.
본 발명에 따른 수용성 조성물의 형태에 생활성 친지질성 화합물은 항온동물, 특히 인간에게 예방 또는 치료의 필요에 투여된다. 생활성 친지질성 화합물의 투여량 및 상기-언급된 질병 및 장애의 치료에 대한 그의 수용성 조성물의 대응 투여량은 투여방법, 연령, 성별, 환자의 체중 및 치료 조건에 따르고 궁극적으로는 주치의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 주치의 또는 수의사에 의해 결정된 수용성 조성물 형태에 상기 생활성 화합물의 양은 하기에 "치료에 효과적인 양"으로 언급된다.
조효소 Q10의 생물학적 활성은 산화방지제 및 세포막의 원형을 보호하는 자유 라디카 스캐빈저로써 작용 및 미토콘드리아 호흡 및 ATP 생성을 자극함으로 세포 치료에 충분한 에너지를 제조하는 병든 세포의 무력을 상쇄하는 능력과 연관하여 믿어진다. 임상 및 미용 적용 모두에서 효과를 보면, 높은 생체이용율 및 수성 매질에 용해도를 갖는 조효소 Q10의 제조는 보통 요구된다.
조효소 Q10에 날짜 기재가 제안된 대부분의 약리 및 미용 제형은 많은 결점, 가령 비경구 투여시 요구되지 않은 면역 반응 또는 경구 투여시 위 장애를 일으키는 성분의 사용을 겪는다. 일부 제형은 pH 값의 좁은 범위에서만 안정하고 대부분은 활성 성분(조효소 Q10)의 낮은 생체이용율로 특징된다. 특히, 제형이 보편적으로 국소, 경구 및 비경구 투여 경로에 적용되지 않기 때문에 조효소 Q10의 정맥 투여에 대한 확실한 제형이 없다. 조효소 Q10을 포함하는 본 발명의 수용성 조성물은 상기 결점에 유리되고 모든 투여 경로, 국소, 경구 및 비경구에 안정한 약리 제형으로 합성될 수 있고, 활성 성분의 좋은 용해도 및 생체이용율에 의해 안정하고 특징된다.
본 발명은 추가로 하기 조건의 화학식 (1)의 용해제를 제공한다
(화학식 1)
{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
(상기 화학식 1에서:
X는 소수성 일부의 잔기이고,
Y는 친수성 일부의 잔기이고,
p는 1 또는 2,
m은 0 또는 2, 및
n은 0이상의 정수이고,)
- p와 m이 모두 1이고 소수성 일부가 콜레스테롤일 때, n은 4이상 8미만이고, 및
- p와 m이 모두 1이고 친수성 일부가 a-(+)-토코페롤일 때, n은 2가 아니고,
및 상기 X 및 Y는 더 이른 논의된 의미를 갖는다.
단서를 포함하는 화합물은 당 분야에 공지되고, 특히 폴리옥시에탄일-콜레스테릴 세바케이트(PCS) 및 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 숙시네이트(TPGS)이다.
화학식 (1)의 화합물은 당 분야의 기술자에게 잘 공지된 합성 유기 화학의 표준 방법으로 제조될 것이다. 특히, 화합물(여기서, p가 1 또는 2 및 m이 1)이 일반식 X-OH의 화합물과 일반식 Z-OC-(CH2)n-CO-Z(여기서, Z는 이탈기)와 반응, 및 일반식 HO-Y-OR(여기서, R은 수소 또는 알킬, 및 X, Y 및 n은 전에 정의된 것과 같다)의 화합물로 얻는 생성물을 추가로 반응하여 제조될 수 있다. 특히 할로겐 원소 Cl 및 Br은 이탈기 Z로 바람직하다. 수소 및 더 낮은 알킬(C1-C4)은 R로 바람직하다.
화학식 (1)의 많은 용해제는 용액의 온도를 증가하면 물에서 용해도는 감소하는 것을 보이고, 상기 화합물의 정제에 종래 방법을 제공한다. 정제 방법의 단계 및 조건은 본 발명의 수용성 조성물의 정제에 상기 논의된 바와 실제로 같다.
본 발명의 다양한 측면은 하기 한정하지 않은 실시예에 의해 더 설명될 것이다.
하기 약어는 전체 실시예에 사용된다:
CoQ10, CoQ10- 조효소 Q10
PCS - 폴리옥시에탄일-콜레스테릴 세바케이트
PTS - 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 세바케이트
PSS - 폴리옥시에탄일-시토스테릴 세바케이트
PTD - 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 도데카노디오에이트
PTSr - 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 수베레이트
PTAz - 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 아젤라에이트
TPGS - 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 숙시네이트
상기 약어에 붙는 수(예를 들면, PCS-600)는 화합물의 폴리옥시에탄일 일부의 평균 분자량을 나타낸다. Me 약어가 수 뒤에 붙는 것은 메틸기(메톡시폴리옥시에탄일)로 쌓인 폴리옥시에탄일 일부를 나타낸다.
실시예 1 및 2는 본 발명의 용해제의 제조 방법을 설명한다.
실시예 1. 폴리옥시에탄일-시토스테릴 세바케이트(PSS-600)의 제조
0.83g의 b-시토스테롤(Sogma Chem. Co., 생성물 #S-5753, 대략 60%)을 40℃에서 3㎖의 건조 톨루엔에 용해시키고, 1.33mmole의 트리에틸아민(TEA)을 첨가한다. 2㎖의 건조 톨루엔에 용해시킨 1.33mmole의 세바코일 클로리드를 그후 b-시토스테롤-TEA 용액에 첨가한다(무수 조건하에서 교반하며 한방울씩). 반응을 3㎖의 건조 톨루엔에 용해시킨 2mmole의 PEG-600(폴리에틸렌 글리콜, Sigma Chem. Co., 생성물 #P-3390) 및 2.66mmole의 TEA을 반응 혼합물에 한방울씩 첨가하는 시간에 실온에서 10분 동안 실시한다. 반응을 실온에서 추가로 20분 동안 교반하면서 지속하고 반응 혼합물을 매회 NaCl 포화용액 3㎖로 4회 추출했다. 톨루엔을 납 같은 잔기을 남기는 감압하에서 제거하였다. 상기 생성물을 15㎖의 물에 용해시켰고 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액을 냉동건조시켰고, 0.8g의 옅은 황색의 납 같은 생성물(PSS-600)을 얻었다.
실시예 2. 폴리옥시에탄일-a-토코페릴 세바케이트(PTS-600)의 제조
3㎖의 건조 톨루엔에 1mmole의 a-토코페롤(Sigma Chem. Co., 생성물 #T-3251) 및 1.33mmole의 TEA 용액을 2㎖의 건조 톨루엔에 용해시킨 1.33mmole의 세바코일 클로리드에 첨가하였다(무수조건하, 교반하면서 한방울씩). 반응을 실온에서 10분 동안 실시하였고 3㎖의 톨루엔에 용해시킨 2mmole의 PEG-600(폴리에틸렌 글리콜, Sigma, P-3390) 및 2.66mmole의 TEA를 한방울씩 첨가하였다. 반응을 교반하에 실온에서 20분 더 지속하였다. 반응 혼합물을 매회 NaCl 포화용액 3㎖로 4회 추출하였고 톨루엔을 감압하에 증발시켰다. 생성물을 5㎖의 물에 용해시켰고 잔류 톨루엔을 감압하에 물로 공동-증발함으로 추가로 제거하였다. 최종 납 같은 생성물 (1.15g)을 냉동건조하여 얻었다.
폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 1000, Sigma Chem. Co., 생성물 #P-3515) 또는 메톡시폴리에틸렌 글리콜(평균 분자량 750, Sigma Chem. Co., 생성물 #M-7018)을 아디포일, 수베로일, 아젤라오일 또는 도데칸디오일 디클로리드를 사용하여 a-토콜페롤에 연결하여 다른 용해제(표 1)를 얻었다. 실시예 2의 벙법에 따라 합성하였고 MALDI-TOF 기술을 사용하는 질량 분광계 분석으로 확인하였다.
실시예 3은 합성한 용해제의 분자 특성을 제공한다.
실시예 3. MALDI-TOF 질량 분광계로 얻은 용해제의 분자 특성
합성한 용해제의 분자 특성
용해제 분자 질량 m/z
PCS-600 1194.3±44
PCS-600 1166.1±44
PTS-600 1209.7±44
PTD-600 1237.5±44
PTS-750Me 1355.7±44
PTD-750Me 1383.7±44
PTS-1000 1605.9±44
PTSr-600 1181.6±44
PTSr-1000 1578.2±44
PTAz-600 1195.8±44
PTA-600 1153.5±44
PTSc-600 1125.7±44
실시예 4는 용해제의 정제 방법을 설명한다.
실시예 4. 용해제의 정제.
실시예 1 또는 2에 따라 제조한 용해제를 2:1 v/v 비로 물에 용해시켰다. 용액을 눈에 보이는 침전이 일어날 때까지 대략 2분 동안 끓는 물 배쓰에서 가열하였다. 뜨거운 물에 용해되지 않는 침전 생성물의 분리를 위해 뜨거운 혼합물을 간단한 원심분리(적어도 2000xg) 하였다. 대략 10%의 물을 포함하는 생성물의 깨끗한 펠렛(pellet)을 남기고 따라내어 물상(상층액)을 제거하였다.
실시예 5 및 6은 2개 성분의 직접 혼합으로 수용성 조효소 Q10 조성물의 제조를 설명한다.
실시예 5. 조효소 Q10의 토코페롤계 수용성 조성물의 직접 제조.
토코페롤계 수용성 조효소 Q10조성물의 성분.
조효소 Q10TPGS 0.01g0.035g
조효소 Q10PTS-600 0.01g0.03g
조효소 Q10PTD-600 0.01g0.03g
조효소 Q10PTS-750Me 0.01g0.03g
조효소 Q10PTD-750Me 0.01g0.03g
조효소 Q10PTS-1000 0.01g0.03g
조효소 Q10PTSr-1000 0.01g0.03g
조효소 Q10PTSr-600 0.01g0.03g
조효소 Q10PTAz-600 0.01g0.03g
표 2에 조효소 Q10의 a-토코페롤계 수용성 조성물의 제조에 사용된 시작 물질의 양이 개시된다. 각 경우에 2개 성분을 미리 정해진 비율로 함께 혼합하였고 성분이 함께 녹고 깨끗하고 투명하고 균일한 융해물을 형성할 때까지 녹는점 이상의 온도, 전형적으로 60℃-80℃로 가열하였다. 용해제 대 조효소 Q10의 최선의 비율은 2:1 mol/mol 또는 3:1 w/w로 알려져있다. 상기 조성물을 냉장하에 적어도 2-3년 동안 봉인된 유리병에서 저장할 수 있다. 일정 비에 물 또는 생리염수(0.9%)로 재구성할 수 있고 내장 또는 냉동시 수개월 동안 수용성 및 안정하게 남았다.
실시예 6. 조효소 Q10의 스테롤계 수용성 조성물의 직접 제조.
스테롤계 수용성 조효소 Q10조성물의 성분
조효소 Q10PCS-600 0.01g0.03g
조효소 Q10PSS-600 0.01g0.03g
표 3에 조효소 Q10의 스테롤계, 수용성 조성물의 제조에 사용된 시작 물질의 양이 개시된다. 각 경우에 2개 성분을 미리 정한 비율(용해제 대 CoQ10의 최선의 비율은 2:1mol/mol 또는 3:1w/w로 알려져있다)로 혼합하였고 성분이 함께 융해되고 깨끗하고 투명한 액체가 형성될 때까지 녹는점 이상의 온도, 전형적으로 60℃-80℃로 가열하였다. 액체를 물(2:1v/v 비에)에 용해시켰고 용액을 깨끗한 납 같은 침전물이 형성될 때까지 대략 2분 동안 끓는 물 배쓰에서 가열하였다. 침전물을 그후 2000xg에 원심분리로 뜨거운 용액에서 분리할 수 있었다. 실온에서 전체 물 용해도를 얻기 위해, 가열, 원심분리 및 실온까지 냉각의 순환을 순환 사이에 상층액의 제거 없이 2 내지 3회 반복하였다. 최종 원심분리 후, 뜨거운 상층액을 따라내었고 생성물의 깨끗하고 투명한 펠렛을 회수하였다. 조성물을 적어도 2-3년 동안 봉인된 유리병에 냉장 보관할 수 있다. 상기 조성물의 수용액(물 또는 염수에)을 제조하였고 냉장시 수개월 동안 안전하였다.
실시예 7, 8 및 9는 보조 용매의 존재에 수용성 조효소 Q10조성물의 제조를 설명한다.
실시에 7. 조효소 Q10의 수용성 조성물의 용매계 제조.
조효소 Q10의 수용성 조성물의 성분
조효소 Q10PCS-600THFH2O 5g15g30㎖400㎖
조효소 Q10PSS-600THFH2O 0.01g0.03g0.1㎖2.5㎖
조효소 Q10PTS-600THFH2O 0.3g1.0g4.0㎖60.0㎖
조효소 Q10PTD-600THFH2O 0.01g0.03g0.1㎖2.5㎖
조효소 Q10PTS-750MeTHFH2O 0.01g0.03g0.1㎖2.5㎖
조효소 Q10PTD-750MeTHFH2O 0.1g0.03g0.1㎖2.5㎖
표 4에 다양한 수용성 조효소 Q10조성물에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 각 경우에 조효소 Q10및 용해제 모두 테트라히드로퓨란(THF)에 용해시켰고 용액을 0℃에 가까운 혼합물의 온도를 유지하면서 활발한 교반을 하면서 물에 첨가하였다. 그후 감압하에 요구된 조효소 Q10의 농도, 흔히 80-100㎎/㎖를 얻기 위해 용매 및 일부 물을 증발하였다. 상기 조성물을 적어도 2-3년 동안 냉장 보관할 수 있고 수용성 형태에서 조효소 Q10의 요구된 최종 농도에 수성 매질(물, 염수)로 재구성할 수 있다. 조효소 Q10의 더 높은 농도를 갖는 조성물을 또한 하기 방법으로 얻었다.
실시예 8. 수용성 TPGS-조효소 Q10의 용매계 제조.
조효소 Q10TPGSTHFH2O 0.01g0.035g0.1㎖2.5㎖
표 5에 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조한 수용성 TPGS-조효소 Q10조성물에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 그러나, 상기 생성물을 가열 후 수용액에서 침전시키지 않았다. 물 및 용매가 감압하에서 증발하여 제거하였다. 조성물의 물 용해도 및 안정성은 실시예 4 및 5에 기술된 것과 같았다.
실시예 9는 수용성 우비퀴놀 조성물의 제조 방법을 설명한다.
실시예 9. 수용성 우비퀴놀 조성물의 제조.
우비퀴놀 50TPGS 0.3g0.9g
우비퀴놀 50TPGS프로필렌 글리콜 usp. 0.3g0.9g0.9㎖
우비퀴놀 50조효소 Q10PTS-600 0.1g0.1g0.5g
우비퀴놀 50조효소 Q10비타민 EPTS-600 0.1g0.1g0.001g0.5g
표 6에 수용성 우비퀴놀(조효소 Q10의 잔류 형태) 조성물에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 우비퀴놀을 우선 하기 방법으로 제조하였다. 0.3g의 조효소 Q10및 0.2g의 아연 분진을 2.5㎖의 찬 아세트산에 현탁하였다. 혼합물을 대략 15분 동안 가끔 흔들면서 50℃ 물 배쓰에 넣어 두었다. 반응 혼합물을 2.5㎖의 물로 희석하였고 5㎖의 헥산으로 2번 추출하였다. 헥산 추출물을 조합, 2.5㎖의 물로 2번 세척, 무수 마그네슘 설페이트로 건조, 감압하 및 높은 진공에서 최종 증발하였다. 결과의 흰 납 같은 우비퀴놀의 잔기을 0.9g의 TPGS와 조합하였고 혼합물이 융해되고 깨끗해질 때까지 60℃-80℃로 가열하였다. 물로 재구성에 불투명한 용액을 형성하였다. 상기 조성물은 아르곤 및 냉동 하에 봉인시 2개월까지 변하지 않고 유지되었다. 상기 조성물의 물 용해도는 표 6에 주어진 비율에 프로필렌 글리콜과 혼합하여 향상되었다. 상기 조성물의 수용액(물 및 염수)은 안정하고 냉동시 아르곤 하 봉인하여 저장될 수 있다.
실시예 10 및 11은 수용성 비타민 E 및 b-카로텐 조성물의 제조를 설명한다.
실시예 10. 비타민의 수용성 제형의 제조.
비타민 E 및 b-카로텐의 수용성 조성물의 성분
비타민 EPTS-600 0.10g0.60g
비타민 EPCS-600THFH2O 0.22g1.00g2.50㎖35.00㎖
비타민 EPTS-600THFH2O 0.025g0.150g0.125㎖2.0 ㎖
프로비타민 A(b-카로텐)PTS-600THFH2O 0.01g0.50g0.20㎖3.0 ㎖
표 7에 직접 혼합 방법(실시예 5) 또는 보조 용매의 도움(실시예 7)으로 제조된 다양한 조성물에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 용해제 대 비타민 E의 최선의 비율은 2:1 mol/mol 또는 6:1 w/w로 알려져 있다. 농축된 조성물은 2년까지 냉장 보관할 수 있다. 수용액(물 또는 염수에)은 또한 안정하고 냉동 보관할 수 있다.
실시예 11은 본 발명에 따른 조성물의 분리, 농축 및 살균 방법을 설명한다.
실시예 11. 수용성 조성물의 분리, 농축 및 살균.
본 발명에 따라, 2개 방법을 친지질성 화합물의 수용성 조성물의 제조에 적용할 수 있다: (ⅰ) 친지질성 화합물 및 용해제를 직접 조합하고 함께 융해할 수 있거나 또는 (ⅱ) 2개를 우선 물과 혼화되기 쉬운 보조 용매에 용해시키고, 용액을 물과 혼합하고 용매 및 과량의 물 모두를 증발로 제거하였다. 얻어진 조성물은 실온의 수성 매질에서 용해되지만 대략 80℃ 이상에서는 용해되지 않는다. 가열할때 물에서 침전되지만 냉각하면 용액으로 돌아간다. 상기는 분리, 농축 및 살균의 간단, 효과 및 값싼 방법을 제공한다.
전형적으로, 조성물의 수용액(TPGS-조효소 Q10을 제외한, 실시예 9)을 약 2분 동안 또는 눈에 보이는 침전물이 형성될 때까지 끓는 물 배쓰에서 가열하였다. 뜨거운 물에서 침전물의 분리는 2000xg에 빠른 원심분리로 가속된다. 물 상을 따라내고 얻은 납 같은 투명한 조성물을 봉인된 유리병에서 냉장 보관할 수 있다. 적어도 8개월 동안 안정하게 유지되고 또한 수성 매질(물, 염수 또는 완충용액)로 희석될 수 있다. 냉장시, 상기 용액은 적어도 3년 동안 안정하다. 침전/용해의 방법은 가역적이고 그것을 여러번 반복하여 조성물의 희석된 수용액의 안정성을 향상시킨다. 조성물의 침전물이 저장시 발생하면, 용해도는 상기 가열/원심분리 순환을 적용하여 되돌릴 수 있다. 기술된 방법을 살균에 적용할 수 있기 때문에 조성물은 또한 주입에 적당하다.
실시예 12는 조효소 Q10을 포함하는 건조 분말 조성물의 제조를 설명한다.
실시예 12. 건조 분말 조효소 Q10조성물의 제조.
건조 분말 조효소 Q10조성물의 성분.
물 1㎖당 40㎎의 CoQ10을 포함하는 CoQ10/PCS-600 조성물BSA(물 1㎖당 0.25g) 0.07g CoQ10/0.21g PCS-6000.25g
물 1㎖당 40㎎의 CoQ10을 포함하는 CoQ10/PCS-600 조성물젤라틴(물 1㎖당 0.125g) 0.07g CoQ10/0.21g PCS-6000.25g
물 1㎖당 40㎎의 CoQ10을 포함하는 CoQ10/PCS-600 조성물비타민 C(물 1㎖당 0.25g) 0.03g CoQ10/0.09g PCS-6000.50g
표 8에 조효소 Q10의 건조 분말 조성물의 제조에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 상기 성분의 수용액을 조합하고 냉동건조하였다. 결과의 분말 생성물에 압력을 가해 안정하고 수용성인 정제화한다.
실시예 13은 많은 성분을 포함하는 건조 분말 조성물의 제조를 설명한다.
실시예 13. 조효소 Q10, 비타민 E 및 비타민 C를 포함하는 조성물의 제조.
수용성 복합체 조성물의 성분.
조효소 Q10/PTS-600 조성물(물 1㎖당 40㎎의 CoQ10을 포함하는)비타민 E/PTS-600 조성물(20㎎의 비타민 E/㎖를 포함하는)비타민 C(물 1㎖당 0.25g) 0.03g CoQ10/0.09g PTS-6000.005g Vit E/0.025g PTS-6000.75g
표 9에 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 상기 성분의 수용액을 조합하고 냉동건조하였다. 결과의 분말 생성물에 압력을 가해 안정하고 수용성인 정제화한다.
실시예 14는 용해제의 독성의 부족을 보인다.
실시예 14. 시험관내 독성 조사.
용해제의 원액(PBS에서 1㎎/㎖)을 제조하였고 200, 100 및 50㎎/㎖의 배지에 최종 농도를 이루기 위해 요구된 양에서 림프구성 주르카트 및 신경모세포종 NT2 세포 배양에 직접 첨가하였고 세포 생육은 트리판 블루 배제 분석으로 평가되었다. 분석 결과가 도 1에 개시된다.
시판되는 TPGS를 제외하고, 본 발명의 용해제 중 어느 것도 200㎎/㎖이하의 농도에 세포 배양에 첨가될 때 시험관내 세포 배양 및 생육에 역효과를 갖지 않는다. 또한, CoQ10 및 PTS, PCS 또는 PSS를 포함하는 조성물이 도 2에 보이는 바와 같이 20㎎/㎖ 이하의 농도에서 스프라그 댈리 랫(Sprague Dawley rat)에 주어질 때 독성이 관찰되지 않았다.
비록 이론적 설명이 사용된 시험 모범에 관찰된 TPGS의 독성을 설명하기에 제공될 수 없지만, 약리 제형에 용해제로써의 유용성은 추가로 조사되었고 주의를 기울여야한다.
실시예 15는 CoQ10의 수용성 형태의 향상된 생체이용율을 설명한다.
실시예 15. 조효소 Q10의 수용성 형태의 생체이용율.
수용성 또는 유용성(oil-soluble) 조성물의 형태에 CoQ10을 6㎎/㎏ 체중의 투여량으로 300-350g 수컷 스프라그 댈리 랫에 섭식으로 투여하였다. 혈액 샘플을 수집하여 CoQ10 함량을 생물학 샘플에 CoQ10의 분석에 대해 발전된 HPLC 방법으로 플라스마에서 측정하였다(Graves외, Analysis of CoEnzyme Q10 content in humanplasma and other biological smaple. In: Free Radicals and Antioxidant Protocols, Ed.D.Amstrong, Humana Press. pp:353-365, 1998).
간단히, 플라스마 또는 리즈드(lysed) 세포의 0.1㎖ 샘플(실시예 15 및 16)을 0.33㎖의 1-프로판올로 혼합하고, 30초간 휘젓고 1분동안 실온을 유지하면서 남겨두었다. 0.86㎖의 n-헥산을 그후 첨가하였고, 샘플을 30초 동안 격렬히 휘젓고 상 분리 및 변형된 단백질을 작은 알로 뭉치기 위해 원심분리한다. n-헥산 및 1-프로판올로 구성되고 CoQ10을 포함하는 상층 상을 수집하여 아르곤 하에서 증발 건조시켰다. 남아있는 건조 잔기을 모든 CoQ10을 산화된 형태로 변환하기 위해 60㎖의 에탄올 및 2㎖의 H2O2에 다시 용해시켰다. 샘플 일정부분을 유속이 1㎖/분이고 에탄올:메탄올의 유동상이 80:20(v/v)인 Supelcosil LC-18-DB 칼럼(5㎜ 입자 크기, 30㎝ ×4.0㎜ I.D.,Supelco)에 가역-상 크로마토그래피로 분석하였다. 275 및 290㎚의 흡수가 모니터되었다.
CoQ10의 표준 보정 곡선 및 Beckman System Gold Software를 데이타 수량화에 사용하였다. 조효소 Q10의 양을 분석된 샘플의 측정된 피크-영역에 따라 측정하였다. 보정 곡선은 275㎚에서 흡광계수 =14,200에서 분광광도로 결정된 농도의 CoQ10 에탄올 용액으로 조사하였다. CoQ10의 에탄올 용액을 -20℃에서 봉인된 호박색 유리병에 저장할 수 있다.
도 2에 나타난 데이타는 수용성 조성물과 유제형(oil formlation)을 비교하여 경구로 주어질 때 CoQ10의 매우 향상된(1.5 내지 2배 정도) 생체이용율을 보인다. 중요하게, 흡수 동력학이 더 빠르고(약 3시간에 피크를 이룬 플라스마 수준) 이루어진 최고 플라스마 수준은 CoQ10이 수용성 형태에 주어질 때보다 또한 더 높다(2배 정도).
실시예 16은 CoQ10의 수용성 형태를 내화하는 세포의 능력을 설명한다.
실시예 16. 조효소 Q10의 세포내 흡수.
외인성 CoQ10을 내화하기 위해 인간 각질 세포의 능력을 보이도록 하기 시험을 디자인하였다. 인간 피부 각질 세포(ATCC CRL-8858)는 수용성 PCA 제형의 형태에 조직 배양 배지에 직접 첨가하는 0.2ng/㎖의 EGF(표피 성장 요소), 30㎎/㎖의 소 점액 추출물 및 CoQ10의 다른 농도로 보충된 SFM(혈청 유리 배지, Gibco BRL, cat no. 10724)에서 배양하였다. 세포를 상기 조건하에 3일이하로 배양하고 그후 수확하고 넓게 세척하였다. 세포(대략 1-3 ×106/샘플 당)를 ddH2O에 재현탁하고 냉동 및 해동 순환 후 삼투압 충격에 의해 깨뜨렸다. CoQ10을 프로판올/헥산 용매 혼합물로 축출하였고 함량을 상기에 기술된 HPLC로 측정하였다.
미토콘드리아 단편을 얻기 위해, 세포를 250mM 수크로즈, 50mM 트리스-HCl pH 7.4, 5mM MgCl2및 1mM EDTA를 포함하는 완충용액에서 균질화하였다. 균질물을 4℃에서 10분 동안 800g로 원심분리하였다. 상층액을 수집하고 추가로 4℃에서 10분 동안 10,000g로 원심분리하였다. 원 미토콘드리아 단편을 나타내는 펠렛을 100㎖의 ddH2O에 재현탁하고, 프로판올/헥산 용매 혼합물로 축출하고 CoQ10 분석을 위해 진행하였다.
배양된 인간 각질세포로 CoQ10의 세포내 흡수.
배지의 mg/㎖ 첨가된 CoQ10 전체 세포 CoQ10함량 ng/106세포
0-대조군 10
10 21.1
100 49.6
표 10에 요약된 데이타는 조직 배양 배지의 수성 환경에서 인간 각질세포로 CoQ10의 세포내 흡수를 보인다. 3-일 시험 기간 동안 CoQ10의 세포내 함량은 PCS 제형에서 CpQ10의 10㎎/㎖ 및 100㎎/㎖를 포함하는 배지에 각각 대략 2-배 및 5-배 증가하였다.
각질세포에 증가된 미토콘드리아 CoQ10함량
배지의 mg/㎖ 첨가된 CoQ10 전체 세포 CoQ10함량 ng/106세포 전체 미토콘드리아 함량 ng/106세포
0 11 1
10 69 9.8
도 11에 보이는 결과는10㎎/㎖의 CoQ10의 존재에 3일 동안 배양한 세포의 미토콘드리아 단편에 CoQ10 함량의 중요 증가를 보인다. 유용성 산화방지제로 작용에 덧붙여 특히 미토콘드리아에서 높은 CoQ10 함량이 세포 생존 능력에 중요한 호흡사슬을 생성하는 에너지의 효율을 가질 것을 기대한다.
실시예 17은 더 많은 ATP를 생성하기 위해 미토콘드리아 호흡 사슬의 효율을 증가하는 CoQ10의 능력을 보이는 것을 돕는다.
실시예 17. 인간 NT2 세포에 세포 ATP 함량에 조효소 Q10의 효과.
인간 기형암 NT2(Stratagene, San Diego, CA)를 수용성 PTS 제형의 형태에 조직 배양기에 직접 첨가한 10%FBS(소태아혈청) 및 10㎎/㎖의 CoQ10으로 보충된 DME 배지(GiBco BRL)에서 배양하였다. 세포를 24시간 간격에 수확하고, 0.02M 글리신, 0.05M MgSO4, 0.004M EDTA, pH 7.4로 구성된 완충용액에 재현탁하고 100㎕ 샘플에 분리하였다.
ATP 함량을 루시페린-루시페라제 생체발광 분석(Sigma, St. Louis MO)을 사용하여 측정하였다. 루시페라제는 피로포스페이트 및 옥시루시페린을 주기 위해 루시페린의 탈카복실화 및 ATP의 가수분해를 촉매한다. 상기 반응은 560㎚에서 빛의 방출을 일으킨다. 방출된 빛의 강도는 ATP 농도에 비례한다. 100㎕의 샘플과 0.5㎎/㎖ 루시페라제-루시페린 용액의 75㎕를 혼합하여 ATP 분석을 하였다. 방출된 빛을 Beckman LS 3801 신틸레이션(scintillation) 카운터를 사용하여 검출하였다. 표준 곡선을 10 내지 100pmol의 ATP 범위에서 만들었다. ATP 수준을 pmol ATP/㎍ 단백질로 표현하였다.
도 3에 NY2 세포에 세포 ATP 수준에 PTS-CoQ10의 효과를 개시한다. ATP 수준은 수용성 PTS-CoQ10 제형의 존재에서 3일 동안 배양된 세포에서 재생산할 수 있게 더 높았다. 데이타는 3개 분리 시험 +/- SEM에서 대표 평균 값을 지적한다.
실시예 18에 인간 신경모세포종 NT2 세포에 저산소증에 대해 CoQ10의 보호 효과를 개시한다.
실시예 18. 저산소증에 대한 보호.
인간 기형암 NT2(Stratagene, San Diego, CA)를 25㎠ 조직 배양 플라스크 (0.3 ×106세포/㎖의 밀도에서)에 씨를 만들고 10% FBS로 보충된 DME 배지(Gibco BRL) 및 조직 배양기에 직접 첨가한 10㎎/㎖의 CoQ10-PTS 제형의 존재 또는 부재에서 3일 동안 배양하였다. 플라스크를 Gas Pak Plus 가스 생성기 엔벌로프를 포함하는 산소가 결여된 챔버에서 봉인하였고 글루코즈-유리 배지에서 17.5시간 동안 37℃ 산소가 결여된 조건에서 배양하였다. 저산소 처리 후 세포를 완벽한 배지(CoQ10 또는 비타민 E와 함께 또는 없이)에 다시 놓고 즉시(시간 0) 분석하고 노르목시(normoxic) 조건하에 추가의 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존능력을 트리판 블루 배제 분석으로 측정하였다. 결과는 도 4에 개시된다.
NT2 세포에서 저산소증에 대한 CoQ10의 보호 효과가 명백하다. PTs-CoQ10으로 3일 동안 전-처리한 대략 50%이하의 세포가 CoQ10을 받지 않은 세포와 비교하여 저산소증으로부터 24시간 회수 기간 동안 죽었다.
실시예 19에 CoQ10이 비타민 E와 같이 저산소증으로 유발된 세포 죽음에 대해 세포를 보호하는데 똑같이 효과적이라는 것을 개시한다.
실시예 19. 조효소 Q10 및 비타민 E 산화방지제 작용의 비교.
인간 기형암 NT2(Stratagene, San Diego, CA)를 25㎠ 조직 배양 플라스크 (0.3 ×106세포/㎖의 밀도에서)에 씨를 만들고 10% FBS로 보충된 DME 배지(Gibco BRL) 및 조직 배양기에 직접 첨가한 10㎎/㎖의 CoQ10-PTS 제형 또는 같은 농도의비타민 E-PTS 제형의 존재 또는 부재에서 3일 동안 배양하였다. 플라스크를 Gas Pak Plus 가스 생성기 엔벌로프를 포함하는 산소가 결여된 챔버에서 봉인하였고 글루코즈-유리 배지에서 17.5시간 동안 37℃ 산소가 결여된 조건에서 배양하였다. 저산소 처리 후 세포를 완벽한 배지(CoQ10 또는 비타민 E와 함께 또는 없이)에 다시 놓고 즉시(시간 0) 분석하고 노르목시(normoxic) 조건하에 추가의 24시간 동안 배양하였다. 세포 생존능력을 트리판 블루 배제 분석으로 측정하였다. 결과는 도 5에 개시된다.
CoQ10 및 비타민 E 처리 시험 모범 둘다에서, 저산소증으로부터 24시간 회수 기간 동안 죽은 퍼센트가 반으로 줄었다. 상기는 저산소증-유발된 세포 피해에 대해 CoQ10의 보호 효과가 증명된 효력의 비타민 E, 산화방지제와 비교될 수 있다는 것을 보인다.
실시예 20은 허혈/재관류를 일으킨 조직 피해에 대해 CoQ10의 보호 효과를 보인다. 비록 사용된 동물 모델이 인간 뇌졸중의 시험 모법이지만, 데이타는 조직이 허혈/재관류의 결과로 피해 입은 곳에서 적절하다.
실시예 20. 허혈/재관류에 대한 CoQ10의 보호 효과.
용기 폐색의 짧은 기간 후 뇌졸중 특징 손상을 쉽게 발달시키는 체중 225-250g의 성체 자발적 고혈압 랫(SHR)을 중간 뇌 동맥 폐색 모델(MCAO)에 사용하였다. 동물을 마취하고 오른쪽 공통 경동맥을 영구적으로 폐색하였다. 두개골을 노출하였고 오른쪽 중간 뇌 동맥(MCA)을 두개골에 2㎜의 버(burr)를 통해 접촉하였다. 현미경 해부하에 마이크로클립(microclip)을 MCA 용기에 가했다. 60분 폐색기간 후, 클립을 제거하고 상처를 막았다. 체온을 수술동안 유지하였고 가열 램프와 연결된 직장 서미스터(thermistor) 탐침을 사용하여 37.5℃로 회수하였다. CoQ10(6㎎/㎏)을 클립 제거 후 정맥주사로(목 정맥) 즉시 투여하였다. 60분 허혈의 효과를 테트라졸륨 염 TTC(2,3,5-트리페닐,2H-테트라졸륨 클로리드)로 수량화했다.
조직 손상을 수량화하기 위해, 뇌를 5㎜ 관상 영역을 자르고 2% TTC로 밤새 유지하였다. 유색 포르마잔(formazan)을 아세토니트릴을 사용하여 추출하고 그의 농도를 480㎚에서 분광 광도계로 측정하였다. 결과는 건조 뇌 조직의 OD/g으로 표현된다.
허혈-유발된 뇌 손상에 대한 CoQ10의 보호 효과.
처리되지 않은 동물 CoQ10-처리된 동물
재관류 후 시간 왼쪽 뇌 반구 오른쪽 뇌 반구 재관류 후 시간 왼쪽 뇌 반구 오른쪽 뇌 반구
거짓 1250.0+/-31.8 1239.0+/-11.9 거짓 1250.0+/-31.8 1239.0+/-11.9
1일 1208.0+/-19.2 1018.0+/-26.0 1일 1206.0+/-50.2 1200.0+/-19.2
2일 1104.0+/-36.2 898.3+/-19.6 2일 1084.9+/-22.2 1060.9+/-21.2
테트라졸륨 염은 미토콘드리아 호흡 효소의 조직화학 표시제이고 조직 경색을 검출하는데 사용된다. TTC는 원형의 산화 효소 시스템, 가령 숙시네이트 및 NADH 탈수소화제와 반응하고, 전자를 받아들이고 조직을 붉게 오염시키는 유색 포르마잔에 감소된다. 반대로, 원형의 산화 시스템을 갖지 않는 비가역 손상된 미토콘드리아는 TTC를 줄일 수 없고 조직은 하얗게 오염되지 않고 남는다. 따라서, 조직이 건강할수록 OD 기록은 더 높다. 거짓 작용된 대조군 랫의 뇌(대략 1250 OD/g의 조직)와 시험 랫의 뇌(898.3 OD/g 조직)에서 얻은 값을 비교하라. 허혈-유발된 조직 손상에 대한 CoQ10의 보호 효과는 명백하고, 더 높은 TTC 함량이고, 때문에 더 높은 OD 기록은 CoQ10-처리를 후허혈로 받은 동물의 뇌에서 얻는다.
실시예 21은 화장품에서 수용성 CoQ10 조성물의 적용성 및 안정성을 설명한다.
실시예 21. 화장품에서 수용성 CoQ10 조성물.
화장품 제조.
CoQ10-PCS-600100㎎/㎖ 유명 보습 크림Oil of Olay 최종 CoQ10 농도
1.5㎖3.0㎖ 60㎖60㎖ 0.25%0.50%
CoQ10-PCS-600100㎎/㎖ 유명 보습 크림Oil of Olay 최종 CoQ10 농도
1.5㎖3.0㎖ 60㎖60㎖ 0.25%0.50%
CoQ10-PCS-600100㎎/㎖ 건성 피부 보습제Pond's 최종 CoQ10 농도
5㎖ 200㎖ 0.25%
CoQ10-PCS-600100㎎/㎖ 보습 바디 로션Vaseline 최종 CoQ10 농도
7.5㎖ 300㎖ 0.25%
CoQ10-PCS-600100㎎/㎖ 보습 바디 로션Oil of Olay 최종 CoQ10 농도
5㎖ 200㎖ 0.25%
표 13에 하기 방법에 따라 조합된 CoQ10-함유 피부 생성물을 제조하는데 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 2개 성분을 조효소 Q10이 수용성으로 남아있는 크림의 균일한 조성물을 형성할 때까지 실온에서 함께 혼합하였다. 상기는 크림의 0.2㎖ 샘플(전체 부피 1㎖)에 물을 첨가해서 시험하였다. 샘플을 격렬히 휘젓고 상 분리를 위해 원심분리하였다. 용해된 CoQ10을 포함하기 때문에 수성 상은 황색으로 남았다. 실온에서 수개월 후라도 크림은 안정하고 상 분리를 발견하지 못했다.
상기 화장품을 1년 이상 20명의 건강한 지원자에 시험하였다. 모두 향상된 피부 조건, 즉 향상된 피부 탄력 및 주름 감소를 기록하였다. 역반응은 기록되지 않았다.
실시예 22는 폴리엔 마크로리드 항생물질을 포함하는 수용성 조성물의 제조를 설명한다.
실시예 22. 항-균 항생물질의 조성물 제조.
항-균 항생물질의 수용성 제형의 제조.
칸디시딘PCS-600 또는 PTS-600THF/H2O(8:2, v/v)H2O 0.01g0.02g0.1㎖2.5㎖
니스타틴PCS-600 또는 PTS-600찬 아세트산H2O 0.01g0.02g0.1㎖2.5㎖
암포테리신 BPCS-600 또는 PTS-600메탄올/찬 아세트산(2:1, v/v)H2O 0.01g0.02g0.3㎖2.5㎖
표 14에 항생물질의 수용성 조성물을 제조하는데 사용된 시작 물질의 양을 개시한다. 항생물질 및 용해제를 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 분리하여 용해시켰다. 용액을 물로 조합하고 희석하였다. 용매 및 과량의 물을 감압하에 증발로 제거하였다. 찬 아세트산을 용매로 사용할 때, 물로 공동-증발을 수차 반복하였다. 20㎎/㎖의 항생물질을 포함하는 조성물을 용매 증발로 얻었다. 조성물은안정하고 연장된 시간(8개월) 동안 냉동 보관할 수 있다. 상기 조성물을 또한 분리하고, 또한 실시예 11에 기술된 기술로 농축 및 살균하였다. 최종 생성물은 아르곤하(8개월 이하) 봉인된 유리병에 냉동 건조에 최선인 납 같은 깨끗한 펠렛이었다. 요구된 농도에 수성 매질(물 또는 염수)에서 재구성할 수 있었다.

Claims (61)

  1. 생활성 친지질성 화합물 및 하기 화학식 (1)의 용해제를 포함하는 수용성 조성물.
    (화학식 1)
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
    (상기 화학식 1에서, X는 소수성 일부의 잔기이고,
    Y는 친수성 일부의 잔기이고,
    p는 1 또는 2,
    m은 0 또는 1, 및
    n은 0이상의 정수이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물이 우비퀴논, 우비퀴놀, 비타민, 프로비타민, 폴리엔 마크롤리드 항생물질 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 스테롤, 토코페롤 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, 7-데히드로콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 및 a-, b-, g- 및 d-토콜페롤로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리알콜, 폴리에테르, 폴리음이온, 폴리양이온, 폴리인산, 폴리아민, 폴리사카라이드, 폴리히드록시 화합물, 폴리리신 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 폴리에테르가 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 300 내지 약 5000인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 600 내지 약 1000인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, b-시토스테롤, a-(+)-토코페롤 및 a-(±)-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되고, p는 1 또는 2, m은 0 또는 1 및 n은 2 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물이 우비퀴논, 우비퀴놀, 스테롤, 비타민 E, 비타민 A, 프로비타민 A, 비타민 K, 비타민 D, 암포테리신-B, 니스타틴, 칸디시딘 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 우비퀴논 및 우비퀴놀이 하기 일반식을 특징으로 하는 조성물.
    (일반식)
    (상기 일반식에서 R은
    또는
    k는 6 내지 12의 정수이다.)
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 k가 10인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    추가로 약리적으로 적합한 수용성 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 첨가제가 비타민 C, 젤라틴, 단백질 보충, 분자량이 약 5000이상인 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물.
  16. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 제조방법.
    - 미리 정한 몰비로 친지질성 화합물 및 용해제의 혼합물 제조, 및
    - 깨끗한 융해물을 얻기에 필요한 시간 동안 친지질성 화합물 및 용해제 각각의 녹는점 이상의 온도로 혼합물 가열, 및
    - 그렇게 얻어진 수용성 조성물의 회수.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물 및 용해제의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:5인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 몰비가 약 1:2인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물의 제조방법.
  19. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 제조방법:
    - 물과 혼화되기 쉬운 유기 용매에서 미리 정한 몰비로 생활성 친지질성 화합물 및 용해제를 용해,
    - 용액을 미리 정한 양의 물로 희석, 및
    - 용액에서 수용성 조성물의 요구된 농도를 얻기 위해 유기 용매 및 선택적으로 필요한 물의 양을 제거.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 유기 용매 및 물이 감압하에서 증발로 제거되는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물의 제조방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물 및 용해제의 몰비가 약 1:1 내지 약 1:5인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물의 제조방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 몰비가 약 1:2인 것을 특징으로 하는 수용성 조성물의 제조방법.
  23. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 정제 방법:
    - 조성물 대 물의 부피비가 1:2를 넘지 않게 물에서 수용성 조성물을 용해,
    - 액체 상으로 수용성 조성물의 분리를 이루기 위해 필요한 시간 동안 용액을 가열, 및
    - 용액의 온도를 실제로 변하지 않게 유지하면서 뜨거운 용액에서 액체 상을 분리.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 용액에서 액체 상의 분리가 원심분리로 이루어지는 것을 특징으로 하는 정제 방법.
  25. 하기 조건의 화학식 1의 용해제.
    (화학식 1)
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
    (상기 화학식 1에서: X는 소수성 일부의 잔기이고,
    Y는 친수성 일부의 잔기이고,
    p는 1 또는 2,
    m은 0 또는 1, 및
    n은 0이상의 정수이고
    - p 및 m이 1이고 소수성 일부가 콜레스테롤일 때, n이 4 이상 8미만, 및
    - p 및 m이 1이고 소수성 일부가 (+)-a-토코페롤일 때, n이 2가 아닌 것을 조건으로 한다.)
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 스테롤, 토코페롤 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서선택되는 것을 특징으로 하는 용해제.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, 7-데히드로콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 및 a-, b-, g- 및 d-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용해제.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리알콜, 폴리에테르, 폴리음이온, 폴리양이온, 폴리인산, 폴리아민, 폴리사카라이드, 폴리히드록시 화합물 및 폴리리신으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용해제.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 용해제.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 폴리에테르가 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용해제.
  31. 제 30 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 300 내지 약 5000인 것을 특징으로 하는 용해제.
  32. 제 31 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 600 내지 약 1000인 것을 특징으로 하는 용해제.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, b-시토스테롤, a-(+)-토코페롤 및 a-(±)-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되고, p가 1 또는 2, m이 0 또는 1 및 n이 2 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 용해제.
  34. 하기 단계를 포함하고 m이 1인 제 25 항에 따른 용해제의 제조방법:
    - 일반식 X-OH의 화합물과 일반식 Z-OC-(CH2)n-CO-Z(여기서 Z는 이탈기이다)의 화합물의 반응,
    - 그렇게 얻은 화합물과 일반식 HO-Y-OR(여기서 R은 수소 또는 알킬)의 화합물의 반응, 및
    - 그렇게 얻은 생성물의 회수.
  35. 제 34 항에 있어서,
    상기 이탈기가 할로겐이고 R이 수소 또는 C1-C4알킬인 것을 특징으로 하는 용해제 제조방법.
  36. 제 34 항에 있어서,
    추가로 용해제의 정제를 포함하는 용해제 제조방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 정제가 하기 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 용해제 제조방법.
    - 용해제 대 물의 부피비가 약 1:2가 넘지 않게 물에서 용해제를 용해,
    - 액체 상으로 용해제의 분리를 이루기 위해 필요한 시간 동안 용액을 가열, 및
    - 용액의 온도를 실제로 변하지 않게 유지하면서 뜨거운 용액에서 분리된 용해제를 제거.
  38. 제 37 항에 있어서,
    상기 분리된 용해제가 용액에서 원심분리로 제거되는 것을 특징으로 하는 용해제 제조방법.
  39. 용매, 보조제, 감미료, 충진재, 착색제, 향미료, 윤활제, 결합제, 보습제, 방부제 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 약리적 또는 미용적으로 받아들여지는 첨가제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 형태에 생활성 친지질성 화합물의 약리적 또는 미용적으로 효과적인 양을 포함하는 약리 또는 미용 제형.
  40. 제 39 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물이 우비퀴논, 우비퀴놀, 비타민, 프로비타민, 폴리엔 마크롤리드 항생물질 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  41. 제 39 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 스테롤, 토코페롤 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  42. 제 41 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, 7-데히드로콜레스테롤, 캄페스테롤, 시토스테롤, 에르고스테롤, 스티그마스테롤, 및 a-, b-, g- 및 d-토코페놀로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  43. 제 42 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리알콜, 폴리에테르, 폴리음이온, 폴리양이온, 폴리인산, 폴리아민, 폴리사카라이드, 폴리히드록시 화합물, 폴리리신 및 이들의 유도체로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  44. 제 43 항에 있어서,
    상기 친수성 일부가 폴리에테르인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  45. 제 44 항에 있어서,
    상기 폴리에테르가 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 300 내지 약 5000인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  47. 제 46 항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌 글리콜의 평균 분자량이 약 600 내지 약 1000인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  48. 제 47 항에 있어서,
    상기 소수성 일부가 콜레스테롤, b-시토스테롤, a-(+)-토코페롤 및 a-(±)-토코페롤로 구성된 그룹에서 선택되고, p가 1 또는 2, m이 0 또는 1 및 n이 2 내지 18의 정수인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  49. 제 48 항에 있어서,
    상기 생활성 친지질성 화합물이 우비퀴논, 우비퀴놀, 스테롤, 비타민 E, 비타민 A, 프로비타민 A, 비타민 K, 비타민 D, 암포테리신-B, 니스타틴, 칸디시딘 및 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  50. 제 49 항에 있어서,
    상기 우비퀴논 및 우비퀴놀이 하기 일반식을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
    (일반식)
    (상기 일반식에서 R은
    또는
    k는 6 내지 12의 정수이다.)
  51. 제 50 항에 있어서,
    상기 k가 10인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  52. 제 38 항에 있어서,
    국소, 경구 또는 비경구 투여에 적당한 형태인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  53. 제 52 항에 있어서,
    캡슐, 정제, 캐플릿, 가루, 좌약, 살균 용액, 크림, 로션, 젤 또는 연고 형태인 것을 특징으로 하는 약리 또는 미용 제형.
  54. 약리학적으로 허용될 수 있는 희석제 또는 운반체와 함께 생활성 친지질성 화합물로 조효소 Q10을 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 치료에 효과적인 양의 처치 또는 그 같은 예방이 필요한 인간 또는 항온 동물에 투여하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 산화성 조직 손상 또는 미토콘드리아 기능장애와 연관된 의료 장애의 예방 또는 치료방법.
  55. 제 54 항에 있어서,
    상기 장애가 심장 질환, 허혈/재관류 조직 손상, 신경퇴행성 장애 및 미토콘드리아 뇌척수병증으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료 장애의 예방 또는 치료방법.
  56. 약리학적으로 허용될 수 있는 희석제 또는 운반체와 함께 생활성 친지질성 화합물로 조효소 Q10을 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의 치료에 효과적인 양의 처치 또는 그 같은 예방이 필요한 인간 또는 항온 동물에 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 보조제로 조효소 Q10이 필요한 의료 장애의 예방 또는 치료방법.
  57. 제 56 항에 있어서,
    상기 장애가 고콜레스테롤혈증, 감염성 질환 및 암으로 구성된 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 의료 장애의 예방 또는 치료방법.
  58. 약리학적으로 허용될 수 있는 희석제 또는 운반체와 함께 생활성 친지질성 화합물로 마크롤리드 폴리엔 항생물질을 포함하는 제 1 항에 따른 수용성 조성물의치료에 효과적인 양을 하기 치료가 필요한 인간 또는 항온 동물에 투여를 포함하는 것을 특징으로 하는 균 감염의 치료방법.
  59. 하기 단계를 포함하는 조효소 Q10의 수용성 조성물의 제조방법:
    - 하기 화학식 1의 용해제에 조효소 Q10의 합성의 비-결정 생성물을 직접 용해
    (화학식 1)
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y
    (상기 화학식 1에서, X는 소수성 일부의 잔기이고,
    Y는 친수성 일부의 잔기이고,
    p는 1 또는 2,
    m은 0 또는 1, 및
    n은 0이상의 정수이다.), 및
    - 그렇게 얻은 수용성 조성물을 회수.
  60. 제 59 항에 있어서,
    하기 단계를 포함하는 수용성 조성물의 정제를 추가로 포함하는 수용성 조성물의 제조방법:
    - 조성물 대 물의 부피비가 1:2를 넘지 않게 물에 수용성 조성물을 용해,
    - 액체 상으로 수용성 조성물의 분리를 이루기 위해 필요한 시간 동안 용액을 가열, 및
    - 용액의 온도를 실제로 변하지 않게 유지하면서 뜨거운 용액에서 액체 상을 분리.
  61. 제 60 항에 있어서,
    상기 용액에서 액체 상 분리가 원심분리로 이루어지는 것을 특징으로 하는 수용성 조성물 제조방법.
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