SK13932001A3 - Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín - Google Patents

Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín Download PDF

Info

Publication number
SK13932001A3
SK13932001A3 SK1393-2001A SK13932001A SK13932001A3 SK 13932001 A3 SK13932001 A3 SK 13932001A3 SK 13932001 A SK13932001 A SK 13932001A SK 13932001 A3 SK13932001 A3 SK 13932001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
water
group
composition
soluble
solubilizing agent
Prior art date
Application number
SK1393-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Henryk Borowy-Borowski
Marianna Sikorska-Walker
P. Roy Walker
Original Assignee
National Research Council Of Canada
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by National Research Council Of Canada filed Critical National Research Council Of Canada
Publication of SK13932001A3 publication Critical patent/SK13932001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/01—Hydrocarbons
    • A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
    • A61K8/35—Ketones, e.g. benzophenone
    • A61K8/355—Quinones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/676—Ascorbic acid, i.e. vitamin C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/678—Tocopherol, i.e. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/84—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds obtained by reactions otherwise than those involving only carbon-carbon unsaturated bonds
    • A61K8/86—Polyethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/57—Compounds covalently linked to a(n inert) carrier molecule, e.g. conjugates, pro-fragrances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/70—Biological properties of the composition as a whole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Vodorozpustné prípravky bioaktívnych lipofilných molekúl, ich príprava a použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka vodorozpustných prípravkov bioaktívnych lipofilných molekúl, zlúčenín potrebných na ich prípravu, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a prípravkov a použitia týchto prípravkov vo forme terapeutík a kozmetických prípravkov.
Doterajší stav techniky ,
Mnoho bioaktívnych molekúl je vysoko lipofilných (hydrofóbnych), čo znamená, že sa rozpúšťajú v tukoch (olejoch) a niektorých organických rozpúšťadlách, a že sa v podstate nerozpúšťajú vo vode, alebo len veľmi ťažko. Nízka rozpustnosť bioaktívnych molekúl vo vodnom prostredí je významným faktorom obmedzujúcim terapeutické využitie týchto látok, pretože sťažujú podávanie účinnej dávky zlúčeniny pacientovi. Pokiaľ sa látka podáva vo forme olejového roztoku alebo nejakého druhu vodnej a olejovej suspenzie alebo emulzie, vykazujú lipofilné zlúčeniny zvyčajne nízku biologickú dostupnosť, čo znamená nízku koncentráciu a veľké oneskorenie pôsobenia pri zavádzaní zlúčeniny do cirkulácie v tele. Táto nízka biologická dostupnosť nie je zvyčajne závislá na spôsobe podávania (topicky, perorálne alebo parenterálne).
V oblasti techniky sú známe rôzne prístupy na prekonanie týchto obmedzení. Známy prístup je rozpustenie lipofilnej zlúčeniny v rozpúšťadle zmiešateľným s vodou, ako je etanol alebo propylénglykol. Pokiaľ sa takýto roztok zmieša s krvou alebo tekutinami gastrointestinálneho traktu, môže nastať
-2precipitácia lipofilných zlúčenín ako pevné alebo kvapalné emulzie, ktoré spôsobia nízku biologickú dostupnosť. Pre množstvo lipofilných zlúčenín ani nie je možné nájsť vhodné rozpúšťadlo zmiešateľné s vodou. Iný prístup je založený na inkorporácii lipofilných zlúčenín do rôznych prípravkov, zvyčajne nehomogénnych, viacfázových emulzií, obsahujúcich oleje a rozpúšťadlá a povrchovo aktívne látky. Takéto prípravky majú lepšiu biologickú dostupnosť bez toho, aby podstatne zvyšovali rozpustnosť vo vodnom prostredí. Obvykle sú však vhodné len pre niektoré spôsoby podávania, najčastejšie topické. Takéto prípravky, ktoré môžu u cicavcov indukovať aj obrannú imunitnú odozvu, majú pre terapeutické účely malý význam vtom prípade, keď liečivo musí byť nevyhnutne strávené alebo podané injekčné a v prípade, kedy jedinou prijateľnou liekovou formou je vodný roztok alebo pevný, vo vode rozpustný prípravok.
Pri doterajšom stave techniky je známych niekoľko prístupov na tvorbu homogénnych vodných roztokov lipofilných bioaktívnych zlúčenín. Jeden prístup spočíva v príprave derivátu alebo analógu lipofilnej zlúčeniny, ktorý by bol vo vode lepšie rozpustný ako pôvodná zlúčenina. V najjednoduchšom prípade je týmto derivátom vodorozpustná soľ príslušnej zlúčeniny, ktorá však musí zachovávať pôvodnú biologickú aktivitu. Takýto prístup však možno uplatniť len pri zlúčeninách s kyslým alebo bázickým charakterom. Pokiaľ sa v bioaktívnej molekule uskutočnia podstatnejšie zmeny kvôli zvýšeniu jej vodorozpustnosti, tieto majú zvyčajne vplyv na zníženie alebo stratu pôvodnej biologickej účinnosti.
Ďalší spôsob solubilizácie lipofilnej molekuly spočíva na príprave vodorozpustného derivátu, ktorý je vo fyziologických podmienkach schopný uvoľňovať pôvodnú bioaktívnu molekulu. Takéto deriváty, označované ako „prodrugs“, obvykle zvyšujú biologickú dostupnosť zlúčeniny a môžu tiež zabezpečiť cielené dodávanie liečiv alebo protrahované uvoľňovanie v určitej časovej etape. Tento prístup je však obmedzený na zlúčeniny ktoré sú nositeľmi určitých funkčných skupín a nie je preto univerzálne využiteľný. Navyše syntetické
-3postupy zvyšovania rozpustnosti zlúčenín chemickou modifikáciou sú relatívne zložité a zvyčajne drahé.
Ďalší spôsob solubilizácie bioaktívnych , lipofilných zlúčenín spočíva v tvorbe vodorozpustných komplexov. Ako príklad môžu poslúžiť komplexy s amfipatickými molekulami nesúce skupiny, ktoré majú opačné solubilizačné vlastnosti (t.j. lipofilné a hydrofilné). Tieto komplexy sú často rozpustné v obidvoch prostrediach, jednak v organických rozpúšťadlách, tak aj vo vode. Solubilizácia sa obvykle uskutočňuje tak, že sa lipofilná bioaktívna molekula a amfipatická zlúčenina rozpustí vo vhodnom organickom rozpúšťadle, ktoré je miešateľné s vodou, a roztok sa zriedi vodou. V niektorých prípadoch sa potom organické rozpúšťadlo z pôvodného roztoku úplne alebo čiastočne odstráni odparením alebo lyofilizáciou a koncentrát sa znovu zriedi vhodným vodným médiom bez toho, aby sa vyzrážali vo vode nerozpustné lipofilné zlúčeniny. Pokiaľ sa pomocné organické rozpúšťadlo nedá úplne odstrániť, musí byť toto farmaceutický prijateľné, čo samozrejme obmedzuje výber použiteľných rozpúšťadiel.
Bioaktívne lipofilné zlúčeniny, ktoré je potrebné solubilizovať vo vode, patria do rôznych terapeutických kategórií, ako sú napríklad vitamíny (napr. vitamín E), antibiotík, hlavne makrolidové polyénové antibiotiká (amfotericín-B, nystatín, kandicín), látky vychytávajúce voľné radikály (napr. tokoferoly, ubichinóny), imunosupresíva (napr. cyklosporín), atď. Doterajší stav techniky zahrňuje rôzne spôsoby solubilizácie týchto a ďalších lipofilných zlúčenín vrátane vodorozpustných komplexov.
US patent 5 686 110 opisuje vodorozpustné komplexy vo vode nerozpustných zlúčenín vrátane amfotericínu-B a cyklosporínu s polymérmi polyalkylénoxidu, ktoré na konci nesú alkylovú alebo olefinickú skupinu a sú teda rozpustné vo vode aj organických rozpúšťadlách. Vodorozpustné komplexy vznikajú len za prítomnosti pomocného organického rozpúšťadla, vytvorené roztoky sú lyofilizované a rekonštituované pufrovaným roztokom.
-4Rekonštituované vodné roztoky však majú len obmedzenú stabilitu, závislú hlavne od pH roztoku. Ďalej použitie polymérov metoxypolyetylénglykolu s relatívne vysokou molekulovou hmotnosťou (2000 až 5000) ako výhodných solubilizačných činidiel, zvyšuje celkovú hmotnosť polyméru potrebného na solubilizáciu bioaktívnej zlúčeniny.
US 5 798 333 opisuje homogénny vodorozpustný prípravok (koncentrát) cyklosporínu, ktorý je riediteľný vodným roztokom bez rizika precipitácie. Koncentrát obsahuje cyklosporín a tokofersolan (polyoxyetanyl-a-tokoferyl sukcinát, TPGS) rozpustené v hydrofilnom organickom rozpúšťadle ako je propylénglykol. Prípravky neobsahujúce žiadne rozpúšťadlo nie sú uvedené, pretože sú pravdepodobne nestabilné alebo nehomogénne.
WO 96/17626 opisuje vodorozpustné prípravky ubichinónov obsahujúce ako solubilizačné činidlo polyoxyetanyl-cholesteryl sebakát (PCS). Ubichinón, najmä Koenzým Qw, sa rozpustí za prítomnosti PCS v tetrahydrofuráne v približnom molárnom pomere 1:3 a tento roztok sa zriedi vodou. Vzniknutý roztok sa ďalej odparí do sucha pri zníženom tlaku a rekonštituuje vhodným pufrovaným roztokom.
Koenzým Qw (Co Q10) je prírodná zlúčenina so širokým terapeutickým potenciálom. Nedávno bolo zistené, že pôsobí priaznivo v celej škále porúch ako sú napríklad celkové zlyhanie srdca, svalová dystrofia, periodontálne ochorenie, korekcia deficiencie vyvolanej liekmi, obnovenie imunity (AIDS, alergie). Koenzým Qw našiel tiež využitie v kozmetickom priemysle, pretože sa pridáva do kozmetických prípravkov ako činidlo spomaľujúce prirodzené starnutie pleti. Predpokladá sa, že biologická aktivita Koenzýmu Qw súvisí s jeho antioxidačnými vlastnosťami a schopnosťou vychytávať voľné radikály, čo bráni integrite bunkových membrán a schopnosťou vyvažovať nedostatočnú výrobu energiu na vlastnú opravu tým, že stimuluje mitochondriálnu respiráciu a produkciu ATP. Pre svoju vysokú klinickú aj kozmetickú efektivitu sú prípravky
-5Koenzýmu Qw s dobrou biologickou dostupnosťou a vodorozpustnosťou veľmi žiadané.
Aj keď existujú rôzne spôsoby zlepšujúce rozpustnosť lipofilných zlúčenín ako je Koenzým Qw vo vodnom prostredí, nie sú obvykle jednoduché, široko využiteľné a vytvorené prípravky nebývajú dostatočne stabilné. Predkladaný vynález poskytuje nový spôsob solubilizácie lipofilných zlúčenín, ktorý rieši celý rad nedostatkov a obmedzení jestvujúcich postupov.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje vodorozpustný prípravok obsahujúci lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I:
{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
X je zvyšok hydrofóbnej skupiny,
Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo väčšie alebo rovné 0
Lipofilná zlúčenina sa výhodne vyberie zo skupiny obsahujúcej ubichinóny, ubichinoly, vitamíny, provitamíny, polyenové makrolidové antibiotiká a ich zmesi. Hydrofóbna skupina je výhodne sterol alebo tokoferol a hydrofilná skupina je výhodne polyalkylénglykol. Vo výhodnom vyhotovení je sterolom cholesterol alebo sitosterol, tokoferolom je a-(+)-tokoferol, polyalkylénglykolom je polyetylénglykol alebo príslušný metyl monoéter s priemernou molekulovou hmotnosťou 600 až 1000, p je 1 alebo 2, m je 0 alebo 1 a n je celé číslo 2 až 18.
-6Predkladaný vynález poskytuje spôsob prípravy a purifikácie vodorozpustného prípravku obsahujúceho lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I, za prítomnosti aj neprítomnosti pomocného organického rozpúšťadla. Solubilizácia sa dosiahne rozpustením vo vode nerozpustnej lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla v organickom rozpúšťadle zmiešateľnom s vodou a odstránením organického rozpúšťadla a prípadne aj vody pri zníženom tlaku. Alternatívne možno lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo vopred zmiešať v určenom molárnom pomere, zohriať na teplotu vyššiu než sú teploty topenia obidvoch zložiek a vytvoriť vodorozpustný prípravok vo forme čírej taveniny, ktorá je riediteľná vodným roztokom na požadovanú koncentráciu. Vodorozpustný prípravok možno ďalej purifikovať tak, že sa rozpustí v malom množstve vody, roztok sa zohreje tak, aby sa oddelila kvapalná fáza a prípravok sa z roztoku oddelí pri stále rovnakej teplote.
Predkladaný vynález poskytuje farmaceutický alebo kozmetický prípravok obsahujúci lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I.
Predkladaný vynález poskytuje nové solubilizačné činidlá podľa všeobecného vzorca I a postupy ich prípravy a purifikácie.
Stručný popis obrázkov
Obr. 1 znázorňuje graf toxicity rôznych solubilizačných činidiel.
Obr. 2 znázorňuje biologickú dostupnosť CoQ10 rôznych vodorozpustných prípravkov
Obr. 3 znázorňuje účinok prípravku PTS- CoQ10 na hladinu ATP v bunkách NT2.
Obr. 4 znázorňuje ochranný účinok prípravku PTS- CoQ10 pred hypoxiou v bunkách NT2.
-7Obr. 5 znázorňuje účinok prípravku PTS- CoQw a PTS-Vitamín E na životaschopnosť buniek NT2, u ktorých bola vyvolaná hypoxia.
Podrobný popis výhodných uskutočnení vynálezu
Predkladaný vynález poskytuje spôsob solubilizácie vo vode nerozpustných bioaktívnych lipofilných zlúčenín, ktorý spočíva v produkcii vodorozpustného prípravku obsahujúceho lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I:
{X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
X je zvyšok hydrofóbnej skupiny,
Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo väčšie alebo rovné 0
Ako hydrofóbna skupina solubilizačného činidla sa používa hydrofóbna (lipofilné) molekula nesúca esterifikovateľnú hydroxylovú skupinu a výhodne sa jedná o sterol alebo tokoferol, konkrétne cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampesterol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol alebo α-, β-, γ- alebo δ-tokoferol. Výhodné sú cholesterol a sitosterol, zvlášť výhodný je sitosterol. Výhodné tokoferoly sú a-(+)-tokoferol a a-(±)-tokoferol, zvlášť výhodný je a-(±)-tokoferol (vitamín E). Zvyšok hydrofóbnej molekuly je už celý hydrofóbny okrem esterifikovateľnej hydroxylovej skupiny, ako je napr. 3-3-hydroxylová skupina cholesterolu alebo sitosterolu alebo 6-hydroxylová skupina a-tokoferolu.
-8Hydrofilná skupina solubilizačného činidla je hydrofilná molekula nesúca esterifikovateľnú hydroxylovú alebo karboxylovú skupinu a výhodne sa volí zo skupiny obsahujúcej polyalkoholy, polyétery, polyanióny, polykatióny, polyfosforečné kyseliny, polyamíny, polysacharidy, polyhydroxylové zlúčeniny, polylizíny a ich deriváty. Z uvedených komponentov sú výhodné polyétery, zvlášť výhodné sú polyalkylénglykoly. Výraz „polyalkylénglykoľ zahrňuje polyméry nižších alkylénoxidov, najmä polyméry etylénoxidu (polyetylénglykoly) nesúce najmenej jednu esterifikovateľnú hydroxylovú skupinu na jednom konci molekuly aj deriváty týchto polymérov nesúce esterifikovateľné karboxylové skupiny. Zvyšok hydrofilnej molekuly je už celý hydrofilný okrem esterifikovanej hydroxylovej alebo karboxylovej skupiny, ako sú napr. koncové hydroxylové skupiny polyetylénglykolovej molekuly.
Polyetylénglykoly sú pre predkladaný vynález najvýhodnejšie. Vhodné polyetylénglykoly majú voľnú hydroxylovú skupinu na každom konci polymérnej molekuly, alebo majú jednu hydroxylovú skupinu esterifikovanú nižším alkylom, napr. metylom. Z praktického hľadiska sú tiež vhodné deriváty polyetylénglykolov nesúce esterifikovateľné karboxylové skupiny. Polyetylénglykoly sú komerčne dostupné pod obchodným názvom PEG, zvyčajne ako zmes polymérov charakterizovanou priemernou molekulovou hmotnosťou. Výhodné sú polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou 300 až 5000, zvlášť výhodné sú polyetylénglykoly s priemernou molekulovou hmotnosťou 600 až 1000.
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I, kde m je 1, možno považovať za diestery alkándiových kyselín podľa všeobecného vzorca HOOC-(CH2)n-COOH.
Pre predkladaný vynález sú výhodné alkándiové kyseliny, kde n je 0 až 18, výhodnejšie sú tie, kde n je 6 až 10. Najvýhodnejšia je kyselina sebaková (n=8).
-9Bioaktívne lipofilné zlúčeniny, ktoré je možné solubilizovať pomocou solubilizačných činidiel podľa predkladaného vynálezu patria z terapeutického a chemického hľadiska do rôznych kategórií, a zahrňujú ubichinóny, ubichinoly, steroly, vitamíny, provitamíny a makrolidové polyénové antibiotiká.
Výhodné ubichinóny a ubichinoly sú látky podľa všeobecného vzorca
Λ
CHfe kde R je
alebo
a k je celé číslo 6 až 12. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde k je 10 (ubichinón-50 alebo Koenzým Q10 a ubichinol-50 respektíve redukovaný Koenzým Qw).
Výhodné steroly sú cholesterol, sitostérol, ergosterol a 7-dehydrocholesterol. Výhodné vitamíny sú vitamín A, D, E a K a provitamín A (β-karotén). Výhodné makrolidové polyénové antibiotiká sú amfotericín-B, nystatín a kandicín.
Vodorozpustné prípravky podľa predkladaného vynálezu obsahujú bioaktívnu lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo v molárnom pomere v rozpätí 1:1 až 1:5, výhodne 1:2. Vyšší limit vmolárneho pomeru nie je na závadu, pretože solubilizačné činidlo možno použiť v ľubovoľnom nadbytku.
- 10Takýto prípad však nie je príliš žiadúci, pretože zvyšujúce sa množstvo solubilizačného činidla znižuje koncentráciu účinnej zložke v prípravku aj v jeho vodných roztokoch.
Vodorozpustné prípravky podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú dvomi rôznymi spôsobmi, buď s pomocným organickým rozpúšťadlom alebo bez pomocného organického rozpúšťadla. V prvom prípade sa najskôr lipofilná zlúčenina a solubilizačné činidlo rozpustia v plánovanom molárnom pomere v organickom rozpúšťadle zmiešateľným s vodou a vytvorený roztok sa zriedi plánovaným množstvom vody, bez toho aby sa lipofilná zlúčenina vyzrážala. Organické rozpúšťadlo a voda sa napokon odparia pri zníženom tlaku. Prchavé organické rozpúšťadlo sa obvykle odparí skôr, potom voda, takže množstvo odparenej vody možno ovplyvniť na požadovanú konečnú koncentráciu vodorozpustného prípravku v pripravenom koncentráte. Alternatívne sa organické rozpúšťadlo a voda odstránia úplne a z voskovitého odparku sa rekonštituuje číry vodný roztok pridaním vhodného vodného média (voda, fyziologický roztok, pufer).
Organické rozpúšťadlo použité vo vyššie uvedenom postupe by malo dobre rozpúšťať lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo a malo by byť zmiešateľné s vodou. Pokiaľ je solubilizovaný prípravok určený na terapeutické použitie, musí byť rozpúšťadlo farmaceutický prijateľné, pretože jeho úplné odstránenie odparením nemožno vždy zaručiť. Vhodnými rozpúšťadlami pre predložený vynález sú napríklad: tetrahydrofurán, etanol, etylénglykol, propylénglykol a kyselina octová. Výhodnejšie sú rozpúšťadlá s nižšou teplotou varu, ako je napr. tetrahydrofurán.
Množstvo organického rozpúšťadla nie je dôležité, zvyčajne sa použije mierne vyššie množstvo ako je nevyhnutné na rozpustenie daných množstiev lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla. Množstvo použitej vody tak isto nie
-11 je príliš kritické, zvyčajne sa pohybuje v 10 až 25-násobku objemu organického rozpúšťadla.
Alternatívne možno lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo vopred zmiešať v stanovenom molárnom pomere a ohriať na teplotu vyššiu ako sú teploty tavenia obidvoch zložiek na vznik čírej taveniny. Tento priebeh možno považovať za rozpustenie lipofilnej zlúčeniny v solubilizačnom činidle. Z vytvorenej čírej taveniny možno rekonštruovať číry roztok požadovanej koncentrácie rozpustením vo vopred stanovenom množstve vhodného vodného média. Tento spôsob prípravy vodorozpustných prípravkov je pre predkladaný vynález výhodný, pretože je jednoduchý a vyhýba sa obmedzeniam, ktoré sa týkajú postupov používajúcich pomocné organické rozpúšťadlá, ako je napríklad podmienka farmaceutickej prijateľnosti rozpúšťadla vyžadovaná pre väčšinu aplikácií.
Schopnosti solubilizačného činidla predkladaného vynálezu rozpúšťať lipofilné zlúčeniny bez pomocného organického rozpúšťadla sa využíva pri príprave vodorozpustných foriem bioaktívnych zlúčenín, najmä Koenzýmu Q10, pretože postup nevyžaduje purifikáciu kryštalizáciou po syntéze, čo významne znižuje náklady na prípravu vodorozpustného prípravku tejto zlúčeniny.
So zvyšujúcou sa teplotou roztoku mnoho prípravkov predkladaného vynálezu vykazuje znižujúcu sa rozpustnosť vo vode. Tento jav dáva alternatívny spôsob izolácie a/purifikácie týchto prípravkov. Na účely purifikácie sa prípravok rozpustí vo vode v pomere objemu prípravku ku objemu vody menšom ako 1:2 (obj./obj.) a roztok sa zohrieva, napr. vo vriacom vodnom kúpeli na čas potrebný na oddelenie kvapalnej formy vodorozpustného prípravku v vodnej fáze, čo obyčajne trvá len niekoľko minút. Olejovitá fáza sa potom oddelí z horúceho roztoku pri konštantnej teplote, pretože ochladenie zmesi by spôsobilo rozpustenie prípravku a znížilo by celkový výťažok purifikácie. Rýchle oddelenie olejovitej vrstvy bez rizika chladnutia možno uskutočniť napr. centrifugáciou.
-12Predkladané vodorozpustné prípravky majú voskovitú konzistenciu a pri tejto vysoko koncentrovanej forme sa s nimi obťažne manipuluje. Kvôli ľahšej spracovateľnosti sa premieňajú na pevnú formu pridaním vhodných pevných látok, vodorozpustných prísad, ako sú vitamín C, želatína , proteínové prísady alebo polyetylénglykol. Výhodný polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť vyššiu než 5000. Pomer množstva prípravku ku množstvu prísady nie je kritický, zvyčajne je však obmedzovaný tak, aby sa zbytočne nezdedila účinná zložka prípravku. Pevné prípravky sa výhodne používajú na prípravu liekových foriem bioaktívnych zlúčenín ako sú tablety alebo granule.
Predkladané prípravky sú výborne rozpustné vo vode a umožňujú prípravu vodných roztokov v takmer ľubovoľnej koncentrácii. Ich koncentrované roztoky možno riediť vodným médiom v ľubovoľných pomeroch a v širokom rozsahu hodnôt pH, bez toho aby sa lipofiné zlúčeniny zrážali. Rozpustnosť pretrváva vo fyziologických podmienkach, napr. po perorálnej alebo parenterálnej administrácii prípravku, čo spôsobuje lepšiu biologickú účinnosť liečiva.
Prípravky podľa predkladaného vynález a ich vodné roztoky sú výnimočne stabilné dlhé časové obdobie (niekoľko mesiacov pri laboratórnej teplote, minimálne rok v chladničke, neobmedzený čas v zmrazenom stave) a v širokom rozsahu teplôt a pH (teploty v rozsahu 80 až 120 °C, pH v rozsahu 2,0 až 8,0). Vodné roztoky možno opakovane mraziť a roztápať bez zjavnej degradácie. Ich stabilita pri vysokých teplotách umožňuje ľahkú sterilizáciu roztokov bez toho, aby sa znižovala rozpustnosť účinnej zložky.
Predkladané vodorozpustné prípravky možno ľahko zaradiť do farmaceutických alebo kozmetických prípravkov, ktoré sa vyznačujú zlepšenou
- 13biologickou dostupnosťou lipofilnej účinnej zložky. Tieto prípravky ďalej prípadne obsahujú ďalšie účinné zložky a/alebo farmaceutický alebo kozmeticky prijateľné prísady alebo nosiče ako sú rozpúšťadlá, prísady, excipienty, sladidlá, plnivá, farbivá, aromatické prísady, lubrikanty, spojivá, zvhlčovadlá, konzervačné prísady a ich zmesi. Prípravky možno pripraviť vo forme vhodnej na povrchovú aplikáciu (napr. krém, roztok na potieranie, gél, masť, náplasť), vo forme perorálnej (napr. kapsule, tablety, granule), alebo parenterálne (napr. čapíky, sterilné roztoky). Prijateľným nosičom na injekčnú parenterálnu aplikáciu je voda, Ringerov roztok a fyziologický soľný roztok.
Medzi vodorozpustnými prípravkami a farmaceutickými a kozmetickými prípravkami majú veľký význam prípravky obsahujúce Koenzým Q10, Koenzým Q10 je prírodná zlúčenina, ktorej terapeutický význam bol poznaný len nedávno, zistená bola účinnosť pri mnohých stavoch a poruchách súvisiacich s mitochondriálnou dysfunkciou a/alebo poškodením tkanív spôsobených voľnými radikálmi a oxidantami. Ide napríklad o ochorenia: kardiovaskulárne ochorenie (napr. celkové zlyhanie srdca), svalové poruchy (napr. muskulárna dystrofia), mitochondriálna encefalomyopatia (t.zn. MELÁS, KSS), neurodegeneratívne ochorenie (napr. Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba, Huntingtonova choroba), náprava imunitnej deficiencie spôsobenej liekmi alebo infekciou (AIDS, alergia, rakovina). Obzvlášť významné je použitie Koenzýmu Q10 pri minimalizácii poškodenia tkanív, ktoré sú sprievodným javom ischémie/reperfúzie (napr. mŕtvica, poranenie hlavy, angioplastika, transplantácia orgánu, všeobecný chirurgický zákrok). Ďalšou oblasťou použitia Koenzýmu Q10 pri terapii je použitie ako prísady, napr. pri infekčných ochoreniach, v kombinácii s liekmi znižujúcimi cholesterol pri liečbe hypercholesterolemie alebo v kombinácii s chemoterapeutikami pri liečbe rakoviny. Koenzým Q10 má tak isto využitie v kozmetike ako činidlo spomaľujúce prirodzené starnutie pleti. Vodorozpustné prípravky obsahujúce makrolidové
-14polyénové antibiotiká, ako je amfotericín-B, nystatín alebo kandicín, sú zvlášť dôležité pri liečbe plesňových infekcií, vrátane infekcií imunokompromisných pacientov.
Bioaktívne lipofilné zlúčeniny vo forme predkladaných vodorozpustných prípravkov sú určené pre teplokrvných živočíchov, predovšetkým človeka, ako profylaktiká a terapeutiká. Dávka bioaktívnej lipofilnej zlúčeniny a príslušná dávka vodorozpustného prípravku na liečbu vyššie uvedených ochorení alebo porúch závisí od spôsobu podávania, veku, pohlavia, telesnej hmotnosti a liečenom stave pacienta a riadi sa konečným rozhodnutím ošetrujúceho lekára alebo veterinára. Predpísaná dávka bioaktívnej zlúčeniny vo forme vodorozpustného prípravku sa označuje ako „terapeuticky účinné množstvo“
Biologická účinnosť Koenzýmu Q10 súvisí s jeho antioxidačnými vlastnosťami a schopnosťou vychytávať voľné radikály, čo chráni integritu bunkových membrán, a so schopnosťou vyvažovať nedostatočnú výrobu energie na vlastnú opravu tým, že stimuluje mitochondriálnu respiráciu a produkciu ATP. Vďaka svojej vysokej klinickej aj kozmetickej efektivite sú vodorozpustné prípravky Koenzýmu Q10 s dobrou biologickou dostupnosťou veľmi žiadané.
Väčšina doterajších farmaceutických a kozmetických prípravkov obsahujúcich Koenzým Q10 trpí množstvom nedostatkov, napr. vyvolávajú nežiadúcu imunitnú odozvu pri parenterálnom podávaní alebo zažívacie ťažkosti pri perorálnom podávaní. Niektoré prípravky sú stabilné len v úzkom rozsahu hodnôt PH, väčšina vykazuje nízku biologickú dostupnosť účinnej zložky (Koenzýmu Qi0). Nie sú žiadne spoľahlivé prípravky Koenzýmu ΟΊΟ pre intravenóznu aplikáciu, nie sú prípravky univerzálne použiteľné pre rôzne spôsoby podávania, napr. topicky, perorálne a parenterálne. Predkladané vodorozpustné prípravky Koenzýmu Qw netrpia uvedenými nedostatkami, možno
-15ich začleniť do farmaceutických prípravkov určených pre všetky spôsoby podávania, topicky, perorálne aj parenterálne, sú stabilné, dobre rozpustné a vykazujú dobrú biologickú dostupnosť účinnej zložky.
Vynález ďalej poskytuje nové solubilizačné činidlá podľa všeobecného vzorca I:
{X-OOC-[(CH2)n-COO] m} p-Y (I) kde
X je zvyšok hydrofóbnej skupiny,
Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo väčšie alebo rovné 0.
za predpokladu, že;
- pokiaľ p a m sú zhodné a rovnajú sa 1 a hydrofóbna skupina je cholesterol, n je väčšie než 4 a nerovná sa 8, a
- pokiaľ p a m sú zhodné a rovnajú sa 1 a hydrofóbna skupina je a-(+)-tokoferol, n sa nerovná 2, pričom X a Y majú vyššie uvedený význam.
Zlúčeniny vyňaté podmienkou sú známe pri doterajšom stave techniky, konkrétne polyoxyetanyl-cholesteryl sebakát (PCS) a polyoxyetanyl-a-tokoferyl sukcinát (TPGS).
Zlúčeniny podľa všeobecného vzorca I možno pripraviť štandartnými syntetickými postupmi organickej chémie, ktoré odborníci v odvetví dobre poznajú. Najmä zlúčeniny, kde p je 1 alebo 2 a m je 1, možno pripraviť reakciou zlúčeniny podľa všeobecného vzorca X-OH so zlúčeninou podľa všeobecného
-16vzorca Z-OC-(CH2)n-CO-Z, kde Z je odstupujúca skupina a ďalej reakciou získaného produktu so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca HO-Y-OR, kde R je H alebo alkyl a X a Y a n majú vyššie definovaný význam. Výhodné odstupujúce skupiny Z sú halogény, predovšetkým Cl a Br. Výhodné skupiny R sú H a nižšie (C2.4) alkyly.
Mnoho solubilizačných činidiel podľa všeobecného vzorca I vykazuje klesajúcu rozpustnosť vo vode so zvyšujúcou sa teplotou roztoku, čo umožňuje pohodlný spôsob purifikácie týchto zlúčenín. Kroky a podmienky purifíkácie sú v podstate rovnaké ako to bolo pri purifikácii vodorozpustných prípravkov predkladaného vynálezu.
Vynález je ďalej podrobnejšie vysvetlený na príkladoch, ktoré sú však len ako ilustrácia a uvádzané konkrétne podrobnosti v žiadnom prípade vynález nevymedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vysvetlivky:
CoQ10 alebo CoQ10 - Koenzým Q10 PCS - polyoxyetanyl-cholesteryl sebakát PTS - polyoxyetanyl-a-tokoferyl sebakát PSS - polyoxyetanyl-sitosteryl sebakát PTD - polyoxyetanyl-a-tokoferyl dodekandionát PTSr - polyoxyetanyl-a-tokoferyl suberát PTAz - polyoxyetanyl-a-tokoferyl azealát TPGS - polyoxyetanyl-a-tokoferyl sukcinát
-17Číslo nasledujúce za vyššie uvedenými skratkami (napr. PCS-600) označuje priemernú molekulovú hmotnosť polyoxyetanylovej skupiny v zlúčenine. Skratka Me niekedy nasledujúca za číslom znamená, že polyoxyetanylová skupina je na konci kapovaná metylovou skupinou (metoxypolyoxyetanyl).
Príklady 1 a 2 ilustrujú spôsoby prípravy solubilizačného činidla podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 1. Príprava polyoxyetanyl-sitosteryl sebakátu (PSS-600) β-Sitosterol (0,83 g) (Sigma Chem. Co., product #S-5753, približne 60%) bol rozpustený v suchom toluéne (3 ml) pri 40 °C. Ďalej sa pridal trietylamín (TEA) (1,33 mmol). Sebakoyl chlorid (1,33 mmol) bol rozpustený v suchom toluéne (2 ml) a roztok sa prikvapkal pri stálom miešaní v bezvodných podmienkach k roztoku β-sitosterolu s trietylamínom. Reakcia pokračovala 10 minút pri laboratórnej teplote a po tomto čase sa k reakčnej zmesi prikvapkal další roztok obsahujúci PEG-600 (2 mmol) (polyetylénglykol, Sigma Chem. Co., product #P-3390), TEA (2,66 mmol) v suchom toluéne (3 ml). Reakčná zmes sa miešala 20 minút pri laboratórnej teplote a extrahovala sa nasýteným roztokom NaCI (4x3 ml). Toluén sa odparil pri zníženom tlaku a vzniku voskovitého odparku. Produkt sa rozpustil vo vode (15 ml) a vo vode nerozpustné zložky sa odfiltrovali. Filtrát bol lyofilizovaný s výťažkom 0,8 g bledožltého produktu voskovitého vzhľadu (PSS-600). Analogický postup bol použitý na prípravu polyoxyetanyl-cholesteryl sebakátu (PCS-600).
-18Príklad 2. Príprava polyoxyetanyl-a-tokoferyl sebakátu (PTS-600)
Roztok a-tokoferolu (1 mmol) (Sigma Chem. Co., product #T-3251) a trietylamínu (1,33 mmol) v suchom toluéne (3 ml) sa prikvapkal v bezvodných podmienkach a pri stálom miešaní k roztoku sebakoyl chloridu (1,33 mmol) v suchom toluéne (2 ml). Reakcia pokračovala 10 minút pri laboratórnej teplote a po tomto čase sa do tejto reakčnej zmesi prikvapkal ďalší roztok obsahujúci PEG-600 (2 mmol) (polyetylénglykol, Sigma, P-3390) a TEA (2,66 mmol) v suchom toluéne (3 ml). Reakcia pokračovala ďalších 20 minút pri laboratórnej teplote a stáleho miešania. Reakčná zmes bola extrahovaná nasýteným roztokom NaCI (4x3 ml) a toluén odparený pri zníženom tlaku. Produkt bol rozpustený vo vode (5 ml) a zvyšok toluénu sa odstránil kodestiláciou s vodou pri zníženom tlaku. Konečný voskovitý produkt (1,15 g) bol získaný lyofilizáciou.
Ďalšie solubilizačné činidlá (tabuľka 1) boli pripravené naviazaním polyetylénglykolu (priemerná molekulová hmotnosť 1000, Sigma Chem. Co., produkt #P-3515) alebo metoxypolyetylénglykolu (priemerná molekulová hmotnosť 750, Sigma Chem. Co., produkt #M-7018) na α-tokoferol pomocou adipoyl, suberoyl, azelaoyl alebo dodekandioyl dichloridov. Tieto činidlá boli syntetizované podľa postupu príkladu 2 a identifikované pomocou hmotnostnej spektrometrie využitím techniky MALDI-TOF.
Príklad 3 uvádza molekulové charakteristiky syntetizovaných solubilizačných činidiel
Príklad 3. Molekulová charakteristika solubilizačných činidiel získaná pomocou hmotnostnej spektrometrie technikou MALDI-TOF.
-19Tabuľka 1. Molekulová hmotnosť syntetizovaných solubilizačných činidiel.
Solubilizačné činidlo Molekulová hmotnosť m/z
PSS-600 1194,3 ±44
PCS-600 1166,1 ±44
PTS-600 1209,7 ±44
PTD-600 1237,5 ±44
PTS-750Me 1355,7 ±44
PTD-750Me 1383,7 ±44
PTS-1000 1605,9 ±44
PTSr-600 1181,6±44
PTSr-1000 1578,2 ±44
PTAz-600 1195,8 ±44
PTA-600 1153,5 ±44
PTSc-600 1125,7 ±44
Príklad 4 ilustruje spôsob purifikácie solubilizačných činidiel
Príklad 4. Purifikácia solubilizačných činidiel
Solubilizačné činidlo pripravené podľa príkladu 1 alebo 2 bolo rozpustené vo vode v objemovom pomere 2:1. Roztok sa ohrieval vo vriacom vodnom kúpeli približne 2 min. až sa dosiahlo viditeľné zrážanie. Potom sa zmes krátko
-20centrifugovala (pri najmenej 2000xg) za horúca a oddelila sa zrazenina produktu, nerozpustná v horúcej vode. Vodná fáza (supernatant) bola odstránená dekantáciou a získaný čistý koláč produktu s obsahom 10 % hmotn. vody.
Príklady 5 a 6 ilustrujú prípravu vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw priamym zmiešaním dvoch zložiek.
Príklad 5. Priama príprava vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Q10 na báze tokoferolu.
Tabuľka 2. Vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw na báze tokoferolu.
Koenzým Q10 TPGS 0,01 g 0,035 g
Koenzým Q10 0,01 g
PTS-600 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTD-600 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTS-750Me 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTD-750Me 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTS-1000 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTSr-1000 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTSr-600 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PTAz-600 0,03 g
-21 Tabuľka 2 uvádza množstvo východzích látok použitých na prípravu vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw na báze tokoferolu. V každom prípade boli dve zložky zmiešané vo vopred určenom pomere, ohrievané na teplotu vyššiu než ich teploty topenia, typicky v rozsahu 60 až 80 °C, až do vytvorenia zmesovej taveniny v jasnej transparentnej a jednoliatej forme. Optimálny hmotnostný pomer solubilizačného činidla ku Koenzýmu Q10 sa pohybuje v rozsahu 2:1 až 3:1. Takto pripravené prípravky možno skladovať v chlade v zatavených skúmavkách najmenej 2 až 3 roky. Kedykoľvek ich možno rekonštituovať vodou alebo fyziologickým roztokom (0,9 %) na roztok, v ľubovoľnom pomere a roztoky ostávajú vodorozpustné a stabilné niekoľko mesiacov v chlade alebo v zmrznutom stave.
Príklad 6. Priama príprava vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw na báze sterolu.
Tabuľka 3. Zložky vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw na báze sterolu.
Koenzým Qw 0,01 g
PCS-600 0,03 g
Koenzým Qw 0,01 g
PSS-600 0,03 g
Tabuľka 3 uvádza množstvo východzích látok použitých na prípravu vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw na báze sterolu. V každom prípade boli dve zložky zmiešané vo vopred určenom pomere (optimálny pomer solubilizačného činidla k CoQw je 2:1 mol/mol alebo 3:1 hmotn./hmotn.) a ohrievané na teplotu vyššiu než ich teploty topenia, typicky v rozsahu 60 až 80 °C, až do vytvorenia zmesovej taveniny v jasnej transparentnej a jednoliatej forme. Tekutina bola potom rozpustená vo vode (v objemovom pomere 2:1) a
-22roztok sa ohrieval vo vriacom vodnom kúpeli približne 2 min. až sa dosiahlo viditeľné zrážanie. Zrazenina produktu sa potom za horúca oddelila centrifugáciou pri 2000xg. Po dosiahnutí úplnej rozpustnosti vo vode pri laboratórnej teplote bol cyklus ohrievania, centrifugácie a chladenia na laboratórnu teplotu opakovaný 2 až 3x bez izolácie supernatantu medzi jednotlivými cyklami. Po poslednej centrifugácii bol horúci supernatant dekantovaný a získal sa čistý koláč produktu. Takto pripravené prípravky možno skladovať v zmrznutom stave v zatavených skúmavkách najmenej 2 až 3 roky. Kedykoľvek ich možno rekonštituovať vodou alebo fyziologickým roztokom na roztok stabilný v zmrznutom stave niekoľko mesiacov.
Príklady 7, 8 a 9 ilustrujú prípravu vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Qw za prítomnosti pomocného rozpúšťadla.
Príklad 7. Príprava vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Q1o za prítomnosti pomocného rozpúšťadla.
-23Tabuľka 4. Zložky vodorozpustných prípravkov Koenzýmu Q10
Koenzým Q10 PCS-600 THF H2O 5g 15g 30 ml 400 ml
Koenzým Qi0 0,01 g
PSS-600 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Koenzým Qw 0,3 g
PTS-600 1,0 g
THF 4,0 ml
H2O 60,0 ml
Koenzým Q10 0,01 g
PTD-600 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Koenzým Qw 0,01 g
PTS-750Me 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Koenzým Qw 0,01 g
PTD-750Me 0,03 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Tabuľka 4 uvádza množstvo východzích materiálov používaných pre rôzne vodorozpustné prípravky Koenzýmu Q10. Vo všetkých prípadoch bol Koenzým Q10 a solubilizačné činidlo rozpustené v tetrahydrofuráne (THF) a roztok bol naliaty do vody pri účinnom miešaní a pri teplote reakčnej zmesi blížiacej sa k 0°C. Rozpúšťadlo a časť vody sa v ďalšom odparili pri zníženom tlaku na požadovanú koncentráciu Koenzýmu Q10, obvykle 80 až 100 mg/ml. Takto pripravené prípravky možno skladovať v zmrznutom stave najmenej 2 až 3
-24roky, možno z nich vodným médiom (voda, fyziologický roztok) rekonštruovať roztoky s požadovanou koncentráciou Koenzýmu Q10 vo forme rozpustnej vo vode. Týmto postupom možno pripraviť aj prípravky s vyššou koncentráciou Koenzýmu Qi0 (až 200 mg/ml).
Príklad 8. Príprava vodorozpustných prípravkov TPGS-Koenzým Q10 za prítomnosti pomocného rozpúšťadla.
Tabuľka 5. Zložky vodorozpustného prípravku TPGS-Koenzým Q10
Koenzým Q10 0,01 g
TPGS 0,035 g
THF 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Tabuľka 5 uvádza množstvo východzích materiálov používaných pre vodorozpustný prípravok TPGS-Koenzým Q10, ktorý bol pripravený postupom podľa príkladu 7. Tento prípravok sa však nedá vyzrážať zo zahriateho vodného roztoku. Vodu a rozpúšťadlo možno odstrániť odparením pri zníženom tlaku. Vodorozpustnosť a stabilita prípravku je rovnaká ako bolo uvedené v príkladoch 4 a 5.
-25Príklad 9 opisuje prípravu vodorozpustných prípravkov ubichinolu.
Príklad 9. Príprava vodorozpustných prípravkov ubichinolu.
Tabuľka 6. Zložky vodorozpustných prípravkov ubichinolu
Ubichinol 50 0,3 g
TPGS 0,9 g
Ubichinol 50 0,3 g
TPGS 0,9 g
Propylénglykol usp. 0,9 ml
Ubichinol 50 0,1 g
Koenzým Qw 0,1 g
PTS-600 0,5 g
Ubichinol 50 0,1 g
Koenzým Q10 0,1 g
Vitamín E 0,001
PTS-600 0,5 g
Tabuľka 6 uvádza množstvo východzích materiálov používaných pre vodorozpustné prípravky ubichinolu (redukovaná forma Koenzýmu Q10). Ubichinol bol prvý raz pripravený nasledovným postupom. Koenzým Q10(0,3 g) a práškový zinok (0,2 g) boli suspendované v ľadovej kyseline octovej. Zmes bola ohrievaná na 50 °C vo vodnom kúpeli počas 15 minút za občasného zatrepania. Reakčná zmes bola zriedená vodou (2,5 ml) a extrahovaná hexánom (2x5 ml). Hexánové extrakty boli spojené, premyté vodou (2x2,5 ml), sušené bezvodným síranom horečnatým, odparené pri zníženom tlaku a nakoniec vysokým vákuom. Výsledný biely voskovitý odparok ubichinolu bol spojený s TPGS (0,9 g) a zmes sa ohrievala na 60 až 80 °C až do roztavenia a vzniku čírej taveniny. Pri rekonštituovaní roztoku vodou vznikol opalescentný roztok. Takto pripravený prípravok bol zmrazený v argónovej atmosfére a zostal v nezmenenej forme počas 2 mesiacov. Vodorozpustnosť tohto prípravku možno
-26zlepšiť pridaním propylénglykolu v pomere podľa tabuľky 6. Vodné (voda a fyziologický roztok) roztoky tohto prípravku boli stabilné a možno ich uchovávať zmrazené v argónovej atmosfére.
Príklady 10 a 11 ilustrujú prípravu vodorozpustných prípravkov vitamínu E a β-karoténu.
Príklad 10. Príprava vodorozpustných prípravkov vitamínov.
Tabuľka 7. Zložky vodorozpustných prípravkov vitamínu E a β-karoténu
Vitamín E PTS-600 0,10 g 0,60 g
Vitamín E 0,22 g
PCS-600 1,00 g
THF 2,50 ml
H2O 35,00 ml
Vitamín E 0,250 g
PTS-600 0,150 g
THF 0,125 ml
H2O 2,0 ml
Provitamín A (β-karotén) 0,01 g
PTS-600 0,50 g
THF 0,20 ml
H2O 3,0 ml
Tabuľka 7 uvádza množstvo východzích materiálov používaných pre rôzne prípravky pripravované postupom priameho zmiešania zložiek (príklad 5) alebo s využitím pomocného rozpúšťadla (príklad 7). Optimálny pomer solubilizačného činidla k Vitamínu E je 2:1 (mol/mol) alebo 6:1 (hmotn./hmotn.).
Koncentrované prípravky možno skladovať zmrazené až dva roky. Vodné
-27roztoky (voda a fyziologický roztok) sú tak isto stabilné a možno ich skladovať v zmrazenom stave.
Príklad 11 ilustruje postupy izolácie, koncentrácie a sterilizácie predkladaných prípravkov.
Príklad 11. Izolácia, koncentrácia a sterilizácia vodorozpustných prípravkov.
Podľa predkladaného vynálezu možno použiť dva postupy prípravy vodorozpustných prípravkov lipofilných zlúčenín: (i) lipofílnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo možno zmiešať priamo a vytvoriť spoločnú taveninu, alebo (ii) obidve zložky najprv rozpustiť v pomocnom rozpúšťadle miešateľnom s vodou, roztok zmiešať s vodou a pomocné rozpúšťadlo a prebytok vody odstrániť odparením. Získané prípravky sú rozpustné vo vodnom prostredí pri teplote miestnosti nie však pri teplote vyššej než 80 °C. Pri zohrievaní vodného roztoku sa prípravok zráža a pri ochladení sa opäť rozpustí. To umožňuje jednoduchý, účinný a lacný postup izolácie, koncentrácie a sterilizácie.
Pri typickom postupe sa vodný roztok prípravku (okrem prípravku v príklade 9, TPGS-Koenzým Q10) ohreje vo vriacom vodnom kúpeli počas 2 minút až sa dostaví viditeľné zrážanie. Separáciu zrazeniny z horúcej vody možno urýchliť rýchlou centrifugáciou pri 2000 x g. Vodná fáza sa odleje a zvyšok tvorí voskovitý transparentný prípravok, ktorý možno skladovať v zmrazenom stave v zatavených ampuliach. Stabilným zostáva minimálne 8 mesiacov a možno ho kedykoľvek zriediť vodným médiom (voda, fyziologický roztok alebo pufer). V zrazenom stave sú takéto roztoky stabilné minimálne 3 roky. Postup zrážania a rozpúšťania je reverzibilný a jeho niekoľkonásobné opakovanie zvyšuje stabilitu zriedených vodných roztokov prípravkov. Pokiaľ počas skladovania dôjde ku zrážaniu, možno rozpustnosť obnoviť vyššie opísaným cyklom zohriatie/centrifugácia. Prípravky sú vhodné aj pre injekčnú aplikáciu, pretože vyššie opísaný postup možno použiť pre sterilizáciu.
-28Príklad 12 ilustruje prípravu suchého práškového prípravku Koenzýmu Q10.
Tabuľka 8. Zložky prípravkov Koenzýmu Q10 vo forme suchého prášku
Prípravok CoQ10/PCS-600 obsahujúci 40 mg CoQ10/ml vody BSA (0,25 g/ml vody) 0,07 g CoQ10/0,21 g PCS-600 0,25 g
Prípravok C0Q10/PCS-6OO obsahujúci 40 mg CoQ10/ml vody Želatína (0,125 g/ml vody) 0,07 g CoQio/0,21 g PCS-600 0,25 g
Prípravok CoQ10/PCS-600 obsahujúci 40 mg CoQ10/ml vody Vitamín C (0,25 g/ml vody) 0,03 g CoQ10/0,09 g PCS-600 0,50 g
Tabuľka 8 uvádza množstvo východzích materiálov na prípravu suchých práškových prípravkov Koenzýmu Qw. Vodné roztoky vyššie uvedených zložiek sa zmiešajú a lyofilizujú. Výsledný práškový produkt možno komprimovať do tabliet, ktoré sú stabilné a rozpustné vo vode.
Príklad 13 ilustruje prípravu suchých práškových prípravkov obsahujúcich niekoľko zložiek.
Príklad 13. Príprava prípravkov obsahujúcich Koenzým Qw, vitamín E a vitamín C.
Tabuľka 9. Vodorozpustné zložky komplexného prípravku.
Prípravok CoQ10/PTS-600 (obsahujúci 40 mg CoQ10/ml vody) 0,03 g CoQ10/0,09 g PTS-600
Prípravok Vitamín E /PTS-600 (obsahujúci 20 mg vitamínu E/ml) 0,005 g Vit E/0,025 g PTS-600
Vitamín C (0,25 g/ml vody) 0,75 g
-29Tabuľka 9 uvádza množstvo použitých východzích materiálov. Vodné roztoky vyššie uvedených zložiek sa zmiešajú a lyofilizujú. Výsledný práškový produkt možno komprimovať do tabliet, ktoré sú stabilné a rozpustné vo vode.
Príklad 14 demonštruje netoxicitu solubilizačných činidiel
Príklad 14. Štúdia toxicity in vitro
Pripravené boli zásobné roztoky solubilizačných činidiel (1 mg/ml v PBS) a priamo pridané k lymfocytárnym Jurkatovým a neuroblastómovým NT2 bunkovým kultúram, v množstvách potrebných na konečnú koncentráciu v médiu 200, 100 a 50 mg/ml a životaschopnosť buniek bola určená vylučovacím testom trypanovou modrou. Výsledky testu sú uvedené na obr. 1.
S výnimkou komerčného TPGS, nepreukázalo žiadne zo solubilizačných činidiel negatívne účinky ani na bunkový rast alebo ich schopnosť in vitro pri koncentráciách v bunkových kultúrach do 200 mg/ml. Toxicita tak isto nebola pozorovaná keď prípravky obsahujúce CoQ10 a PTS, PCS alebo PSS boli podávané krysiam Sprague Dawley v koncentráciách do 20 mg/kg telesnej hmotnosti, ako uvádza obr. 2.
Aj keď nie je známy rozumný dôvod ktorý by vysvetľoval toxicitu TPGS pozorovanú vo zvolenom type experimentov, jeho použitie ako solubilizačné činidlo vo farmaceutických prípravkoch by sa malo opäť zvážiť a TPGS používať opatrne.
Príklad 15 ilustruje zlepšenú biologickú dostupnosť vodorozpustných foriem
CoQioPríklad 15. Biologická dostupnosť vodorozpustných foriem CoQ10.
C0Q10 vo forme prípravku rozpustného vo vode alebo prípravku rozpustného v tukoch bol podávaný žalúdočnou sondou krysím samcom
-30Sprague Dawley s hmotnosťou 300 až 350 g v dávke 6 mg/kg telesnej hmotnosti. Odoberané boli krvné vzorky a určoval sa obsah C0Q10 v plazme pomocou HPLC, v podmienkach vyvinutých pre analýzu CoQ10 v biologických vzorcoch (Graves et al., Analysis of CoEnzym C0Q10 content in human plasma and other biological samples. In Free Radicals and Antioxidant Protocols, Ed.D.Armstrong, Human Press.pp: 353-365, 1998).
Stručne: vzorka plazmy alebo bunkového lyzátu (0,1 ml) (príklady 15 a 16) boli zmiešané s 1-propanolom (0,33 ml), vortexované 30 sek. a nechali sa usadiť 1 min. pri laboratórnej teplote. Potom sa pridal n-hexán (0,86 ml), vzorka sa znovu účinne vortexovala 30 sek. a centrifúgovala aby sa oddelili fáze a usadili sa denaturované bielkoviny. Vrchná fáza pozostávajúca z n-hexánu a 1-propanolu obsahujúca CoQ10 bola odobraná a odparená do sucha v argónovej atmosfére. Suchý odparok bol rozpustený v etanole (60 ml) a pridaný H2O2 (2 ml) aby bol všetok CoQ10 v oxidovanej forme. Podielové časti vzoriek boli analyzované chromatografiou na reverznej fáze, na kolóne Supelcosil LC-18-DB (5 mm veľkosť častíc, 30 cm x 4,0 mm I.D., Supelco) s mobilnou fázou etanokmetanol (80/20; v/v) a pri prietoku 1 ml/min. Absorbancia bola monitorovaná pri 275 a 290 mm.
Na kvantifikáciu dát bola použitá štandartná kalibračná krivka CoQi0 a programové vybavenie Beckman System Gold Software. Množstvo Koenzýmu Q10 bolo vyrátané z plôch pikov analyzovaných vzoriek. Kalibračná krivka bola vypracovaná použitím etanolického roztoku CoQ10, ktorého koncentrácia bola stanovená spektrofotometricky použitím extinkčného koeficientu ε = 14,200 pri 275 nm. Etanolický roztok C0Q10 možno skladovať v uzatvorených jantárových nádobkách pri -20 °C.
Dáta uvedené na obr. 2 ukazujú výrazne zlepšenú biologickú dostupnosť
CoQ10 (1,5 až 2x) pri perorálnom podávaní vodorozpustného prípravku oproti prípravku rozpustnom v tukoch. Významný je tak isto fakt, že pri podaní vodorozpustného prípravku je kinetika vstrebávania výrazne rýchlejšia (hladina
-31 vplazme kulminuje počas 3 hod.) a maximálna hladina vplazme je tak isto vyššia (vyššia než 2x).
Príklad 16 ilustruje schopnosť buniek vstrebávať vodorozpustnú formu CoQ10.
Príklad 16. Intracelulárne vstrebávanie Koenzýmu Q10.
Nasledujúce experimenty majú poukázať na schopnosť ľudských keratínocytov vstrebávať exogénny CoQi0. Keratínocyty ľudskej pokožky (ATCC CRL-8858) boli kultivované v médiu SFM (médium neobsahujúce sérum, Gibco BRL, cat. no. 10724), ktoré ďalej obsahovalo 0,2 ng/ml EGF (epidermálny rastový faktor), 30 mg/ml bovinný hypofyzárny extrakt a rôzne koncentrácie Koenzýmu Q10, ktorý bol dodávaný priamo do tkanivovej kultúry vo forme vodorozpustných prípravkov PCS. Bunky boli kultivované 3 dni pri týchto podmienkach, potom odobraté a dôkladne povymývané. Bunky, (približne 1-3 x 106/vzorku) boli resuspendované v ddH2O a rozbité osmotickým šokom cyklom mrazenie a roztápanie. CoQ10 bol extrahovaný zmesou rozpúšťadiel propanol/hexán a jeho obsah stanovený pomocou HPLC ako to bolo spomínané vyššie.
Kvôli získaniu mitochondriálnej frakcie sa bunky homogenizovali v pufri ktorý obsahoval 250 mmol/l sacharózu, 50 mmol/l Tris-HCI pH 7,4, 5 mmol/l MgCI2 a 1 mmol/l EDTA. Homogenity boli centrifugované pri 800 g 10 min. pri 4 °C. Supernatanty boli spojené a ďalej centrifugované pri 10 000 g 10 min. pri 4 °C. Pelety obsahujúce surovú mitochondriálnu frakciu boli resuspendované v 100 ml ddH2O, extrahované zmesou rozpúšťadiel propanol/hexán a stanovený obsah CoQ10, ako to bolo uvedené vyššie.
-32Tabuľka 10. Intracelulárne vstrebávanie Koenzýmu Qw kultivovanými ľudskými keratínocytami.
pridaný CoQw (mg/ml média) celkový obsah CoQw (ng/105 buniek)
0 - kontrola 10
10 21,1
100 49,6
Údaje zhrnuté v tabuľke 10 dokazujú intracelulárne vstrebávanie Koenzýmu Qw kultivovanými ľudskými keratínocytami zvodného prostredia tkanivového kultivačného média. Počas trojdenného experimentu obsah CoQw vzrástol 2-krát až 5-krát v prípade média obsahujúceho 10 mg/ml a 100 mg/ml CoQw resuspendovaného vo forme PCS prípravku.
Tabuľka 11. Zvýšený mitochondriálny obsah Koenzýmu Qw v keratínocytoch.
pridaný CoQw (mg/ml média) celkový obsah CoQw (ng/105 buniek) celkový mitochondriálny obsah CoQw (ng/105 buniek)
0 11 1
10 69 9,8
Tabuľka 11 ukazuje signifikantný nárast obsahu CoQw v mitochondriálnej frakcii buniek kultivovaných 3 dni za prítomnosti 10 mg/ml CoQw· Možno očakávať, že okrem svojej funkcie antioxidačného činidla rozpustného v tukoch, budú zvýšené hladiny CoQw, najmä v mitochondriách, podporovať výrobu energie respiračným reťazcom, čo je podstatná podmienka životaschopnosti bunky.
-33Príklad 17 demonštruje schopnosť CoQ10 zvyšovať mitochondriálnu účinnosť respiračného reťazca pri vyššej produkcii ATP.
Príklad 17. Účinok Koenzýmu Q10 na bunkový obsah ATP v ľudských bunkách NT2.
Bunky ľudského teratokarcinómu NT2 (Stratagene, San Diego, CA) boli kultivované v médiu DME (GiBco BRL), ktoré ďalej obsahovalo 10% FBS (fetálne bovinné sérum) a 10 mg/ml CoQ10, ktorý bol dodaný priamo do tkanivovej kultúry vo forme vodorozpustného prípravku PTS. Bunky boli odoberané v 24 hodinových intervaloch, resuspendované v pufri obsahujúcom 0,02 mol/l glycín, 0,05 mol/l MgSO4, 0,004 mol/l EDTA, pH 7,4 a odobraté pomerné časti do 100 μΙ vzoriek.
Obsah ATP bol stanovený pomocou bioluminiscenčného testu s luciferínlucíferázou (Sigma, St. Louis MO). Luciferáza katalyzuje dekarboxyláciu luciferínu a hydrolýzu ATP pri vzniku pyrofosfátu a oxyluciferínu. Výsledkom týchto reakcií je emisia svetla pri 560 nm. Intenzita emitovaného svetla je úmerná koncentrácii ATP. Test ATP sa uskutočňuje zmiešaním 100 μΙ vzorky so 75 μΙ 0,5 mg/ml roztoku luciferáza-luciferín. Emitované svetlo bolo detekované na scintilačnom počítadle Beckman LS 3801. Namerané boli štandartné krivky v rozsahu 10 až 100 pmol ATP. Hladiny ATP boli vyjadrené ako pmol ATP/pg proteínu.
Obr. 3 znázorňuje účinok prípravku PTS-C0Q10 na bunkové hladiny ATP v bunkách NT2. Hladiny ATP boli reprodukovateľné vyššie v bunkách, ktoré boli 3 dni kultivované za prítomnosti vodorozpustného prípravku PTS-CoQ10. Hodnoty označené krúžkom znamenajú strednú hodnotu z troch rôznych meraní +/- SEM.
-34Príklad 18 poukazuje na ochranný účinok C0Q10 pred hypoxiou na ľudských neuroblastómoch NT2.
Príklad 18. Ochrana pred hypoxiou.
Bunky ľudského teratokarcinómu NT2 (Stratagen, San Diego, CA) boli naočkované do tkanivových kultivačných nádob 25 cm2 (hustota 0,3 x 105 buniek/ml) a boli kultivované 3 dni v médiu DME (Gibco BRL) doplnenom 10% FBS, za prítomnosti alebo neprítomnosti 10 mg/ml prípravku CoQw PTS, ktorý bol pridávaný priamo do tkanivového kultivačného média. Nádoby boli uzatvorené v anaeróbnej komore s ochranným plynovým plášťom Gas Pak Plus, a inkubované v anaeróbnych podmienkach pri 37 °C 17,5 hod. v médiu neobsahujúcom glukózu. Po aplikácii hypoxických podmienok boli bunky prenesené opäť do kompletného média (obsahujúceho a neobsahujúceho C0Q10 vitamín E) a analyzované buď okamžite (v čase 0) alebo boli kultivované ďalších 24 hodín v normoxických podmienkach. Životaschopnosť buniek bola stanovená vylučovacím testom s trypanovou modrou.
Výsledky sú znázornené na obr. 4.
Ochranný účinok CoQ10 pred hypoxiou v bunkovej kultúre NT2 je zrejmý. Buniek, ktoré boli predbežne kultivované 3 dni s PTS-CoQ10, uhynulo približne o 50% menej, než buniek ktoré nedostali C0Q10.
Príklad 19 poukazuje na to, že Koenzým Qw je, rovnako účinný pri ochrane buniek pred hypoxiou ako vitamín E.
Príklad 19. Porovnanie antioxidačnej funkcie Koenzýmu Qw a vitamínu E.
Bunky ľudského teratokarcinómu NT2 (Stratagen, San Diego, CA) boli naočkované do tkanivových kultivačných nádob 25 cm2 (hustota 0,3 x 105 buniek/ml) a boli kultivované 3 dni v médiu DME (Gibco BRL) doplnenom 10% FBS, za prítomnosti alebo neprítomnosti buď 10 mg/ml prípravku CoQw PTS,
-35alebo prípravku vitamín E-PTS s rovnakou koncentráciou, ktoré boli pridávané priamo do tkanivového kultivačného média. Nádoby boli uzatvorené v anaeróbnej komore s ochranným plynovým plášťom Gas Pak Plus, a inkubované v anaeróbnych podmienkach pri 37 °C 17,5 hod. v médiu neobsahujúcom glukózu. Po aplikácii hypoxických podmienok boli bunky prenesené opäť do kompletného média (obsahujúceho a neobsahujúceho CoQ10 alebo vitamín E) a analyzované buď okamžite (v čase 0) alebo boli kultivované ďalších 24 hodín v normoxických podmienkach. Životaschopnosť buniek bola stanovená vylučovacím testom s trypanovou modrou.
Výsledky sú znázornené na obr. 5.
V obidvoch príkladoch má predbežná aplikácia CoQ10 vplyv na 50% zníženie uhynutia buniek počas 24 hodín po aplikácii hypoxických podmienok. To potvrdzuje ochranný účinok CoQ10 pred poškodzovaním buniek hypoxiou, porovnateľný s účinkom vitamínu E, ktorý je antioxidantom so známou účinnosťou.
Príklad 20 poukazuje na ochranný účinok CoQw pred poškodením tkanív vplyvom ischémie/reperfúzie. Aj keď bol pokus týkajúci sa mŕtvice u ľudí uskutočnený na zvieracom modeli, získané údaje sú relevantné pre akúkoľvek aplikáciu, kde je tkanivo poškodené ischémiou/reperfúziou.
Príklad 20. Ochranný účinok CoQ10 pred ischémiou/reperfúziou.
Dospelé krysy s prirodzeným vysokým tlakom (SHR) hmotnosti 225-250 g, ktoré ľahko rozvinú lézie charakteristické pre mŕtvicu po krátkom období oklúzie cievy, boli použité ako model oklúzie strednej cerebrálnej artérie (MCAO). Zvieratá boli uvedené do anestézy a bola vykonaná permanentná oklúzia pravej krčnej tepny. Lebka bola obnažená a vykonal sa vstup do pravej strednej cerebrálnej tepny (MCA) cez 2 mm vyvŕtaný otvor v lebke. Pod mikroskopom vybaveným disektorom bola tepna MCA uzatvorená mikrosvorkou. Po 60
-36minútovej oklúzii bola svorka odstránená a rany uzatvorené. Telesná teplota bola počas chirurgického výkonu udržiavaná na 37,5 °C využitím rektálnej termistorovej próby spojenej s vyhrievacou lampou. CoQ10 (6 mg/kg) bol podávaný intravenózne (krčnou žilou) okamžite po odstránení svorky. Účinky 60 minútovej ischémie boli kvantifikované tetrazoliovou soľou TTC (2,3,5-trifenyl, 2H-tetrazolium chlorid).
Pre kvantifikáciu poškodenia tkaniva boli mozgy rozrezané na 5 mm vencovité dieliky, ktoré boli cez noc farbené 2% TTC. Farebný formazán bol extrahovaný acetonitrilom a jeho koncentrácia určená spektrofotometricky pri 480 nm. Výsledky boli vyjadrené ako OD/g suchého mozgového tkaniva.
Tabuľka 12. Ochranný účinok CoQi0 pred ischemickým poškodením mozgu.
Zvieratá neliečené CoQ10 Zvieratá liečené CoQw
Cas po reperfúzii Ľavá mozgová hemisféra Pravá mozgová hemisféra čas po reperfúzii Ľavá mozgová hemisféra Pravá mozgová hemisféra
kontrola 1250,0 +/31,8 1239,0 +/11,9 kontrola 1250,0 +/31,8 1239,0 +/11,9
1 deň 1208,0+/- 19,2 1018,0+/- 26,0 1 deň 1206,0 +/50,2 1200,0 +/19,2
2 dni 1104,0+/- 36,2 898,3 +/19,6 2 dni 1084,9+/- 22,2 1060,9 +/21,2
Tetrazoliové soli sú histochemickými indikátormi mitochondriálnych respiračných enzýmov a sú používané na detekciu tkanivových infarktov. TTC reaguje s intaktnými oxidačnými enzýmovými systémami ako je sukcinát a NADH dehydrogenáza, prijíma elektrón a redukuje sa na formazán, ktorý farbí tkanivá na červeno. Oproti tomu nezvratné poškodené mitochondrie, ktoré nemajú intaktný oxidačný systém nemôžu redukovať TTC a tkanivá ostávajú biele, nezafarbené, čím je teda tkanivo zdravšie, tým vyššie OD možno odčítať. Namerané hodnoty boli porovnávané s kontrolami (približne 1250 OD/g tkaniva)
-37a pokusnými zvieratami (898,3 OD/g tkaniva). Ochranný účinok CoQ10 pred ischemickým poškodením tkanív je zjavný. Vyšší obsah TTC a teda aj vyššie hodnoty OD boli namerané u mozgov zvierat liečených post-ischemicky C0Q10.
Príklad 21 ilustruje použiteľnosť a vhodnosť vodorozpustnosť prípravkov CoQ10v kozmetike.
Príklad 21. Vodorozpustné prípravky CoQ10v kozmetike.
Tabuľka 13. Príprava kozmetických prípravkov.
C0Q10 - PCS-600 100 mg/ml Klasický hydratačný krém Oil of Olay Konečná koncentrácia C0Q10
1,5 ml 3,0 ml 60 ml 60 ml 0,25 % 0,50 %
C0Q10 — PTS-600 100 mg/ml Klasický hydratačný krém Oil of Olay Konečná koncentrácia CoQw
1,5 ml 3,0 ml 60 ml 60 ml 0,25 % 0,50%
CoQ10 - PTS-600 100 mg/ml Hydratačný prípravok na suchú pleť Pond's Konečná koncentrácia C0Q10
5 ml 200 ml 0,25 %
CoQw - PTS-600 100 mg/ml Telový hydratačný prípravok Vaseline Konečná koncentrácia C0Q10
7,5 ml 300 ml 0,25 %
CoQ10 - PTS-600 100 mg/ml Telový hydratačný prípravok Oil of Olay Konečná koncentrácia C0Q10
5 ml 200 ml 0,25 %
Tabuľka 13 udáva množstvá východzích materiálov používaných na prípravu kozmetických prípravkov obsahujúcich CoQ10. Tieto boli pripravené nasledovným postupom: Dve zložky sa zmiešali pri laboratórnej teplote až vytvorili jednotný krémový prípravok, v ktorom CoQ10 zostal rozpustný vo vode.
-38Vodorozpustnosť bola testovaná pridaním vody do 0,2 ml vzorky krému na celkový objem 1 ml. Vzorky boli mixované a centrifugované až do rozdelenia frakcií. Vodná fáza zostala žltá pretože obsahovala rozpustený C0Q10. Krémy zostali stabilné pri izbovej teplote a počas niekoľkomesačného pozorovania nenastala separácia zložiek.
Kozmetické prípravky boli testované 20 zdravými dobrovoľníkmi počas jedného roka. Všetci pozorovali zlepšenie pleti, t.j. lepšia pružnosť a úbytok vrások. Nikto nepozoroval nepriaznivú reakciu.
Príklad 22 ilustruje prípravu vodorozpustných prípravkov obsahujúcich polyénové makrolidové antibiotiká.
Príklad 22. Príprava prípravkov s fungicídnymi antibiotikami.
Tabuľka 14. Príprava vodorozpustných prípravkov s fungicídnymi antibiotikami.
Kandicidín 0,01 g
PCS-600 alebo PTS-600 0,02 g
THF/H2O (8:2, obj./obj.) 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Kystatín 0,01 g
PCS-600 alebo PTS-600 0,02 g
ľadová kyselina octová 0,1 ml
H2O 2,5 ml
Amfotericín 0,01 g
PCS-600 alebo PTS-600 0,02 g
Metanol/ ľadová kys. octová(2:1, obj./obj.) 0,3 ml
H2O 2,5 ml
-39Tabuľka 14 udáva množstvá východzích materiálov použitých na prípravu vodorozpustných prípravkov obsahujúcich antibiotiká. Antibiotiká a solubilizačné činidlá boli rozpustené oddelene v príslušnom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel. Roztoky boli spojené a zriedené vodou. Rozpúšťadlá a nadbytok vody boli odparené pri zníženom tlaku. Pokiaľ sa ako rozpúšťadlo použila koncentrovaná kyselina octová, zmes bola niekoľkokrát kodestilovaná s vodou. Odparením sa získali prípravky obsahujúce 20 mg/ml antibiotika. Prípravky sú stabilné a skladovateľné v zmrazenom stave dlhší čas (8 mesiacov). Tieto prípravky možno tak isto izolovať, ďalej koncentrovať a sterilizovať podľa postupov uvedených v príklade 11. Finálne produkty sú voskovité číre pelety, ktoré je najvhodnejšie skladovať zmrazené, v ampuliach uzatvorených v argónovej atmosfére (8 mesiacov). Roztoky možno z prípravkov rekonštituovať vodným prostredím (voda, fyziologický roztok) na požadovanú koncentráciu.
-40Priemyselná využiteľnosť
Práca opisuje vodorozpustné prípravky biologicky aktívnych lipofilných zlúčenín, ako sú ubichinóny, ubichinoly, vitamíny, provitamíny a polyénové makrolidové antibiotiká. Prípravky obsahujú lipofilnú bioaktívnu zložku a solubilizačné činidlo, čo je povrchovo aktívna látka obsahuje hydrofóbnu a hydrofilnú časť. Predkladané vodorozpustné prípravky sú stabilné a vykazujú vysokú biologickú dostupnosť účinných zložiek. Využiteľné sú vo farmaceutickom a kozmetickom priemysle.

Claims (53)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodorozpustný prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje biologicky aktívnu lipofilnú zlúčeninu a solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I:
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
    X je zvyšok hydrofóbnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej steroly.tokoferoly a ich deriváty,
    Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej polyalkoholy, polyétery a ich deriváty, p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo v rozmedzí 0<n<18, za podmienky, že ak platí p=1 a m=1 a hydrofóbna skupina je (+)- α-tokoferol, n/2.
  2. 2. Prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna lipofilná zlúčenina je volená zo skupiny obsahujúcej ubichinóny, ubichinoly, vitamíny, provitamíny, polyenoyé makrolidové antibiotiká a ich zmesi, za podmienky, že pokiaľ bioaktívna lipofilná zlúčenina je ubichinón a hydrofóbna skupina je cholesterol, potom n#8.
  3. 3. Prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampesterol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol alebo α-, β-, γ- a δ-tokoferoly.
  4. 4. Prípravok podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že hydrofilná skupina je polyéter.
    -42
  5. 5. Prípravok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že polyéter je volený zo skupiny obsahujúcej polyetylénglykoly.
  6. 6. Prípravok podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 300 až 5000.
  7. 7. Prípravok podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 600 až 1000.
  8. 8. Prípravok podľa nároku 7, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, β-sitosterol, a-(+)tokoferol a a-(±)-tokoferol, p je 1 alebo 2, m je 0 alebo 1 a n je celé číslo 2 až
    18.
  9. 9. Prípravok podľa nároku 1 alebo 8, vyzná čujú. ci sa tým, že biologicky aktívna lipofilná zlúčenina je volená zo skupiny obsahujúcej ubichinóny, ubichinoly, steroly, vitamín E, vitramín A, provitamín A, vitamín K, vitamín D, amfotericín-B, nystatín, kandicín a ich zmesi.
  10. 10. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ubichinón a ubichinol sú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca
    A
    CH3
    O alebo
    -43a kje celé číslo 6 až 12.
  11. 11. Prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že k = 10.
  12. 12. Prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje farmaceutický prijateľnú vodorozpustnú prísadu.
  13. 13. Prípravok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že prísada je volená zo skupiny obsahujúcej vitamín C, želatínu, proteínový doplnok, polyetylénglykol s molekulovou hmotnosťou väčšou ako 5000 a zmesi uvedených látok.
  14. 14. Spôsob prípravy vodorozpustného prípravku podľa nároku 1, v y z na čujúci sa t ý m, že obsahuje kroky:
    -príprava zmesi lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla vo vopred stanovenom molárnom pomere, a
    -zohriatie na teplotu vyššiu ako sú príslušné teploty tavenia lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla počas doby nevyhnutnej na vytvorenie čírej taveniny, a
    -izolácia pripraveného vodorozpustného prípravku
  15. 15. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer biologicky aktívnej lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla je v rozmedzí 1:1 až 1:5.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je 1:2.
    -44
  17. 17. Spôsob prípravy vodorozpustného prípravku podľa nároku 1, v y z na čujúci sa t ý m, že obsahuje kroky:
    -rozpustenie lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla vo vopred -stanovenom molárnom pomere v organickom rozpúšťadle zmiešateľnom s vodou,
    -zriedenie roztoku vopred stanoveným množstvom vody, a -odstránenie organického rozpúšťadla z roztoku a prípadne aj určitého množstva vody na dosiahnutie požadovanej koncentrácie vodorozpustného prípravku.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že organické rozpúšťadlo a voda sa odstraňujú pri zníženom tlaku.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer biologicky aktívnej lipofilnej zlúčeniny a solubilizačného činidla je v rozmedzí 1:1 až 1:5.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že molárny pomer je 1:2.
  21. 21. Spôsob purifikácie vodorozpustného prípravku podľa nároku 1, vy z na čujúci sa tým, že obsahuje kroky:
    -rozpustenie vodorozpustného prípravku vo vode v objemovom pomere prípravku k vode nepresahujúcom 1:2,
    -ohrievanie roztoku na čas nevyhnutný na dosiahnutie separácie vodorozpustného prípravku ako kvapalnej fáze, a
    -oddelenie kvapalnej fáze z horúceho roztoku pri nezmenenej teplote roztoku.
    -45
  22. 22. Spôsob podľa nároku 21, v y z n ač uj ú c i sa tým, že separácia kvapalnej fáze z roztoku sa uskutoční centrifugáciou.
  23. 23. Solubilizačné činidlo podľa všeobecného vzorca I:
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde X je zvyšok hydrofóbnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej steroly,tokoferoly a ich deriváty,
    Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej polyalkoholy, polyétery a ich deriváty, p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo v rozmedzí 0 < n < 18. za podmienky, že:
    pokiaľ p=1 a m=1 a hydrofóbna skupina je cholesterol, potom n > 4 a n# 8, a pokiaľ p=1 a m=1 a hydrofóbna skupina je a-(+)-tokoferol, potom n/2. pokiaľ p=1 a m=1 a hydrofóbna skupina je fytosterol, potom n>6.
  24. 24. Solubilizačné činidlo podľa nároku 23, vyznačujúce sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, 7dehydrocholesterol, kampesterol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol alebo α-, β-, γ- a δ-tokoferoly.
  25. 25. Solubilizačné činidlo podľa nároku 24, vyznačujúce sa tým, že hydrof i Iná skupina je polyéter.
  26. 26. Solubilizačné činidlo podľa nároku 25, vyznačujúce sa tým, že polyéter je volený zo skupiny obsahujúcej polyetylénglykoly.
    -4627. Solubilizačné činidlo podľa nároku 26, vyznačujúce sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 300 až 5000.
  27. 28. Solubilizačné činidlo podľa nároku 27, vyznačujúce sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 600 až 1000.
  28. 29. Solubilizačné činidlo podľa nároku 28, vyznačujúce sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, β-sitosterol, a-(+)-tokoferol a a-(+)-tokoferol, a n je celé číslo v rozmedzí 2 < n <18.
  29. 30. Spôsob prípravy solubilizačného činidla podľa nároku 23, kde m = 1, vyznačujú ci sa tým, že obsahuje kroky:
    - reakcia zlúčeniny podľa všeobecného vzorca X-OH so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca Z-OC-(CH2)n-CO-Z, kde Zje odstupujúca skupina,
    - reakcia získaného produktu so zlúčeninou podľa všeobecného vzorca HO-YOR, kde R je H alebo alkyi, a
    - izolácia takto získaného produktu.
  30. 31. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že odstupujúca skupina je halogén a R je vodík alebo Ci.4 alkyi.
  31. 32. Spôsob podľa nároku 30, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje krok purifikácie solubilizačného činidla.
  32. 33. Spôsob podľa nároku 32, vyznačujúci sa tým, že purifikácia zahrňuje kroky:
    -rozpustenie solubilizačného činidla vo vode v objemovom pomere činidla k vode nepresahujúcom 1:2,
    -47 -ohrievanie roztoku na čas nevyhnutný na dosiahnutie separácie vodorozpustného prípravku ako kvapalnej fáze, a
    -oddelenie solubilizačného činidla z horúceho roztoku pri nezmenenej teplote roztoku.
  33. 34. Spôsob podľa nároku 33, vyznačujúci sa tým, že separácia solubilizačného činidla z roztoku sa uskutoční centrifugáciou.
  34. 35. Farmaceutický alebo kozmetický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický alebo kozmeticky účinné množstvo biologicky aktívnej lipofilnej zlúčeniny vo forme vodorozpustného prípravku podlá nároku 1, pričom tento prípravok ďalej obsahuje farmaceutický alebo kozmeticky prijateľné prísady alebo nosiče volené zo skupiny obsahujúcej rozpúštádlá, adjuvans, sladidlá, plnivá, farbivá, aromatické prísady, lubrikanty, spojivá, zvlhčovadlá, konzervačné prísady a ich zmesí.
  35. 36. Prípravok podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna lipofilná zlúčenina je volená zo skupiny obsahujúcej ubichinóny, ubichinoly, vitamíny, provitamíny, polyenové makrolidové antibiotiká a ich zmesi.
  36. 37. Prípravok podľa nároku 35, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej steroly, tokoferoly a ich deriváty.
  37. 38. Prípravok podľa nároku 37, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, 7-dehydrocholesterol, kampesterol, sitosterol, ergosterol, stigmasterol alebo α-, β-, γ- a δ-tokoferoly.
    -4839. Prípravok podľa nároku 38, vyznačujúci sa tým, že hydrof i Iná skupina je volená zo skupiny obsahujúcej polyalkoholy, polyétery a ich deriváty.
  38. 40. Prípravok podľa nároku 39, vyznačujúci sa tým, že hydrofilná je polyéter.
  39. 41. Prípravok podľa nároku 40, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že polyéter je volený zo skupiny obsahujúcej polyetylénglykoly.
  40. 42. Prípravok podľa nároku 41, vyzná čujúci sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 300 až 5000.
  41. 43. Prípravok podľa nároku 42, vyznačujúci sa tým, že polyetylénglykol má priemernú molekulovú hmotnosť 600 až 1000.
  42. 44. Prípravok podľa nároku 43, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbna skupina je volená zo skupiny obsahujúcej cholesterol, β-sitosterol, a-(+)tokoferol a a-(±)-tokoferol p a n je v rozmedzí 0 < n 218.
  43. 45. Prípravok podľa nároku 44, vyznačujúci sa tým, že biologicky aktívna lipofilná zlúčenina je volená zo skupiny obsahujúcej ubichinóny, ubichinoly, steroly, vitamín E, vitramín A, provitamín A, vitamín K, vitamín D, amfotericín-B, nystatín, kandicín a ich zmesi.
  44. 46. Prípravok podľa nároku 45, vyznačujúci sa tým, že ubichinón a ubichinol sú zlúčeniny podľa všeobecného vzorca
    TV' CH3 i kde R je CH3O O d alebo CH3O OH ΟΗ3θΖ 0 ch3oZ xA OH a k je celé číslo 6 až 12. 47. Prípravok podľa nároku 47, v y z na č u j ú c i sa t ý m, že k = 10.
  45. 48. Prípravok podľa nároku 35, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je vo forme vhodnej na topickú, perorálnu alebo parenterálnu aplikáciu.
  46. 49. Prípravok podľa nároku 48, v y z n a č u j ú c i sa t ý m, že je vo forme kapsulí, tabliet, toboliek, granúl, čapíkov, sterilného roztoku, krému, tekutiny určenej na potieranie, gélu alebo masti.
  47. 50. Spôsob profylaxie alebo liečby zdravotnej poruchy súvisiacej s oxidačným poškodením tkanív alebo mitochondriálnou dysfunkciou, vyznačujúci sa t ý m, že zahrňuje podávanie pacientom (človek, teplokrvné zviera) terapeuticky účinné množstvo vodorozpustného prípravku podľa nároku 1 obsahujúceho Koenzým Q10 ako biologicky účinnú lipofilnú zložku v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
    -5051. Spôsob podľa nároku 50, vyznačujúci sa tým, že zdravotná porucha je volená zo skupiny zahrňujúcej srdcové vady, ischemické/reperfúzne poškodenie tkanív, neurodegeneratívne poruchy a mitochondriálne encefalomyopatie.
  48. 52. Spôsob profylaxie alebo liečby zdravotnej poruchy vyžadujúcej ako prísadu Koenzým Q10, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientom (človek, teplokrvné zviera) terapeuticky účinné množstvo vodorozpustného prípravku podľa nároku 1 obsahujúceho Koenzým Q10 ako biologicky účinnú lipofilnú zložku v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  49. 53. Spôsob podľa nároku 52, vyznačujúci sa tým, že zdravotná porucha je volená zo skupiny zahrňujúcej hypercholesterolémiu, infekčné choroby a rakoviny.
  50. 54. Spôsob liečby fungálnej infekcie, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie pacientom (človek, teplokrvné zviera) terapeuticky účinné množstvo vodorozpustného prípravku podľa nároku 1 obsahujúceho makrolidové polyénové antibioltiká ako biologicky účinnú lipofilnú zložku v spojení s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  51. 55. Spôsob prípravy vodorozpustného prípravku, Koenzýmu Q10, v y z n a čujúci sa tým, že zahrňuje kroky:
    - priame rozpustenie nekryštalického produktu syntézy Koenzýmu Q10 v solubilizačnom činidle podľa všeobecného vzorca I:
    {X-OOC-[(CH2)n-COO]m}p-Y (I) kde
    -51 X je zvyšok hydrofóbnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej steroly, tokoferoly a ich deriváty;
    Y je zvyšok hydrofilnej skupiny, volený zo skupiny obsahujúcej polyalkoholy, polyétrery a ich deriváty;
    p je 1 alebo 2 m je 0 alebo 1 a n je celé číslo v rozmedzí 0<n<18, za podmienky, že pokiaľ p=1,m=1 a hydrofóbna skupina je (+)-a-tokoferol, potom n/2 a - izolácia takto pripraveného vodorozpustného prípravku.
  52. 56. Spôsob prípravy podľa nároku 55, vyzná čujúci sa tým, že ďalej zahrňuje krok purifikácie vodorozpustného prípravku, pričom purifikácia zahrňuje kroky:
    -rozpustenie vodorozpustného prípravku vo vode v objemovom pomere prípravku k vode nepresahujúcom 1:2,
    -ohrievanie roztoku na čas nevyhnutný na dosiahnutie separácie vodorozpustného prípravku ako kvapalnej fáze, a
    -oddelenie kvapalnej fáze z horúceho roztoku pri nezmenenej teplote roztoku.
  53. 57. Spôsob podľa nároku 56, vyznačujúci sa tým, že separácia kvapalnej fáze z roztoku sa uskutoční centrifugáciou.
SK1393-2001A 1999-04-02 2000-02-03 Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín SK13932001A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/285,244 US6045826A (en) 1999-04-02 1999-04-02 Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
PCT/CA2000/000076 WO2000061189A2 (en) 1999-04-02 2000-02-03 Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13932001A3 true SK13932001A3 (sk) 2002-05-09

Family

ID=23093407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1393-2001A SK13932001A3 (sk) 1999-04-02 2000-02-03 Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín

Country Status (22)

Country Link
US (2) US6045826A (sk)
EP (2) EP1985308A3 (sk)
JP (1) JP2002541216A (sk)
KR (1) KR20020012167A (sk)
CN (1) CN1352568A (sk)
AT (1) ATE407699T1 (sk)
AU (1) AU775059B2 (sk)
BR (1) BR0009532A (sk)
CA (1) CA2369300C (sk)
CZ (1) CZ20013462A3 (sk)
DE (1) DE60040211D1 (sk)
ES (1) ES2312332T3 (sk)
FI (1) FI20011914A (sk)
HU (1) HUP0200796A2 (sk)
IL (1) IL145703A0 (sk)
MX (1) MXPA01009891A (sk)
NO (1) NO20014780L (sk)
PL (1) PL351548A1 (sk)
RU (1) RU2001129372A (sk)
SK (1) SK13932001A3 (sk)
WO (1) WO2000061189A2 (sk)
ZA (1) ZA200108061B (sk)

Families Citing this family (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040034107A1 (en) * 1999-02-11 2004-02-19 Mse Pharmazeutika Gmbh Ubiquinone Qn for the treatment of pain
US20080070981A1 (en) * 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6632443B2 (en) * 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US7732404B2 (en) * 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
US6740338B1 (en) 2000-01-20 2004-05-25 Raj K. Chopra Reduced form of Cenzyme Q in high bioavailability stable oral dosage form
US8753675B1 (en) * 2000-01-20 2014-06-17 Raj K. Chopra Reduced form of Coenzyme Q in high bioavailability stable dosage forms and related applications
US6346544B2 (en) * 2000-03-02 2002-02-12 Oklahoma Medical Research Foundation Desmethyl tocopherols for protecting cardiovascular tissue
CA2406570C (en) * 2000-05-09 2011-07-12 Kaneka Corporation Dermal compositions containing coenzyme q as the active ingredient
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
US6403116B1 (en) 2000-11-03 2002-06-11 Triarco Inductries, Inc. Coenzyme Q10 formulation
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6806069B2 (en) * 2001-01-09 2004-10-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Ubiquinone composition and methods related thereto
US6864231B2 (en) * 2001-01-09 2005-03-08 Pharmachem Laboratories, Inc. Glycoprotein matrix compositions and methods related thereto
DE10106746A1 (de) * 2001-02-14 2002-09-05 Goldwell Gmbh Haarfärbemittel
JP3742602B2 (ja) * 2001-05-09 2006-02-08 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑの安定な溶液
US20030044474A1 (en) * 2001-08-03 2003-03-06 Shaklee Corporation High molecular weight, lipophilic, orally ingestible bioactive agents in formulations having improved bioavailability
FR2829762B1 (fr) * 2001-09-17 2004-02-13 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Bioprecurseurs destines a une application percutanee
EP1429749A2 (en) * 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
JP3822479B2 (ja) 2001-10-10 2006-09-20 株式会社カネカ 還元型補酵素ｑ水溶液の安定化組成
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
HUP0501186A2 (en) * 2001-12-03 2006-05-29 Novacea Pharmaceutical compositions comprising active vitamin d compounds
US6652891B2 (en) 2001-12-12 2003-11-25 Herbasway Laboratories, Llc Co-enzyme Q10 dietary supplement
TW200302055A (en) * 2002-01-18 2003-08-01 Kaneka Corp Ubiquinol-enriched fat-containing foods
US6683194B2 (en) 2002-02-05 2004-01-27 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol derivatives
US20040034093A1 (en) * 2002-05-30 2004-02-19 Hensley Kenneth L. Methods for enhancing motor performance and/or endurance
SI1549159T1 (sl) * 2002-06-12 2009-04-30 Coca Cola Co Napitki, ki vsebujejo rastlinske sterole
US7306819B2 (en) * 2002-06-12 2007-12-11 The Coca-Cola Company Beverages containing plant sterols
WO2004000242A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Cosmeceutic Solutions Pty Ltd Topical cosmetic compositions
US20050026877A1 (en) * 2002-12-03 2005-02-03 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
CA2513276C (en) * 2003-01-17 2012-09-04 Taiyo Kagaku Co., Ltd. Compositions containing coenzyme q10
US7258876B2 (en) * 2003-02-05 2007-08-21 Craig Bozzacco Topical composition for treating infectious conditions of skin and mucosa
US7438903B2 (en) * 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
US20050020546A1 (en) * 2003-06-11 2005-01-27 Novacea, Inc. Pharmaceutical compositions comprising active vitamin D compounds
ITMI20031767A1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Visufarma S R L Coenzima q10 come agente antiapoptotiico e sue applicazioni.
US20050074446A1 (en) * 2003-10-01 2005-04-07 Papas Andreas M. Gamma-tocopherol treatment for cystic fibrosis
EP1680412A1 (en) * 2003-10-27 2006-07-19 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate articles and process for preparing tpgs articles
WO2005042539A1 (en) * 2003-10-29 2005-05-12 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
US20080045559A1 (en) * 2003-10-29 2008-02-21 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
WO2005077337A2 (en) * 2004-02-05 2005-08-25 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
US20060069157A1 (en) * 2004-02-19 2006-03-30 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as Huntington's disease, by sodium butyrate chemotherapy
US7790190B2 (en) * 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
KR100829799B1 (ko) * 2004-05-06 2008-05-16 주식회사 삼양사 양친성 블록 공중합체 및 폴리락트산 유도체를 포함하는 고분자 약물 담체에 기초한 생물 활성제의 세포내 전달용 조성물
US7803366B2 (en) * 2004-05-07 2010-09-28 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
CN101031284A (zh) * 2004-09-30 2007-09-05 伊斯曼化学公司 使亲脂性药物增溶而无显著外排抑制作用的含有维生素e tpgs分子的药物制剂和该制剂的用途
US20060165769A1 (en) * 2004-09-30 2006-07-27 Hyatt John A Pharmaceutical formulations containing vitamin E TPGS molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
US7901675B2 (en) * 2004-10-13 2011-03-08 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of using coenzyme Q10 to treat Huntington's disease
WO2006047579A2 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Yasoo Health, Inc. Vitamin e tpgs fluid concentrate comprising a low percentage of water
US20060135612A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 U.S. Department Of Veterans Affairs Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent
US8067217B2 (en) * 2004-12-28 2011-11-29 Kaneka Corporation Method for preserving reduced coenzyme Q10
EP1871883A1 (en) * 2005-03-02 2008-01-02 Metanomics GmbH Process for the production of fine chemicals
JP2008534619A (ja) * 2005-04-01 2008-08-28 ザイムス， エルエルシー ＣｏＱ１０を送達システムとして使用する皮膚強化
WO2006110924A2 (en) * 2005-04-14 2006-10-19 Jarrow Formulas, Inc. Dietary supplement formulations for improved delivery of coenzyme q10 and methods of administration
US20060257385A1 (en) * 2005-04-14 2006-11-16 Rogovin Jarrow L Dietary supplement formulations for improved delivery of coenzyme Q10 and methods of administration
EP2471530B1 (en) * 2005-06-01 2017-01-11 Edison Pharmaceuticals, Inc. Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
US8252326B2 (en) * 2005-06-01 2012-08-28 Catalent Australia Pty Ltd. Self-microemulsifying dosage forms of low solubility active ingredients such as co-enzyme Q10
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
CA2608930A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
PT1933821T (pt) * 2005-09-15 2020-10-15 Ptc Therapeutics Inc Variantes de cauda de terapêuticos redox-ativos para tratamento de doenças mitocondriais e outras condições e modulação de biomarcadores energéticos
JP2009516003A (ja) * 2005-11-15 2009-04-16 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド リポキシゲナーゼ阻害剤の組成物
CA2635280C (en) 2006-02-22 2017-12-12 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
TW200812567A (en) 2006-03-29 2008-03-16 Kaneka Corp Agent for improving nervous system cell functions
CN101443010A (zh) * 2006-04-10 2009-05-27 三菱瓦斯化学株式会社 脑功能改善剂及含有该改善剂的功能性食品
WO2008080047A2 (en) * 2006-12-23 2008-07-03 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
JP2008156326A (ja) * 2006-12-26 2008-07-10 Shiseido Co Ltd 化粧料
EP2129231A4 (en) * 2007-02-01 2015-01-21 Nat Res Council Canada FORMULATIONS LIPOPHILER BIOACTIVE MOLECULES
WO2008101344A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Peter Tomlinson Soluble bioactive lipophilic compounds compositions
US20080233056A1 (en) * 2007-03-19 2008-09-25 Zymes, Llc Organoleptic compounds with enhanced properties
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
EP2548456B1 (en) 2008-03-20 2015-07-08 Virun, Inc. Emulsions including a PEG-derivative of tocopherol
US8765661B2 (en) 2008-03-20 2014-07-01 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US8337931B2 (en) * 2008-06-23 2012-12-25 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US20100041622A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Bromley Philip J Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
WO2010030607A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Edison Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pervasive developmental disorders with redox-active therapeutics
US9005608B2 (en) * 2009-03-24 2015-04-14 Adds Pharmaceuticals Llc Stabilized solubility-enhanced formulations for oral delivery
KR20100118418A (ko) * 2009-04-28 2010-11-05 (주)유진사이언스 콜레스테롤 저하효과를 갖는 수용성 스테롤 유도체 및 그의 제조방법
WO2011060084A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 MyCell Holdings Limited Stabilized formulations of fatty acids
US9656985B2 (en) * 2009-12-01 2017-05-23 Mycell Technologies, Llc Surfactant-enabled transition metal-catalyzed chemistry
US8785665B2 (en) * 2009-12-01 2014-07-22 Mycell Technologies, Llc Surfactant-enabled transition metal-catalyzed chemistry
CN102892504B (zh) * 2009-12-01 2016-01-20 麦赛尔科技有限责任公司 表面活性剂启动的过渡金属催化的化学
US20130144076A1 (en) * 2010-03-12 2013-06-06 Kip Biotech Llc Water-soluble phytosterol derivatives for reducing cholesterol and preparation thereof
CN103037708B (zh) * 2010-03-23 2015-05-20 维尔恩公司 含有蔗糖脂肪酸酯的纳米乳液
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
MX351781B (es) * 2011-06-17 2017-10-30 Berg Llc Composiciones farmaceuticas inhalables.
EP2811847B1 (en) 2012-02-10 2017-12-13 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
CN105228470B (zh) * 2013-03-15 2019-05-31 维尔恩公司 维生素e水溶性衍生物制剂及包含其的组合物
US9040034B2 (en) 2013-04-09 2015-05-26 International Business Machines Corporation Vitamin functionalized gel-forming block copolymers for biomedical applications
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
EP3101025A4 (en) * 2014-01-29 2017-07-12 Humedix Co. Ltd. Pegylated 7-dehydrocholesterol derivative
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
WO2017106803A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Bioelectron Technology Corporation Flouroalkyl, flouroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CN106565948A (zh) * 2016-10-12 2017-04-19 武汉桀升生物科技有限公司 一种植物甾醇聚乙二醇琥珀酸酯的制备方法
EP3625042A4 (en) 2017-05-15 2021-01-27 National Research Council of Canada STRETCHABLE NANOCOMPOSITE SKIN MATERIAL AND RELATED STRUCTURES
EP3476388B1 (en) 2017-10-24 2021-09-29 Difass International S.p.A. Composition comprising coenzyme q10 and piperine
IT201700120582A1 (it) * 2017-10-24 2019-04-24 Difass Int S R L Composizione comprendente coenzima q10 e piperina da estratti vegetali
EP3820452A1 (en) 2018-07-09 2021-05-19 Volker Berl Stabilized formulations of cannabinoid compositions
CN113527530B (zh) * 2021-08-06 2022-04-29 青岛职业技术学院 一种水溶性虾青素岩藻多糖酯的制备方法
CN115281154B (zh) * 2022-08-30 2023-11-03 中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院 一种伪无菌大鼠模型的构建方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) * 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
US3004043A (en) * 1959-10-09 1961-10-10 Eastman Kodak Co Water-soluble vegetable oil sterol derivatives
US3102078A (en) * 1961-01-13 1963-08-27 Eastman Kodak Co Water-dispersible vitamin preparations
JPS53100175A (en) * 1977-02-14 1978-09-01 Sumitomo Chem Co Ltd Microencapsulating method for hydrophobic liquid
US4224229A (en) * 1977-08-17 1980-09-23 Proksch Gary J Compound useful in cholesterol assay procedures
US4189400A (en) * 1977-08-17 1980-02-19 Bonderman Dean P Compound useful in cholesterol assay procedures
JPS55104358A (en) * 1979-02-07 1980-08-09 Mitsui Toatsu Chem Inc Production of liquid preparation of water-insoluble azo dye
DE3440488A1 (de) * 1984-11-06 1986-05-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung hochkonzentrierter waessriger presskuchen von feststoffen
JPS61155426A (ja) * 1984-12-28 1986-07-15 Res Dev Corp Of Japan 抗血栓性を有する医療用材
DE3829641A1 (de) * 1988-09-01 1990-03-15 Roecar Holdings Nv Transdermal anwendbare pharmazeutische zubereitungen mit sterolinen und/oder spiroketalinen
JPH0429924A (ja) * 1990-05-28 1992-01-31 Terumo Corp 脂溶性薬物含有注射用製剤
CA2044663A1 (en) * 1990-07-12 1992-01-13 Makoto Tanaka Water-dispersible polyene antifungal complexes
US5234695A (en) * 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5179122A (en) * 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
DE4107283A1 (de) * 1991-03-07 1992-09-10 Henkel Kgaa Spinnpraeparationen fuer synthetische filamentfasern
DE4109473A1 (de) * 1991-03-22 1992-09-24 Kleeberg Hubertus Dr Verfahren zur herstellung eines lagerfaehigen azadirachtinreichen insektizids aus samenkernen des neem-baumes
DE69225053T2 (de) * 1991-07-09 1998-10-08 Vitaphore Corp Zusammensetzungen auf der basis von collagen zur kontrollierten arzneistoffreisetzung
US5565215A (en) * 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE4327135A1 (de) * 1993-08-12 1995-02-16 Trw Repa Gmbh Gurtaufroller für Sicherheitsgurt-Rückhaltesysteme in Fahrzeugen
EP0726761B1 (en) * 1993-11-03 2001-01-10 ISOMED, Inc. Microparticular pharmaceutical compositions in micellar form
EP0708646A1 (en) * 1994-05-06 1996-05-01 Alcon Laboratories, Inc. Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions
AU2826495A (en) * 1994-06-02 1996-01-04 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
JPH0839077A (ja) * 1994-07-27 1996-02-13 Nippon Parkerizing Co Ltd 非イオン性界面活性剤含有排液の処理方法
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
CA2207093A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Ryan Pharmaceuticals, Inc. Water soluble ubiquinone compositions, prodrugs, and methods relating thereto
US5558876A (en) * 1995-03-29 1996-09-24 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic acidic drug formulations
US5593682A (en) * 1995-12-29 1997-01-14 Eastman Chemical Company Skin treating composition
WO1998008490A1 (en) * 1996-09-01 1998-03-05 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) * 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
US5770528A (en) * 1996-12-31 1998-06-23 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Methylated hydroxypropylcellulose and temperature responsive products made therefrom
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
WO2000052029A1 (en) * 1999-03-04 2000-09-08 Eugene Science Inc. Water-soluble sterol derivative for inhibiting cholesterol absorption and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
US6191172B1 (en) 2001-02-20
NO20014780L (no) 2001-11-27
WO2000061189A3 (en) 2001-01-11
EP1159006A2 (en) 2001-12-05
EP1985308A2 (en) 2008-10-29
JP2002541216A (ja) 2002-12-03
DE60040211D1 (de) 2008-10-23
RU2001129372A (ru) 2004-02-20
ZA200108061B (en) 2003-01-02
US6045826A (en) 2000-04-04
ATE407699T1 (de) 2008-09-15
CN1352568A (zh) 2002-06-05
MXPA01009891A (es) 2003-07-21
PL351548A1 (en) 2003-05-05
CA2369300A1 (en) 2000-10-19
CZ20013462A3 (cs) 2002-06-12
AU2273400A (en) 2000-11-14
HUP0200796A2 (en) 2002-08-28
BR0009532A (pt) 2001-12-26
KR20020012167A (ko) 2002-02-15
EP1985308A3 (en) 2011-11-16
ES2312332T3 (es) 2009-03-01
EP1159006B1 (en) 2008-09-10
IL145703A0 (en) 2002-07-25
WO2000061189A2 (en) 2000-10-19
FI20011914A (fi) 2001-11-19
NO20014780D0 (no) 2001-10-01
AU775059B2 (en) 2004-07-15
CA2369300C (en) 2010-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK13932001A3 (sk) Vodorozpustný prostriedok bioaktívnych lipofilných zlúčenín
US6632443B2 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US8524696B2 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
CN103327971A (zh) 提高难溶性化合物的溶解度的方法以及制备和使用这类化合物制剂的方法
JP6286646B2 (ja) 新規化合物及びその配合組成物
KR102615005B1 (ko) 수불용성 또는 난수용성 약물의 수성 용해도를 개선시키기 위한 방법
TW201219370A (en) Agent for regulating the formation of nitrogen monoxide
Borowy-Borowski et al. Unique technology for solubilization and delivery of highly lipophilic bioactive molecules
CA1249223A (en) Solid drug formulations and stable suspensions
JP2005511586A (ja) エトキシル化フィトステロールおよびフィトスタノールの新規使用法
EP1313449B1 (en) Amphotericin b structured emulsion
AU2001280084A1 (en) Amphotericin B structured emulsion
AU2007231911A8 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
AU2002231502A1 (en) Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds