CN102892504B - 表面活性剂启动的过渡金属催化的化学 - Google Patents

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Abstract

在一个实施方案中，本申请披露了包括下面各项的混合物：（a）以该混合物至少1%wt/wt的量的水；（b）一种过渡金属催化剂；以及（c）一种或多种增溶剂；以及使用这类混合物来完成过渡金属介导的键形成反应的方法。

Description

表面活性剂启动的过渡金属催化的化学
相关申请
本申请要求于2009年12月1日提交的美国临时申请号61/265,615的权益，通过引用将其结合在此。
技术领域
本发明提供了使用如在此披露的表面活性剂（或“增溶剂”）用于完成多种过渡金属催化的化学反应的组合物和方法，并且包括像例如生育酚聚乙二醇750-Me琥珀酸酯（TPGS-M-PEG-750）这样的表面活性剂。
背景技术
上溯至二十世纪五十年代由柯达（Kodak）对TPGS系列的表面活性剂进行了说明（Cawley,etal.,US2,680,749）。然而，从未研究过这些琥珀酸酯/盐类表面活性剂在水中在合成化学中的用途（例如用于“绿色”化学）。相关表面活性剂（聚氧乙烷基-生育酚基癸二酸酯（癸二酸聚氧乙烷基-生育酚基酯，polyoxyethanyl-tocopherylsebacate）（PTS））的用途是已知的，并且已经在多种水性反应中被研究。Lipshutzetal.,OrganicLetters,2008,10:3793-3796;Lipshutzetal.,OrganicLetters,2008,10:1333-1336,Lipshutzetal.,OrganicLetters,2008,10:1329-1332,Lipshutzetal.,OrganicLetters,2008,10:1325-1328;Lipshutz,etal.,AdvancedSynthesis&Catalysis,2008,350:963-956;以及Lipshutz,etal.,OrganicLetters,2008,10:5329-5332。
然而，对于可以有利地用于广泛多样化学中的表面活性剂仍然存在需要。特别地是鉴别可以变得经济得多、并且通常产生更良好的反应效率的表面活性剂的问题。本发明解决了这些问题，以及其他的相关问题。
发明内容
在未公开的工作中，已经研究了数种表面活性剂，例如在TPGS系列中的那些，在室温下（rt）在水中在多种化学反应中寻找良好的反应效率。这是非常显而易见的，假定所有可能性（不同的PEG、M-PEG、以及它们在粘度、水中的溶解度、HLB值、和粒度方面相关的改变）（如果有的话）可以一致地与现在可商购的其他表面活性剂一样好或比它们更好。在一个实施方案中，我们发现TPGS-M-PEG-750（是指由外消旋维生素E，一种琥珀酸酯/盐（4碳，二羧酸）接头，以及PEG-750单甲基醚（M-PEG-750）制造的非对称性二酯）对于宽范围的常规交叉偶联反应和复分解反应显示一致地非常良好的作用。一个特别的优点是该表面活性剂的生产是经济的，假定它的组分的成本、所有商业项目是低廉的。此外，对于PEG单甲基醚而言，TPGS-M-PEG-750仅包含一个可能的可以反应的末端，由此消除了多种PEG相关副产物的选项。最初的柯达合成没有遵循沿着推理的这些线路；实际上，最初的TPGS-1000不是用M-PEG-1000制造的。此外，最初柯达合成使用远比当今易于得到的外消旋维生素E贵得多的天然维生素E。在制备TPGS-M-PEG-750的方法中出现第三主要差异，其中维生素E的使用效率（与迄今为止任何文献路径都不同）是极其高的。这显著改善了得到的表面活性剂的成本和质量（即，杂质曲线图）两者。
与其他途径（例如，使用聚氧乙烷基-生育酚基癸二酸酯（PTS））相比较在许多化学反应中使用TPGS-M-PEG-750是非常有利的。在此，产率同样好、或更好，而在考虑到制造表面活性剂的成本方面，经济性是远更为吸引人的。其他可商购的表面活性剂有时可以给出类似的以及甚至更优异的转化水平以及得到的产率（例如，Brij（布里杰）催化剂，具体地Brij-30和Brij-35；参见实施例；参见下文），并且在此通过引用包括在这种技术中，虽然这些的一般原则不匹配TPGS-M-PEG-750。可以在绿色条件下（即在水中在室温下，无有机溶剂，并且没有由于加热或冷却引起的能量消耗）完成利用本发明组合物和方法的交叉偶联反应、复分解反应以及其他有工业价值的反应，通过保护环境它们提供了显著的社会效益。
因此，一方面，本发明提供了一种混合物，包括（a）水，（b）一种过渡金属催化剂，以及（c）具有下式的一种增溶剂
Y1-L1-Z
其中Z是天然的或合成的α-生育酚，并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自1-14的整数，k是选自1-250的整数，并且Y7选自H和甲基，其条件是如果Y7是H并且n是8，则k不是选自13-15的整数；以及如果Y7是H并且n是2，则k不是选自21-24的整数。在其他实施方案中，该表面活性剂是TPGS-M-PEG-750。
一方面，本发明提供了一种在水性溶剂中完成过渡金属介导的键形成的方法，该方法包括：在适合于在该偶联底物的一个第一原子与选自（i）偶联底物和（ii）偶联配偶体的一个成员的一个第二原子之间形成键的条件下使偶联底物与本发明的一种混合物相接触。
在其他实施方案中，该键是基于选自下面的机理形成的：烯烃交联复分解反应、闭环复分解反应、薗头偶联反应（Sonogashiracoupling）、赫克偶联反应（Heckcoupling）、游离烯丙醇的直接氨基化反应、与烯丙醚的氨基化反应、C-H活化反应（Fujiwara-Moritani反应以及相关的偶联反应）、铃木-宫浦偶联反应（Suzuki-Miyauracoupling）、C-H活化反应/芳基化反应/杂芳基化反应以及相关的偶联反应、布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应（Buchwald-Hartwigamination）、有机锌介导的交叉偶联反应、芳环的硼基化反应（borylation）以及烯丙醚的烯丙基甲硅烷基化反应。
在另一个实施方案中，提供了一种混合物，包括（a）以该混合物的至少1%wt/wt的量的水；（b）一种过渡金属催化剂；以及（c）选自由下面各项构成组中的一种或多种增溶剂：具有8-18的亲水亲油平衡值（HLB）、7-9的HLB、8-12的HLB或13-15的HLB的增溶剂，或具有下式的增溶剂
Y1-L1-Z
其中Z是天然的或合成的α-生育酚，或泛醇部分或包含共价结合催化剂的泛醇部分，
并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自1-14的整数，k是选自1-250的整数，并且
Y7选自H和甲基，或增溶剂的混合物；其条件是如果Y7是H并且n是8，则k不是从13-15的整数；以及如果Y7是H并且n是2，则k不是从21至24的整数。
在另一个实施方案中，提供了一种用于完成过渡金属介导的键形成的方法，该方法包括：在适合于在偶联底物的一个第一原子与选自（i）该偶联底物和（ii）一种偶联配偶体的一个成员的一个第二原子之间形成键的条件下，使偶联底物与包括下面各项的混合物相接触：（a）以该混合物的至少1%wt/wt的量的水；（b）一种过渡金属催化剂；以及（c）选自由下面各项构成组中的一种或多种增溶剂：具有8-18的亲水亲油平衡值（HLB）、7-9的HLB、8-12的HLB或13-15的HLB的增溶剂，或具有下式的增溶剂
Y1-L1-Z
其中Z是天然的或合成的α-生育酚，或泛醇部分，
并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自1-14的整数，k是选自1-250的整数，并且Y7选自H和甲基，或增溶剂的混合物；其条件是如果Y7是H并且n是8，则k不是从13-15的整数；以及如果Y7是H并且n是2，则k不是从21-24的整数。本方法的一个方面，涉及仅一种单一偶联底物的偶联反应可以是形成分子内键的反应。另一方面，在水性溶剂中完成该过渡金属介导的键形成。另一方面，该键是碳-碳键、碳-杂原子键、或碳-氢键。另一方面，该偶联底物选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；并且其中该偶联配偶体选自：H、取代或未取代的胺、取代或未取代的甲硅烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。另一方面，该偶联底物是取代或未取代的烯烃、取代或未取代的炔烃、取代或未取代的烯炔、取代或未取代的烯酮或烯酸酯、或取代或未取代的炔酮或炔酸酯。另一方面，该偶联底物选自：取代或未取代的乙烯基卤化物、取代或未取代的乙烯基拟卤化物（pseudohalide）、取代或未取代的烯丙醇、取代或未取代的烯丙醚、取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。另一方面，该偶联配偶体选自：单取代、二取代、三取代、或四取代的烯烃，单取代或二取代的炔烃，取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。另一方面，该键是由包括下面各项的过渡金属催化的交叉偶联反应形成的：烯烃交叉复分解反应、闭环复分解反应、薗头（Sonogashira）偶联反应、赫克偶联反应、游离烯丙醇的直接氨基化反应、烯丙醚的氨基化反应、C-H活化反应（例如，Fujiwara-Moritani偶联反应、芳环和杂芳环的芳基化反应以及杂芳基化反应等）、铃木-宫浦偶联反应、布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应、根岸偶联反应（Negishicouplings）、与芳基卤化物或拟卤化物的苄基偶联反应（卤化物、拟卤化物等）、烯丙醚的甲硅烷化反应、以及所有类型的芳基-芳基（例如，芳香族和杂芳族的组合）交叉偶联反应（联芳基形成）。另一方面，通过增加反应介质的离子强度和/或通过降低反应混合物的pH来使过渡金属介导的键形成反应加速。该方法的另一方面，通过添加金属盐或盐的混合物来实现增加离子强度，和/或将pH降低至pH2-6的范围。
附图说明
图1涉及盐和盐浓度对于增溶剂粒度的影响。
具体实施方式
定义
除非另外定义，在此使用的所有技术术语和科学术语总体上具有与本发明所属领域普通技术人员所通常理解的相同含义。这些技术和步骤通常是根据本领域常规方法以及贯穿本文件提供的多个一般性参考文献来完成的。在此使用的命名法以及在分析化学和下面说明的有机合成中的实验步骤是熟知的那些并且是本领域通常使用的。将这些标准技术或它们的变化用于化学合成以及化学分析。
除非另外说明，术语“烷基（alkyl）”，自身或作为另一个取代基的一部分，是指具有指定碳原子数量（即C1-C20是指1至20个碳）的直链或支链的、或环状的烃基、或它们的组合，它们可以是完全饱和的、单不饱和或多不饱和的，并且可以包括单价、二价和多价基团。饱和烃基团的实例包括但不限于以下基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、下面各项的同系物和同分异构体：例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。不饱和的烷基基团是具有一个或多个双键或三键的基团。不饱和烷基基团的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基、以及更高级的同系物和同分异构体。除非另外指明，术语“烷基”还指包括在下面更详细定义的烷基的那些衍生物，例如“杂烷基”。限定于烃基团的烷基基团称为“同系烷基”。
术语“亚烷基（alkylene）”，自身或作为另一个取代基的一部分，是指由烷烃衍生的二价基团，作为举例但不限于-CH2CH2CH2CH2-，并且进一步包括下面以“杂亚烷基”说明的那些基团。典型地，烷基（或亚烷基）基团可以具有从1至24个碳原子，其中具有10或更少碳原子的那些基团是本发明中优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是通常具有8或更少碳原子的较短链的烷基或亚烷基基团，例如(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷基等。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”或“硫代烷氧基”以它们常规含义使用，并且是指对应地通过一个氧原子、一个氨基基团、或一个硫原子附连到该分子剩余部分上那些烷基基团。
除非另外说明，术语“杂烷基”，本身或与另一个术语相结合，是指由指定数量的碳原子以及选自由O、N、Si、B、Sn、P、F、Cl、Br、I和S构成组中的至少一个杂原子组成的一个稳定的直链或支链的、或环状的烃基团，或它们的组合，并且其中该氮、磷和硫原子可以可选被氧化并且该氮和磷杂原子可以可选被季铵化。可以将一个或多个杂原子O、N、B、P、Sn和S以及Si放置在该杂烷基基团的任何内部位置处，或该烷基基团附连到该分子剩余部分上的位置处。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2,-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3以及–CH=CH-N(CH3)-CH3。至多三个杂原子可以是连续的，像例如-CH2-NH-OCH3、–CH2-O-B(OEt)2和–CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“杂亚烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指由杂烷基衍生的二价基团，作为举例但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-以及–CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基基团而言，杂原子还可以占据该链末端之一或两者（例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等）。还另外地，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团而言，未通过该连接基团的分子式的书写方向暗指该连接基团的取向。例如，式–C(O)2R’-表示–C(O)2R’-和–R’C(O)2-两者。
总体上，“酰基取代基”也选自上面列出的基团。如在此使用的，术语“酰基取代基”是指附连到直接亦或间接地附连到特定基团（例如本发明化合物的多环核心）上的一个羰基碳上并且实现它的化合价的基团。
除非另外说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”，自身或与其他术语相结合，对应地表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。另外，对于杂环烷基而言，杂原子可以占据该杂环附连到该分子剩余部分上的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另外说明，术语“卤”或“卤素”，自身或作为另一个取代基的一部分，是指氟、氯、溴、或碘原子。另外地，术语例如“卤烷基”是指包括单卤烷基和多卤烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括但不限于三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。除非另外说明，术语“拟卤化物（pseudohalides）”，自身或作为另一个取代基的一部分，是指在它们的电荷和反应性方面类似卤化物的种类。在取代反应中它们通常被认为是良好的离去基团。常用的实例是叠氮化合物类（NNN-）、异氰酸酯（-NCO）、异氰化物（CN-）、三氟甲烷磺酸（-OSO2SF3）以及甲磺酸酯（CH3SO2O-）。
除非另外说明，术语“芳基”是指多不饱和的、芳香烃取代基，它可以是单环或多环（优选从1至3个环），这些环是稠合到一起或共价连接的。术语“杂芳基”是指包含从1至4个选自N、O、和S的杂原子的芳基基团（或环），其中该氮和硫原子可选被氧化，并且该一个或多个氮原子可选被季铵化。杂芳基基团可以通过一个杂原子附连到该分子的剩余部分上。芳基和杂芳基基团的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基、以及6-喹啉基。用于上述芳基和杂芳基环系统每一项的取代基是选自下述可接受取代基的基团。
术语“芳基”，当与其他术语（例如，芳氧基、芳硫氧基、芳烷基）结合使用时，包括如上面定义的芳基和杂芳基环两者。因此，术语“芳烷基”是指包括其中芳基基团附连到烷基基团上的那些基团（例如，苄基、苯乙基、吡啶甲基等），包括其中碳原子（例如亚甲基基团）已经被例如氧原子替换的那些烷基基团（例如，苯氧甲基、2-吡啶氧甲基、3-(1-萘氧基)丙基等）。
上述术语的每一个（例如，“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”）包括指示基团的取代的和未取代的形式两者。下面提供了用于每种类型基团的优选取代基。
用于烷基和杂烷基基团的取代基（包括通常称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、以及杂环烯基的那些基团）通常对应地称为“烷基取代基”和“杂烷基取代基”，并且它们可以是选自但不限于下面各项的多个基团中的一项或多项：处于范围从0至（2m’+1）的数目的-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)=NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN以及-NO2，其中m’是这个基团中碳原子的总数。R’、R”、R”’和R””各自独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基，例如用1-3个卤素取代的芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫烷氧基基团、或芳烷基基团。当R’和R”附连到同一个氮原子上时，可以使它们与该氮原子结合从而形成一个3-、4-、5-、6-或7元环。例如，-NR’R”是指包括但不限于1-氮丙啶、1-吡咯烷基以及4-吗啉基。本领域普通技术人员应当理解的是术语“烷基”是指包括包含结合到除了氢基团之外的基团上的碳原子的基团，例如卤烷基（例如，-CF3和-CH2CF3）以及酰基（例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等）。
与针对烷基基团说明的取代基类似，该芳基取代基和杂芳基取代基通常对应地是指“芳基取代基”和“杂芳基取代基”，并且是多样的且选自例如：处于范围从0至该芳环系统上开放化合价总数的数量的-OR’、=O、=NR’、=N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”)=NR’”、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基、以及氟(C1-C4)烷基；并且其中R’、R”、R”’和R””优选地独立选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基、以及(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。例如，当化合物包括多于一个R基团时，这些R基团的每一个是独立选择的，当这些基团存在多于一个时每个R’、R”、R’”和R””基团也是如此。
在芳环或杂芳环的邻接原子上这些芳基取代基的两个可以可选地用式-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基来替换，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或一个单键，并且q是从0至3的整数。可替代地，在芳环或杂芳环的邻接原子上这些取代基的两个可以用式-A-(CH2)r-B-的取代基来可选地替换，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或一个单键，并且r是从1至4的整数。这样形成的新环的单键中的一个可以用一个双键可选地替换。可替代地，在芳环或杂芳环的邻接原子上这些取代基的两个可以用式-(CRR’)s-X-(CR”R’”)d-的取代基可选地替换，其中s和d独立地是从0至3的整数，并且X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R’”优选地独立选自：氢或取代或未取代的(C1-C6)烷基。
如在此使用的，术语“杂原子”包括氧（O）、氮（N）、硫（S）、磷（P）、硼（B）、锡（Sn）以及硅（Si）。
术语“表面活性剂（surfactant）”、“表面活性试剂（surfaceactiveagent）”、或“增溶剂（solubilizingagent）”（可互换地使用）是指两亲的有机化合物，即它们包含疏水性基团（它们的“尾部”）和亲水性基团（它们的“头部”）两者。因此，它们可溶于有机溶剂和水两者中。用于本发明中的示例性增溶剂包括如在例如TPGS（生育酚丙二醇琥珀酸酯，维生素E的一种可溶于水的形式）中找到的维生素E。如在此使用的，术语“表面活性剂”可以包括一种单个的表面活性剂或两种、三种或更多种表面活性剂的混合物（或组合）。
术语“炔酸酯（ynoate）”是指附连到酯上的一种不饱和的炔烃。代表性的炔酸酯包括H-CC-C(O)2R、R’-CC-C(O)2R等，其中R和R’独立地是取代或未取代的(C1-C8)烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基、或如在此定义的。
术语“烯炔（enyne）”是指包含烯基和炔基官能团两者的一种分子。
增溶剂：
虽然具有希望的特性的任何2-组分（Y1-Z）表面活性剂能够以不同的成功水平用于本发明的方法和混合物中，在不同实施方案中，本发明使用具有根据下式的3组分结构的增溶剂
Y1-L1-Z
其中Y1、L1和Z是如在此说明的。
在示例性实施方案中，Z是天然或合成的α-生育酚，并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自1-14的整数，k是选自1-250的整数，并且Y7选自H和甲基，其条件是如果Y7是H并且n是8，则k不是选自13-15的整数；以及如果Y7是H并且n是2，则k不是选自21-24的整数。
在一些实施方案中，Y7是甲基。在其他实施方案中，Y7是甲基，并且Z是外消旋的（非天然的）α-生育酚。在其他实施方案中，n是选自1-8的整数。在其他实施方案中，n是选自1-4的整数。在其他实施方案中，n是2。在其他实施方案中，k是选自10-150的整数。在其他实施方案中，k是选自10-50的整数。在其他实施方案中，k是选自16-20的整数。在其他实施方案中，k是17。
Z
在一些实施方案中，Z是选自取代或未取代的生育酚以及取代或未取代的生育三烯酚。在另一个实施方案中，Z是α-、β-、γ-、或Δ-生育酚（δ-生育酚）。α-(+)-生育酚和α-(±)-生育酚是优选的生育酚。在另一个实施方案中，Z具有根据下式的结构：
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、OR17、SR17、NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基，其中R17和R18各自独立地选自由下面各项构成的组中：氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R24和/或R25包括异戊二烯部分。
在一些实施方案中，Z具有根据下式的结构：
在一些实施方案中，R15包括选自下式的结构：和其中k是选自1至12的整数。在一个实施方案中，k选自2至6。在一个实施方案中，k是3。
在一个实施方案中，该增溶剂具有根据下式的结构：
在一个实施方案中，R11、R12和R16独立地选自H和甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是氢并且R12是H。
L1
在一个实施方案中，L1选自：
其中n是选自0至18的整数。Y4和Y5独立地选自H、取代的或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的环烷基，以及取代或未取代的杂环烷基。
在一个实施方案中，L1具有下式的结构：
其中j是选自0至5000的整数。A1、A2、A3以及A4独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的的杂芳基、-NA5A6、-OA5以及-SiA5A6。A5和A6独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基。La是一个接头。
在某些实施方案中，L1是
其中n是选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13以及14的整数。在另一个实施方案中，n是2。
Y1
在另一个实施方案中，Y1（在此所述）是一个亲水性部分。该增溶剂的亲水性部分是具有可以用于直接地亦或通过接头部分将该亲水性分子附连到Z上的官能团的亲水性分子。该官能团的实例包括可酯化的羟基基团、羧基基团以及氨基基团。该亲水性分子可以选自由下面各项组成的组中：多元醇、聚醚、聚阴离子、聚阳离子、聚磷酸、聚胺、多糖、多羟基化合物、聚赖氨酸、以及它们的衍生物。其中，聚醚是优选的，聚烷基二醇是特别优选的。术语“聚烷基二醇”包括在聚合物分子的至少一个末端具有可酯化羟基基团的低级环氧烷（氧化亚烷基）的聚合物，具体地是环氧乙烷的聚合物（聚乙二醇）以及环氧丙烷的聚合物（聚丙二醇），以及具有可酯化羧基基团的这类聚合物的衍生物。一方面，该亲水性部分的残基是整个亲水性分子，除了涉及形成结合（键合）到取代或未取代的生育酚和取代或未取代的生育三烯酚（tocotrienol）部分或接头部分（即可酯化的羟基基团、醚键的氧分子、羧基或氨基基团）或多种基团（例如聚乙二醇分子的末端羟基基团）上的键的原子之外。
另一方面，该亲水性部分的残基是整个亲水性分子，除了涉及形成结合（键合）到泛醇部分或接头部分（即，可酯化的羟基基团、醚键的氧分子、羧基或氨基）或多种基团（例如聚乙二醇分子的末端羟基基团）上的键的原子之外。因此，这类残基形成一种增溶剂例如聚氧乙烷基-泛醇-癸二酸酯（PQS）。
对于本发明的实践而言，聚乙二醇是最特别优选的。适当的聚乙二醇在聚合物分子的各个末端上可以具有游离的羟基基团，或可以具有用低级烷基（例如甲基基团）酯化的一个羟基基团。还适当的是具有可以用于形成酰胺键的可酯化的羧基基团或氨基基团的聚乙二醇的衍生物。聚乙二醇是在商品名称PEG下可商购的，通常为通过平均分子量表征的低聚物的混合物形式。在一个实施方案中，聚乙二醇是增溶剂。具有从约300至约5000平均分子量的聚乙二醇是优选的，具有从约500至约1500平均分子量的那些，和具有从约600至约900平均分子量的那些，以及具有约750平均分子量的那些是特别优选的。在本申请中，直链和支链PEG分子两者都可以用作增溶剂。在一个实施方案中，PEG具有1至250个之间的亚基（亚单位）。在另一个实施方案中，PEG具有在10至150个之间的亚基。在另一个实施方案中，PEG具有在10至50个之间的亚基。在另一个实施方案中，PEG具有在16至20个之间的亚基。在另一个实施方案中，PEG具有17个亚基。
本发明中使用的示例性聚乙二醇分子包括但不限于具有下式的那些：
其中R8是H、OH、NH2、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的杂烷基，例如缩醛、OHC-、H2N-(CH2)q-、HS-(CH2)q、或-(CH2)qC(Y)Z。“e”表示从1至250的整数。d和q独立地表示从0至20的整数。Z可以表示OH、NH2、离去基团例如咪唑、对硝基苯基、HOBT、四唑、卤化物、S-R9、活化酯的醇部分、-(CH2)pC(Y)V、或-(CH2)pU(CH2)sC(Y)v。Y表示H(2)、=O、=S、=N-R10。X、Y、Y1、A7和U独立地表示以下部分：O、S、N-R11。V表示OH、NH2、卤素、S-R12、活化酯的醇组分、活化酰胺的胺组分、糖-核苷酸、以及蛋白。p、q、s和v是整数，它们独立地选自从0至20的整数。R9、R10、R11和R12独立地表示H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环烷基以及取代或未取代的杂芳基。
在一个另外的实施方案中，该聚乙二醇是具有多于一个附连的PEG部分的分支的PEG。分支型PEG的实例在美国专利5,932,462、5,342,940、5,643,575、5,919,455、6,113,906和5,183,660；WO/2002/009766；KoderaY.,BioconjugateChemistry,1994,5:283-288；以及Yamasakietal.,Agric.Biol.Chem.,1998,52:2125-2127中进行说明。
在一个实施方案中，Y1是下式
其中Y6选自CH3和H，并且n是选自1至250的整数。在另一个实施方案中，n是选自10至150的整数。在另一个实施方案中，n是选自10至50的整数。在另一个实施方案中，n是选自16至20的整数。在另一个实施方案中，n是17。在另一个实施方案中，Y6是CH3。
特定的生育酚和接头
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIa的结构：
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25选自卤素、硝基、氰基、OR17、SR17、NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基，并且n是选自1至14的整数。在另一个实施方案中，R24和/或R25包括异戊二烯部分。
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIa2：
其中n是选自1至14的一个成员。在另一个实施方案中，R15包括选自下式的一种结构：
以及
其中k是选自1至12的整数。在另一个实施方案中，k从2至6。在一个实施方案中，k是3。
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIb：
其中n选自1至14并且R11、R12以及R16独立地选自H和甲基；并且R15选自下式：
以及
其中k是选自1至12的整数。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是H并且R12是H。
在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是H。
在另一个实施方案中，n是2，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，n是2，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在另一个实施方案中，n是2，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，n是2，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是H。
特定的生育酚和PEG
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIc：
其中R20、R21、R22、R23、R24和R25选自氢、硝基、氰基、OR17、SR17、NR17R18、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、以及取代或未取代的杂芳基，并且n是选自16至20的整数，L1是一个接头部分，Y7选自H和甲基。在一个实施方案中，R24和/或R25包括异戊二烯部分。
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIc2：
其中n选自16至20，L1是一个接头部分，Y7选自H和甲基。在另一个实施方案中，R15选自下式：以及其中k是选自1至12的整数。在另一个实施方案中，k是从2至6。在另一个实施方案中，k是3。
在另一个实施方案中，该增溶剂具有式IIId：
其中n是选自16至20的整数，并且R11、R12和R16独立地选自H和甲基；并且R15选自下式：
以及
其中k是选自1至12的整数。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，R16是甲基，R11是H并且R12是H。
在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是甲基。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是甲基。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是甲基并且R12是H。在另一个实施方案中，k是3，R16是甲基，R11是H并且R12是H。
特定的泛醇部分：
在一个实施方案中，该增溶剂具有式IIIe：
其中n选自1至13。Ra、Rb和R独立地选自H、取代或未取代的烷基以及取代或未取代的烷氧基。Rb和Rc，连同它们附连到其上的碳原子一起，可选地连接从而形成一个5-至7元环。在一个实施方案中，n是9。在另一个实施方案中，Ra是甲基。在又另一个实施方案中，Ra是甲基并且Rb和Rc都是甲氧基。
在一个实施方案中，可以使用的表面活性剂或增溶剂可以是选自具有8-18的亲水亲油平衡值（HLB）、7-9的HLB、以及8-12的HLB、13-15的HLB的增溶剂、聚氧乙烷基-生育酚-癸二酸酯（PTS）、聚氧乙烷基-谷甾醇-癸二酸酯（PSS）、聚氧乙烷基-胆固醇-癸二酸酯（PCS）、聚氧乙烷基-泛醇-癸二酸酯（PQS）以及它们的组合或混合物。一方面，上述增溶剂选自由下面各项组成的组中：泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨酯20、维生素E-TPGS（VitE-TPGS）、SolutolHS15、PEG-40氢化蓖麻油（CremophorRH40）、PEG-35蓖麻油（CremophorEL）、PEG-8-甘油基辛酸酯/癸酸酯（Labrasol）、PEG-32-甘油基月桂酸酯（Gelucire44/14）、PEG-32-甘油基棕榈酸硬脂酸酯（Gelucire50/13）、聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-二油酸酯（CaprolMPGO）、高HLB和低HLB乳化剂的混合物、山梨聚糖单油酸酯（司盘80）、CapmulMCM、Maisine35-1、甘油基单油酸酯、甘油基单亚油酸酯、PEG-6-甘油基油酸酯（LabrafilM1944CS）、PEG-6-甘油基亚油酸酯（LabrafilM2125CS）、油酸、亚油酸、丙二醇单辛酸酯（例如，CapmulPG-8或Capryol90）、丙二醇单月桂酸酯（例如，CapmulPG-12或Lauroglycol90）、聚甘油基-3二油酸酯（PlurolOleiqueCC497）、聚甘油基-3二异硬脂酸酯（PlurolDiisostearique）以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂、或它们的组合。
在一个实施方案中，可以制备聚氧乙烷基-泛醇-癸二酸酯（PQS），其中使用泛醇替代α-生育酚，其中在该氢醌中两个游离OH基团之一通过酯化反应附连到接头上。参见Lipshutz,Ghorai,OrganicLetters2009,11,705。
使用剩余的酚OH部分，可以将多个种类（物质）（例如，催化剂、药物、营养物等）共价地附连在该位点上。作为代表性实例，将实现烯烃复分解反应的催化剂附连从而形成一种新型、可溶于水的、胶束种类（物质），该种类在室温下在水中催化希望的复分解反应。一方面，这个种类（这种物质）结合有表面活性剂和（格拉布-Hoveyda-1型（Grubbs-Hoveyda-1型））催化剂二者。该催化剂保留在水相中，并且可以再循环而无需从反应容器中去除。
关于在对应的维生素E系列中的表面活性剂，PQS的合成依赖于一个10-碳接头二酸。用4-碳类似物（琥珀酸）替换癸二酸形成PQS-改性的表面活性剂。
PQS的新形式（衍生的用以包括格拉布-Hoveyda-1型钌卡宾催化剂）已经显示与文献形式同样好地起作用。
TPGS-750-M：在室温下在水中用于金属催化的交叉偶联反应的第二代两亲物
下面提供能够进行过渡金属催化反应的代表性底物、试剂、催化剂以及表面活性剂，它们中的一些使用PTS或PQS举例说明。然而，上述表面活性剂的一种或多种可以用于金属催化的反应中。
在一种实施方案中，该反应可以使用两种或多种表面活性剂之一或混合物（例如，携带共价连接催化剂的TPGS-750-M+PQS）。一方面，这些表面活性剂的两种或更多种混合物的比率可以是约1:1至约5,000:1（w/w）。在另一个实施方案中，两种表面活性剂混合物的比率可以是约1:1至约5,000:1（w/w）、约1,000:1、约500:1、约250:1、约100:1、约75:1、约50:1、约25:1、约10:1、约5:1、约3:1、约2:1、或约1:1。类似地，对于三种或更多种表面活性剂的混合物而言，在针对上面两种表面活性剂实例说明的范围内该比率可以是1:1:1至5,000:1:1（w/w/w）等。
过渡金属催化剂
存在可商购或通过合成得到的具有相同或改变的氧化态的多种（非手性或非外消旋地）连接的过渡金属催化剂，或它们的前体。其中最常见的是具有Pd(0)和Pd(II)两种氧化态的Pd催化剂。已经发现这些（催化剂）催化了在水中对于这些化学可特别应用于其的多种“人名反应”（例如参见段落[0010]）。这些催化剂的实例除了别的之外包括PEPPSI、(t-Bu2PPh)2PdCl2、以及(Amphos)2PdCl2。类似地，钌催化剂在合成中是特别有用的（例如，用于氢化反应）。其中最常用的是实现烯烃复分解化学的钌卡宾催化剂（例如，格拉布（Grubbs）催化剂、以及格拉布-Hoveyda（Grubbs-Hoveyda）催化剂）。
在某些实施方案中，该过渡金属催化剂选自有机钯或有机镍试剂、有机铜或有机金试剂、有机铑或有机铱络合物、或有机钌试剂，其中该催化剂能够促进形成碳-碳键、碳-杂原子键或碳-氢键的交叉偶联反应。在另一个方面，该催化剂促进形成碳-碳键、碳-杂原子键或碳-氢键的交叉偶联反应。下面提供了本申请中可以使用的代表性类型的催化剂：
底物：
卤化物：可以用作底物的非排他性卤化物包括烷基、芳基、杂芳基、以及乙烯基卤化物；并且烷基、芳基、杂芳基和乙烯基拟卤化物（乙烯式拟卤化物，vinylicpseudohalides）是活性（可用的，viable）底物。多种官能团可以存在于这些反应配偶体中（例如，酯类、醛类、酮类等）。在不同实施方案中，在本Pd催化的交叉偶联反应中E或Z组成（结构）的乙烯基卤化物可以使用来维持立体完整性。示例性的烷基卤化物包括但不限于伯、仲、或叔碘化物或溴化物，或相关的拟卤化物（例如，三氟甲磺酸酯/盐或其他磺酸酯/盐）。
不饱和系统：可以用于这些反应中的不饱和羰基底物可以包括例如烯酮类和烯酸酯/盐类。其他迈克尔（Michael）型受体包括硝基取代的烯烃类、未取代的、共轭的亚砜类和砜类，以及不饱和的磷酸酯/盐类和氧化膦类。其他不饱和的离析物包括烯炔类、二烯类以及二炔类等。
溶剂：
在一个实施方案中，本申请的混合物或反应混合物包括以该混合物至少1%wt/wt量的水。在另一个实施方案中，混合物中的水是以该混合物至少5%、至少10%、至少50%、至少75%、至少90%或至少99%wt/wt或更多的量存在。另一方面，水在该混合物中是唯一的溶剂介质。在一个实施方案中，该混合物中存在的水的量足以允许形成纳米胶束（nanomicelle）。在其中水不是存在的唯一溶剂的混合物中，一种或多种适当的非水性溶剂或溶剂混合物可以与水一起使用。一方面，该溶剂或溶剂混合物可以是与可水混溶的或部分混溶的溶剂。另一方面，该非水性溶剂非排他性实例可以包括C1-C6醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、一种或多种丁醇、正丁醇等、丙酮、乙酸乙酯、乙酸甲酯、THF、乙腈、甲酸、乙酸、乙二醇或PEG、二噁烷、MIBK、MEK、DMSO、DMF、DMA、NMP或它们的混合物。
反应
本领域已知的许多反应可以在于此披露的绿色条件下完成。一方面，本申请提供了一种在作为唯一介质的水中完成过渡金属介导的键形成的方法，该方法包括：在适合于在该偶联底物的一个第一原子与选自（i）该偶联底物与（ii）偶联配偶体的一个成员的一个第二原子之间形成键的条件下使偶联底物与任何一种前面要求保护的混合物相接触。
金属或有机金属催化剂：
可以用于完成不同类型或类别反应的不同类型金属或金属络合物的非排他性实例包括：用于完成硼基化（硼化反应，borylation）反应，用于形成碳-碳键的硼；用于完成交叉偶联反应、氧化反应、C-H活化反应、烯丙基取代反应的钯；用于完成烯烃复分解反应、氢化反应和转移氢化反应、异构化反应的钌；用于完成点击化学（Clickchemistry）、（不对称）共轭加成反应、卡宾化学、（不对称）烯丙基取代反应的铜；用于完成共轭加成反应、环异构化反应和环三聚反应、以及不对称氢化反应的铑；用于完成交叉偶联反应、碳金属化反应、二聚反应和聚合反应的镍；用于完成氢化反应、氢氨基化反应以及C-H硼基化反应的铱；用于完成聚不饱和型化合物的环化反应、氧化反应、亲核加成反应以及弗瑞德-克莱福特反应（付-克反应，Friedel-CraftsReaction）的金。所使用的催化剂可以包括可商购的催化剂，可以原位制备的催化剂、或相关的或从以一种或多种不同氧化态（例如，Pd(0)作为从Pd(II)络合物原位产生的活性种类）形成相同的或相关金属催化剂的前体制造的催化剂前体。
可以使用的具有不同氧化态的代表性可商购的钯催化剂包括：Pd(0)催化剂：Pd(PPh3)4、Pd(P(t-Bu)3)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3以及Pd(PCy3)2；Pd(I)催化剂：Pd2Br2(P(t-Bu)3)2；Pd(II)催化剂：Pd(PPh3)2Br2、PdCl2(dtbpf)、PdCl2(Amphos)2以及Pd(CH3CN)4(BF4)2；Pd(IV)催化剂：(NH4)2PdCl6、Na2PdCl6以及K2PdCl6。
此外，可以用于本申请中的催化剂包括可以在使用前即时制备的催化剂（即通过结合各个成分（例如，PdCl2+Ph3P）制备的），以及原位或在反应中生成的催化剂（例如，在用于给出Pd(0)种类的还原剂存在下的Pd(II)种类）。
在一个实施方案中，该键是碳-碳键、碳-杂原子键或碳-氢键。在一个实施方案中，该偶联底物选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；并且其中该偶联配偶体选自H、取代的或未取代的胺、取代或未取代的甲硅烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。在一个实施方案中，该偶联底物是取代或未取代的烯烃。
在一个实施方案中，该偶联底物选自取代或未取代的乙烯基卤化物、取代或未取代的乙烯基拟卤化物、取代或未取代的烯丙醇、以及取代或未取代的烯丙基醚。在一个实施方案中，该偶联底物选自取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。
在一个实施方案中，该偶联配偶体选自单取代、二取代、三取代或四取代的烯烃，单取代或二取代的炔烃，取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。
在一个实施方案中，该键是基于选自下面各项的反应方法或机理形成的：烯烃交叉复分解包括烯烃-烯烃复分解反应、烯烃-炔烃复分解反应、闭环复分解反应、薗头（Sonogashira）偶联反应、赫克偶联反应、非对称赫克反应、游离烯丙醇的直接氨基化反应、烯丙基醚的氨基化反应、C-H活化反应（例如，Fujiwara-Moritani偶联反应，芳基化反应等）、铃木-宫浦偶联反应、布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应、有机锌介导的交叉偶联反应、与芳基卤化物或拟卤化物的苄基偶联反应（卤化物、拟卤化物等）、烯丙基醚的甲硅烷基化反应、硼基化反应（C-H活化反应，形成C-B键，与sp3和sp2碳和底物例如芳基卤化物、烯基卤化物等反应）、铜和连接的铜络合物（铜氢化物类）、对称地和非对称地1,4-加成到烯酮以及烯酸酯上、以及所有类型的芳基-芳基（例如，芳基-杂芳基）交叉偶联反应（联芳基形成）。
加速表面活性剂启动的过渡金属催化的反应：
在一个实施方案中，可以通过改变水性反应介质的离子强度来加速过渡金属催化反应的反应速率，而不提高反应温度。一方面，增加离子强度（例如通过添加单盐或盐的混合物）来提高反应速率。一方面，反应速率提高至少10%、至少20%、至少30%、至少50%、至少75%、至少100%或更多。在另一方面，反应速率提高至少150%、至少200%、至少300%或至少500%或更多。在一个变型中，该盐是LiF、LiCl、LiI、LiBr、NaF、NaCl、NaBr、NaI、KCl、KBr、KI、NaCN或它们的组合。在一个变体中，该盐是以海水的形式。另一方面，在反应混合物中该盐（单盐或盐的混合物）浓度是约0.01M至约5M、约0.1至约0.5M、约0.1至约1.0M、约0.1至约1.5M、约0.1至约2.0M、约0.1至约2.5M、约0.1至约3.0M、或约0.1至约5.0M。另一方面，在反应混合物中该盐浓度是约0.2至约0.5M、约0.3至约0.5M或曰0.3至约1.0M。
在另一个实施方案中，可通过改变水溶液的pH来加速该过渡金属催化反应的反应速率而不提高反应温度。一方面，可以通过添加盐或缓冲剂通过降低溶液pH来加速反应速率。该反应的pH可以降低至约pH2-7、约pH2-6、约pH2-5、约pH3-4、或约pH3-5。该反应的pH可以降低到一个pH，其中该底物、反应物、一种或多种表面活性剂和/或金属络合物未被改变，例如被水解或分解。一方面，可以通过使用本领域已知的标准缓冲溶液将溶液的pH降低到如上面说明的一个选定的pH。一方面，可以通过添加选自下面的一种或多种盐将溶液的pH降低：KHSO4、Na2SO4、Na2HPO4或K3PO4或它们的混合物。
另一方面，可以通过添加上述盐或盐的组合与降低反应混合物的pH相结合来加速该过渡金属催化反应的反应速率。
图1涉及盐和盐浓度对于增溶剂粒度的影响。
使用本申请的组合物和方法可以实现的非排他的、代表性类型的反应、催化剂、底物以及反应条件包括：
在室温下在水中烷基与杂芳基卤化物的交叉偶联反应。
对于“设计者”表面活性剂（“Designer”Surfactant）PQS的改进路径
烯基卤化物与烷基卤化物的立体选择性根岸样（Negishi-like）偶联反应：
芳基溴化物的宫浦硼基化反应（MiyauraBorylation）：
Huang,S.;Voigtritter,K.;Unger,J.B.;Lipshutz,B.H.,AsymmetricCuH-Catalyzed1,4-ReductionsinWaterRT,Synlett(invited),2010,2041。
本申请中使用的催化剂可以用于多种反应中，包括点击化学、交叉反应以及复分解反应、闭环复分解反应、CuH还原反应、根岸反应、C-H活化反应、Fujiwara反应、硼基化反应、铃木-宫浦反应、烯丙基甲硅烷化反应、烯丙基氨基化反应、布赫瓦尔德-哈特维希反应、薗头（Songashira）反应以及赫克反应。参见，Moser,R.;Huang,S.;Abela,A.;Lipshutz,B.H.,Sustainability.GettingOrganicSolventsOutofOrganicReactions,ChemistryToday,2010,28,50。
Nishikata,T.;Lipshutz,B.H.,CationicPd(II)-CatalyzedFujiwara-MoritaniReactionsatRoomTemperatureinWater,OrganicLett.2010,12,1972。
Nishikata,T.;Abela,A.R.;Lipshutz,B.H.,RoomTemperatureC-HActivation&Cross-CouplingofArylUreasinWater,Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,781。
Lipshutz,B.H.;Ghorai,S.,PQS-2.Ring-closingandcross-metathesisreactionsonlipophilicsubstrates:inwateronlyatroomtemperature,within-flaskcatalystrecycling,TetrahedronS-i-P,2010,66,1057。
Moser,R.;Nishikata,T.;Lipshutz,B.H.,Pd-CatalyzedSynthesisofAllylicSilanesfromAllylicEthers,Org.Lett.2010,12,28。
AminationsofAllylicPhenylEthersviaMicellarCatalysisatRoomTemperatureinWater,T.Nishikata,B.H.Lipshutz,Chem.Commun.2009,6472。
Zinc-Mediated,Pd-CatalyzedCross-CouplingsinWateratRoomTemperaturewithoutPriorFormationofOrganozincReagents,”A.Krasovskiy，C.Duplais,B.H.Lipshutz,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,15592。
AllylicEthersasEductsforSuzuki-MiyauraCouplingsinWateratRoomTemperature,T.Nishikata,B.H.Lipshutz,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,12103。
AminationsofArylBromidesinWateratRoomTemperature,B.H.Lipshutz,D.W.Chung,B.Rich,Adv.Syn.Catal.2009,351,1717。
AminationofAllylicAlcoholsinWateratRoomTemperature,T.Nishikata,B.H.Lipshutz,Org.Lett.,2009,11,2377。
PQS:ANewlyDesignedPlatformforMicellarCatalysis.RCMReactions,B.H.Lipshutz,S.Ghorai,Org.Lett.2009,11,705。
MicellarCatalysisofSuzuki-MiyauraCross-CouplingswithHeteroaromaticsinWater,B.H.Lipshutz,A.R.Abela,Org.Lett.2008,10,5329。
SonogashiraCouplingsofArylBromides:RoomTemperature,WaterOnly,NoCopper,B.H.Lipshutz,D.W.Chung,B.Rich,Org.Lett.2008,10,3793。
Tandemolefinmetathesis-eliminationreactions.Anewroutetodoublyunsaturatedcarbonylderivatives,B.H.Lipshutz,S.Ghorai,Z.V.Boskovic,Tetrahedron(invited)2008,64,6949。
Ring-ClosingMetathesisatRoomTemperaturewithinNanometerMicellesUsingWaterastheOnlySolvent,B.H.Lipshutz,S.Ghorai,G.Aguinaldo,Adv.Syn.Catal.2008,350,953。
RoomTemperatureSuzuki-MiyauraCouplingsinWaterFacilitatedbyNonionicAmphiphiles,B.H.Lipshutz,T.B.Petersen,A.Abela,Org.Lett.2008,10,1333。
HeckCouplingsatRoomTemperatureinNanometerAqueousMicelles",B.H.Lipshutz,B.R.Taft,Org.Lett.2008,10,1329。
OlefinCross-MetathesisReactionsatRoomTemperature:B.H.Lipshutz,G.Aguinaldo,S.Ghorai,K.Voigtritter,Org.Lett.2008,10,1325。
上述反应可以包括使用手性底物以及试剂和/或用于制备手性或非手性产物的不对称反应。
在此列举的所有方面和实施方案仅是示例性的并非限制性的。应当理解的是这些反应仅仅是使用在此披露的混合物可以完成的可能反应的取样。这些反应的具体实施例如下。
实施例
实施例1：TPGS-M-PEG-750的制备。
向在22°C下在搅拌下向处于甲苯（20mL）中的DL-α-生育酚（4.30g,10.00mmol）和琥珀酸酐（1.50g,15.00mmol）的溶液中添加Et3N（0.35mL,2.50mmol），并且在60°C下继续搅拌5h。将水添加到反应混合物中并且用CH2Cl2进行萃取。合并的有机层用1（N）HCl（3x50mL）、水（2x30mL）进行洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，提供一种黄色液体，在硅胶上用10%EtOAc/己烷至35%EtOAc/己烷梯度进行洗脱通过快速柱层析法对黄色液体进行纯化从而提供DL-α-生育酚琥珀酸酯（5.25g,99%），为一种白色固体。mp68-71°C;IR(纯净的（neat）):2926,1757,1714,1576,1463,1455,1415,1377,1251,1224,1151,1110,1078,926cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ2.94(t,J=6.8Hz,2H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),2.59(t,J=6.8Hz,2H),2.09(s,3H),2.02(s,3H),1.98(s,3H),1.85-1.71(m,2H),1.56-1.50(m,3H),1.43-1.05(m,21H),0.88-0.84(m,12H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ178.6,171.0,149.7,140.7,126.9,125.1,123.2,117.6,75.2,39.6,37.8,37.7,37.6,37.5,33.0,32.9,31.3,29.2,28.8,28.2,25.0,24.6,24.0,22.9,22.8,21.2,20.8,19.95,19.88,13.0,12.2,12.0。
使用迪安-斯脱克分离器（Dean-Starktrap）将处于甲苯（20mL）中的DL-α-生育酚琥珀酸酯（2.97g,5.60mmol）、聚乙二醇单甲基醚-750（4.00g,5.33mmol）和p-TsOH（0.15g,0.79mmol）回流5h。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3溶液中并且用CH2Cl2进行萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3（3x50mL）、盐水（2x30mL）进行洗涤、用无水Na2SO4干燥，然后在真空下浓缩，从而提供TPGS-750-M（6.60g,98%），为一种蜡状固体。IR(neat):2888,1755,1739,1465,1414,1346,1281,1245,1202,1109,947,845cm-1;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ4.28-4.26(m,2H),3.71-3.54(m,PEG),3.38(s,3H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),2.79(t,J=7.2Hz,2H),2.58(t,J=6.8Hz,2H),2.08(s,3H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.84-1.70(m,2H),1.55-1.04(m,22H),0.87-0.83(m,12H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ172.2,170.9,149.5,140.6,126.7,125.0,123.0,117.4,94.5,75.1,72.0,70.64,70.56,69.1,64.0,59.0,39.4,37.6,37.5,37.4,37.3,32.8,32.7,31.1,29.2,28.9,28.0,24.8,24.5,22.8,22.7,21.1,20.6,19.8,19.7,13.0,12.1,11.8;MS(ESI):m/z1272(M+Na)。
下面涉及“TPGS-750-M”的所有实施例暗指使用“TPGS-M-PEG-750”作为表面活性剂。提及“TPGS-1000”暗指使用TPGS-PEG-1000（即，未甲基化的）。提及PTS暗指使用未甲基化的PTS-600。
实施例2：用于闭环复分解反应的一般性步骤
在室温（rt）下将二烯（0.20mmol）和格拉布-2型（Grubbs-2）催化剂（3.4mg,0.004mmol）添加到包含涂覆特氟隆搅拌棒的Biotage2-5mL微波反应器小瓶中，并且用隔膜密封。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（2.0mL；按重量计2.5%TPGS-M-PEG-750；除非另外说明所有RCM反应都是在0.1M下进行的），并且在室温下使得到的溶液搅拌3h。然后将该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）从而收集所有环化物质。在真空下将挥发物去除从而提供粗产物，粗产物随后使用硅胶（EtOAc/己烷）通过快速层析法进行纯化从而提供希望的产物。
1-甲苯磺酰基-1,2,5,6-四氢吡啶
遵循代表性步骤，使用N-烯丙基-N-(丁-3-烯基)-4-甲基苯磺酰胺（53mg,0.20mmol）和格拉布-2型催化剂（3.4mg,0.004mmol）。在硅胶上进行柱层析（用5%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种白色固体（47mg,99%）。获得的1HNMR谱图数据与前面针对该化合物报道的数据一致。
1-甲苯磺酰基-2,5,6，7-四氢-1H-氮杂
遵循代表性步骤，使用N-烯丙基-4-甲基-N-(戊-4-烯基)苯磺酰胺（56mg,0.20mmol）和格拉布-2型催化剂（3.4mg,0.004mmol）。在硅胶上进行柱层析（用5%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种白色固体（44mg,88%）。获得的1HNMR谱图数据与前面针对该化合物报道的数据一致。
实施例3：用于烯烃交叉复分解反应的一般性步骤
在室温（rt）下将烯烃（0.50mmol）、丙烯酸酯（1.00mmol）/酮（1.50mmol）以及格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.010mmol）依次添加到包含涂覆特氟隆搅拌棒的Biotage2-5mL微波反应器小瓶中，并且用隔膜进行密封。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（1.0mL；按重量计2.5%TPGS-M-PEG-750；除非另外说明所有交叉偶联反应都是在0.5M下进行的），并且在室温下使得到的溶液搅拌12h。然后将该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）从而收集所有交叉偶联的物质。在真空下将挥发物去除从而提供粗产物，随后在硅胶上（EtOAc/己烷）通过快速层析法对粗产物进行纯化从而提供标题化合物。
(E)-11-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-十一烯酸叔丁酯
遵循代表性步骤，使用叔丁基(癸-9-烯基氧基)二甲基甲硅烷（135mg,0.50mmol）、丙烯酸叔丁酯（128mg,1.00mmol）以及格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.01mmol）。在硅胶上进行柱层析（用2%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色的油（176mg,95%）。
(E)-3-(2,4-二甲基苯基)丙烯酸叔丁酯
遵循代表性步骤，使用2,4-二甲基-1-乙烯基苯（66mg,0.50mmol）、丙烯酸叔丁酯（128mg,1.00mmol）和格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.01mmol）。在硅胶上进行柱层析（用2%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色的油（86mg,74%）。
(E)-4-(4-甲氧基苯基)-2-丁烯酸2-金刚烷基酯
遵循代表性步骤，使用4-烯丙基茴香醚（74mg,0.50mmol）、丙烯酸2-金刚烷基酯（206mg,1.00mmol）以及格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.01mmol）。在硅胶上进行柱层析（用5%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色的油（134mg,82%）。
(E)-4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)-2-丁烯酸叔丁基酯
遵循代表性步骤，使用叔丁基(2-烯丙基苯氧基)二甲基甲硅烷（124mg,0.50mmol）、丙烯酸叔丁酯（128mg,1.00mmol）以及格拉布-2催化剂（8.5mg,0.01mmol）。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色的油（158mg,91%）。
(E)-5-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯基)戊-3-烯-2-酮
遵循代表性步骤，使用叔丁基(2-烯丙基苯甲基)二甲基甲硅烷（124mg,0.50mmol）、甲基乙烯基酮（106mg,1.50mmol）和格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.01mmol）。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物为一种无色的油（107mg,74%）。
实施例4：用于赫克（Heck）偶联反应的一般性步骤
在氩气下将催化剂Pd[P(t-Bu)3]2（5.1mg,0.01mmol）和芳基碘化物（0.50mmol）添加到装备有大型搅拌棒和特氟隆衬里隔膜的5.0mL微波小瓶中。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（1.0mL；按重量计5.0%TPGS-M-PEG-750）溶液、三乙胺（208μL,1.50mmol）、以及丙烯酸酯/苯乙烯（1.0mmol），并且在室温下使得到的溶液搅拌4-12h。然后将该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）用来收集所有偶联物质。在真空下将挥发物去除从而提供粗产物，随后在硅胶上（EtOAc/己烷）通过快速层析法对粗产物进行纯化从而提供标题化合物。
(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸叔丁酯
遵循一般性步骤，使用4-甲氧基碘苯（117mg,0.50mmol）和丙烯酸叔丁酯（145μL,1.00mmol），室温（rt）下将反应搅拌4h。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色的油（113mg,97%）。
(E)-1-(2,4-二甲基苯乙烯基)-2-甲氧基萘
遵循一般性步骤，使用1-碘-2-甲氧基萘（142mg,0.50mmol）和2,4-二甲基苯乙烯（132μL,1.0mmol），在室温（rt）下将反应搅拌12h。在硅胶上进行柱层析（用5%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种黄褐色半固体（137mg,95%）。
实施例5：用于薗头（Sonogashira）偶联反应的一般性步骤
在氩气下将催化剂Pd(CH3CN)2Cl2（1.3mg,0.005mmol）和XPhos（6.2mg,0.013mmol）添加到装备有大型搅拌棒和特氟隆衬里隔膜的5.0mL微波小瓶中。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（1.0mL；按重量计3.0%TPGS-M-PEG-750）溶液、三乙胺（140μL,1.00mmol）、芳基溴化物（0.50mmol）以及炔烃（0.75mmol），并且在室温（rt）下使得到的溶液搅拌21-25h。然后将该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）用来收集所有偶联物质。在真空下将挥发物去除用来提供粗产物，随后在硅胶上通过快速层析法（EtOAc/己烷）对粗产物进行纯化从而提供标题化合物。
2-(环己烯基乙炔基)萘
遵循一般性步骤，使用2-溴萘（103mg,0.50mmol）和1-乙炔基环己-1-烯（100μL,0.85mmol），在室温（rt）下将反应搅拌21h。在硅胶上进行柱层析（用1%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种灰白色固体（115mg,99%）。
1-(6-氯己-1-炔基)-4-甲氧基苯
遵循一般性步骤，使用4-溴茴香醚（60mg,0.48mmol）和6-氯-1-己炔（90μL,0.74mmol），在室温（rt）下将反应搅拌25h。在硅胶上进行柱层析（用1%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种淡黄色的油（70mg,66%）。
实施例6：用于芳香族化合物的氨基化反应（布赫瓦尔德-哈特维希（Buchwald-Hartwig）氨基化反应）的一般性步骤
在氩气下将催化剂[(π-烯丙基)PdCl]2（2.1mg,0.006mmol）、cBRIDP（2）（7.6mg,0.022mmol）、KO-t-Bu（184mg,1.56mmol）以及胺（1.20mmol）添加到装备有大型搅拌棒和特氟隆衬里隔膜的5.0mL微波小瓶中。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（1.0mL；按重量计2.0%TPGS-M-PEG-750）溶液以及芳基溴化物（1.00mmol），在室温（rt）下使得到的溶液搅拌19-20h。然后将该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且使用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）用来收集所有偶联物质。在真空下将挥发物去除用来提供粗产物，随后在硅胶上通过快速柱层析法（EtOAc/己烷）对粗产物进行纯化从而提供标题化合物。
N-(间-甲苯基)-3-氨基吡啶
遵循一般性步骤，使用3-溴甲苯（121μL,1.00mmol）和3-氨基吡啶（113mg,1.20mmol），在室温（rt）下将反应搅拌20h。在硅胶上进行柱层析（用40%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种灰白色固体（180mg,98%）。
2,6-二甲基-N-(间-甲苯基)苯胺
遵循一般性步骤，使用3-溴甲苯（121μL,1.00mmol）和2,6-二甲基苯胺（148μL,1.20mmol），在室温（rt）下将反应搅拌19h。在硅胶上进行柱层析（用30%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种灰白色固体（196mg,93%）。
实施例7：用烯丙基醚进行铃木-宫浦（Suzuki-Miyaura）偶联反应的一般性步骤
在空气下将烯丙基苯基醚（0.25mmol）、芳基硼酸（0.38mmol）、以及PdCl2(DPEphos)（0.005mmol,3.6mg）（或PdCl2(Dt-BPF））依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加脱气的TPGS-M-PEG-750溶液（0.8mL,2wt%）、以及Et3N（0.75mmol,0.1mL），并且剧烈地搅拌5-20h。在反应之后，用盐水将烧瓶的内容物稀释并且用EtOAc进行萃取。获得的溶液用无水MgSO4干燥，过滤，并且通过旋转蒸发进行浓缩。用己烷/EtOAc洗脱通过快速层析法对残余物进行纯化从而提供了产物。
1-肉桂基-2-甲基苯
遵循一般性步骤，使用肉桂基氧基苯（53mg,0.25mmol）、邻甲苯基硼酸（51mg,0.38mmol）、以及PdCl2(DPEphos)（0.005mmol,3.6mg），在室温（rt）下将反应搅拌5h。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色液体（51mg,99%）。
(E)-1-(3-(4-甲氧基苯基)烯丙基)-2-甲基苯
遵循一般性步骤，使用(E)-1-甲氧基-4-(3-苯氧基丙-1-烯基)苯（60mg,0.25mmol）、邻甲苯基硼酸（51mg,0.38mmol）以及PdCl2(DPEphos)（0.015mmol,11mg），在室温（rt）下将反应搅拌6h。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色液体（51mg,84%）。
1-氯-4-肉桂基苯
遵循一般性步骤，使用肉桂基氧基苯（53mg,0.25mmol）、4-氯苯基硼酸（58mg,0.38mmol）以及PdCl2(D-t-BPF)（0.015mmol,9.8mg），在室温（rt）下将反应搅拌20h。在硅胶上进行柱层析（用3%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种无色液体（43mg,75%）。
实施例8：烯丙醇的氨基化反应
N-肉桂基-N-甲基苯胺
在氩气下将肉桂醇（100mg,0.75mmol）、N-甲基苯胺（53mg,0.50mmol）、dppf（14mg,0.025mmol）、K2CO3（207mg,1.5mmol）和[Pd(烯丙基)Cl]2（4.5mg,0.0125mmol）依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加脱气的TPGS-M-PEG-750溶液（1.0mL,2wt%）、以及HCO2Me（0.12mL,2.0mmol）并且剧烈地搅拌20h。在反应之后，该烧瓶的内容物用盐水进行稀释，并且用EtOAc进行萃取。得到的溶液用无水MgSO4干燥，过滤，并且通过旋转蒸发进行浓缩。用10%EtOAc/己烷洗脱通过快速层析法对残余物进行纯化从而提供产物，为一种浅黄色液体（102mg,92%）。
实施例9：用于烯丙基醚的氨基化反应的一般性步骤：
在空气下将烯丙基苯基醚（0.5mmol）、胺（0.75mmol）、DPEphos（0.005mmol,2.7mg）、K2CO3（0.75mmol,103mg）以及[Pd(烯丙基)Cl]2（0.0025mmol,0.9mg）依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加脱气的TPGS-M-PEG-750溶液（1.0mL,2wt%）、以及HCO2Me（2.0mmol,0.12mL）并且剧烈地搅拌0.5-2.5h。在反应之后，该烧瓶的内容物用盐水进行稀释，并且用EtOAc进行萃取。获得的溶液用无水MgSO4进行干燥，过滤，并且通过旋转蒸发进行浓缩。用己烷/EtOAc进行洗脱通过快速层析法对残余物进行纯化，从而提供产物。
N-甲基-N-(2-甲代烯丙基(methallyl）)-1-萘基甲胺
遵循一般性步骤，使用(2-甲代烯丙氧基)苯（74mg,0.50mmol）和N-甲基-N-萘基甲胺（128mg,0.75mmol），在室温（rt）下将该反应搅拌1h。在硅胶上进行柱层析（用10%EtOAc/己烷进行洗脱）提供了产物，为一种无色液体（88mg,80%）。
(E)-N-苄基-N-(3-苯基-2-丙烯基)-3-苯丙氨酸乙酯
遵循一般性步骤，使用肉桂基氧基苯（105mg,0.50mmol）以及2-(苄氨基)-3-苯基丙酸乙酯（212mg,0.75mmol），在室温（rt）下将该反应搅拌2.5h。在硅胶上（用10%EtOAc/己烷洗脱）进行柱层析提供了产物，为一种浅黄色液体（190mg,95%）。
(E)-N，N-二苄基-3-苯基丙-2-烯-1-胺
遵循一般性步骤，使用肉桂基氧基苯（105mg,0.50mmol）和二苄基胺（148mg,0.75mmol），在室温（rt）下将该反应搅拌0.5h。在硅胶上进行柱层析（用8%EtOAc/己烷洗脱）提供了产物，为一种浅黄色液体（145mg,93%）。
实施例10：C-H活化反应（Fujiwara-Moritani反应）
(E)-3-(2-乙酰氨基-4-甲氧基苯基)丙烯酸丁酯
在空气下将N-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基（41mg,0.25mmol）、丙烯酸正丁酯（64mg,0.50mmol）、1,4-苯醌（27mg,0.25mmol）、AgNO3（85mg,0.5mmol）、和[Pd(MeCN)4](BF4)2（11mg,0.025mmol）依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加包含TPGS-M-PEG-750（1.0mL,2wt%）的脱气水溶液并且将得到的混合物剧烈地搅拌20h。在这个时间之后，用NaHCO3水溶液将该烧瓶的内容物淬灭，并且用EtOAc进行萃取。获得的溶液通过硅胶柱塞（填料，plug）进行过滤并且用无水MgSO4干燥，然后通过旋转蒸发进行浓缩。用50%EtOAc/己烷进行洗脱，通过快速层析法对残余物进行纯化，从而提供产物，为一种灰白色固体（60mg,83%）。
实施例11：用于甲硅烷化的一般性步骤
用PdCl2(DPEphos)（6mol%:10.8mg,15μmol）、烯丙基苯基醚（0.25mmol）加载包含强磁力搅拌棒的1打兰（dram）小瓶并且放入手套箱中。在应用氩气氛之后，通过注射器添加六甲基二甲硅烷（77μL,0.38mmol）/1,2-二苯基四甲基二甲硅烷（2b,101.4mg,0.38mmol）、NEt3（139μL,1.0mmol）以及2%TPGS-M-PEG-750/H2O（1.5mL）。该小瓶立即用特氟隆涂覆的盖封闭并且在室温（rt）下剧烈地搅拌20h。将反应混合物倾注到盐水（2mL）中并且用EtOAc（3x2mL）进行萃取。收集所有有机相，用无水Na2SO4干燥，通过硅胶短柱塞进行过滤，并且通过恒定的氩气流将溶剂去除。将残余物加载到硅胶上并且用己烷/EtOAc洗脱通过快速层析法进行纯化从而提供产物。
肉桂基二甲基(苯基)甲硅烷
遵循一般性步骤，使用(E)-肉桂基苯基醚（52.6mg,0.25mmol）、1,2-二苯基四甲基二甲硅烷（101.4mg,0.38mmol）、PdCl2(DPEphos）（10.8mg,15μmol）、2%TPGS-M-PEG-750/H2O（1.5mL）以及NEt3（139μL,1.0mmol），硅胶层析法（己烷）产生产物，为一种无色油（57.4mg,91%）。
(E)-(3-(2-甲氧基苯基)烯丙基)二甲基(苯基)甲硅烷
遵循一般性步骤，使用(E)-1-甲氧基-2-(3-苯氧基丙-1-烯基)苯（60.1mg,0.25mmol）、1,2-二苯基四甲基二硅烷（101.4mg,0.38mmol）、PdCl2(DPEphos)（10.8mg,15μmol）、2%TPGS-M-PEG-750/H2O（1.5mL）以及NEt3（139μL,1.0mmol），硅胶层析法（0-10%EtOAc/己烷）产生产物，为一种无色的油（62.8mg,89%）。
(E)-(3-(3-甲氧基苯基)烯丙基)三甲基甲硅烷
使用一般性步骤，使用(E)-1-甲氧基-3-(3-苯氧基丙-1-烯基)苯（60.1mg,0.25mmol）、六甲基二硅烷（77μL,0.38mmol）、PdCl2(DPEphos）（10.8mg,15μmol）、2%TPGS-M-PEG-750/H2O（1.5mL）以及NEt3（139μL,1.0mmol），硅胶层析法（0-10%EtOAc/己烷）产生产物，为一种无色液体（48.5mg,88%）。
实施例12：C-H活化/芳基化反应
3-(4,4′-二甲氧基联苯-2-基)-1,1-二甲基脲(使用TPGS-M-PEG-750）
在空气下将3-(3-甲氧基苯基)-1,1-二甲基脲（49mg,0.25mmol）、1-碘-4-甲氧基苯（117mg,0.50mmol）、AgOAc（0.5mmol,83mg）、以及Pd(OAc)2（0.025mmol,5.6mg）依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加一个等分部分的TPGS-M-PEG-750/H2O（1.0mL；按重量计2.0%TPGS-M-PEG-750）溶液、以及48wt%HBF4水溶液（1.25mmol,0.16mL）并且剧烈地搅拌24h。在反应之后，烧瓶的内容物用NaHCO3进行淬灭，并且用EtOAc进行萃取。将得到的溶液用无水MgSO4干燥，并且通过旋转蒸发进行浓缩。用1:1EtOAc/己烷进行洗脱通过快速层析法对残余物进行纯化，从而提供产物（51mg,68%），为一种白色固体。
用于芳基脲的C-H活化/芳基化反应的一般性步骤
在空气下将芳基脲（0.25mmol）、芳基碘化物（0.5mmol）、AgOAc（0.5mmol,83mg）、以及Pd(OAc)2（0.025mmol,5.6mg）依次添加到装备有搅拌棒和隔膜的反应管中。通过注射器添加包含该表面活性剂（Brij35;1.0mL,2wt%）、和48wt%HBF4（1.25mmol,0.16mL）的水溶液并且在环境温度下将得到的混合物剧烈地搅拌20h。在这个时间之后，该烧瓶的内容物用NaHCO3水溶液进行淬灭并且用EtOAc进行萃取。得到的溶液通过硅胶柱塞进行过滤，并且用无水MgSO4干燥，然后通过旋转蒸发进行浓缩。用己烷/EtOAc进行洗脱，通过快速层析法对残余物进行纯化，从而提供产物。
实施例13：铃木-宫浦（Suzuki-Miyaura）偶联反应
3-苯基苯甲腈
将3-溴苯甲腈（91mg,0.5mmol）、苯基硼酸（91mg,0.75mmol）、和Pd(dtbpf)Cl2（6mg,0.01mmol）添加到装备有磁力搅拌棒的反应管中，在搅拌的同时在氩气的正（压）流动下，通过注射器添加表面活性剂溶液（1.0mL，处于水中2wt%TPGS-M-PEG-750），以及Et3N（0.21mL,1.5mmol），并且剧烈搅拌2h。反应混合物然后用盐水进行稀释并且用EtOAc进行萃取。得到的溶液用无水MgSO4干燥并且通过旋转蒸发进行浓缩。用20%CH2Cl2/己烷进行洗脱通过快速柱层析法对残余物进行纯化，从而提供产物（83mg,93%），为一种微黄色油。
4-甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基联苯基：
将4-甲氧基苯基硼酸（152mg,1.00mmol）、以及Pd(dtbpf)Cl2（6mg,0.01mmol）添加到装备有磁力搅拌棒的反应管中。在搅拌的同时在氩气的正（压）流动下，通过注射器添加表面活性剂溶液（1.0mL，处于水中2wt%TPGS-M-PEG-750）、2,4,6-三异丙基苯（126μL,0.50mmol）、以及Et3N（0.21mL,1.5mmol）并且剧烈地搅拌24h。然后反应混合物用盐水进行稀释，并且用EtOAc进行萃取。得到的溶液用MgSO4干燥并且通过旋转蒸发进行浓缩。用5%CH2Cl2/己烷进行洗脱通过快速柱层析法对残余物进行纯化，从而提供产物（137mg,88%），为一种白色固体。
实施例14：点击化学（ClickChemistry）：
向5mL小瓶中添加2mL2重量%的表面活性剂。将苄基叠氮化物（benzylazide）（0.5mmol,66.7mg）添加到溶液中。将4-甲苯基乙炔（0.5mmol,58.1mg）添加到混合物中。通过将CuSO4·5H2O（10mol%0.05mmol,12.5mg）和抗坏血酸（12mol%,0.06mmol,10.6mg）添加到1mL的DI水中来制备铜催化剂。可替代地，能够以所述浓度批量地制造催化剂。将1mL的催化剂溶液添加到反应混合物中，并且在环境温度下将该溶液搅拌1.5h。使该反应进行直至完成。在搅拌之后，将小瓶取出并且置于冰浴中持续30分钟。通过过滤将产物分离；用盐水进行洗涤。将产物过滤，并且使得干燥从而获得约85-95%产率。参见例如，Kolb,H.C.;Finn,M.G.;Sharpless,K.B.Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.2001,40,2004–2021。
实施例15：硼基化（Borylation）反应
用于处于2%TPGS-750-M/水中的芳基溴化物硼基化反应的一般性步骤：用Pd(PtBu3)2（7.7mg,0.015mmol）、B2pin2（140mg,0.55mmol）和KOAc（147mg,1.5mmol）装填包含强力搅拌棒的10mL玻璃小瓶。该小瓶用橡胶隔膜加盖并且在氩气氛下进行放置，紧接着添加1.0mL的2%TPGS-750-M/水。在剧烈搅拌10min之后，添加芳基溴化物（0.5mmol），紧接着添加额外的1.0mL溶剂。通过GC/FID和/或TLC对转化率进行监测。在指定时间之后，用EtOAc（3x2mL）对反应进行萃取。合并的有机层通过SiO2的短柱塞进行过滤并且在减压下将溶剂去除。用EtOAc/己烷进行洗脱通过快速层析法对残余物进行纯化从而提供产物。
(R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷（dioxaborolan）-2-基)苯基)-丁-2-酮
遵循一般性步骤，使用处于2mL2%TPGS-750-M/H2O中的(R)-4-(4-溴苯基)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丁-2-酮（179mg,0.5mmol）、Pd(PtBu3)2（7.7mg,0.015mmol）、B2pin2（140mg,0.55mmol）、以及KOAc（147mg,1.5mmol），GC/FID和TLC监测表明在9h的总反应时间之后完全转化。根据该一般性步骤和在二氧化硅上的快速柱层析（12g,2-10%EtOAc/己烷）的流程，提供了标题化合物，为一种无色的油（165mg,82%产率）。Rf=0.25（10%EtOAc/己烷）；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.31(d,J=8.0Hz,2H),5.13(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),2.89(dd,J=14.5,9.0Hz,1H),2.48(dd,J=14.5,4.0Hz,1H),2.11(s,3H),1.31(s,12H),0.81(s,9H),-0.03(s,3H),-0.22(s,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ207.2,147.8,135.0,125.3,83.9,72.1,54.4,32.0,25.9,25.1,25.0,18.2,-4.5,-5.1;HR-MS(ESI)：对于C22H37BO4NaSi(M+Na+)的计算值：427.2452；实测值：427.2444。
(E)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)丙烯酸乙基酯
遵循一般性步骤，使用处于2mL2%TPGS-750-M/H2O中的(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸乙基酯（128mg,0.5mmol）、Pd(PtBu3)2（7.7mg,0.015mmol）、B2pin2（140mg,0.55mmol）、以及KOAc（147mg,1.5mmol），GC/FID和TLC监测表明在6h的总反应时间之后完全转化。根据一般性步骤和在二氧化硅上的快速柱层析（12g,2-10%EtOAc/己烷）的流程，提供了标题化合物，为一种无色的油（116mg,77%产率）。Rf=0.21（10%EtOAc/己烷）;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=16.1Hz,1H),7.53(d,J=8.2Hz,2H),6.50(d,J=16.0Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),1.36(s,12H),1.34(t,J=7.0Hz,3H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ167.0,144.6,137.1,135.4,127.4,119.3,84.2,60.7,25.0,14.5;HR-MS(ESI)：对于C17H23 10BO4（M+）的计算值：301.1731；实测值：301.1740。
((1-(4-溴苯基)乙烯基)氧基)(叔丁基)-二甲基甲硅烷
用4-溴乙酰基苯酮（1.99g,10.0mmol）、TBSCl（6.03g,40.0mmol）和NaI（6.00,40mmol）装填250mL圆底烧瓶。用橡胶隔膜将该烧瓶加盖并且在氩气氛下放置。在添加200mLMeCN之后，引入NEt3（6.13mL,44.0mmol）并且在室温（rt）下将反应混合物搅拌16h直至TLC监测表明完全转化。将反应混合物倾注到饱和NaHCO3溶液上并且用EtOAc（3x40mL）进行萃取。合并的有机萃取物用盐水进行洗涤，用无水Na2SO4干燥，并且蒸发从而产生一种褐色淤浆。添加己烷并且将得到的非均相混合物使用己烷通过二氧化硅短柱塞进行过滤，从而提供标题化合物，为一种无色的油（3.02g,96%产率）。Rf=0.49（1%EtOc/己烷）；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.47(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),4.88(s,1H),4.44(s,1H),1.00(s,9H),0.21(s,6H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ155.2,137.0,131.4,127.1,122.4,91.6,26.0,18.5,-4.4;HR-MS(ESI)：对于C14H21ObrSi(M+)的计算值：312.0545；实测值：312.0542。
叔丁基二甲基((1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基)-乙烯基)氧基)-甲硅烷
遵循一般性步骤，使用处于2mL2%TPGS-750-M/H2O中的(1-(4-溴苯基)乙烯基)氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷（157mg,0.5mmol）、Pd(PtBu3)2（7.7mg,0.015mmol）、B2pin2（140mg,0.55mmol）、以及KOAc（147mg,1.5mmol），GC/FID和TLC监测表明在2.5h的总反应时间之后完全转化。根据一般性步骤和在二氧化硅上（12g,3%EtOAc/己烷）快速柱层析的流程提供了标题化合物，为一种无色物（153mg,77%产率）。Rf=0.51（10%EtOc/己烷）;1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.60(d,J=8.0Hz,2H),4.95(s,1H),4.47(s,1H),1.35(s,12H),1.00(s,9H),0.20(s,6H);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ=156.1,140.6,134.8,124.7,84.0,60.6,26.0,25.1,18.5,-4.4;HR-MS(ESI)：对于C20H33 10BO3Si(M+)的计算值：359.2328；实测值：359.2333。
实施例16：交叉复分解反应
用于处于TPGS-750-M中0.02MKHSO4中的交叉复分解反应的步骤：
在室温（rt）下将叔丁基(2-烯丙基苯氧基)二甲基甲硅烷（124mg,0.50mmol）、甲基乙烯基酮（106mg,1.50mmol）和格拉布-2型催化剂（8.5mg,0.010mmol）依次添加到包含涂覆特氟隆搅拌棒的Biotage2-5mL微波反应器小瓶中，并且用隔膜进行密封。通过注射器添加一个等分部分的处于TPGS-750-M/H2O（1.0mL；按重量计2.5%TPGS-750-M）中的0.02MKHSO4，在室温（rt）下使得到的溶液搅拌4h。然后该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）用来收集所有交叉偶联的物质。在真空下将挥发物去除从而提供粗产物，随后在硅胶上（用3%EtOAc/己烷洗脱）通过快速层析法对粗产物进行纯化，提供了产物，为一种无色的油（135mg,93%）。
实施例17：在水性盐溶液中的赫克（Heck）偶联反应
用于处于TPGS-750-M中3MNaCl中赫克偶联反应的步骤：
在氩气下将催化剂Pd[P(t-Bu)3]2（5.1mg,0.01mmol）和3,5-二甲基溴苯（68μL,0.50mmol）添加到装备有大型搅拌棒和特氟隆衬里隔膜的5.0mL微波小瓶中。通过注射器添加一个等分部分的处于TPGS-750-M/H2O（1.0mL；按重量计5.0%TPGS-750-M）溶液中的3MNaCl、三乙胺（208μL,1.50mmol）、以及丙烯酸叔丁酯（145μL,1.0mmol），并且使在室温（rt）下得到的溶液搅拌14h。然后该均相反应混合物用EtOAc（2mL）进行稀释，通过硅胶床层进行过滤，并且用EtOAc对该床层进行进一步洗涤（3x5mL）用来收集所有偶联物质。在真空下将挥发物去除用来提供粗产物，随后在硅胶上（用2%EtOAc/己烷洗脱）通过快速层析法对粗产物进行纯化，提供了产物，为一种无色的油（110mg,95%）。
本申请还提供了处于水中的芳基脲的C-H活化反应和交叉偶联反应。可以使用在此披露的表面活性剂（具体地TPGS-M-PEG-750）来进行这类反应。
除非上下文另外明确地说明，如在此使用的冠词“一”、“一个”和“该”不排除指示物的复数数量。除非上下文另外清楚地说明，连词“或”不是相互排斥的。使用术语“包括”来指示非穷举的实例。
在此引用的所有参考文献、出版物、专利申请、颁布的专利、可访问的记录和数据库，包括在任何附件中，都出于所有目的通过引用以其全部内容结合在此。

Claims (10)

1.一种混合物，包括：
(a)以所述混合物的至少1％wt/wt的量的水；
(b)一种过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂构成所述混合物的小于5摩尔％并且选自有机钯或有机镍试剂、有机铜或有机金试剂、有机铑或有机铱络合物、或有机钌试剂、有机铁试剂、或有机锇试剂，其中所述催化剂能够促进交叉偶联反应，或特征为被这些金属催化的其他反应，从而形成碳-碳、碳-杂原子或碳-氢键；以及
(c)具有下式的增溶剂组成的组中的增溶剂
Y1-L1-Z
其中Z是天然的或合成的α-生育酚、或泛醇部分，
并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自2和3的整数，
k是选自16-20的整数，并且
Y7是甲基；
所述混合物进一步包括(i)一种偶联底物以及(ii)一种偶联配偶体，其中所述偶联底物选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；并且其中所述偶联配偶体选自H、取代或未取代的胺基、取代或未取代的甲硅烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。
2.如权利要求1所述的混合物，其中水是唯一的溶剂。
3.如权利要求2所述的混合物，其中所述偶联底物是取代的或未取代的烯烃、取代或未取代的炔烃、取代或未取代的烯炔、取代或未取代的烯酮或烯酸酯或取代或未取代的炔酮或炔酸酯。
4.如权利要求3所述的混合物，其中所述偶联底物选自取代或未取代的乙烯基卤化物、取代或未取代的乙烯基拟卤化物、取代或未取代的烯丙醇、取代或未取代的烯丙醚、取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。
5.如权利要求2-4中任一项所述的混合物，其中所述偶联配偶体选自单取代的、二取代的、三取代的、或四取代的烯烃、单取代的或二取代的炔烃、取代或未取代的芳基或杂芳基卤化物以及取代或未取代的芳基或杂芳基拟卤化物。
6.如权利要求3中任一项所述的混合物，其中所述混合物为包括下面各项的过渡金属催化的交叉偶联反应提供了介质：烯烃交叉复分解反应、闭环复分解反应、薗头偶联反应、赫克偶联反应、游离烯丙醇的直接氨基化反应、烯丙醚的氨基化反应、C-H活化反应、铃木-宫浦偶联反应、布赫瓦尔德-哈特维希氨基化反应、根岸偶联反应、与芳基卤化物或芳基拟卤化物的苄基偶联反应、烯丙醚的甲硅烷化反应。
7.如权利要求6所述的混合物，其中通过增加反应介质的离子强度和/或通过降低反应混合物的pH来使所述反应加速。
8.如权利要求7所述的混合物，其中通过添加金属盐或盐的混合物来实现增加离子强度，和/或将pH降低至pH2-6的范围。
9.一种用于完成过渡金属介导的键形成的方法，所述方法包括：在适合于在一种偶联底物的一个第一原子与选自(i)所述偶联底物以及(ii)一种偶联配偶体的一个成员的一个第二原子之间形成键的条件下使所述偶联底物与包括下面各项的混合物相接触：
(a)以所述混合物的至少1％wt/wt的量的水；
(b)一种过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂构成所述混合物的小于5摩尔％并且选自有机钯或有机镍试剂、有机铜或有机金试剂、有机铑或有机铱络合物、或有机钌试剂、有机铁试剂、或有机锇试剂，其中所述催化剂能够促进交叉偶联反应，或特征为被这些金属催化的其他反应，从而形成碳-碳、碳-杂原子或碳-氢键；以及
(c)具有下式的增溶剂
Y1-L1-Z
其中Z是天然的或合成的α-生育酚、或包含共价结合催化剂的泛醇部分，
并且Y1-L1-具有下式：
其中n是选自2和3的整数，
K是选自16-20的整数，并且
Y7是甲基；
其中所述偶联底物选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基；并且其中所述偶联配偶体选自H、取代或未取代的胺基、取代或未取代的甲硅烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基以及取代或未取代的杂芳基。
10.如权利要求9所述的方法，其中在一种水性溶剂中完成所述过渡金属介导的键形成。
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Room-Temperature Suzuki-Miyaura Couplings in Water Facilitated by Nonionic Amphiphiles;Bruce H.Lipshutz et al;《Organic Letters》;20080312;第10卷(第7期);第1333页左栏，第1334页右栏，图1、2，表3、4 *

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