CN101468203B - 可断裂聚乙二醇脂质衍生物的制备方法以及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域,涉及可断裂聚乙二醇(PEG)脂质衍生物的制备以及在液体微粒制剂中的应用。通式如下:CH3O(CH2CH2O)n—R—O—R1 n=5-500PEG分子量为300-30000;R代表半琥珀酸酯基,甲酯基中的一种;R1代表的脂溶性片段包括胆固醇,谷甾醇,α-生育酚中的一种。它是将聚乙二醇与类脂衍生物如胆固醇、α-生育酚等通过酯键连接。可断裂PEG脂质衍生物可以应用于液体微粒制剂的修饰。一方面PEG脂质衍生物在液体微粒制剂表面有适度的附着力,保证其在血液中有足够的保留时间;另一方面在其循环过程中,PEG脂质衍生物能够逐渐脱离制剂表面,表面仅仅含有少量聚乙二醇的微粒制剂就可以与病变细胞结合、内吞,将药物送入细胞,起到选择性杀伤病变细胞的功效。

Description

可断裂聚乙二醇脂质衍生物的制备方法以及应用
技术领域:
本发明属于医药技术领域,具体涉及一类可断裂PEG脂质衍生物的制备方法和在药物传递系统中的应用。该辅料可以作为长循环辅料加入到液体微粒制剂中延长制剂体内循环时间,增加其稳定性,并可在酯酶作用下逐渐脱落PEG链段。
背景技术:
液体微粒制剂如脂质体、囊泡、乳剂、纳米粒等作为一种被动靶向制剂应用于药物的递送时,由于血浆中调理素的识别作用,很快被网状内皮系统(RES)摄取,而与其它癌变组织、器官特异性结合的几率降低。为了克服这一缺陷,研究人员将具有PEG片段的脂质衍生物对液体微粒制剂进行修饰,增加制剂表面的亲水性以及空间位阻,达到延长体内循环时间,增加其在肿瘤组织或器官聚集的目的。
传统的PEG脂质衍生物如聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-磷脂酰乙醇胺(PEG-PE)、聚乙二醇-胆固醇(PEG-CHOL)等都应用于延长液体微粒制剂体内循环时间的研究中[Lee RJ,Low PS,Folate-mediated tumor cell targeting of liposome-entrappeddoxorubicin in vitro[J].Biochim Biophys Acta,1995,1233(2):134-144.Song LY,Ahkong QF,Rong Q,et al.Characterization ofthe inhibitory effect of PEG-lipid conjugates on the intracellulardelivery of plasmid and antisense DNA mediated by cationic lipidliposomes[J].Biochim Biophys Acta,2002,1558(1):1-13.Wang JP,Yoshie M,Kozo T,et al.In vivo evaluation of doxorubicin carriedwith long circulating and remote loading proliposome[J].Int J Pharm,2000,203(1-2):61-69.Awasthi VD,Garcia D,Coins BA,etal.Circulation and biodistribution profiles of long circulating PEGliposomes of various sizes in rabbits[J].Int J Pharm,2003,253(1-2):121.Aline VD,Hideki I,Koichiro M,Binding and uptake of liposomescontaining a poly(ethylene glycol)derivative of cholesterol(stealth liposomes)by the macrophage cell line J77:influence ofPEG content and its molecular weight[J].Biochim Biophys Acta,1996,1278(1):19-28.Carrion C,Domingo JC,Madariaga MA,Preparationof long-circulating immunoliposomes using PEG cholesterolconjugates:effect of the spacer arm between PEG and cholesterol onliposomal characteristics[J].Chem Phys Lipids,2001,113(1-2):97-110.Ishiwata H,Satob SB,Vertut-Do A,et al.Cholesterol derivative of polyethylene glycol/inhibitsclathrin-independent,but not clathrin-dependent endocytosis[J].Biochim Biophys Acta,1997,1359(2):123 135.],特别是PEG-DSPE修饰的阿霉素脂质体(Doxil)已经成功上市。但是,传统的长循环材料具有体内不易降解的特性,尽管能够延长制剂体内循环时间,却可能会在制剂到达靶部位时由于PEG链仍附着于脂质体表面而导致脂质体内容物释放的延迟进而影响药效,因此已经有研究者希望通过改变PEG与脂质之间的化学键,能够利用人的生理或病理条件,使PEG链在循环过程中或到达靶部位后从脂质体表面脱落,提高脂质体所携载的药物进入细胞的量。
与传统长循环材料不同的是,可断裂PEG-lipid衍生物中连接PEG与脂溶性部分的化学键为乙烯醚键、肽键或二硫键等时,其断裂的方式一般为酸解、酶解、硫解等。[Rui YJ,Wang S,Low PS,et al.Diplasmenylcholine-folate liposomes:An efficient vehicle forintracellular drug delivery[J].J Am Chem Soc,1998,120(45):11213-11218.Gerasimov OV,Boomer JA,Qualls MM,et al.Cytosolic drug delivery using pH-and light-sensitive liposomes[J].Adv Drug Del Rev,1999,38(3):317-338.Shin J,Shum P,ThompsonDH.Acid-triggered release via dePEGylation of DOPE liposomescontaining acid-labile vinyl ether PEG lipids(3).J ControlRelease 2003,91(1-2):187-200.Terada T,Iwai M,Kawakami S,etal.Novel PEG-matrix metalloproteinase-2 cleavable peptide-lipidcontaining galactosylated liposomes for hepatocellularcarcinoma-selective targeting[J].J Control Release,2006,111(3):333-342.Zhang JX,Zalipskyb S,Mullah N,et al.Pharmacoattributes of dioleoylphosphatidylethanolamine/cholesterylHemi-succinate liposomes containing different types of cleavablelipopolymers[J].Pharmacol Res,2004,49(2):185-198]
发明内容:
基于上述基础,我们设计合成了可断裂PEG脂质衍生物。可断裂PEG脂质衍生物包括“PEG-胆固醇半琥珀酸酯”,“PEG-胆固醇甲酯”,“PEG-α生育酚半琥珀酸酯”。其结构为CH3O(CH2CH2O)n-R-O-R1
其中,R代表半琥珀酸酯基,甲酯基中的一种,为以下结构的一种:
Figure S2007101591615D00021
R1代表的脂溶性片段包括胆固醇,谷甾醇,α-生育酚中的一种,为以下结构的一种:
其中PEG分子量范围为300-30000,R、R1分别为图例结构式中的一种。其制备方法如下:在一密闭容器中,加入一端单甲醚化的聚乙二醇,与R1的摩尔比例为1.2-5,以反应物的5-50倍量的二氯甲烷为反应溶剂,二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂,室温反应1-72小时,过滤,得到粗产物溶液;粗产物经减压除去反应溶剂后,加入100-500mL水,以二氯甲烷萃取三次,冰水洗3次,饱和氯化钠洗3次,2M盐酸洗3次,经冰乙醚沉淀,无水乙醇重结晶得到白色蜡状的聚合物。
该衍生物也可按如下方法制备:在一密闭容器中,加入一端单甲醚化的聚乙二醇,与R1的摩尔比例为1.2-5,在氮气保护下,以反应物的5-50倍量的二氯甲烷为反应溶剂,4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺为催化剂,冰水浴混合1h,室温反应1-72小时,得到粗产物;粗产物经减压除去反应溶剂后,加入100-500mL水,以二氯甲烷萃取三次,冰水洗3次,饱和氯化钠洗3次,2M盐酸洗3次,经冰乙醚沉淀,无水乙醇重结晶得到白色蜡状的聚合物。
所述的单甲醚化的聚乙二醇的分子量为300-30000,优选500-10000,更优选1000-10000;
本发明中聚乙二醇与R1之间是通过R以具有在人的血浆中以及各脏器中酯酶的作用下逐渐断裂的性质的酯键相连。
该衍生物可用于制备脂质体、囊泡、胶束、乳剂、固体脂质纳米粒等液体微粒制剂,聚乙二醇链在液体微粒制剂循环过程中或到达靶部位后从制剂表面脱落。
该衍生物可用于主动靶向制剂;所述的主动靶向制剂包括由配体修饰的液体微粒制剂。配体包括RGD肽,APRPG肽,半乳糖配体,甘露糖配体,低密度脂蛋白,转铁蛋白,叶酸,血管活性肠收缩肽等。
酯酶广泛分布于人和其他种属的血浆及某些器官中,由多种底物特异性及抑制剂亲和性不同的同功酶组成,能有效催化含酯键的内源性与外源性物质水解生成相应的自由酸。本发明中当可断裂PEG脂质衍生物修饰的微粒制剂注射入血后,在酯酶的作用下,PEG与脂质衍生物之间的酯键能够逐渐断裂,循环过程中,PEG逐渐脱离制剂表面,表面仅仅含有少量聚乙二醇的微粒制剂就可以与病变细胞结合、内吞,将药物送入细胞,起到选择性杀伤病变细胞的功效。当靶头(配体或抗体)和可断裂PEG脂质衍生物同时修饰于制剂表面时,当PEG逐渐脱落后露出靶头(配体或抗体),达到主动靶向的目的。而将靶头(配体或抗体)和PEG同时修饰于制剂表面,可以简化制备工艺,省去一般制备长循环主动靶向制剂的PEG脂质衍生物与靶头(配体或抗体)偶联的步骤。
附图说明
图1为可断裂PEG脂质衍生物浓度对数与荧光光谱变化关系曲线;
PEG-CHS:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯;PEG-CHM:聚乙二醇-胆固醇甲酯;PEG-THS:聚乙二醇-α-生育酚半琥珀酸酯;
图2为可断裂PEG脂质衍生物修饰囊泡在不同比例胎牛血清中的脱落;
PEG-CHS:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯;PEG-CHM:聚乙二醇-胆固醇甲酯;
图3为不同比例可断裂PEG脂质衍生物修饰的囊泡在75%胎牛血清中的脱落;
PEG-CHS-V:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;PEG-CHM-V::聚乙二醇-胆固醇甲酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;
图4为可断裂PEG脂质衍生物修饰脂质体在75%胎牛血清中的脱落;
PEG-CHS-L:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯修饰的脂质体;PEG-CHM-L:聚乙二醇-胆固醇甲酯修饰的脂质体;PEG-CHOL-L:聚乙二醇-胆固醇修饰的脂质体;PEG-DSPE-L:聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺修饰的脂质体;
图5为可断裂PEG脂质衍生物修饰囊泡在75%胎牛血清中的脱落;
PEG-CHS-V:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;PEG-CHM-V::聚乙二醇-胆固醇甲酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;PEG-CHOL-V:聚乙二醇-胆固醇修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;
图6为可断裂PEG脂质衍生物胶束在75%胎牛血清中的脱落;
PEG-CHS-M:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯胶束;PEG-CHM-M::聚乙二醇-胆固醇甲酯胶束;PEG-CHOL-M:聚乙二醇-胆固醇胶束;PEG-DSPE-M:聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺胶束;
图7PEG脂质衍生物修饰的囊泡在20%胎牛血清中高斯径和尼康径的变化;
PEG-CHS-V:聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;PEG-CHM-V::聚乙二醇-胆固醇甲酯修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;PEG-CHOL-V:聚乙二醇-胆固醇修饰的胆固醇半琥珀酸酯囊泡;
图8为可断裂PEG脂质衍生物和肝靶向配体同时修饰于脂质体时的血浆药时曲线图;
CL DOX:阿霉素普通脂质体;GalL DOX:半乳糖修饰的阿霉素脂质体;PEG CL DOX:聚乙二醇修饰的阿霉素脂质体;PEG GalL DOX:聚乙二醇修饰的半乳糖化的阿霉素脂质体
图9为可断裂PEG脂质衍生物和肝靶向配体同时修饰于脂质体时的肝中药时曲线图。
CL DOX:阿霉素普通脂质体;GalL DOX:半乳糖修饰的阿霉素脂质体;PEG CL DOX:聚乙二醇修饰的阿霉素脂质体;PEG GalL DOX:聚乙二醇修饰的半乳糖化的阿霉素脂质体
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述,但方法不仅局限于所给出的实施例。
实施例1聚乙二醇-胆固醇甲酯(PEG-CHM)的合成
将1.2mmol胆固醇氯甲酯和0.8mmol单甲醚聚乙二醇(分子量2000)放入三颈瓶,氮气条件下加入DMAP(0.4mmol)和三乙胺(1.08mmol),以20mL二氯甲烷为溶剂,冰水浴条件下搅拌1小时,撤掉冰浴室温反应24小时,粗产物经减压回收反应溶剂后,加入100mL水,以二氯甲烷萃取三次,再以冰水洗3次,饱和氯化钠洗3次,2M盐酸洗3次,经冰乙醚沉淀,无水乙醇重结晶得到白色蜡状的聚合物,得到的产物即为PEG-CHM,IR(KBr)(cm-1):PEG没有羰基吸收峰,CHM的羰基吸收峰在1776cm-1处有羰基吸收峰,PEG-CHM的羰基吸收峰在1743.5cm-1
实施例2聚乙二醇-α-生育酚半琥珀酸酯(PEG-THS)的合成
将1mmolα-生育酚半琥珀酸酯和0.6mmol单甲醚聚乙二醇(分子量2000)放入圆底烧瓶,以20mL二氯甲烷为反应溶剂,冰水浴中加入44mgDMAP,15分钟后加入206mg二环己基碳二亚胺(DCC)为催化剂,室温反应4小时,抽滤,得到粗产物溶液。粗产物以2M盐酸洗3次萃取三次,再以饱和碳酸氢钠洗3次,蒸馏水洗3次,旋转蒸发干燥后经冰乙醚沉淀,无水乙醇重结晶得到白色蜡状的聚合物,得到的产物即为PEG-THS,IR(KBr)(cm-1):PEG没有羰基吸收峰,THS的羰基吸收峰在1753cm-1和1714cm-1处有羰基吸收峰,PEG-THS的吸收峰在1758cm-1和1738cm-1处有羰基吸收峰。
实施例3PEG脂质衍生物临界胶束浓度(CMC)的测定
由于分子结构中具有亲水基团和亲脂基团,因此PEG脂质衍生物能够在水溶液中自发形成胶束,利用荧光探针法测定PEG脂质衍生物的CMC。
精密移取0.1mL浓度为1×10-5M的芘工作液若干份于西林瓶中,氮气吹干,精密称取PEG-CHS、PEG-CHM、PEG-THS若干份,置于上述西林瓶中,分别加10mL纯水,得到芘溶液的浓度为10-7M(芘在纯水中的饱和溶解度为7×10-7M,该值略低于饱和溶解度),水浴60℃超声4h,放置过夜,即得到10-5,5×10-5,10-4,5×10-4,10-3,5×10-3,10-2,5×10-2,10-1,5×10-1,1,5g/L的溶液,备用;将2.2.2中得到的芘的饱和水溶液在335nm为激发波长进行荧光扫描,其发射波长分别为374nm、384nm、393nm。在测定CMC时利用374nm和384nm处的荧光强度之比(I374/I384)对表面活性剂浓度的对数绘制曲线,曲线的拐点即为PEG脂质衍生物的CMC,结果见图1。由图1可知,PEG-CHS的CMC为0.05g/L,PEG-CHM和PEG-THS的CMC均为0.1g/L。
实施例4可断裂PEG脂质衍生物修饰囊泡在不同比例胎牛血清中的脱落
利用直接水化法,以胆固醇半琥珀酸酯三羟基氨基甲烷盐/PEG脂质衍生物(100∶6)的摩尔比例制备脂囊泡,各PEG脂质衍生物分别为聚乙二醇胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇胆固醇甲酯(PEG-CHM)。将各囊泡置于0,25%,50%,75%,100%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,利用超滤法分离脱落的PEG与囊泡,利用可见分光光度法测定超滤液中PEG的浓度,绘制PEG浓度随胎牛血清浓度变化曲线。结果表明,随着胎牛血清浓度的增加,PEG脱落的比例增加,说明血清中酯酶含量的增加有助于可断裂PEG脂质衍生物中酯键的断裂。
实施例5不同比例可断裂PEG脂质衍生物修饰的囊泡在75%胎牛血清中的脱落
利用直接水化法,以胆固醇半琥珀酸酯三羟基氨基甲烷盐/PEG脂质衍生物(100∶n,n=1,2,4,6,8)的摩尔比例制备脂囊泡,各PEG脂质衍生物分别为聚乙二醇胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇胆固醇甲酯(PEG-CHM)。将各囊泡置于75%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,利用超滤法分离脱落的PEG与囊泡,利用可见分光光度法测定超滤液中PEG的浓度,绘制PEG浓度随PEG脂质衍生物比例变化的曲线。结果表明,随着PEG脂质衍生物比例的增加,PEG脱落的比例下降。
实施例6可断裂PEG脂质衍生物修饰囊泡在胎牛血清中的脱落
利用直接水化法,以胆固醇半琥珀酸酯三羟基氨基甲烷盐/PEG脂质衍生物(100∶6)的摩尔比例制备脂囊泡,各PEG脂质衍生物分别为聚乙二醇胆固醇(PEG-CHOL)、聚乙二醇胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇胆固醇甲酯(PEG-CHM)。将各囊泡置于75%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,利用超滤法分离脱落的PEG与囊泡,利用可见分光光度法测定超滤液中PEG的浓度,绘制PEG浓度随时间变化曲线。结果表明,与PEG-CHOL和PEG-DSPE修饰的囊泡组相比,PEG-CHS和PEG-CHM修饰的脂质体组中,PEG有较为明显的脱落现象。
实施例7可断裂PEG脂质衍生物修饰脂质体在胎牛血清中的脱落
利用改良的乙醇注入法,以Epikuron 170/胆固醇/VE/PEG脂质衍生物(4∶1∶0.15)的摩尔比例(其中脂质衍生物的加入量与实施例5中的加入量相同)制备脂质体,各PEG脂质衍生物分别为聚乙二醇-胆固醇(PEG-CHOL)、聚乙二醇-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇-胆固醇甲酯(PEG-CHM)。将各脂质体置于75%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,利用超滤法分离脱落的PEG与脂质体,利用可见分光光度法测定超滤液中PEG的浓度,绘制PEG浓度随时间变化曲线。结果见图3。结果表明,与PEG-CHOL和PEG-DSPE修饰的脂质体组相比,PEG-CHS和PEG-CHM修饰的脂质体组中,PEG有较为明显的脱落现象,说明在血清中酯酶的作用下,PEG链段可以逐渐脱离脂质体表面,在延长其体内循环时间的同时,也可以在到达靶部位时更容易与细胞结合,使所包封的药物更多更容易进入细胞。
实施例8可断裂PEG脂质衍生物胶束在胎牛血清中的脱落
分别称取聚乙二醇-胆固醇(PEG-CHOL)、聚乙二醇-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSPE)、聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇-胆固醇甲酯(PEG-CHM)各24mg,利用超声法制备胶束溶液。将各胶束溶液置于75%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,利用超滤法分离脱落的PEG与胶束,利用可见分光光度法测定超滤液中PEG的浓度,绘制PEG浓度随时间变化曲线。结果表明,与PEG-CHOL和PEG-DSPE胶束组相比,PEG-CHS和PEG-CHM胶束组中,PEG有较为明显的脱落现象。
实施例9PEG脂质衍生物修饰的囊泡在20%胎牛血清中粒径变化
利用直接水化法,以胆固醇半琥珀酸酯三羟基氨基甲烷盐/PEG脂质衍生物(100∶6)的摩尔比例制备脂囊泡,各PEG脂质衍生物分别为聚乙二醇-胆固醇(PEG-CHOL)、聚乙二醇-胆固醇半琥珀酸酯(PEG-CHS)、聚乙二醇-胆固醇甲酯(PEG-CHM)。将各囊泡置于20%胎牛血清中,37℃孵育,于不同时间取样,测定囊泡高斯径和尼康径的变化。由结果可知PEG-CHS和PEG-CHM修饰的囊泡高斯径和尼康径的变化均大于PEG-CHOL修饰的囊泡组。
实施例10PEG-CHS与半乳糖化配体同时修饰的阿霉素脂质体的肝靶向性研究
采用硫酸铵梯度载药法制备阿霉素脂质体,控制粒径在80nm左右,普通脂质体(CL):HSPC∶CH=60∶40;半乳糖化脂质体(GalL):HSPC∶CH∶CHS-ED-LA=60∶30∶10;PEG修饰普通脂质体(PEG-CL):HSPC∶CH∶PEG-CHS=60∶40∶2;PEG修饰半乳糖化脂质体(PEG-GalL):HSPC∶CH∶CHS-ED-LA∶PEG-CHS=60∶30∶10∶2,其中PEG-CHS和肝靶向辅料(5-胆甾烯-3(-氧基)-4-氧代-4-[2-乳糖酰胺基乙氨基]丁酸酯(CHS-ED-LA)是同时与磷脂等脂质材料混合作为脂质相制备脂质体的。
取KM小鼠,体重18-22g,分2组:半乳糖化阿霉素脂质体组(GalL DOX)和PEG修饰半乳糖化阿霉素脂质体组(PEG GalL DOX)。按10mg/kg的剂量尾静脉给药,于不同时间点经眼眶静脉取血,断头处死动物,放尽血液后,取出肝,用生理盐水冲洗干净,滤纸吸干,称重。经组织匀浆,沉淀蛋白后,测定阿霉素浓度。结果见图8,图9。结果表明,PEG-CHS修饰的肝靶向脂质体与普通脂质体都有延长体内循环时间的作用;PEG-GalL DOX和GalL DOX相比,均有明显的肝靶向效果,但二者在靶组织肝脏中的达峰时间(tmax)liver,和最高峰浓度(Cmax)liver差异显著:GalL DOX静脉注射进入小鼠体内后,迅速积聚到肝脏中,给药后1h,肝脏中的浓度就达到峰值(121.73μg/g),而PEG-GalL DOX则渐缓性地进入肝脏,给药后4h,肝脏中的浓度才缓慢地达到峰值(72.25μg/g),二者的峰浓度差异显著(P<0.05)。

Claims (6)

1.可断裂聚乙二醇脂质衍生物,其特征在于:通式如下:
CH3O(CH2CH2O)n-R-O-R1
n=5-500PEG分子量为300-30000;
R代表半琥珀酸酯基,甲酯基中的一种;
R1代表的脂溶性片段包括胆固醇,谷甾醇,α-生育酚中的一种。
2.根据权利要求1所述的可断裂聚乙二醇脂质衍生物,其特征在于:聚乙二醇与R1之间是通过R以具有在人的血浆中以及各脏器中酯酶的作用下逐渐断裂的性质的酯键相连。
3.根据权利要求1所述的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的应用,其特征在于:其可用于制备脂质体、囊泡、胶束、乳剂、固体脂质纳米粒液体微粒制剂,聚乙二醇链在液体微粒制剂循环过程中或到达靶部位后从制剂表面脱落。
4.根据权利要求3所述的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的应用,其特征在于:该衍生物用于主动靶向制剂。
5.根据权利要求4所述的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的应用,其特征在于:所述的主动靶向制剂包括由配体修饰的液体微粒制剂。
6.根据权利要求5所述的可断裂聚乙二醇脂质衍生物的应用,其特征在于:所述的配体包括RGD肽,APRPG肽,半乳糖配体,甘露糖配体,低密度脂蛋白,转铁蛋白,叶酸,血管活性肠收缩肽。
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