DE3643330A1

DE3643330A1 - Waessrige ubichinone enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE3643330A1
Application number: DE19863643330
Authority: DE
Inventors: Pierre-Noel Brasey
Original assignee: Seuref AG
Current assignee: Seuref AG
Priority date: 1985-12-24
Filing date: 1986-12-18
Publication date: 1987-06-25
Also published as: BE906034A; FR2598320A1; GB2184355B; GB8630158D0; IT8622844A0; JPS62158209A; CH667387A5; FR2598320B1; JPH0455404B2; GB2184355A; IT8622844A1; IT1198247B

Description

Die Erfindung betrifft hydrolösliche pharmazeutische Zubereitungen, die Ubichinone als aktiven Bestandteil enthalten.

Die Ubichinone und insbesondere Coenzym Q₁₀ zeigen eine Reihe von biologischen Aktivitäten, wodurch sie auf verschiedenen therapeutischen Gebieten nützlich sind.

Beispielsweise spielt Coenzym Q₁₀ eine wichtige Rolle in dem Elektronentransport und in der Sauerstoffverwertung bei dem cellularen mitochondrialen Wert (De Pierre V. D. und coll. - Ann. Rev. Biochem, 46-201-1977; Nakamura T. et al. Chem Pharm. Bull. 27-1101-1979).

Seine Aktivität ist für die ATP-Bildung und die verschiedenen energetischen Zell- und Gewebfunktionen notwendig. Es wurde gezeigt, daß in vielen pathologischen Zuständen ein Mangel an ihm herrscht, wie bei myocardialen Insuffizienzen, Bluthochdruck, Nachinfaktzuständen und Myastenia (Folgers K. et al. J. Vit. Nutr. Res. 40-380- 1970; Sugÿama S. Experientia 36-1002-1980).

Bei diesen pathologischen Zuständen führt die Verabreichung von Coenzym Q₁₀ von außen zu bemerkenswerten Verbesserungen und zu wichtigen therapeutischen Ergebnissen (Yamasawa G. - Biomedical und Clinical Aspects of Coenzyme Q - Elsevier - North Holand - Ausg. Bd. II, Seiten 333-1980).

Die orale Absorption von Coenzym Q₁₀, welches zusammen mit üblichen Arzneimittelträgerstoffen verabreicht wird, ist jedoch sehr niedrig, und besondere Tricks sind erforderlich, um die Absorption zu erhöhen. Weiterhin ist es bei vielen der oben erwähnten Krankheiten erforderlich, daß Coenzym Q₁₀ schnell hohe ematische und Gewebekonzentrationen erreicht.

Aus diesen Gründen erscheint die Möglichkeit, Coenzym Q₁₀ in Form von Lösungen, welche eine leichte Absorption ermöglichen und die parenterale Verabreichung sowohl auf dem venösen als auch auf dem intramuskulären oder subcutanen Weg, allein oder kombiniert mit anderen wäßrigen Zubereitungen erlauben, sehr nützlich.

In der japanischen Patentanmeldung 58-1 13 127 werden wäßrige Ubidecarenonzubereitungen, welche als Stabilisatoren und Solubilisierungsmittel unterschiedliche Mengen an hydrierten Lecithinen enthalten, beschrieben.

Es wurde jetzt gefunden, daß es möglich ist, Ubichinonezubereitungen herzustellen, welche leicht auf oralem, parenteralem und topischem Weg verabreicht werden können, hydrolöslich und stabil sind, das heißt, ohne daß eine Präzipitation des aktiven Bestandteils ebenfalls nach der Verdünnung mit großen Mengen an Wasser stattfindet. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen besitzen ebenfalls eine verbesserte Bioverfügbarkeit (bessere Absorption des aktiven Bestandteils) und zeigen eine erhöhte therapeutische Wirksamkeit.

Die erfindungsgemäßen Ubichinonezubereitungen enthalten ein nichtionisches Emulgiermittel der Art, wie man es durch Kondensation von Ethylenoxid und einem nichthydriertem Fettsäureöl enthält und ein hydroxyliertes Lösungsmittel, ein Antioxidationsmittel und gegebenenfalls Dimethylacetamid als Coadjuvans. Es ist besonders bevorzugt, als nichtionisches oberflächenaktives Mittel ein Emulgiermittel, das unter dem Warenzeichen Cremophor EL® bekannt ist und von der BASF verkauft wird, zu verwenden. Glykole, Glycerin, Polyglykole, Alkohole, Glycofural, Sorbit, Wasser und andere können zweckdienlich als polyhydroxylierte Lösungsmittel verwendet werden. Geeignete Antioxidationsmittel sind erfindungsgemäß Vitamin E, Pyrogallol, Ascorbinsäure oder andere bekannte Antioxidationsmittel.

Cremophor EL ist in der erfindungsgemäßen Zubereitung in Mengen im Bereich von dem 4- bis 10fachen des Gewichts des aktiven Bestandteils enthalten. Das polyhydroxylierte Lösungsmittel ist in Mengen von dem 10- bis 25fachen, bezogen auf das Gewicht des aktiven Bestandteils, enthalten.

Die Antioxidationsmittel werden in Mengen im Bereich von 0,5 bis 2 mg pro 100 mg an aktiven Bestandteilen zugegeben, wohingegen das Dimethylacetamid, dessen Funktion darin besteht, eine Verringerung der Mengen an Cremophor EL und polyhydroxylierten Lösungsmitteln zu erlauben, in Mengen im Bereich von 0,5 bis 5 ml pro 100 mg an aktiven Bestandteilen vorhanden ist. Schließlich wird der aktive Bestandteil, beispielsweise Coenzym Q₁₀, normalerweise in den erfindungsgemäßen Zubereitungen in Mengen im Bereich von 50 bis 500 mg vorhanden sein.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können gegebenenfalls andere Arzneimittelträgerstoffe bzw. Arzneimittelzusatzstoffe, wie Geschmacks- bzw. Geruchsmittel, Sterilisationsmittel, Puffermittel, gemäß den Erfordernissen und Verfahrensarten, enthalten, und sie können zum Zeitpunkt des Gebrauchs mit Salzlösung, Glycosat, Vitaminlösung und ähnlichen verdünnt werden. Es treten keinerlei Präzipitations- oder Unverträglichkeitsschwierigkeiten auf.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

100 mg Coenzym Q₁₀ werden bei 60°C in 800 mg Cremophor EL gelöst. Die Temperatur wird bei 60°C gehalten. 0,4 ml 70%iges Sorbit, vorerhitzt auf 60°C, werden unter Rühren zugegeben. Anschließend werden 1,6 ml H₂O, erhitzt auf 60°C, welche 0,2 ml Acetamid enthalten, und beliebige Antioxidationsmittel (Pyrogallol 0,5 mg; Vitamin E 0,5 mg; Vitamin C 1 mg) zugegeben.

Man arbeitet auf ähnliche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben und stellt die folgenden Zubereitungen her.

Beispiel 2

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL400 mg

- Dimethylacetamid 2,30 ml

- Glycofurol 1,15 ml

-Pyrogallol 11 mg.

Beispiel 3

- Coenzym Q₁₀ 100 mg

- Cremophor EL1000 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml

- Glycofurol 1,0 ml

- Pyrogallol 1 mg.

Beispiel 4

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL780 mg

- Glycofurol600 mg

- H₂

O220 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 5

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL500 mg

- Glycofurol700 mg

- H₂

O200 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 6

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL600 mg

- Polyglycol 200-400400 mg

- H₂

O100 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 7

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL600 mg

- Glycerin400 mg

- H₂

O100 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 8

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL600 mg

- 70%iges Sorbit400 mg

- H₂

O100 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 9

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL600 mg

- 95%iges Ethanol400 mg

- H₂

O100 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml.

Beispiel 10

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL500 mg

- Glycofurol700 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml

- Vitamin E 0,5 mg

- Vitamin C 1,0 mg

- H₂

O100 mg.

Beispiel 11

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL500 mg

- Glycofurol500 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml

- Vitamin E 0,5 mg

- H₂

O100 mg.

Beispiel 12

- Coenzym Q₁₀100 mg

- Cremophor EL600 mg

- Pollyglycol 200-400400 ml

- Dimethylacetamid 0,5 ml

- Vitamin E 0,5 mg

- H₂

O100 mg.

Beispiel 13

- Coenzym Q₁₀ 100 mg

- Cremophor EL1000 mg

- Dimethylacetamid 0,5 ml

- Glycofurol 0,5 ml

- Pyrogallol 0,1 mg

- Vitamin E 0,1 mg

Toxikologische Untersuchungen

Die in Versuchstieren (sowohl in der Ratte als auch im Meerschweinchen und im Kaninchen) durchgeführten unterschiedlichen toxikologischen Versuche zeigten, daß die Ergebnisse, die man erhält, wenn man das Coenzym Q₁₀ in der erfindungsgemäßen Lösung verabreicht, vergleichbar sind mit denen, die man erhält, wenn man Coenzym Q₁₀ verwendet, welches mit anderen Arzneimittelträgerstoffen verabreicht wird. Man erhält die gleiche niedrige Toxizität und gute Tolerierbarkeit.

Pharmakologische Untersuchungen

Die Coenzym-Q₁₀-Lösung, welche entsprechend den Lehren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, zeigt Absorptions- und pharmakokinetische Eigenschaften, die wesentlich besser für therapeutische Zwecke sind als die, die man bei der oralen Coenzym-Q₁₀-Verabreichung oder bei der parenteralen Coenzym-Q₁₀-Verabreichung nach Auflösung in anderen Fett- oder Wasserträgern erhält.

Für Vergleichszwecke wurden die plasmatischen, hepatitischen und Herz-Coenzym-Q₁₀-Konzentrationen bestimmt. Die Verabreichung erfolgte an männlichen Sprague-Dawley- Ratten auf venösem Weg in Form einer wäßrigen Zubereitung, die erfindungsgemäß hergestellt wurde (I) (Beispiel 10) oder in Glycofurol (II) oder in einer Sojalecithinzubereitung (III). Die Verabreichung erfolgte ebenfalls auf oralem Weg in Sojaöl. Es wurde gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Zubereitungen bessere Absorption und höhere Gewebekonzentrationen ergaben, was aus den in Tabelle I angegebenen Werten hervorgeht. Ähnliche günstige Ergebnisse werden erhalten, wenn man ebenfalls andere Arten von Lösungen entsprechend der vorliegenden Erfindung verwendet und wie sie in den Beispielen 1, 2, 5, 6, 7 und 12 beschrieben werden.

Das Verfahren, daß für die Coenzym-Q₁₀-Analyse im Plasma und in den Geweben der Tiere, denen man die unterschiedlichen Coenzym-Q₁₀-Präperationen injiziert hatte, verwendet wurde, ist das der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC) (Ikenoya et al. - Chem. Pharm. Bull. 29-158-1981 : Takada M; et al. - Methods in Enzimology 105-147-1984).

2 ml destilliertes H₂O, 4 ml Ethanol und 10 ml n-Hexan werden zu 1 ml Plasma, welches von behandelten Ratten stammt, gegeben. Die Lösung wird in Reagenzgläser gegeben, dann wird gerührt, und bei 2000 g wird 10 Minuten zentrifugiert. Die Volumen an n-Hexan, gesammelt durch drei Extraktionen, werden gesammelt und unter N₂-Strömung verdampft. Der trockene Rückstand wird in 100 µl Dioxan gelöst, und 10 µl werden in HPLC injiziert. Das gleiche extraktive Verfahren wird für das Gewebehomogenat verwendet, welches aus 100 mg Gewebe in 2 ml destilliertem Wasser erhält.

Die venöse Verabreichung von Coenzym Q₁₀, hergestellt gemäß der vorliegenden Erfindung, ergibt schnell und während langer Zeiten hohe hematische und Gewebe-Coenzym- Q-₁₀-Konzentrationen, welche um etwa das 100fache höher sind, verglichen mit der oralen Verabreichung, und die mehr das Doppelte höher sind, verglichen mit der bekannten parenteralen Verabreichung.

Dies zeigt einen wesentlichen therapeutischen Vorteil bei der klinischen Verwendung von Coenzym Q₁₀. Weiterhin ergibt die orale Coenzym-Q₁₀-Verabreichung mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen verbesserte Absorptionseigenschaften, verglichen mit den bekannten Zubereitungen.

Tabelle I - Plasma (µg/ml) und Gewebe (µg/g) Coenzym-Q₁₀-Konzentrationen nach der intravenösen Behandlung (5 mg/kg) von Zubereitungen (I = Beispiel 10); (II = nur Glycofurol); (III = nur Sojalecithin) und oral (100 mg/kg) der Zubereitung (IV = Sojabohnenöl) in der Ratte.

Claims

1. Flüssige pharmazeutische Zubereitungen, die als aktiven Bestandteil Ubichinone enthalten und für die orale, parenterale, rektale oder topische Verabreichung geeignet sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein nichtionisches Emulgiermittel, ein polyhydroxyliertes Lösungsmittel, ein oder mehrere Antioxidationsmittel und gegebenenfalls Dimethylacetamid enthalten.

2. Zubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein Polymeres ist, welches sich von der Kondensationsreaktion von Ethylenoxid und nicht hydrierten Fettsäureölen ableitet, das hydroxylierte Lösungsmittel ein Alkohol, Glykol, Polyglykol, Glycerin, Glycofurol, Sorbit, Wasser und ihre Gemische sind und daß das Antioxidationsmittel Vitamin E, Ascorbinsäure oder Pyrogallol ist.

3. Zubereitungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische oberflächenaktive Mittel CREMOPHOR EL® ist.

4. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtionische Emulgiermittel in 4- bis 10fachen Gewichtsmengen, bezogen auf den aktiven Bestandteil, vorhanden ist, und daß das hydroxylierte Lösungsmittel in Mengen von dem 10- bis 25fachen, bezogen auf das Gewicht des aktiven Bestandteils, vorhanden ist.

5. Zubereitungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil Ubichinone Q₁₀ ist.