JP4008534B2 - にきび治療薬 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、にきび治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる、にきび治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
にきび（尋常性ざそう）は思春期に生ずる、毛包脂腺の慢性病変である。病変の場となるのは脂腺性毛包（sebaceous follicle) であり、よく発達した脂腺と細い軟毛より成っている。脂腺性毛包は前額、頬、背中および胸の中央部など、にきびの発生しやすい部位に分布している。にきびにおいては、性ホルモンであるアンドロゲン(Androgen)レベルの上昇によって、脂腺機能が亢進されることが知られている。また、毛孔には、にきび桿菌(Propionibacterium acnes) という常在菌が棲息し、この菌は皮脂を栄養源としているので脂腺の増大とともに増加する。さらに、にきび桿菌は強いリパーゼ活性を有している。そのため、思春期近くになって増加した皮脂中のグリセリドなどの中性脂肪が、にきび桿菌によって分解されて、遊離脂肪酸が生成され、そのある種のものが毛孔上皮を刺激し、異常角化である、にきびを発症させると推測されている。
【０００３】
従来、にきびの治療法には内服療法と外用療法とがある。内服療法としては、現在臨床上最も多用されているのがテトラサイクリン系（ＴＣ）抗生物質である。ＴＣ系抗生物質で効果が得られない場合、マクロライド系抗生物質であるエリスロマイシン、その他クリンダマイシンなどが内服薬として使用されている。また、外用療法としては、クリンダマイシンなどの抗生物質、イオウおよび乳酸エチル、サリチル酸などが用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ある種のリン酸ジエステルの薬効を検索していたところ、にきび治療薬として有用であることを見出した。本発明は、この新知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
本発明は、新規かつ優れた、にきび治療薬を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、次の式
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる、にきび治療薬に関する。
【０００９】
本発明のにきび治療薬に用いられるリン酸ジエステル化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478 号）、抗酸化剤（特開昭63-139972 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270626 号）、抗炎症剤（特公平1-27044 号、特公平5-23274 号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-111722号）、メイラード反応阻害剤（特開平3-161444号）、脂質代謝改善剤（特開平6-336435号）および表皮増殖疾患治療剤（特開平8-3049号）などの種々の用途が既に知られている。
【００１０】
本化合物は、上記のような種々の薬効を有することが知られているが、にきび治療効果を有することは未だ知られていない。
【００１１】
本発明のにきび治療薬に用いられる本化合物は、たとえば特公平2-44478 号や特公平5-23274 号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜合成することができる。
【００１２】
本発明のにきび治療薬に用いられる本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用することができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
【００１３】
本発明のにきび治療薬には、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
【００１４】
本発明のにきび治療薬に活性成分として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優れているので、本発明の目的のため有利に用いることができる［たとえば、L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ−Ｋと略称する。）のLD50：経口投与５g/kg（ラット）、静脈注射100mg/kg（ラット）以上］。
【００１５】
本発明のにきび治療薬は、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製剤または液剤のいずれにも公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１６】
本化合物をにきび治療薬として使用する場合の用量は、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症状およびその剤型などによっても異なるが、たとえば内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約10〜1000mg程度投与するのがよい。さらに、軟膏剤の場合は、軟膏中に約0.01〜10(w/w) ％程度含有させるのがよい。
【００１７】
本発明のにきび治療薬には、本発明の目的に反しないかぎり、その他のにきび治療薬および／または別種の薬効を奏する成分たとえば抗菌剤などを含有させてもよい。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１９】
［実施例１］ハムスター脂腺面積に対する本化合物の抑制効果
尋常性ざそうでは、アンドロゲンレベルの上昇によって皮膚の脂腺機能が亢進されることが知られている。そこで、ハムスターにアンドロゲンを皮下投与することによって耳介脂腺を拡大させ、この拡大に対する本化合物の抑制効果を試験した。
【００２０】
〔使用動物〕
日本ＳＬＣから購入した７週齢のSyrian系雌性ハムスターを試験に供した。
【００２１】
〔試験物質〕
▲１▼ メタノール（対照）
▲２▼ 0.2 ％L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：ＥＰＣ−Ｋ）
▲３▼ 正常群
【００２２】
〔試験方法〕
プロピオン酸テストステロン80μｇを１mlのゴマ油に溶解し、試験開始日から２週間１日おきにハムスターに皮下注射して耳介脂腺を拡大させた。試験物質は試験開始日から１日２回２週間20μｌを右耳介に塗布した。正常群はどちらの処置も施さなかった。２週間後にハムスターを屠殺し、右耳介をφ９mmのパンチャーで打ち抜き、ホールマウントテクニック(whole mount technique) により脂腺の面積を測定した。得られた結果はダネット法(Dunnett's test)により検定を行い、p <0.05 を有意水準とした。
【００２３】
参考文献：
１）関 太輔ら，脂腺機能亢進ハムスター（病態モデル）の作製並びに病態モデルの脂腺に対する黄連及び塩化ベルベリンの作用，和漢医薬学雑誌12, 436-437, 1995.
２）Motoyoshi, K. et al, Whole Mount Technique, Jpn. J. Dermatol., 15, 252-256，1988.
【００２４】
〔試験結果〕その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
表１から明らかなように、0.2 ％ＥＰＣ−Ｋは耳介脂腺面積を 72.5 ％と有意に抑制した。以上の結果から、本化合物は、にきび治療薬として有用であることが判った。
【００２７】
［実施例２］にきび桿菌(Propionibacterium acnes) に対する本化合物の最小発育阻止濃度の測定
にきび発症の要因の１つであり皮膚常在菌である、にきび桿菌(Propionibacterium acnes) に対する、本化合物の最小発育阻止濃度(MIC) を測定した。
【００２８】
〔試験物質〕
(1) ＥＰＣ−Ｋ( 蒸留水に溶解)
最終濃度10mg/ml 〜1.953125×10-2mg/ml まで２倍段階希釈した。
(2) dl−α−トコフェロールおよびL-アスコルビン酸[ HC-60(商標、日本油脂株式会社製) およびプロピレングリコールからなる混合溶液に溶解]
最終濃度5mg/ml〜7.8125×10-2mg/ml まで２倍段階希釈した。
(3) コントロールとして上記混合溶液についても試験を行った。
【００２９】
〔試験方法〕
本試験は、嫌気性菌ＭＩＣ測定法検討委員会の発表した方法に準じて行った。
冷凍保存しておいたP.acnes の臨床分離株をＧＡＭ寒天培地にて３代継代した後、約108/mlとなるように生理食塩水中に懸濁し、この菌液およびその100 倍希釈液を接種用菌液として試験に用いた。
溶解したＧＡＭ寒天培地に1/9 量の各濃度の試験物質溶液を加えてよく混ぜあわせ、最終濃度10mg/ml 〜1.953125×10-2mg/ml の感受性測定用平板を作成した( 平板のpH6.64〜7.10) 。この平板に接種用菌液を白金耳を用いて画線塗抹し、37℃で48時間以上嫌気的に培養した。培養終了後に肉眼で観察し、明らかに発育が阻止された最低濃度をもってＭＩＣとした。
また、接種用菌液は108 倍まで10倍段階希釈を繰り返し、各希釈段階の菌液をＧＡＭ培地に定量接種し、同様に培養後コロニー数を計測して菌数を確認した。参考文献：嫌気性菌ＭＩＣ測定法検討委員会：嫌気性菌の最小発育阻止濃度(MIC) 測定法。CHEMOTHERAPY, 27 559-560，1979
【００３０】
〔試験結果〕
その結果は表２および表３のとおりである。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
表２から明らかなように、本化合物は菌数108/mlで0.625mg/ml、菌数106/mlで0.3125mg/ml のＭＩＣを示した。また、表３から明らかなように、dl−α−トコフェロールおよびL-アスコルビン酸のMIC はそれぞれ5mg/ml以上であり、本化合物の抗菌活性の方が優れていることが判った。
【００３４】
［製剤実施例１］内服錠
ＥＰＣ−Ｋ 100mg
乳糖 75mg
デンプン 20mg
ポリエチレングリコール6000 5mg
以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。必要に応じて糖衣を付してもよい。
【００３５】
［製剤実施例２］軟膏剤
L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルナトリウム
（ＥＰＣ−Ｎａ） 5.0g
グリセリン 12.0g
ステアリルアルコール 25.0g
白色ワセリン 25.0g
ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.025g
ｐ−オキシ安息香酸プロピル 0.015g
滅菌精製水 全量100g
以上の成分を常法により混和し、軟膏剤とする。
【００３６】
［製剤実施例３］ゲル化剤
ＥＰＣ−Ｋ 0.2g
カルボキシビニルポリマー 1.0g
トリエタノールアミン 適量
ｐ−オキシ安息香酸プロピル 0.014g
エタノール 30ml
滅菌精製水 全量 100ml
ｐＨ7.0
以上の成分を常法により混和し、ゲル化剤とする。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製剤は、にきび治療薬として有用である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、にきび治療薬に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有してなる、にきび治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
にきび（尋常性ざそう）は思春期に生ずる、毛包脂腺の慢性病変である。病変の場となるのは脂腺性毛包（sebaceous follicle) であり、よく発達した脂腺と細い軟毛より成っている。脂腺性毛包は前額、頬、背中および胸の中央部など、にきびの発生しやすい部位に分布している。にきびにおいては、性ホルモンであるアンドロゲン(Androgen)レベルの上昇によって、脂腺機能が亢進されることが知られている。また、毛孔には、にきび桿菌(Propionibacterium acnes) という常在菌が棲息し、この菌は皮脂を栄養源としているので脂腺の増大とともに増加する。さらに、にきび桿菌は強いリパーゼ活性を有している。そのため、思春期近くになって増加した皮脂中のグリセリドなどの中性脂肪が、にきび桿菌によって分解されて、遊離脂肪酸が生成され、そのある種のものが毛孔上皮を刺激し、異常角化である、にきびを発症させると推測されている。
【０００３】
従来、にきびの治療法には内服療法と外用療法とがある。内服療法としては、現在臨床上最も多用されているのがテトラサイクリン系（ＴＣ）抗生物質である。ＴＣ系抗生物質で効果が得られない場合、マクロライド系抗生物質であるエリスロマイシン、その他クリンダマイシンなどが内服薬として使用されている。また、外用療法としては、クリンダマイシンなどの抗生物質、イオウおよび乳酸エチル、サリチル酸などが用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、ある種のリン酸ジエステルの薬効を検索していたところ、にきび治療薬として有用であることを見出した。本発明は、この新知見に基づき完成されたものである。
【０００５】
本発明は、新規かつ優れた、にきび治療薬を提供するものである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、次の式
【０００７】
【化２】
【０００８】
［式中、Ｒ1 およびＲ2 は、同一または異なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる、にきび治療薬に関する。
【０００９】
本発明のにきび治療薬に用いられるリン酸ジエステル化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、美肌作用を有する化粧品（特公平2-44478 号）、抗酸化剤（特開昭63-139972 号）、抗潰瘍剤（特開昭63-270626 号）、抗炎症剤（特公平1-27044 号、特公平5-23274 号）、虚血性臓器障害予防・治療剤（特開平2-111722号）、メイラード反応阻害剤（特開平3-161444号）、脂質代謝改善剤（特開平6-336435号）および表皮増殖疾患治療剤（特開平8-3049号）などの種々の用途が既に知られている。
【００１０】
本化合物は、上記のような種々の薬効を有することが知られているが、にきび治療効果を有することは未だ知られていない。
【００１１】
本発明のにきび治療薬に用いられる本化合物は、たとえば特公平2-44478 号や特公平5-23274 号公報記載の方法またはこれらに準じて適宜合成することができる。
【００１２】
本発明のにきび治療薬に用いられる本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使用することができる。その薬理学的に許容できる塩としては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であっても薬理学的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜に使用することができる。
【００１３】
本発明のにきび治療薬には、目的と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適宜組み合せて含有させることもできる。
【００１４】
本発明のにきび治療薬に活性成分として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全性に優れているので、本発明の目的のため有利に用いることができる［たとえば、L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下ＥＰＣ−Ｋと略称する。）のLD50：経口投与５g/kg（ラット）、静脈注射100mg/kg（ラット）以上］。
【００１５】
本発明のにきび治療薬は、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤などの固形製剤または液剤のいずれにも公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各種添加剤を適宜使用してもよい。
【００１６】
本化合物をにきび治療薬として使用する場合の用量は、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、適応症状およびその剤型などによっても異なるが、たとえば内服剤の場合は、成人１日数回、１回量約10〜1000mg程度投与するのがよい。さらに、軟膏剤の場合は、軟膏中に約0.01〜10(w/w) ％程度含有させるのがよい。
【００１７】
本発明のにきび治療薬には、本発明の目的に反しないかぎり、その他のにきび治療薬および／または別種の薬効を奏する成分たとえば抗菌剤などを含有させてもよい。
【００１８】
【実施例】
以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
【００１９】
［実施例１］ハムスター脂腺面積に対する本化合物の抑制効果
尋常性ざそうでは、アンドロゲンレベルの上昇によって皮膚の脂腺機能が亢進されることが知られている。そこで、ハムスターにアンドロゲンを皮下投与することによって耳介脂腺を拡大させ、この拡大に対する本化合物の抑制効果を試験した。
【００２０】
〔使用動物〕
日本ＳＬＣから購入した７週齢のSyrian系雌性ハムスターを試験に供した。
【００２１】
〔試験物質〕
▲１▼ メタノール（対照）
▲２▼ 0.2 ％L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：ＥＰＣ−Ｋ）
▲３▼ 正常群
【００２２】
〔試験方法〕
プロピオン酸テストステロン80μｇを１mlのゴマ油に溶解し、試験開始日から２週間１日おきにハムスターに皮下注射して耳介脂腺を拡大させた。試験物質は試験開始日から１日２回２週間20μｌを右耳介に塗布した。正常群はどちらの処置も施さなかった。２週間後にハムスターを屠殺し、右耳介をφ９mmのパンチャーで打ち抜き、ホールマウントテクニック(whole mount technique) により脂腺の面積を測定した。得られた結果はダネット法(Dunnett's test)により検定を行い、p <0.05 を有意水準とした。
【００２３】
参考文献：
１）関 太輔ら，脂腺機能亢進ハムスター（病態モデル）の作製並びに病態モデルの脂腺に対する黄連及び塩化ベルベリンの作用，和漢医薬学雑誌12, 436-437, 1995.
２）Motoyoshi, K. et al, Whole Mount Technique, Jpn. J. Dermatol., 15, 252-256，1988.
【００２４】
〔試験結果〕その結果を表１に示す。
【００２５】
【表１】
【００２６】
表１から明らかなように、0.2 ％ＥＰＣ−Ｋは耳介脂腺面積を 72.5 ％と有意に抑制した。以上の結果から、本化合物は、にきび治療薬として有用であることが判った。
【００２７】
［実施例２］にきび桿菌(Propionibacterium acnes) に対する本化合物の最小発育阻止濃度の測定
にきび発症の要因の１つであり皮膚常在菌である、にきび桿菌(Propionibacterium acnes) に対する、本化合物の最小発育阻止濃度(MIC) を測定した。
【００２８】
〔試験物質〕
(1) ＥＰＣ−Ｋ( 蒸留水に溶解)
最終濃度10mg/ml 〜1.953125×10-2mg/ml まで２倍段階希釈した。
(2) dl−α−トコフェロールおよびL-アスコルビン酸[ HC-60(商標、日本油脂株式会社製) およびプロピレングリコールからなる混合溶液に溶解]
最終濃度5mg/ml〜7.8125×10-2mg/ml まで２倍段階希釈した。
(3) コントロールとして上記混合溶液についても試験を行った。
【００２９】
〔試験方法〕
本試験は、嫌気性菌ＭＩＣ測定法検討委員会の発表した方法に準じて行った。
冷凍保存しておいたP.acnes の臨床分離株をＧＡＭ寒天培地にて３代継代した後、約108/mlとなるように生理食塩水中に懸濁し、この菌液およびその100 倍希釈液を接種用菌液として試験に用いた。
溶解したＧＡＭ寒天培地に1/9 量の各濃度の試験物質溶液を加えてよく混ぜあわせ、最終濃度10mg/ml 〜1.953125×10-2mg/ml の感受性測定用平板を作成した( 平板のpH6.64〜7.10) 。この平板に接種用菌液を白金耳を用いて画線塗抹し、37℃で48時間以上嫌気的に培養した。培養終了後に肉眼で観察し、明らかに発育が阻止された最低濃度をもってＭＩＣとした。
また、接種用菌液は108 倍まで10倍段階希釈を繰り返し、各希釈段階の菌液をＧＡＭ培地に定量接種し、同様に培養後コロニー数を計測して菌数を確認した。参考文献：嫌気性菌ＭＩＣ測定法検討委員会：嫌気性菌の最小発育阻止濃度(MIC) 測定法。CHEMOTHERAPY, 27 559-560，1979
【００３０】
〔試験結果〕
その結果は表２および表３のとおりである。
【００３１】
【表２】
【００３２】
【表３】
【００３３】
表２から明らかなように、本化合物は菌数108/mlで0.625mg/ml、菌数106/mlで0.3125mg/ml のＭＩＣを示した。また、表３から明らかなように、dl−α−トコフェロールおよびL-アスコルビン酸のMIC はそれぞれ5mg/ml以上であり、本化合物の抗菌活性の方が優れていることが判った。
【００３４】
［製剤実施例１］内服錠
ＥＰＣ−Ｋ 100mg
乳糖 75mg
デンプン 20mg
ポリエチレングリコール6000 5mg
以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。必要に応じて糖衣を付してもよい。
【００３５】
［製剤実施例２］軟膏剤
L-アスコルビン酸、DL−α−トコフェロールリン酸ジエステルナトリウム
（ＥＰＣ−Ｎａ） 5.0g
グリセリン 12.0g
ステアリルアルコール 25.0g
白色ワセリン 25.0g
ｐ−オキシ安息香酸メチル 0.025g
ｐ−オキシ安息香酸プロピル 0.015g
滅菌精製水 全量100g
以上の成分を常法により混和し、軟膏剤とする。
【００３６】
［製剤実施例３］ゲル化剤
ＥＰＣ−Ｋ 0.2g
カルボキシビニルポリマー 1.0g
トリエタノールアミン 適量
ｐ−オキシ安息香酸プロピル 0.014g
エタノール 30ml
滅菌精製水 全量 100ml
ｐＨ7.0
以上の成分を常法により混和し、ゲル化剤とする。
【００３７】
【発明の効果】
本発明の製剤は、にきび治療薬として有用である。
Claims (1)
- 次の式
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|---|---|---|---|
| JP17839197A JP4008534B2 (ja) | 1996-07-31 | 1997-07-03 | にきび治療薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20090096 | 1996-07-31 | ||
| JP8-200900 | 1996-07-31 | ||
| JP17839197A JP4008534B2 (ja) | 1996-07-31 | 1997-07-03 | にきび治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1095733A JPH1095733A (ja) | 1998-04-14 |
| JP4008534B2 true JP4008534B2 (ja) | 2007-11-14 |
Family
ID=26498572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP17839197A Expired - Lifetime JP4008534B2 (ja) | 1996-07-31 | 1997-07-03 | にきび治療薬 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP4008534B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
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|---|---|---|---|---|
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| JP2009143897A (ja) * | 2007-11-19 | 2009-07-02 | Neochemir Inc | ニキビ治療剤 |
| JP6311049B1 (ja) * | 2016-11-25 | 2018-04-11 | ロート製薬株式会社 | 背中用にきび予防及び／又は治療薬 |
-
1997
- 1997-07-03 JP JP17839197A patent/JP4008534B2/ja not_active Expired - Lifetime
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