MXPA06003008A - Farmaco antibacteriano para propionibacterium acnes - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un agente antibacteriano para Propionibacterium acnes que contiene, como un ingrediente activo, un péptido representado por la fórmula (I):(ver fórmula [I]) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

FÁRMACO ANTIBACTERIANO PARA PROPIONIBACTERIUM ACNÉS Campo de la Invención La presente invención se refiere a un agente antibacteriano para Propionibacterium acnés . De manera más especifica, la presente invención se refiere a un agente antibacteriano para Propionibacterium acnés que comprende, como un ingrediente activo, un péptido representado por la fórmula (I) descrito más adelante.

Antecedentes de la Invención El Propionibacterium acnés (P. acnés; bacilo del acné) , un bacilo asporogénico, Gram-positivo, anaeróbico, es autóctono de la piel y del intestino. Aunque el P. acné se ha considerado que es esencialmente de baja patogenicidad a humanos, investigación reciente ha demostrado que juega un papel importante en el comienzo y progreso de algunas enfermedades crónicas. El P. acnés activa de forma potencial el sistema inmunitario, por ejemplo, 1) activa los complementos, 2) produce un factor quimiotáctico de neutrófilo y 3) induce la liberación de enzimas de los neutrófilos. Como ejemplos de enfermedades mediadas por P. acnés en el comienzo o progreso de las mismas, se pueden mencionar acn , sarcoidosis, uveitis, conjuntivitis, queratitis, flicten corneal, endocarditis, espondiloartritis y similares. Por esta razón, hay una demanda de desarrollo de un fármaco que exhiba excelente acción antibacteriana en P. acnés . En particular, el acné es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta los folículos pilosos sebáceos, con erupciones cutáneas que se desarrollan frecuentemente en la cara, cuello y porción toracodorsal . Una amplia variedad de erupciones cutáneas tal como comedones, pápulas rojas, pústulas, endurecimientos, nodulos, cistomas, y cicatrices coexisten a varios grados. En casos usuales de acné, se forman comedones cerrados a partir de pequeños comedones y progresan a comedones abiertos o a pápulas rojas y pústulas, que son comedones inflamatorios, y en casos serios, persisten secuelas tal como cicatrices de acné. Adicionalmente, debido a que el acné puede ser una causa de estrés mental en jóvenes y otros, se requiere tratamiento apropiado. En el acné, el P. acnés en los folículos pilosos produce lipasa y descompone triglicéridos en componentes de sebo a ácidos grasos libres. Los ácidos grasos libres estimulan el epitelio infundibular del folículo piloso para provocar hiperqueratosis e induce formación de comedones . Adicionalmente el P. acnés produce factores quimiotácticos de neutrófilos, factores de activación de complemento, proteasas, hialuronidasas y similares, dando por resultado la inducción de neutrófilos a sitios de lesión y la destrucción del epitelio folicular. Como resultado, se forma absceso en los sitios de lesión (ver Shigeo I eda, eds., "Hyojun Hifukagaku (6 th edition)", páginas 270 a 272, publicado por Igaku-Shoin, 2001) . Por consiguiente, como un agente terapéutico para el acné, se desea un fármaco que exhiba no sólo acción antibacteriana en P. acnés, sino también acción supresora de hiperqueratosis y acción supresora en la inflamación debido a la inducción de neutrófilos. Sin embargo, los métodos terapéuticos convencionales para el acné, por ejemplo, 1) aplicación de una preparación antibiótica externa, una preparación antibacteriana, sintética externa, o una preparación retinoide, 2) administración oral de una gente antibiótico de tetraciclina o un agente antibacteriano de macrólido, 3) aplicación de una loción de azufre y alcanfor con acción desengrasante y similares, son deficientes debido a la cuestión de los efectos adversos, eficiencia limitada, e inefectividad para acné severo. Por esta razón, se pueden usar algunos métodos terapéuticos en combinación, pero este planteamiento tiene desventajas, que incluyen la posibilidad de efectos secundarios debido a las interacciones de los fármacos y carestía como una totalidad. La sarcoidosis es una enfermedad sistémica caracterizada por granuloma celular, epitelioide, no caseosa-necrótida, con los pulmones que son el órgano más comúnmente afectado, pero los focos comprenden los ojos, piel, nodulos linfáticos, huesos y articulaciones, corazón, tejido nervioso y otros órganos vicerales. La uveitis se presenta como parte de lesiones sistémicas de la sarcoidosis. La sarcoidosis es una enfermedad alérgica tipo IV en la cual se activan célula T por algunos factores causales, se acumulan de forma local monocitos por las citocinas producidas por las células T activadas, seguido por diferenciación en macrófagos y subsiguiente formación de granuloma celular epitelioide. Aunque la causa de la sarcoidosis ha sido desconocida, el P. acnés ha llamado recientemente la atención como la causa. Se ha mostrado que las células del P. acnés se recolectan de los nodulos linfáticos de la lesión de sarcoidosis a alta eficiencia en grandes cantidades, y que grandes cantidades de los componentes celulares del P. acné se acumulan en el granuloma celular epitelioide. La sarcoidosis es una enfermedad intratable sin método terapéutico efectivo establecido. Cerca de 70 % de los pacientes con sarcoidosis se someten inevitablemente a seguimiento, con hormonas esteroides que se usan como el fármaco de primera elección que, sin embargo, son problemáticos con respecto a los efectos secundarios y similares (ver Atarashii Ganka, Vol. 12 (extra emisión) , páginas 87 a 89, 2000) . Por otra parte, un péptido representado por la fórmula [I] a continuación: se describe en el folleto de la W096/12732 y similares. El folleto de la W096/12732 describe una sustancia antibiótica, una sustancia antitumor, una sustancia antiinflamatoria y una sustancia de curación de heridas que comprende un péptido representado por la fórmula [I] (referido más adelante como "péptido [I]"). También se describen una preparación antibacteriana, preparación antitumor, preparación anti-inflamatoria, preparación de curación de heridas, y preparación anti-úlcera que comprenden el péptido [I] . Adicionalmente, se describen efectos antibacterianos del péptido [I] , particularmente efectos antibacterianos en bacterias Gram-positivas aeróbicas y efectos inhibitorios de inflamación alérgica y no alérgica. La JP-A-10-067677 describe un agente de tratamiento para enfermedad infecciosa de la piel que comprende el péptido [I] y un agente terapéutico para enfermedad infecciosa de la piel. La JP-A-10-120575 describe un agente terapéutico para heridas que comprende una base aceitosa y grasosa y azúcar refinada, que comprende además el péptido [I] . La JP-A-10-120590 describe una preparación externa para el tratamiento de enfermedad parasitaria de la piel que comprende un fármaco terapéutico para la enfermedad parasitaria de la piel y el péptido [I] . La JP-A-10-259141 describe una preparación externa para el tratamiento de la enfermedad de la piel que comprende hormona adrenocortical, el péptido [I] , vitamina E y escualeno. En vista de las circunstancias descritas anteriormente, es un objeto de la presente invención proporcionar un excelente agente antibacteriano para P. acnés . Es otro objeto de la presente invención proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad provocada por P. acnés, por ejemplo, acnés, sarcoidosis y similar. Es aun otro objeto de la presente invención proporcionar un agente profiláctico o terapéutico para acné que exhibe acción antibacteriana en P. acnés, Acción supresora de hiperqueratosis, y acción supresora en la inflamación debido a inducción de neutrófilos.

Descripción de la Invención Con la finalidad de lograr los objetos descritos anteriormente, los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones diligentes, y encontraron que el péptido [I] exhibe muy excelente acción antibacteriana en P. acnés, y que el péptido [I] exhibe acción supresora en el crecimiento de queratinocitos epidérmicos y acción supresora en la inflamación acompañada por infiltración de neutrófilos, confirmaron que el péptido [I] es particularmente útil en la prevención o tratamiento del acné, y desarrollaron la presente invención. Por consiguiente, la presente invención se refiere a lo siguiente: (1) Un agente antibacteriano para Propionibacterium acnés que comprende, como un ingrediente • activo, un péptido representado por la fórmula [I] : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (2) Un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de la infección de Propionibacterium acnés , que comprende como un ingrediente activo, un péptido representado por la fórmula [I] o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (3) El agente profiláctico o terapéutico de (2) anterior, en donde la enfermedad que resulta de la infección de Propionibacterium acnés es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de acné, sarcoidosis, uveitis, conjuntivitis, queratitis, flicten corneal, endocarditis y espondiloartritis . (4) El agente profiláctico o terapéutico de (3) anterior, en donde la enfermedad que resulta de la infección de Propionibacterium acnés es acné. (5) El agente profiláctico o terapéutico de (4) anterior, en donde el acné es acné vulgaris. (6) El agente profiláctico o terapéutico de (3) anterior, en donde la enfermedad que resulta de la infección de Propionibacterium acnés es sarcoidosis. (7) El agente profiláctico o terapéutico de (6) anterior, en donde la sarcoidosis es sarcoidosis ocular. (8) El agente de cualquiera de (1) a (7) anterior, en donde la forma de dosis es una preparación externa. (9) Un cosmético para la preparación o tratamiento de acné que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (10) Un método profiláctico o terapéutico para infección de Propionibacterium acnés que comprende usar un péptido representado por la fórmula [I] o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo. (11) Un método profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés que comprende el uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (12) Un método profiláctico o terapéutico para acné que comprende usar un cosmético que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. (13) Un uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un agente antibacteriano para Propionibacterium acnés . (14) Un uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés . (15) Un uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un cosmético para la prevención o tratamiento de acné. (16) Un envase comercial que comprende una composición de agente antibacteriano para Propionibacterium acnés que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, y un documento que señale que la composición se puede usar o se debe usar para la prevención o tratamiento de infección por Propionibacterium acnés. (17) Un envase comercial que comprende una composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, y un documento que señale que la composición se puede usar o se debe usar para la prevención o tratamiento de una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés . (18) Un envase comercial que comprende una composición cosmética para la prevención o tratamiento de acné que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, y un documento que señale que la composición se puede usar o se debe usar para la prevención o tratamiento de acné. De acuerdo a la presente invención, se puede obtener un excelente agente antibacteriano para Propionibacterium acnés . Adicionalmente, se puede obtener un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés, tal como acné o sarcoidosis; se puede obtener un agente profiláctico o terapéutico para acné que exhiba acción antibacteriana en P. acnés, se puede obtener acción supresora de hiperqueratosis y acción supresora en inflamación debida a la inducción de neutrófilos; y se puede obtener un cosmético para la prevención o tratamiento de acné .

Descripción Detallada de la invención El agente antibacteriano para P. acnés, el agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés, y el cosmético para la prevención o tratamiento de acné de la presente invención comprende el péptido [I] como un ingrediente activo. El péptido [I] se puede obtener al cultivar una cepa productora del péptido [I] que corresponde al género Streptomyces, por ejemplo el actinomiceto Streptomyces nobilis (más adelante en la presente abreviado como "S. nobilis"), sometiendo un extracto, que se extrae con un solvente orgánico del caldo de cultivo obtenido o un producto seco del caldo o una bacteria cultivada, a varias cromatografías en columna, y recristalizando una fracción de cromatografía en columna que- contiene el producto deseado. Se puede usar el actinomiceto S. nobilis que produce el péptido [I] esta disponible de organizaciones públicas de preservación; por ejemplo, una cepa preservada de Institute of Physical and Chemical Research (JCM4274) (también preservada bajo ATCC19252 en los Estados Unidos de América y bajo CBS198.65 en los Países Bajos) y similares . El péptido [I] se puede obtener por los métodos descritos en el folleto de la 096/12732 o la Publicación No Examinada de Patente Japonesa No. HEI-10-175996 y similares . Se pueden mencionar como la sal farmacéuticamente aceptable del péptido [I] , es adecuada una sal comúnmente usada que no es tóxica y farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, sales con metales alcalinos tal como sodio o potasio; sales con metales alcalinotérreos tal como calcio o magnesio; sales con bases inorgánicas tal como amonio; sales con aminas orgánicas tal como trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, trietanolamina, diciclohexilamina, y N,N' -dibenciletilenamina; sales con ácidos inorgánicos tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico; sales con ácidos carboxílicos orgánicos tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, y ácido tartárico; sales de adición con ácidos sulfónicos tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico; y sales o sales de adición con aminoácidos básicos o ácidos tal como arginina, ácido aspártico, y ácido glutámico. El péptido [I] exhibe muy excelente acción antibacteriana en P. acnés, y es efectiva en la prevención o tratamiento de infección de P. acnés y una enfermedad que resulta de infección de P. acnés, por ejemplo, acné, sarcoidosis, uveitis, conjuntivitis, queratitis, flicten corneal, endocarditis, espondiloartritis y similares, de manera preferente acné y sarcoidosis. El acné descrito anteriormente incluye acné vulgaris, acné neonatal, acné conglobata, acné demodex, erupción acneiforme, acné por sustancia química exógena, acné necrótico, acné de verano y similares, y es de manera preferente acné vulgaris. La sarcoidosis descrita anteriormente incluye sarcoidosis de los pulmones, ojos, piel, nodulos linfáticos, huesos, articulaciones, corazón, tejido nervioso y otros órganos viscerales, y es de manera preferente sarcoidosis ocular. Debido a que el acné es una enfermedad que resulta de la infección de P. acnés, y está acompañada por hiperqueratosis e inflamación debido a inducción de neutrófilos, el péptido [I], que exhibe acción antibacteriana en P. acnés, acción supresora de hiperqueratosis, y acción supresora en inflamación debido a inducción de neutrófilos, es altamente efectivo en la prevención o tratamiento de acné. Un agente antibacteriano para P. acn s o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención se administra a mamíferos, incluyendo humanos, en una forma de dosis conocida per se, por ejemplo, formas de dosis tal como preparaciones externas tal como ungüentos, cremas, geles, cremas en gel, lociones, pastas, linimentos, emulsiones, soluciones para uso externo, argamasas, aerosoles, inhalantes, aspersiones, supositorios, enemas, agentes de inmersión, parches, argamasas, cintas, gotas nasales, gotas para oído, gotas para ojos, y ungüentos oculares; preparaciones parenterales tal como inyecciones (soluciones, suspensiones y similares), infusiones y goteo intravenoso; preparaciones orales tal como tabletas, granulos, granulos finos, cápsulas, microcápsulas, comprimidos, polvos finos, polvos, pildoras, soluciones para beber, soluciones, infusiones, cocimientos, extractos, suspensiones (por ejemplo, aceite de oliva) , jarabes, limonadas, elixires y trociscos, y similares. Aunque la forma de dosis de un agente antibacteriano para P. acnés o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención se puede seleccionar como sea apropiado en consideración del sitio de lesión, el significado del comienzo de la eficiencia y similares, es preferible administrar al agente como una preparación externa. Cuando la enfermedad que resulta de P. acnés es acné, son particularmente preferibles de entre las preparaciones externas las formas de dosis tal como ungüentos, cremas, geles, cremas en gel, lociones, pastas, linimentos, emulsiones, soluciones para uso externo, argamasas,, aspersiones, agentes de inmersión, parches, argamasas, y cintas. Cuando la enfermedad que resulta de infección de P. acnés es sarcoidosis ocular, son particularmente preferibles las formas de dosis tal como gotas para ojos o ungüentos oculares. Un agente antibacteriano para P. acnés o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención se administra por un método adecuado para cada forma de dosis cuando se usa. Por ejemplo, en el caso de preparaciones externas, esto se rocía, se aplica o esparce directamente a un sitio requerido tal como la piel o mucosa; en el caso de tabletas, pildoras, soluciones para beber, suspensiones, emulsiones, granulos y cápsulas, esto se administra de forma oral; en el caso de inyecciones, esto se administra de forma intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intra-articular o intraperitoneal; y en el caso de supositorios, esto se administra de forma intrarrectal . Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar como preparaciones farmacéuticas por un método conocido per se usando varios portadores orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables convencionales para preparación farmacéutica, tal como bases, por ejemplo, manteca de cacao, petrolato blanco, polietilenglicol, propilenglicol, parafina líquida, cera de abeja, aceite de oliva, aceite de cacao, aceite de ajonjolí, aceite de soya, aceite de camelia, aceite de aguacate, cebo de vaca, manteca de cerdo, lanolina, metilparabeno, aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, hidrocarburo en gel (por ejemplo, plastibase, poloide y similares) , alcohol cetílico, alcohol estearílico y similares; excipientes; por ejemplo, sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, fosfato de calcio, carbonato de calcio y similares; aglutinantes; por ejemplo, celulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroximetilcelulosa, polipropilpirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol, sacarosa, almidón, carboximetil-almidón, alginato sódico, dextrina, alcohol polivinílico, ácido esteárico y similares; desintegrantes, almidón, carboximetilcelulosa, hidroxipropil-almidón, carbonato ácido de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio y similares; lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, aerosil, talco, lauriisulfato de sodio y similares; correctivos, por ejemplo, ácido cítrico, mentol, glicina, polvo de naranja y similares; conservadores, por ejemplo, benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno y similares; estabilizadores, por ejemplo, ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético y similares; agentes de suspensión, por ejemplo, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, estearato de aluminio y similares; agentes dispersantes, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa y similares; diluyentes, por ejemplo, agua purificada, solución salina fisiológica, etanol, metanol, sulfóxido de dimetilo (DMSO) y similares; agentes espesantes, por ejemplo, goma de tragacanto y similares y similares. Adicionalmente, como se requiere, se pueden usar agente de relleno tal como caolina, bentonita y óxido de zinc; humectantes tal como glicerina y propilenglicol; soportes; adhesivos; auxiliares; colorantes; sabores; ajustadores del pH; extendedores; solubilizadores; agentes amortiguadores; humectantes; agentes tensioactivos; antioxidantes; propulsores; solventes; ayudas de solución y similares. También, al seleccionar un solvente apropiado, el péptido [I] se puede usar en la forma de preparación líquida como esta. Cuando un agente antibacteriano para P. acnés o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención se usa como una preparación externa para la piel, tal como ungüentos, cremas geles, cremas en gel, lociones, pastas, linimentos, emulsiones, soluciones para uso externo, argamasas, aspersiones, parches, argamasas o cintas, la absorción en piel del ingrediente farmacológicamente efectivo se puede facilitar para mejorar adicionalmente el efecto terapéutico al adicionar adicionalmente al menos una clase de promotor percutáneo de absorción seleccionada del grupo que consiste de N-acilsarcosina o una sal de la misma, un éster de ácido graso superior que es un producto de reacción de un ácido graso superior que tiene un número de carbonos de 10 a 18 y un alcohol que tiene un número de carbonos de 1 a 20, un ácido dicarboxílico que tiene un número de carbonos de 2 a 10 ó una sal del mismo, un éster de ácido hidroxicarboxílico que es un producto de reacción de un ácido hidroxicarboxílico que tiene un número de carbonos de 3 a 6 y un alcohol que tiene un número de carbonos de 1 a 20, y una etanolamida de ácido graso. Como ejemplos de la N-acilsarcosina, N-lauroilsarcosina, N-oleilsarcosina, N-palmitoilsarcosina, descritas anteriormente, se pueden mencionar sarcosina de ácido graso de aceite de coco y similares; como ejemplos de la sal de los mismos, se pueden mencionar la sal sódica, sal potásica, sal de magnesio, sal calcica, sal de aluminio y similares de la N-acilsarcosina descrita anteriormente. El éster de ácido graso superior descrito anteriormente es un producto de reacción de un ácido graso superior que tiene un número de carbonos de 10 a 18 y un alcohol que tiene un número de carbonos de 1 a 20. Si el número de carbonos del ácido graso superior descrito anteriormente es demasiado bajo, el producto de éster de ácido graso superior llega hacer probablemente volátil; si el número de carbonos es demasiado grande, disminuye el efecto de absorción percutánea. También, si el número de carbonos del alcohol descrito anteriormente es demasiado grande, disminuye el efecto de absorción percutánea. Como ejemplos del ácido graso superior descrito anteriormente que tiene un número de carbonos de 10 a 18, se pueden mencionar ácidos monocarboxílicos alifáticos saturados tal como ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, y ácido esteárico; ácidos monocarboxílicos alifáticos insaturados tal como ácido palmitoleico, ácido oleico, ácido vacénico, ácido linólico y ácido linolénico; ácidos dicarboxílicos alifáticos saturados tal como ácido sebácico y similares. Como ejemplos del alcohol descrito anteriormente que tienen un número de carbonos de 1 a 20, se pueden mencionar alcoholes saturados alifáticos tal como alcohol metílico, alcohol etílico, alcohol propílico, alcohol isopropílico, alcohol butílico, alcohol isobutílico, alcohol ter-butílico, alcohol pentílico, alcohol hexílico, alcohol heptílico, alcohol octílico, alcohol caprílico, alcohol nonílico, alcohol decílico, alcohol laurílico, alcohol miristílico, alcohol palmitílico, y alcohol estearílico y similares . Como ejemplos del éster de ácido graso superior descrito anteriormente, se pueden mencionar miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, laurato de isopropilo, estearato de isopropilo y similares. El ácido dicarboxílico descrito anteriormente o una sal del mismo tienen un número de carbonos de 2 a 10. Si el número de carbonos es demasiado bajo o demasiado grande, disminuye el efecto de absorción percutánea. Como ejemplos del ácido dicarboxílico descrito anteriormente que tiene un número de carbonos de 2 a 10, se pueden mencionar ácidos dicarboxílicos alifáticos saturados tal como ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico y similares; ácidos dicarboxílicos alifáticos insaturados tal como ácido fumárico, ácido maleico y similares; ácidos dicarboxílicos aromáticos tal como ácido oftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico y similares, y similares; como ejemplos de la sal de los mismos, se pueden mencionar la sal sódica, sal potásica, sal de magnesio, sal calcica, sal de aluminio y similares del ácido dicarboxílico descrito anteriormente . El éster de ácido hidroxicarboxílico descrito anteriormente es un producto de reacción de un ácido hidroxicarboxílico que tiene un número de carbonos de 3 a 6 y un alcohol que tiene un número de carbonos de 1 a 20. Si el número de carbonos del ácido hidroxicarboxílico descrito anteriormente es demasiado pequeño, el éster de ácido hidroxicarboxílico llega hacer probablemente volátil; si el número de carbonos es demasiado grande, disminuye el efecto de absorción percutánea. También, si el número de carbonos del alcohol descrito anteriormente es demasiado grande, disminuye el efecto de absorción percutánea. Como ejemplos del ácido hidroxicarboxílico descrito anteriormente que tiene un número de carbonos de 3 a 6, se pueden mencionar ácidos monocarboxílicos tal como ácido láctico y ácido glicérico; ácidos dicarboxílicos tal como ácido málico y ácido tartárico y similares. Como el alcohol descrito anteriormente que tiene un número de carbonos de 1 a 20, se pueden mencionar aquellos usados en la reacción descrita anteriormente del éster de ácido graso superior, y similares. Como ejemplos del éster de ácido hidroxicarboxílico descrito anteriormente, se pueden mencionar lactato de miristilo, lactato de cetilo y similares . Como ejemplos de la etanolamida de ácido graso descrita anteriormente, se pueden mencionar monoetanolamidas de ácido graso, dietanolamidas de ácido graso, aductos de óxido de alquileno de las mismas, y similares. Como ejemplos de la etanolamida de ácido graso descrita anteriormente, se puede mencionar monoetanolamida láurica, dietanolamida láurica, monoetanolamida láurica, monoetanolamida palmítica, dietanolamida palmítica, monoetanolamida mirística, dietanolamida mirística, monoetanolamida láurica/mirística, monoetanolamida de ácido graso de aceite de coco, dietanolamida de ácido graso de aceite de coco, monoetanolamida láurica de aducto de polioxietileno, monoetanolamida de ácido graso de aceite de coco de aducto de polioxietileno y similares. Como el acelerador de absorción percutánea descrita anteriormente que puede estar contenido en un agente antibacteriano para P. acnés y agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención, son particularmente preferibles N-laurilsarcosina, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido fumárico, ácido maleico, lactato de miristilo, lactato de cetilo y dietanolamida láurica. Aunque el acelerador de absorción percutánea descrito anteriormente es de manera preferente uno de los descritos anteriormente pero no se limita a esto; se pueden usar los convencionalmente conocidos . La cantidad de péptido [I] contenida en un agente antibacteriano para P. acnés o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención no se somete a limitación y se selecciona de manera apropiada de un amplio intervalo en consideración de la forma de dosis, ruta de administración y similares; de manera preferente, el péptido [I] está contenido en el intervalo de 10"10 a 20 % en peso, de manera más preferente en el intervalo de 10"7 a 10 % en peso. En particular, cuando el agente se usa como una preparación externa, la cantidad del péptido [I] está en el intervalo de 0.1 a 20 % en peso, de manera preferente en el intervalo de 0.1 a 5 % en peso. La dosis de un agente antibacteriano para P. acnés o agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés de acuerdo a la presente invención no se somete a limitación, se selecciona de manera apropiada de un intervalo amplio en consideración del peso corporal del paciente, edad, forma de dosis, ruta de administración, síntomas, tamaño de porción afectada y similares . La dosis diaria usual está en el intervalo de aproximadamente 10 pg/kg a 100 mg/kg, de manera preferente en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a 10 mg/kg en base al péptido [I] , y el agente se administra en una a cuatro porciones divididas . La presente invención también se refiere a un cosmético para la prevención o tratamiento de acné que comprende el péptido ti] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo. Como ejemplos del cosmético, los cosméticos para piel en la forma de varias composiciones tal como lociones, cremas, emulsiones y envases cosméticos se pueden mencionar. Cuando se prepara una composición que comprende el péptido [I] como un cosmético, además de los aditivos descritos anteriormente que se pueden adicionar cuando se prepara el péptido [I] como una composición farmacéutica, se pueden adicionar también aditivos convencionales en el campo cosmético tal como activadores cosméticos, antisépticos, agentes saborizantes, agentes de relleno, pigmentos, bloqueadores de UV, absorbedores de olor, tintes y humectantes (glicerol y similares) , en tanto que no se afecten de forma adversa las características ventajosas de una composición de acuerdo a la invención. Por ejemplo, se puede producir una loción cosmética al disolver un humectante tal como glicerina, un nutriente de piel y similares en agua purificada al disolver un antiséptico, un agente saborizante y similar en alcohol, al mezclar las dos soluciones solubilizando la mezcla a temperatura ambiente adicionando el péptido [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a una porción de alcohol. Un cosmético para la prevención o tratamiento de acné de acuerdo a la presente invención se usa normalmente (administra) por aspersión, aplicación o revestimiento de una cantidad efectiva directamente a un sitio objetivo tal como la piel . La cantidad del péptido [I] contenida en un cosmético para la prevención o tratamiento de acné de acuerdo a la presente invención se selecciona de manera apropiada de un intervalo amplio de acuerdo a la forma de la composición cosmética y similar, y de manera preferente está en el intervalo de 0.001 a 20 % en peso, de manera más preferente de 0.01 a 5 % en peso, en base al péptido [I] • La cantidad de uso de un cosmético para la prevención o tratamiento de acné de acuerdo a la presente invención no se somete a limitación, y se selecciona de manera apropiada sobre un amplio intervalo en consideración a la forma de la composición, sitio de uso y similar. El cosmético se usa usualmente en el intervalo de aproximadamente 0.01 g a 10 g por uso, de 1 a 4 veces por día. La presente invención se describe más adelante en más detalle por medio de los siguientes ejemplos, que, sin embargo, no se deben considerar como que limitan la presente invención .

Ejemplo 1 Seis cepas de de P. acnés aisladas en un hospital educativo en Japón e identificadas y almacenas en la institución de los inventores en 1991, se usaron como las cepas de prueba. Cada cepa de prueba se sometió a cultivo anaeróbico en medio de agar de GAM elaborado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) a 35°C durante 48 horas, y las colonias desarrolladas se inocularon al caldo de GAM (elaborado por Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) y se sometieron a cultivo anaeróbico a 35°C durante 18 a 20 horas. Se diluyeron 100 veces con una solución salina fisiológica amortiguada que contiene gelatina (BSG; una solución de 8.5 g de NaCl, 0.3 g de KH2P04, 0.6 g de Ka2HP04, y 0.1 g de gelatina disuelta en 1000 ml de agua estéril) y se usó como el líquido de inoculo. Se disolvió el péptido [I] en dimetiisulfóxido (DMSO) y se diluyó secuencialmente dos veces con DMSO. Esto se colocó en cajas estériles para obtener una concentración final de DMSO de 1 %, y se adicionaron 9.9 mL de agar de infusión de cerebro-corazón esterilizado (BBL) ; las placas de agar de diluciones seriales de dos veces se prepararon para obtener concentraciones finales del péptido [I] de 128 µg/mL a 0.0039 µg/mL. El líquido de inoculo se inoculó a las placas de agar por método' de estampación y se sometieron a cultivo anaeróbico a 35°C durante 48 horas. Se realizaron determinaciones de MIC de acuerdo con NCCLS (M11-A4) . Los resultados se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1 Resultados Como es evidente de la Tabla 1, se mostró que el péptido [I] posee potente actividad antibacteriana en todas las cepas de P. acnés usadas en la prueba.

Ejemplo 2 Después de que se prepararon queratinocitos epidérmicos humanos normales (comprados de Sanko Junyaku Co., Ltd.) a una densidad celular de 2xl04 células/mL usando medio de crecimiento de queratinocitos epidérmicos humanos normales (KGM2) , las células se sembraron en una placa de 96 cavidades a 100 µl por cavidad (2xl03 células/cavidad) . Después del cultivo a 37°C en un incubador de C02 durante 2 a 3 horas, el péptido [I] disuelto en metanol al 0.02 %-KGM2 se adicionó a 100 µl/cavidad. La concentración final de metanol fue de 0.01 %. Después de que las células se cultivaron durante 3 días, el medio se remplazó con uno fresco, las células se cultivaron adicionalmente durante 3 días. Después del cultivo, Se adicionó un reactivo de equipo de cuenta celular (fabricado por Wako Puré Chemical Industries, Ltd.) a 20 µL/cavidad, y se llevó a cabo una reacción de desarrollo de color en un incubador de C02. El tiempo de reacción se ajustó de 1 a 4 horas en tanto que se monitoriza el estado de desarrollo de color. Después de la reacción, Se determinó la absorbancia 450 nm usando un lector de placa para ser usado como el índice de crecimiento celular. Se realizaron experimentos en triplicado de forma repetitiva 3 veces, La absorbancia se comparó con aquella del grupo de no adición del péptido [I] , y los resultados se analizaron estadísticamente por prueba de comparación múltiple de Dunnet. Los resultados se muestran en la Tabla 2. Tabla 2 P<0.01 (prueba de comparación múltiple de Dunnet) Resultados Como es evidente de la Tabla 2, el péptido [I] se mostró que posee potente actividad supresora de crecimiento de queratinocitos epidérmicos humanos normales .

Ej emplo 3 Se aplicaron 20 microlitros de 50 µg/ml de TPA disuelto en solución de DMSO-acetona al 1 % a cada cara de la aurícula derecha de un ratón BDF1 hembra (7 semanas de edad) (2 µg/aurícula) para inducir dermatitis. Se usó el péptido [I] en solución en acetona/metanol (1:1); se aplicaron 20 µl de esta solución a cada cara de la aurícula derecha a 24 horas y 1 hora antes de la estimulación con TPA. El espesor de la aurícula derecha se midió usando un calibrador de espesor con selector Peacock a 6 horas y 24 horas después de la estimulación con TPA para ser usado como el índice de edema. Veinticuatro horas después de la estimulación con TPA, la aurícula derecha se recolectó y se determinó la actividad de MPO para ser usada como el índice de infiltración de neutrófilos. Las mediciones se realizaron en cinco animales en cada grupo. Los resultados se obtuvieron como proporciones de supresión (%) para cada uno de los espesores de aurícula y actividad de MPO usando la ecuación a continuación. Proporción de supresión (%) = [(valor medio para grupo de no administración de péptido [I] - valor medio para grupo de administración de péptido [I] ) / (valor medio para grupo de no administración de péptido [I] - valor medio para grupo de no aplicación de TPA)] x 100. Los resultados se analizaron estadísticamente por prueba de comparación múltiple de Dunnet. Los resultados se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 **: P<0.05, **: P<0.01 (prueba de comparación múltiple de Dunnet) Resultados Como es evidente de la Tabla 3, el péptido [I] suprimió potentemente el edema e infiltración de neutrófilos en dermatitis de ratón inducida por TPA. De este resultado, se sugirió que el péptido [I] de la presente invención pueda exhibir acción supresora en inflamación debido a infiltración de neutrófilos.

Ejemplo 4 Diez microlitros de 1 mg/ml de ionóforo de calcio (A23187) disuelto en solución de DMSO-acetona al 10 % se aplicaron a cada cara de la aurícula derecha de un ratón hembra de BALB/c (5 semanas de edad) (20 µg/aurícula) para inducir dermatitis. Se usó el péptido [I] en solución en acetona/metanol (1:1); se aplicaron 20 µl de esta solución a cada cara de la aurícula derecha a 24 horas y 1 hora antes de la estimulación con A23187. El espesor de la aurícula derecha se midió usando un calibrador de espesor con selector Peacock a 6 horas y 24 horas después de la estimulación con A23187 para ser usado como el índice de edema. Veinticuatro horas después de la estimulación con A23187, la aurícula derecha se recolectó y se determinó la actividad de MPO para ser usada como el índice de infiltración de neutrófilos. Las mediciones se realizaron en cinco animales en cada grupo. Los resultados se obtuvieron como proporciones de supresión (%) para cada uno de los espesores de aurícula y actividad de MPO usando la ecuación a continuación. Proporción de supresión (%) = [(valor medio para grupo de no administración de péptido [I] - valor medio para grupo de administración de péptido [I] ) / (valor medio para grupo de no administración de péptido [I] - valor medio para grupo de no aplicación de A23187)] x 100. Los resultados se analizaron estadísticamente por la prueba de comparación múltiple de Dunnet. Los resultados se muestran en la Tabla 4.

Tabla 4 P<0.01 (prueba de comparación múltiple de Dunnet) Resultados Como es evidente de la Tabla 4, el péptido [I] suprimió potentemente el edema e infiltración de neutrófilos en dermatitis de ratón inducida por A23187. De este resultado, se sugirió que el péptido [I] puede exhibir acción supresora en inflamación debido a infiltración de neutrófilos.

Ej emplo 5 Péptido [I] 1 mg Plastibase (elaborada por Taisho Pharmaceutical Co., 1 g Ltd.) Después de que se molieron finamente 1 mg de péptido [I] usando un mortero, se adiciona 1 g de plastibase, y se mezclaron completamente en el mortero para preparar un ungüento.

Ejemplo 6 Péptido [I] 0.2 mg Metanol 12.5 µL Plastibasa (elaborada por Tais?o Pharmaceutical Co., 1 g Ltd.) Después de que se disolvieron 0.8 mg del péptido [I] en 50 µL de metanol, se mezclan completamente 12.5 µL del metanol obtenido que contiene el péptido de la presente invención con 1 g de plastibase en un mortero para preparar un ungüento .

Ej emplo 7 Péptido [I] 0.5 mg DMSO 0.1 mL Solución acuosa al 5 % de goma arábiga 1.9 mL Después de que se adicionan 0.1 ml de DMSO a 0.5 mg del péptido [I] para disolver el péptido, se adicionan 0.1 L de la solución de DMSO obtenida que contiene el péptido de la presente invención poco a poco a 1.9 mL de 5 % en peso de solución de goma arábiga con agitación para preparar una preparación líquida homogéneamente suspendida.

Ejemplo 8 Péptido [I] 0.5 mg Solución salina fisiológica 2 mL Se adiciona una pequeña cantidad de solución salina fisiológica a 0.5 mg de péptido [I] y la mezcla obtenida se somete a ultrasonido para preparar una suspensión homogénea. Se adiciona solución salina fisiológica a la suspensión para preparar 2 mL de una preparación líquida.

Ejemplo 9 Péptido [I] 25 mg Etanol 2.5 mL Aceite de ricino 60 hidrogenado con polioxietileno 1 9 Solución salina fisiológica 96.5 mL Después de que se disuelven 25 mg de péptido [I] en 2.5 mL de etanol, se adicionan a esto 1 g de ACEITE de ricino 60 hidrogenado con polioxietileno. La solución obtenida se adicionó poco a poco a 96.5 mL de solución salina fisiológica con agitación para preparar una preparación líquida.

Ejemplo 10 Péptido [I] 10 mg Macrogol 400 50 mL Solución salina fisiológica c.s.

Después de que se disuelven 10 mg del péptido [I] en 50 mL de macrogol 400, se adiciona solución salina fisiológica a esto para preparar 100 mL de una preparación líquida.

Aplicabilidad Industrial La presente invención se refiere a un agente antibacteriano para P. acnés; un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de P. acnés, tal como acné y sarcoidosis; un cosmético para prevención o tratamiento de acné, y similares, y es útil en la industria farmacéutica. Esta solicitud se basa en una solicitud de patente número 2003-323063 presentada en Japón, los contenidos de la cual se incorporan de este modo como referencia.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Agente antibacteriano para Propionibacterium acnés que comprende, como un ingrediente activo, un péptído representado por la fórmula [I] : o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés, que comprende como un ingrediente activo un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. 3. Agente profiláctico o terapéutico según la reivindicación 2, en donde la enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés es una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de acné, sarcoidosis, uveitis, conjuntivitis, queratitis, flicten corneal, endocarditis, espondiloartritis y similares.
4. 4. Agente profiláctico o terapéutico según la reivindicación 3, en donde la enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés es acné.
5. 5. Agente profiláctico o terapéutico según la reivindicación 4, caracterizado porque el acné es acné vulgarin .
6. 6. Agente profiláctico o terapéutico según la reivindicación 3 , en donde la enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés es sarcoidosis.
7. 7. Agente profiláctico o terapéutico según la reivindicación 6, en donde la sarcoidosis es sarcoidosis ocular.
8. 8. Agente de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la forma de dosis es una preparación externa.
9. 9. Cosmético para la prevención o tratamiento de acné, que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. 10. Método profiláctico o terapéutico para la infección de Propionibacterium acnés que comprende usar un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Método profiláctico o terapéutico para una enfermedad resultante de la infección de Propionibacterium acnés que comprende usar un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. 12. Método profiláctico o terapéutico para acné, que comprende usar un cosmético que comprende un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. 13. Uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un agente antibacteriano para Propionibacterium acnés .
14. 14. Uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un agente profiláctico o terapéutico para una enfermedad que resulta de infección de Propionibacterium acnés . '
15. 15. Uso de un péptido representado por la fórmula [I] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para producir un cosmético para la . prevención o tratamiento de acné.