KR100207356B1 - 암 전이 억제제 - Google Patents

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고바야시 유끼오
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 벤조산 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 암 전이 억제제, 이를 제조하기 위한 벤조산 유도체의 용도 및 암 전이 억제 유효량의 벤조산 유도체를 포유 동물에게 투여함을 특징으로 하는 암 전이 억제방법에 관한 것이다:
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 트리메틸실릴 그룹이거나, R3및 R4는 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하며, X는 그룹 -COCH=C(OH)-, 그룹 -NHCO- 또는 그룹 -CONH-이나, 단, R3및 R4가 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하는 경우, X는 그룹 -COCH=C(OH)- 또는 그룹 -CONH-이다.
상기 화학식 1의 벤조산 유도체는 매우 우수한 전이 억제성을 가진다.

Description

[발명의 명칭]
암 전이 억제제
[기술분야]
본 발명은 암 세포의 전이를 현저하게 억제시키는 암 전이 억제제에 관한 것이다.
[배경기술]
최근, 암 치료가 현저하게 진전되고 있다. 특히, 외과치료 또는 방사선 치료에 의해 일차 암 치료의 성공률이 향상되었고, 이로써 암 치료의 발전에 크게 기여하였다. 그러나, 일차 암이 완전히 제거된다고 하더라도, 경우에 따라 암 전이에 의해 야기되는 암 재발에 의해 환자가 사망할 수도 있다. 따라서, 외과 치료, 또는 방사선 치료 등을 사용하여 암 전이를 완전히 차단하는데는 한계가 있으므로, 암의 원조직으로의 전이가 여전히 직접적으로나 간접적으로 환자의 사망을 초래한다.
현재, 암 전이 메카니즘은 다음과 같다고 추정된다. 즉, (1) 암 세포가 암 군체에서 증식하고; (2) 혈관이 새롭게 형성되며; (3) 악성 암 세포가 새롭게 형성된 혈관을 침윤하고 침투하며; (4) 암 세포가 인체에서 순환하고; (5) 암 세포가 표적 기관에 도달한 후; (6) 암 세포가 혈관으로부터 배출되고; (7) 암 세포가 표적 기관에서 증식하여; (8) 전이 병소가 형성된다.
지금까지 많은 화학요법제(함암제)가 공지되어 있다. 이러한 제제는 상기 메카니즘의 과정(1)에 작용하는 약제로서 사용되는데, 종양의 크기를 감소시키고 암 세포에 대해 직접적인 증식억제 및 세포파괴성을 나타내기 때문이다. 그러나, 이러한 제제는 골수에 대한 독성과 같은 다양한 종류의 부작용을 유발하고 전이 과정의 다른 단계에 전혀 작용하지 않는다는 점에서 전혀 만족스럽지 못하다.
일반적으로, 암 전이 억제제는 암 세포의 전이를 방지할 뿐만 아니라 형성된 미세 전이 병소의 성장을 방지하여 암 전이 및 재발을 막아야 한다. 그래서, 암 전이 억제제에 대한 평가는 전형적인 항암제에 대한 평가와는 전반적으로 상이하고, 이들의 세포파괴성에 의해 종양 크기가 감소한다고 예상된다. 따라서, 전이 과정에서 보면, 부작용을 거의 유발하지 않고 장시간 동안 투여될 수 있는 새로운 유형의 약제가 매우 가치있고 기대되어 왔다.
앞에서 살펴보았듯이, 암 치료의 관점에서 보면, 암 전이의 차단이 암을 치료하기 위한 중요한 점이라고 점진적으로 인식되고 있고, 미국, 영국 등에서는, 암 전이 억제제에 대한 임상적인 연구가 행해지고 있다. 최근, 암 전이 및 침윤과 관련된다고 생각되는 몇몇 유전자가 계속해서 발견되고 있고, 레티노이드 화합물, 특히 모두 트란스인 레티노산이 이러한 유전자의 발현을 방지하여 농도 의존 방식으로 암 세포의 전이 및 침윤을 억제할 수 있다고 보고되었다. 그러나, 이러한 효과는 만족스럽지 않은 것으로 판명되었다. 따라서, 어떤 효과적인 암 전이 억제제도 아직까지는 개발되지 않았다.
[발명의 상세한 설명]
이와 같은 상황에서, 본 발명의 발명자들은, 암 전이 억제성을 가지는 것으로 보고되지 않았던 특정 벤조산 유도체의 약리학적 작용을 여러 가지 관점에서 연구하였다. 결과적으로, 본 발명에 의해 이러한 화합물이 암의 전이를 억제하기 위한 매우 효율적인 성질을 가진다는 것이 밝혀졌고, 이로써 본 발명이 완성되었다.
더욱 구체적으로는, 본 발명은 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 벤조산 유도체를 포함하는 암 전이 억제제를 제공한다.
상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 트리메틸실릴 그룹이거나, R3및 R4는 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하며, X는 그룹 -COCH=C(OH)-, 그룹 -NHCO- 또는 그룹 -CONH-이나, 단, R3및 R4가 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하는 경우, X는 그룹 -COCH=C(OH)- 또는 그룹 -CONH-이다.
또한, 본 발명은 암 전이 억제제를 제조하기 위한 상기 화학식 1의 벤조산 유도체의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 암 전이 억제 유효량의 상기 화학식 1의 벤조산 유도체를 포유 동물에게 투여함을 특징으로 하는, 암 전이 억제방법을 제공한다.
상기 화학식 1의 벤조산 유도체중의 저급 알킬 그룹의 예는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실 그룹)이고, 바람직한 예는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹이다. 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹의 예는 1 내지 8개의 저급 알킬 그룹을 치환체로서 가지는 테트라메틸렌 그룹이고, 바람직한 예는 2 내지 4개의 저급 알킬 그룹을 가지는 테트라메틸렌 그룹이고, 특히 바람직한 예는 1,4-디메틸테트라메틸렌, 1,1,4-트리메틸테트라메틸렌, 1,4,4,-트리메틸테트라메틸렌, 1,1,4,4-테트라메틸테트라메틸렌 등이다.
상기 화학식 1의 벤조산 유도체는 미심사된 일본 공개특허공보 제 87-215581 호, 제 89-249783 호, 제 89-249783 호, 제 90-247185 호 등에 개시되어 있는 이미 공지된 화합물이고 상기 공개특허공보의 기재내용에 따라 제조될 수 있다. 이러한 화합물은 암 치료용 약제 또는 암 세포의 분화 유도제로서 공지되어 있지만, 암 전이 억제성을 가진다고는 공지되어 있지 않다.
상기 화학식 1의 화합물의 특정 예는 하기 화학식 2 내지 4의 4-[1-하이드록시-3-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-3-하이드록시-2-나프탈레닐)-1-프로페닐] 벤조산(이후, 화합물 Re 80이라 칭함), 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)-페닐카바모일] 벤조산(이후, 화합물 Am 55S라 칭함), 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)-페닐카복스아미드] 벤조산(이후, 화합물 Am 555S라 칭함) 등이다:
상기 화합물중에, 화학식 2의 화합물 Re 80은 미심사된 일본 공개특허공보 제 87-215581 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있고, 화학식 3의 화합물 Am 55S는 미심사된 일본 공개특허공보 제 89-249783 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있으며, 화학식 4의 화합물 Am 555S는 미심사된 일본 공개특허공보 제 90-247185 호에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 암 전이 억제제는 상기 화학식 1의 벤조산 유도체를 활성 성분으로서 포함하고, 단독으로 또는 약제학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 다양한 투여 형태로 제형된 후 투여된다.
경우에 따라, 이는 적절한 약제학적으로 허용할 수 있는 담체를 사용하여 통상적인 제형 방법에 따라 약제학적 조성물로서 제형된다. 여기에 사용되는 담체의 예는 다양한 희석제 또는 일반적으로 보통의 약제에 사용되는 부형제(예: 충전제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 및 윤활제)이다.
사람을 포함하는 포유 동물의 암 전이를 억제하기 위해, 본 발명의 암 전이 억제제가 특별히 제한되지 않은 투여 형태로 투여되지만, 처방 목적에 따라 적절하게 선택된 투여 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여 형태의 전형적인 예는 정제, 필제, 분말제제, 용제, 현탁젝, 유제, 입제, 캡슐제, 좌제, 주사제, 연고, 반창고 등을 포함할 수 있다.
정제의 형태로의 제형에 있어서, 담체의 사용가능한 예는 부형제(예: 락토오즈, 사카로즈, 염화나트륨, 글루코즈, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로즈 및 실리스산), 결합제(예: 물, 에탄올, 프로판올, 단순한 시럽, 글루코즈 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카복시메틸셀룰로즈, 셀락, 메틸 셀룰로즈, 인산칼륨 및 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예: 건조 녹말, 알긴산나트륨, 아가 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에칠렌소르비탄 지방산 에스테르, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산, 모노글리세라이드, 전분 및 락토오즈), 붕해 억제물질(예: 사카로즈, 스테아르산, 카카오 버터 및 수소화 오일), 흡수촉진제(예: 4급 암모늄 염기 및 나트륨 라우릴 설페이트), 습윤제(예: 글리세린 및 전분), 흡착제(예: 전분, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드성 실리스간) 및 윤활제(예: 정제된 활석, 스테아르산염, 붕산 분말 및 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다. 또한, 정제는 필요한 경우 통상적인 피복물로 피복된 것으로 제조될 수 있으며, 예를 들면 당제피 정제, 젤라틴-제피 정제, 장용제피 정제, 박막 제피 정제, 이중 피복 정제, 다층 피복된 정제 등을 제공한다.
필제 형태로의 체형에 사용할 수 있는 담체의 예는 부형제(글루코즈, 락토오즈, 전분, 카카오 버터, 수소화 식물성 오일, 카올린 및 활석), 결합제(예: 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴 및 에탄올) 및 붕해제(예: 라미나란 및 아가)를 포함한다.
캡슐제는 상기 화학식 1의 벤조산 유도체를 하나 이상의 상기 예시한 다양한 담체와 혼합하고 이어서 생성된 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐제, 연질 캡슐제 등에 충전하여 제형된다.
좌제의 형태로 제형된 담체로서, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다.
주사제를 제형하기 위해, 용제, 유제 또는 현탁제를 살균하여 이들을 혈액과 등장성으로 만드는 것이 바람직하다. 이러한 주사제 형태로의 제형중의 희석제의 예는 물, 락트산 용액, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르를 포함한다. 이 경우에, 이러한 약제학적 제제는 등장 용액을 제조하기 위해 충분한 양의 염화나트륨, 글루코즈 또는 글리세린을 함유한다. 또한, 통상적인 용해 보조제, 완충제, 진정제 등이 부가될 수 있다.
연고 형태, 즉 예를 들면 페이스트, 크림 및 겔로의 제형중에 사용할 수 있는 희석제의 예는 백색 페트롤라텀, 파라핀, 글리세린, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 규소 및 벤토나이트를 포함한다.
상기 제제에는, 착색제, 방부제, 향료, 향미제, 감미제 등 뿐만 아니라 다른 약제도 필요한 경우 부가될 수 있다.
본 발명의 전이 억제제에 함유될 상기 화학식 1의 벤조산 유도체의 양은 특별히 제한되는 것은 아니지만, 적절하게 선택될 수 있다. 약제학적 제제중의 벤조산 유도체의 바람직한 양은 통상적으로 약 1 내지 70중량이다.
본 발명의 암 전이 억제제의 투여 방법에는 아무런 제한이 없다. 투여 방법은 제제 형태, 연령, 성별 및 환자의 다른 상태, 환자의 증상의 심각성 등에 따라 결정된다. 예를 들면, 경구 투여는 정제, 필제, 분말, 현탁제, 유제, 입제 및 캡슐제에 사용된다. 좌제는 직장내로 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 글루코즈 또는 아미노산과 같은 유용한 유체 대체물과 함께 혼합하여 정맥내로 투여되고, 필요한 경우 단독으로 동맥내로, 근육내로, 피내로, 피하로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 연고는 피부, 구강 점막 등에 적용될 수 있다.
본 발명의 암 전이 억제제의 투여될 활성 성분의 양은 투여 방법, 연령, 성별 및 환자의 다른 상태, 질병의 심각성 등에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 일반적인 표준으로서, 화학식 1의 벤조산 유도체의 투여량은 약 0.1 내지 100mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.5 내지 50mg/kg/일이다. 이러한 본 발명의 전이 억제제는 각각 하루에 한 번 또는 하루에 약 2 내지 4번 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 따르는 암 전이 억제제의 투여에 의해 억제될 수 있는 암 전이의 유형은 임의의 특정의 것에 한정되지 않으나, 예를 들면 간으로의 전이, 폐로의 전이, 림프절으로의 전이 등을 포함한다.
상기 화학식 1의 벤조산 유도체는 매우 우수한 전이 억제성을 가진다. 그래서, 벤조산 유도체를 활성 성분으로서 포함하는 이러한 조성물은 암 전이 억제제로서 유용하다.
[실시예]
본 발명을 이후 약리학적 시험 실시예 및 제조실시예를 참조로하여 기술하겠지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
[약리학적 실험 1]
[실험용 간 전이에 대한 효과]
암 전이 억제의 효과를 화합물 Re 80, Am 55S 및 Am 555S를 사용하여 측정한다.
시험 과정
KM12L4(사람 결장 암), TMK-1(사람 위암) 및 A549(사람 폐암)을 각각 SPF BALB/c-nu/nu 수컷 마우스(7주령)의 비장에 1×106세포/마우스의 양으로 이식한다. 이러한 시험은 실험용 간 전이 모델을 사용하여 수행한다.
이러한 시험 과정은 변형된 모리카와(Morikawa) 등의 방법에 따른다[Cancer Research, 48, 1943-1948(1988)]. 즉, 생체외에서 배양된 세포를 0.25트립신-0.02EDTA 또는 0.02EDTA를 사용하여 수집하고 포스페이트 완충 생리 염수로 세척한다. 세포수를 센 후, 이 세포를 106세포/50㎕까지 희석시킨다. 이어서, 각 마우스를 넴부탈(Nembutal) 30mg/kg로 마취시킨 후, 왼쪽 복부를 절개하고 비장을 노출시킨다. 주사기에 부착된 28게이지 바늘로, 1×106세포/50㎕를 함유하는 상기 제조된 현탁제 50㎕를 비장으로 주입한다. 2분 후, 비장의 혈관의 두 부분을 리가(Liga) 클립을 사용하여 결찰하고 비장을 제거한다. 이어서 절개한 자리를 키아퍼(kyapher) 봉합선을 사용하여 닫는다. 본 발명의 암 전이 억제제의 활성 성분인 화합물 Re 80, Am 55S 및 Am 555S의 각각을 5에탄올/올리브 오일 또는 0.5카복시메틸 셀룰로즈/0.5트윈 80(Tween 80)(등록 상표면, 제조원: Nacalai tesque Co.)중에 현탁시키고 이식한 다음날부터 각각의 마우스에게 경구투여한다. 각각의 경우, 3주기에 걸쳐 투여하는데, 각 주기에서는 5일간 연속 투여한 후 2일간 투여하지 않으며, 평가 지수로서 대조 용매 그룹과 비교하여 증가된 수명(ILS)을 이용하여 평가한다. 암 전이 억제성을 가진다고 공지된, 모두 트란수인 레티노산(ATRA)의 ILS를 또한 동일한 시험 과정으로 측정한다. 시험 결과를 다음 표 1에 나타낸다.
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 암 전이 억제제의 활성 성분, 즉 각각의 화합물 Re 80, Am 55S, Am 555S는 마우스의 수명을 현저하게 연장시켰고, 대조 그룹과 비교한 ILS의 최대값은 Re 80의 경우 50, Am 55S의 경우 42및 Am 555S의 경우 71이었다. 또한, 암 전이 억제성을 가진다고 알려진 모두 트란스인 레티노산(ATRA)과 비교하면, 각각의 상기 화합물의 최대 ILS가 더 높다. 특히, Re 80과 Am 555S는 주목할 만한 장점을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 암 전이 억제제의 활성 성분, 즉 각각의 화합물 Re 80, Am 55S 및 Am 555S는 암 전이를 억제하는데 효율적이라는 것이 확인되었다.
[약리학적 시험 2]
[종양 성장 억제 효과]
[시험 과정]
마우스중의 고형 종양으로서의 피하로 성장한 각각의 4-1ST(사람 위암) 및 LC-6(사람 폐암) 세포주를 2mm×2mm×2mm의 직사각형 조각으로 자르고 이어서 이식용 바늘을 사용하여 SPF BALB/c-nu/nu 수컷 마우스(7주령)의 오른쪽 뒤의 피하로 이식한다. 하기 수학식 1을 사용하여, 종양의 측정된 체적을 결정한다. 종양의 측정된 체적이 100 내지 250㎣이 되면, 마우스를 배치한다. 그룹화된 마우스에 다양한 투여량의 Am 555S, 5-플루오로우라실(5-FU) 및 시스플라틴(CDDP)을 투여한다. 각각의 의약의 투여를 위한 가장 효율적인 방법으로 보이는 선택된 방법으로 투여한다. 더욱 구체적으로는, Am 555S는 3주기에 걸쳐 경구투여되는데, 각각의 주기에서는 5일간 연속 투여한 후 2일간 투여하지 않는다. 5-FU를 연속적인 5일 동안 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 투여하고, CDDP를 꼬리 정맥을 통해 정맥내로 한 번 투여한다. 투여를 시작한 지 3주 후, 마우스를 죽이고 종양 성장 억제비를 종양 무게 대 미처리된 그룹의 무게의 비율로부터 결정하여, 종양의 성장 억제를 효과적으로 측정한다. 결과를 다음 표 2에 나타낸다.
표 2에 나타낸 바와 같이, Am 555S, 즉 본 발명의 암 전이 억제제의 활성 성분은 종양 성장 억제성을 가지고 현재 광범위하레 항암제로서 사용되고 있는 5-FU 및 CDDP에 비해 매우 낮은 종양 크기 억제비를 나타냈다. 따라서, Am 555S는 종양 성장 억제 활성을 전혀 나타내지 않는다.
SPF ICR 수컷 마우스(5주령)를 각각 6마리의 마우스로 이루어진 그룹으로 나누어 사용한다. 화합물 Re 80이 투여될 그룹, 화합물 Am 55S이 투여될 그룹 및 화합물 Am 555S이 투여될 그룹에게, 화합물 Re 80을 하루에 2mg/kg, 화합물 Am 55S을 하루에 640mg/kg 및 화합물 Am 555S을 하루에 16mg/kg 연속적인 3주동안 각각 경구투여한다. 어떤 그룹에서도 죽은 마우스는 없다. 또한, 어떤 현저한 부작용도 발생하지 않았다.
[제조실시예 1]
상기 제형에 따라, 각각의 200mg이 나가는 정제를 당해 기술분야에서 원래 공지되어 있던 방법으로 제조한다.
[제조실시예 2]
상기 제형에 따라, 각각의 입제를 당해 기술분야에서 원래 공지되어 있던 방법으로 제조한다.
[제조실시예 3]
상기 제형에 따라, 캡슐제를 당해 기술분야에서 원래 공지되어 있던 방법으로 제조한다.
[제조실시예 4]
상기 제형에 따라, 주사제를 당해 기술분야에서 원래 공지되어 있던 방법으로 제조한다.
[제조실시예 5]
상기 제형에 따라, 좌제를 당해 기술분야에서 원래 공지되어 있던 방법으로 제조한다.

Claims (4)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식 1의 벤조산 유도체를 포함함을 특징으로 하는 암 전이 억제제:
    상기식에서, R1, R2, R3및 R4는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 하이드록실 그룹 또는 트리메틸실릴 그룹이거나, R3및 R4는 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하며, X는 그룹 -COCH=C(OH)-, 그룹 -NHCO- 또는 그룹 -CONH-이나, 단, R3및 R4가 서로 결합되어 저급 알킬 그룹으로 치환된 테트라메틸렌 그룹을 형성하는 경우, X는 그룹 -COCH=C(OH)- 또는 그룹 -CONH-이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 1의 벤조산 유도체가 4-[1-하이드록시-3-옥소-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-5,5,8,8-테트라메틸-3-하이드록시-2-나프탈레닐)-1-프로페닐] 벤조산인 암 전이 억제제.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 1의 벤조산 유도체가 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐카바모일] 벤조산인 암 전이 억제제.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 1의 벤조산 유도체가 4-[3,5-비스(트리메틸실릴)페닐카복스아미드] 벤조산인 암 전이 억제제.
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