JPH0366647A - フェニルベンゾエート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の目的 この発明は、医薬及び化粧品として有用な有機化合物を
提供しようとするものである。

従来の技術 ビタミンＡ酸（レチノイン酸）は細胞の成長にとって不
可欠な物質であり、癌細胞を正常な細胞に分化させたり
、皮膚の角化を抑制したりする興味ある作用を持ち、癌
の治療や予防に用いられる外、また、種々の皮膚疾患の
治療に供されるでいる（参考文献；　　Ｔｈｅ　Ｒｅｔ
ｉｎｏｉｄｓ、　ｖｏｌ　１，２．　Ｍ、Ｂ、Ｓｐ。

ｒｎ　ｅｔ　ａｌ、　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ、
１９８４．　　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓ、　ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｄｉｓｅａｓｅ、　Ｐｉｔ
ｍａｎ　Ｌｏｎｄｏｎ　１９８５）。上記参考文献およ
びドイツ特許公開公報２８５４３５４にはスチルベンカ
ルボン酸誘導体に類似の作用があることが開示されてい
る外、本発明者の特開昭６１−２２０４６．６１−２２
０４７．６１−７６４４０は、テレフタル酸アニリドや
カルコンカルボン酸誘導体が同様の作用を持ち、医薬と
して有用である旨が開示されている。同様本発明者の特
公開６２−２１５５８１には同様の作用を有するその関
連化合物が開示されている。

発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、上記公知化合物に較べて軽減された副
作用しか有せず、拡大した治療領域を有する化合物を提
供することに存する。

課題を解決するための手段 今、上記課題が一般式（Ｉ） カルボニル基を意味する場合は、Ｒ，、Ｒ，およびＲ８
はそのうち少なくとも１つはアルキル基であり、もしく
はＲ，、ＲＳおよびＲ６のうち任意の２つが共になって
１個以上のアルキル基により置換されていてもよいアル
キレン基を意味し、残りの置換基は各々独立に水素また
は水酸基を意味するか又は、 （ｂ）Ｒ，がカルボキシ基またはアルコキシカルボニル
基を意味する場合は、Ｒ□、Ｒ２およびＲ１はそのうち
少なくとも１つはアルキル基であり。

若しくはＲ１，Ｒ２およびＲ３のうち任意の２つが共に
なって１個以上アルキル基により置換されていてもよい
アルキレン基を意味し、残りの置換基は各々独立に水素
または水酸基を意味する。）で表されるフェニルベンゾ
エート誘導体、またはその薬理学的に許容される塩によ
って解決されることが判った。

本発明においては、−数式（Ｉ）において、何れかの環
にカルボキシル基またはアルコキシカルボニル基が存在
すると共に他方の環上に少なくとも一つのアルキル基が
存在することが必要であり。

その際のアルキル基は二つが一緒になって少なくとも１
個のアルキル基により置換されていてもよい環を形成し
ているものも有効である。さらに水酸基を持つ化合物も
活性を示す。カルボキシル基またはアルコキシカルボニ
ル基はエステルに対してオルト、メタ、パラ位の何れに
位置してもよいが、パラ位が特に好ましく、メタ位のも
のも相当の活性を有する。アルキル基としては、エチル
。

イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル、
アダマンチル等の分枝していてもよい脂肪族残基もしく
は脂環式基が挙げられる。またこれらの二つのアルキル
基が一緒になって置換基を有していてもよい環を形成し
たもの、例えば−〇（ＣＨ３）２−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ（
ＣＨ３）２−　（テトラヒドロナフタリン環）を有する
ものが有効である。そうしてこれらのアルキル基を有さ
ぬものについては測定した範囲に於いて活性が検知され
なかった。

また、これらの化合物は薬理的に許容される塩基との塩
を形成することが出来１例えばナトリウム。

カリウム等のアルカリ金属塩、Ｃａ、Ｍｇ等のアルカリ
土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム、モノ、ジ
、トリアルキルアミン、芳香族アミン、複素環式アミン
、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸、及び前記以
外の有機塩基との塩が本発明の化合物に含まれる。

本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は次の方法によ
って製造される。

リジンなどの無機もしくは有機塩基の存在が好ましい。

以上のようにして製造される活性化合物の代表例として
は、以下の化合物を列挙することが出来る。

一般式（■）、（式中Ｘは水酸基、アルコキシ基ないし
はハロゲン等で示され、Ｒ１−Ｒ１は必要に応じ反応に
不活性な基で保護されている。−数式工で定義される置
換基である）と一般式（ｍ）、（式中Ｒ４−Ｒ，は必要
により反応に不活性な基で、保護されている一般式（Ｉ
）に定義される置換基である）とを縮合剤の存在下ある
いは非存在下通常はベンゼン、酢酸エチル、メチレンク
ロリド等の溶媒の存在下に反応させ、必要に応じ保護さ
れた置換基を脱保護することによって製造される。

縮合剤としてはジシクロへキシルカーポジイミドやポリ
リン酸、硫酸などが用いられ、酸クロリド（Ｘ＝０１）
などの場合には炭酸ナトリウムやピ３−ｔ−ブチルフェ
ニル４−カルボキシベンゾエート４−ｔ−ブチルフェニ
ル４−カルボキシベンゾエート本発明の前記一般式（１
）で示される化合物は、癌細胞、殊に白血病細胞の分化
を形態的、機能的に分化させることができ、癌や白血病
の予防や治療に、また乾疹やリウマチ、自己免疫疾患な
どの増殖性、または免疫性の疾患の治療に有効である。

さらに、これらの化合物は細胞の角化を抑制し、皮膚の
しわの発生の予防に有効である。また、これらのフェニ
ルベンゾエート化合物は体内で容易に加水分解を受は不
活性化されるので体内への蓄積が少なく、副作用の点で
有利であり、特に外用剤としての有効性に於いて優れて
いる。

本化合物を全身投与で用いる場合は、注射又は経口によ
り１０ｍｇ／ｋｇ／日より低い用量で用いられる。

局所的には、０．０１ｍｇ−１０ｍｇ／ｇの軟膏、クリ
ーム、乳液として使用される。

角化阻止作用テスト 細胞の角化の抑制はラットの膀胱癌由来の細胞株Ｂ　Ｅ
　Ｓ　２０　Ｓ　（ＫＡＩｉｌＡＭＲＡ等、ＧＡＮＮ　
７１５０５−５１３．１９８０）の角化の抑制によって
検定した。表１に角化を５０％抑制するために必要な濃
度（ＩＣ，。、モル）を示した。

６■の培養皿に１８ｍｍ丸型カバーグラス８枚を並べ、
そこへＢＥＳ２０Ｂ細胞を２　Ｘ　１０’ｄｅｌｌｓ／
ｍｌに調整した１０％ＦＣ３１％マイコスタチン人ＭＥ
Ｍ培地を５ＩＩ１１入れ、３７℃で２４時間培養する。

ＢＥＳ２０Ｂ細胞が一面にはりついているカバーグラス
を１０％ＦＣ８１％マイコスタチン人ＭＥＭ培地の２ｍ
ｌづつ入れである３、５ｃｍの培養皿に移し、各濃度の
薬物を加える。はじめ４日後に培地交換を行い、ついで
２−３日ごとに培地交換を行う。薬物添加後１２日目に
パパニコロ染色（オルソ改良法）により、角化の有無を
調べた。赤色に発色しはた部分の割合をもって角化の度
合いとし５０％の角化阻害を示す濃度を表１に示した。

白血病細胞の増殖抑制と分化促進： 本発明の化合物について、ヒト急性前骨髄性白血病ＨＬ
６０細胞を用いて移粒球への分化を核の形態及びニトロ
ブルーテトラゾリウム（ＮＥＴ）の還元能によって判定
する癌細胞の分化誘導試験を行ったが、この方法は、ビ
タミンＡ酸活性の測定法で最も有効なものの一つである
。その方法は以下のとおりである。ＨＬ−６０Ｊ！Ｊｌ
胞を５％牛脂児血清を含むＲＰＭＩ　１６４０培地にて
継代培養し、対数増殖期の細胞が細胞数３　Ｘ　１０’
／ｍｌとなるように同上培地で希釈調整し、次いで所定
の濃度の被験薬物を加え、５日間培養後に細胞を固定し
、すｒｉｇｈｔ−Ｇｉｅｍｓａ染色を行い、核の形態を
判定する。

比較化合物にはビタミンＡ酸（レチノイン酸）を用いた
。また、同様の処理によって得た細胞を遠心分離し一定
細胞数になるように５％血清を含むＲＰＭＩ倍地で希釈
し、２ＱＱｎｇのＴＰＡを加え。

０．１％のＮＥＴの存在下に２０分３７℃で培養する１
次いで黒く着色した細胞を検鏡計数し、ＮＢＴ還元能の
あるＭＪ胞の割合を算出する。試験の結果は表２に示さ
れている。

　　− ×　　× の− 収 以下に本化合物の製造方法を例示する。

３−ｔ−ブチルフェノール（工Ｏｍｎ＋ｏｌ）を４０ｍ
１の乾燥ベンゼン及び５ｍｌピリジンに溶かした溶液を
テレフタル酸ジクロリド（１０ｍｍｏｌ）の５０ｍ１ベ
ンゼン溶液に加え、−晩撹拌する。反応液に少量の水を
加え、充分撹拌した後、反応液を２ＮＨＣＩにあけ、Ｃ
Ｈ，Ｃ１□で抽出する。有機層を水、食塩水で洗い、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を留去する。シリカゲルクロマ
トグラフィーにより分離し、目的物を４２％の収率で得
た。メタノールより再結晶して無色針状晶を得た。

ｍ、ｐ、１９５．５〜１９６℃ ３．５−ジ−ｔ−ブチルフェノールより、例１とほぼ同
様にして目的物が得られる。メタノールから再結晶して
無色プリズム品を得た。

ｍ、ｐ、２１６．５〜２１８．５℃ ｍ、ｐ、２３６〜２３７℃ ５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５，８゜８−テト
ラメチル−２−ナフトール３．６ｇ　（１７、６ｍｍｏ
ｌ）を１０ｍ１ベンゼンと５ｍｌピリジンに溶かした溶
液をテレフタル酸ジクロリド３゜６ｇ　（１７，７ｍｍ
ｏｌ）の５０ｍ１ベンゼン溶液に加え、−晩撹拌する。

反応液に少量の水を加え撹拌の後１反応液を２Ｎ　　Ｈ
ＣＩにあけ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。有機層を水、食
塩水で洗い、Ｍｇ５ｏ４で乾燥する。溶媒留去後、シリ
カゲルクロマトグラフを行い、主生成物を再結晶（ｎ−
ヘキサン）して、鱗片状品の目的物１．５ｇを得る。

３．５−ジ−ｔ−ブチル安息香酸５．５ｍｇをＳＯＣｌ
２５ｍｌに溶かし、ジメチルホルムアミド１１を加え撹
拌する。原料消失の後、減圧下５ＯＣ１２を留去する。

残渣に乾燥ベンゼンを加えて再度乾固する。残渣をベン
ゼン８ｍｌとピリジン２ｍｌに溶かし、４−オキソ安息
香酸ベンジルエステルを加え４０℃で数時間反応させる
。減圧乾固の後、組成物をメタノールに溶かし、Ｐｄ−
カーボンを触媒として接触還元をする。得られた酸性物
質を短いクロマトで精製し、収率８０％で目的物を得る
。メタノールから再結晶しプリズム品を得る。

ｍ、ｐ、１９９〜２０１℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．３９　（ｓ）、７
．３５　（ｄ）、７．７３　（ｔ）　、８．０５　（ｄ
）８．２１　　（ｄ） ２−ナフトニート ５．６．７．８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テト
ラメチル−２−ナフタリン酸を原料として、例４と同様
の方法により目的物を得る。収率は７８％。メタノール
で再結晶して無色鱗片状品を得る。

ｍ、ｐ、２３５．５〜２３６℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）：δ１．３３　（ｓ）、１
．３５　（ｓ）、１．７４　（ｓ）、７．３３　（ｄ）
、７．４５　（ｄ）　、７．９４　（ｄｄ）、８．１５
（ｄ）、８．１９　（ｄ） Ｃ；７４゜ Ｈ；　ｂ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、（ａ）Ｒ＿１がカルボキシ基またはアルコキシ
   カルボニル基を意味する場合は、Ｒ＿４、Ｒ＿５および
   Ｒ＿６はそのうち少なくとも１つがアルキル基であるか
   、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびＲ＿６のうち任意の２つが一緒
   になって少なくとも１個のアルキル基により置換されて
   いてもよいアルキレン基であり、余りの置換基は各々独
   立に水素または水酸基を意味するか又は、 （ｂ）Ｒ＿４がカルボキシ基またはアルコキシカルボニ
   ル基を意味する場合は、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は
   少なくとも１つがアルキル基であるか、若しくはＲ＿１
   、Ｒ＿２およびＲ＿３のうち任意の２つが一緒になって
   少なくとも１個のアルキル基により置換されていてもよ
   いアルキレン基であり、余りの置換基は各々独立に水素
   または水酸基を意味する。）で表されるフェニルベンゾ
   エート誘導体およびその塩 ２、請求項１に記載のフェニルベンゾエート誘導体（
   I ）を有効成分とする医薬組成物 ３、請求項１に記載のフェニルベンゾエート誘導体（
   I ）を有効成分とする化粧品組成物