KR100348138B1 - 벤조락탐유도체 - Google Patents

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KR100348138B1
KR100348138B1 KR1019960701667A KR19960701667A KR100348138B1 KR 100348138 B1 KR100348138 B1 KR 100348138B1 KR 1019960701667 A KR1019960701667 A KR 1019960701667A KR 19960701667 A KR19960701667 A KR 19960701667A KR 100348138 B1 KR100348138 B1 KR 100348138B1
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야수유키 엔도
다미오 후지와라
아키히코 사토
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시오노기세야쿠 가부시키가이샤
수도 고이치
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D245/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D245/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D245/06—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Abstract

하기 일반식으로 표시되는 벤조락탐 유도체 및 그를 유효성분으로 포함하는 항레트로바이러스제:
상기에서,
n은 1 내지 3의 정수를 나타내고;
R1은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기 또는 아르알킬기를 나타내며;
R2는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고; 및,
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다(이때, R3및 R4가 페닐기상의 근접하는 위치에 치환되어 있는 경우, 양자가 함께되어 R3및 R4가 치환하는 페닐기상의 2개의 탄소원자 모두 사이클로알킬환을 형성하는 것이 바람직하고, 전기 사이클로 알킬환은 치환기를 가지는 것이 바람직하다).

Description

벤조락탐 유도체
에이즈(AIDS; 후천성 면역부전증후군)는 레트로 바이러스의 일종인 인간 후천성 면역부전증 바이러스(HIV)의 감염에 의해 발생하는 질환이다. 인간 후천성 면역부전증 바이러스의 감염에 대하여 유효한 치료방법은 아직 개발되어 있지 않고, 에이즈의 만연은 세계적으로 심각한 문제가 되고 있다. 종래 레트로바이러스의 역전사를 저해하는 작용을 가진 항레트로바이러스 약으로서 AZT(azidodeoxythymi dine), DDI(dideoxyinosine) 및 DDC(dideoxycytosine)가 개발되어, 바이러스치료에 제공되고 있다. 그러나, 이들 약제는 세포독성 등의 부작용이 강하기 때문에 임상적으로 사용하는데 제한이 있었다. 또한, 이들 약제에 대하여 내성을 나타내는 내성주의 출현도 문제가 되고 있다. 이를 위하여, 항레트로 바이러스 활성이 높고 부작용이 적은 약제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
이에, 본 발명은 레트로바이러스에 대하여 우수한 저해활성을 가지고 있으며, 세포독성 등의 부작용이 적은 항레트로바이러스제로 유용한 신규물질의 제공을목적으로 한다.
발명의 개시
본 발명자는 상기한 문제점을 해결하기 위하여 예의노력한 결과, 본 발명의 신규한 벤조락탐 유도체가 레트로바이러스에 대하여 우수한 저해활성을 가지는 동시에 세포동성 등의 부작용이 적은 것을 발견하였다. 아울러, 전기 유도체가 AIDS 등의 치료·예방에 유용한 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 본 발명은 하기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 벤조락탐 유도체를 제공한다;
본 발명의 다른 태양에 의하면, 본 발명은 상기의 일반식(Ⅰ)로 표시되는 밴조락탐 유도체를 유효성분으로 함유하는 항레트로바이러스제를 제공한다.
더구나, 븐 발명의 벤조락탐 유도체는 페닐환에 직접결합한 질소원자(벤조락탐환내의 1위치 질소)를 환상구조 중에 함유하는 점에 있어서, Journal of American Chemical Society(J. Am. Chem. Soc., 115, pp3957-3965, 1993년)에 개시되어 있는 화합물 4a-c 및 화합물 14a와는 구로적으로 차이가 있다. 또한, 상기한 간행물에는 화합물 4a-c 및 화합물 14a가 항레트로바이러스 작용을 가진 것으로는 개시되어 있지 않다.
발명을 실시하기 위한 바람직한 형태
상기 일반식(Ⅰ) 중, n은 1 내지 3의 정수를 나타내고, 바람직하게는 1 또는 2의 정수를 나타낸다. R1은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기, 또는 아르알릴기를 나타낸다. 알킬기는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기이고, 바람직하게는 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기 등의 저급알킬기, 혹은 탄소수 8 내지 10의 알킬기, 예를 들면, n-옥틸기, n-노닐기 또는 n-데카닐기를 사용할 수 있다. 아르알킬기의 예로서는, 예를 들면, 벤질기 또는 페네틸기(phenethyl group) 등의 저급 아르알킬기를 사용할 수 있다. R1이 결합하는 탄소원자(벤조락탐환내의 2위치 탄소)는 부제탄소이고, R1은 2종의 입체배치를 취한다. 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 구조식에 있어서, 8 내지 10각의 환구조를 평면으로 보는 경우에, R1은 지면에 대하여 상향 및 하향의 입체배치 중의 어느 하나를 가지는 것이 바람직하고, 이러한 입체 이성체 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 마찬가지로, 8 내지 10각 환을 구성하는 아미드기(-NH-CO-)의 질소원자에 근접하면서 동시에 히드록시메틸기(-CH20H-)에 의해 치환되는 탄소원자(벤조락탐환내의 5위치 탄소)도 부제탄소이다. 따라서, 전기 히드록시메틸기는 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 구조식에 있어서, 8 내지 10각의 환구조를 평면으로 보는 경우에, 지면에 대하여 상향 및 하향의 입체배치 중의 어느 하나를 가지는 것이 바람직하고, 이러한 이성체 모두는 본 발명의 범주에 포함된다. 아울러, 이러한 이성체의 어떠한 혼합물도 본 발명의 범주에 속한다. 즉, 상기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 구조식에 있어서, 8 내지 10각의 환구조를 평면으로 보는 경우에, R1및 5위치 탄소에 결합한 상기 히드록시메틸기가 동일평면상에 있는 화합물을 epi-체라 한다.
R2는 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. 예를 들면, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 이용할 수 있다. 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기 등의 저급알킬기이며, 특히 바람직하게는 메틸기이다. 아울러, R1은 이소프로필기, 이소부틸기 또는 t-부틸기 등의 저급알킬기이고 동시에 R3및 R4로 표시되는 치환기는 모두 수소원자이든지, 혹은 그 중의 어느 하나 또는 양자가 저급알킬기인 경우에는, R2는 예를 들면, 탄소수 8 내지 12의 알킬기인 것이 바람직하다. 이러한 기로는 예를 들면, n-옥틸기, n-노닐기 또는 n-데카닐기를 사용할 수 있다.
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 예를 들면, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 사용할 수 있고, 탄소수 8 내지 12의 알킬기인 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, n-데카닐기이다. R3가 탄소수 8내지 12의 알킬기인 경우, R4는 수소원자인 것이 바람직하다. 이때, R3가 표시하는 탄소수 8내지 12의 알킬기의 치환위치는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤조락탐 환의 1위치 질소원자를 페닐기 환상의 아미드기로 보는 경우에, 전기 아미드기에 대하여 m-위치 및 p-위치에 R3가 치환되는 것이 바람직하다. 또한, R3및 R4모두 수소원자인 화합물도 바람직한 화합물이다.
아울러, R3및 R4가 페닐기상의인접한 위치에 치환되어 있는 경우에는, R 3 및 R 4 그리고, 치환된 페닐기상의 2개의 탄소원자들이 치환기를 갖거나 갖지 않는 사이클로알킬환을 형성하는 것이 바람직하다. 전기사이클로알킬환은 5 내지 7각 환인 것이 바람직하고, 6각 환인 것이 특히 바람직하다. 또한, 전기 사이클로알킬기는 1 또는 1 이상의 저급알킬기에 의해 치환되는 것도 바람직하다. 이러한 저급알킬기는 메틸기 등을 사용할 수 있다. 예를 들면, 사이클로알킬환을 구성하는 탄소원자 중 페닐 환에 근접하는 2개의 탄소원자상에 4개의 메틸기를 치환하는 것도 바람직하다.
일반식(Ⅰ)로 표시되는 본 발명의 화합물 중, 바람직한 화합물은 하기의 표 1 및 화학식으로 표시되는 화합물을 사용할 수 있지만, 본 발명은 이들의 화합물에 한정되는 것은 아니다.
본 발명 의 벤조락탐 유도체의 제조방법의 1예를, 상기 일반식에서 n=1; R1=-CH(CH3)2; R2=-CH3; R3=-n-C10H21; R4=H(BL-V8-310)의 화합물, 및 n=2; R1=-CH(CH3)2; R2=-CH3; R3=-n-C10H21; R4=H(BL-V9-310)의 화합물에 있어서 아래에 개략적으로 나타내지만, 본 발명의 화합물 및 그의 제조방법은 이들의 제조방법에 한정되는 것은 아니다. 또한, 전기 화합물 및 기타 화합물의 제조방법은 실시예에서 상세히 설명한다.
아래에 개시한 제조방법의 반응조건은 하기와 같다:
a) CH3CONHCH(COOC2H5)2, NaH/DMF;
b) C9H19P+Ph3Br-, n-BuLi/THF;
c) HCl/AcOH; d) SOCl2/EtOH; e) Boc20/CH2Cl2; f) LiBH4/THF;
g) H2, Pd-C/EtOH; h) HCOOH, AcOH; i) BH3/THF;
j) 벤질 DL-α-히드록시 이소발레리레이트(isovalerirate)의 트리플레이트 (triplate), 2, 6-루티딘(lutidine) /CH2Cl2;
k) N-히드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide), DCC/CH3CN ;
l) CF3COOH/CH2Cl2; m) aq. NaHCO3/CH3COOEt;
n) OHCH2CH2OH, TsOH/톨루엔; o) PPh3/톨루엔; p) K2CO3/DMF;
q) 피리디늄(pyridinium) p-톨루엔술포네이트(sulfonate)/아세톤, H2O
본 발명의 벤조락탐 유도체는 우수한 항레트로바이러스 작용을 가지고 있고, 나아가 세포독성 등의 부작용을 저감시킨다. 따라서, 본 발명의 벤조락탐 유도체를유효성분으로 함유하는 항레트로바이러스제는 레트로바이러스 감염증, 예를 들면, AIDS의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 항레트로바이러스제에는 유효성분인 식(Ⅰ)의 화합물을 그대로 이용하여도 상관없으나, 본 발명의 항레트로바이러스제를 AIDS 등의 질환치료 및/또는 예방의 목적으로 인간 등의 포유동물에 경구적으로 또는 비경구적으로 투여하는 경우에는, 유효성분인 식(Ⅰ)의 화합물에 대하여 약리학적, 제제학적으로 허용되 는 첨가물을 가하여 제조한 의약조성물을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 약학조성물은 목적 및 용도에 따라 당업자가 적절히 선택하지만, 예를 들면, 경구 투여가능한 의약조성물의 예로서는 산제(散劑), 정제, 과랍제, 세립제, 액제, 시럽 등이 있고, 비경구 투여에 적합한 의약조성물의 예로서는 주사제, 점적제(点滴劑), 외용제, 좌제(座劑), 점비제(点鼻劑), 점이제(点耳劑) 등이 있다.
경구투여, 혹은 경피 또는 경점막 투여에 적합한 의약조성물에는, 약리학적, 제제학적으로 허용되는 첨가물, 예를 들면, 포도당, 유당, D-만니톨, 전분(starch), 또는 결정 셀룰로스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 등의 붕괴제 또는 붕해보조제; 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아르산 마그네슘 또는 탤크 등의 활탁제; 히드록시프로필메틸셀룰로스, 백설탕, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄(titanium) 등의 코팅제; 와세린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌그리콜, 젤라틴, 카오린(kaolin), 글리세린, 정제수, 또는 하드팻 등의 기제(基劑); 플론(flon), 디에틸에테르, 또는 압축가스 등의 분사제; 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐알콜, 메틸셀룰로스, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐 등의 점착제; 목면포(木綿布) 또는 플라스틱 시트 등의 기포(基布) 등의 제제용 첨가물을 이용할 수 있다.
주사 또는 점적용에 적합한 의약조성물에는, 주사용증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성(水性) 또는 동시용해형 주사제를 구성하는 용해제 또는 용해보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제(等張化劑); 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH 조절제 등의 제제용 첨가물을 이용할 수 있다.
본 발명의 항레트로바이러스제의 투여량은 예방 및 치료의 목적이 되는 레트로바이러스 감염증의 종류와 환자의 연령 및 병의 상태 등에 따라서 당업자가 적 절히 선택할 수 있으나, 일반적으로 성인 1일당 0.1 내지 100mg 정도이다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이 들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (±)-BL-V8-310, (±)-epi-BL-V8-310의 합성
테레프탈데히드(terephthaldehyde) 25.0g을 물 20ml 및 에탄올 80 ml에 현탁시키고, Pd/C 220mg을 가하여 수소(4.3L)를 도입하였다. 여과하여 촉매를 제거하고, 여액을 농축시켜 p-히드록시메틸벤즈알데히드 25.2g을 얻었다. 생성물을 톨루엔 100ml 및 48% HBr 50ml에 용해시켜 2시간 환류시켰다. 반응액을 얼음물 속에 담그고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화염수로 순차적으로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 감압하여 제거시켰다. n-헥산으로 재결정하고, 무색침상의 결정(無色針狀晶) 37.5g을 얻었다(수율: 82%). mp 97.5-98.0℃.
11.65g의 KNO3를 농황산 200ml에 0℃에서 첨가하고, 1시간 교반하였다. 이 용액에 상기의 브롬체 22.29g을 0℃에서 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 다량의 얼음 물중에 별도로 넣고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중조수(重曹水), 물, 포화식염수로 순차적으로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 초산에틸-n-헥산으로 재결정하고, 무색침상의 결정 20.14g을 얻었다(수율: 74%). mp 77.5-78.0℃.
50ml의 삼각 플라스크에 1.61g의 NaH를 넣고, n-헥산으로 3회 세척하였다. 헥산을 감압제거하고, 아르곤(argon)으로 치환한 다음, DMF 50ml을 첨가하고 NaH를 현탁시켰다. 마론산(malonic acid) 디에틸아세트아미드 9.00g을 DMF 40ml에 용해시 켜 0℃에서 첨가하였다. 기포발생을 종식시킨 다음, 상기의 니트로체 9.93g을 DMF 50ml에 용해시켜 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반시켰다. DMF를 감압제거시키고, 잔사에 2N HCl를 첨가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 정제하고, 담황색 분말 14.95g을 얻었다(수율: 98%).
n-노닐트리페닐포스포니움브로미드(n-nonyltriphenylphosphonium bromide) 4.47g을 THF 30ml에 용해시키고, 아르곤으로 치환시킨 다음, 삼각 플라스크에 넣었다. 용액을 0℃에서 냉각시키고, 9.5mmol의 n-부틸리티움(n-butyllithium)을 첨가하였다. 0℃에서 90분간 교반한 다음, 용액을 -78℃에서 냉각시켰다. 이 용액에 상기의 생성물 2.18g의 THF 용액(10ml)을 적하시켜 혼합하였다. 전기 반응혼합물을 -78℃에서 90분간, 그리고 0℃에서 2시간 반응시킨 다음, 소량의 2N HCl를 첨가하여 반응을 정지시켰다. THF를 감압하여 제거시킨 다음, 잔사에 2N HCl를 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화식염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1), 목적물 1.07g을 얻었다(수율: 56%).
상기의 올레핀체 4.42g를 초산 20ml 및 진한염산 10ml의 혼합물에 용해시키고, 7시간 고요하게 환류시켰다. 용매를 제거하고 타르(tar) 상의 아미노산을 수득하였다. 에탄올 50ml를 드라이아이스-아세톤에 냉각시켜, -20℃ 이하에서 보존하면서 염화티오닐(thionyl) 12g을 서서히 한방울씩 떨어뜨렸다. 이 반응액에 상기의 아미노산을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압제거한 다음, 잔사에 포화중조수를 가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화중조수, 물, 포화식염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 100ml에 용해시키고, 과잉의 Boc2O를 가하고, 하룻밤 방치하였다. 이 반응액을 감압농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1).
수득한 화합물을 THF 90ml에 용해시키고, LiBH41.42g을 가하고 실온에서 교반하였다. 이 반응용액을 감압농축한 다음, 빙수중에 주의깊게 첨가하고 추출하였다. 유기층을 10% 구연산수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시켜, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1), 무색 유상물(油狀物) 2.32g을 얻었다(수율: 59%).
상기 히드록실체 2.32g을 에탄올 20ml에 용해시키고, 10% Pd/C 200mg을 첨가하고 수소기류하에서 7시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거한 다음, 여액을 농축하였다. 잔사를 n-헥산으로 재결정하여 무색 주상의 결정(柱狀晶) 2.04g을 얻었다(수율: 94%). mp 72-73℃.
개미산 1.21g 및 무수초산 2.60g의 혼합물을 60 내지 70℃에서 2시간 가열하였다. 이 반응액을 0℃에서 냉각시키고, 상기의 환원생성물 2.04g의 THF용액(30ml)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압하여 제거한 다음, 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1), 담황색 유상물의 개미산 에스테르 1.75g을 얻었다(수율: 90%).
상기에서 수득한 개미산 에스테르 1.61g을 THF 100ml에 용해시켰다. 이 용액에 1.01M BH3의 TMF 용액 16ml를 첨가하고, 0℃에서 4시간 교반하였다. 소량의 10% 구연산수용액을 가하고, 과잉의 BH3를 분해시킨 다음, 반응액을 감압농축하였다. 잔사에 10% 구연산수용액을 첨가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:2), 초산에틸/n-헥산으로 재결정하고, 무색주상의 결정 1.30g을 얻었다(수율: 89%). mp 72-73℃.
(±)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐 옥소부탄산을 코간(Kogan) 등의 방법에 따라 (DL)-Val로 부터 합성하였다(Kogan, T.P., Somers, T.C., Venuti, M.C., Tetrahydron, 1990, 6623). 상기 환원체 1.27g을 디클로로에탄 30ml 및 2,6-루티딘 1.05g의 혼합물에 용해하여, 트리플레이트 1.84g을 가하여 24시간 환원시켰다. 수득한 반응혼합물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(염화메틸렌/초산에틸 = 20:3)로 정제하여, 무색유상물 1.62g을 얻었다(수율: 80%)
상기 생성물 949mg을 메탄올 120ml에 용해하여, Pd/C 145mg을 가하여 수소기류하에서 5시간 교반하였다. Pd/C를 여과한 후, 여액을 농축시켰다. 수득한 카본산 및 N-히드록시숙신이미드 40mg을 아세토니트릴 20ml에 용해시켰다. 336mg의 DCC 아세토니프릴 용액 5ml를 이 용액에 가하여 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하고 제거하여, 잔사를 초산에틸에 현탁시켰다. 불용물을 여과하여 여액을 농축시킨 다음, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 로딩하여(용매: 초산에틸/염화메틸렌 = 1;5), 무색유상물 917mg을 얻었다(수율: 96%).
상기 화합물 1.28g을 CH3Cl 35ml에 용해하여, TFA 18ml를 0℃에서 가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용액을 감압하여 제거하고 잔사를 2L의 초산에틸에 용해하였다. 포화중조수 120ml를 가하여 6시간 환원시킨 후, 반응용액을 실온까지 냉각시켜 수층을 제거하였다. 유기층을 소량의 포화식염수로 세정하여, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸)에 의해 정제하여, (±)-BL-V8-310 394mg (수율: 48%), 및 (±)-epi-BL-V8-310359mg (수율: 45%)를 얻었다.
실시예 2: (-)-BL-V8-310, (-)-epi-BL-V8-310의 합성
(+)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산을 상기 코간 등의 방법에 따라 (D)-Val로 부터 합성하였다. 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라 환원체(C25H44N2O3) 154mg으로 부터 벤질체 205mg을 제조하여 (수율: 90%), (-)-BL-V3-310 55mg(수율: 42%) 및 (-)-epi-BL-V8-310 43mg를 얻었다.
실시예 3: (+)-BL-V8-310, (+)-epi-BL-V8-310의 합성
(-)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산을 상기 코간 등의 방법에 따라 (L)-Val로 부터 합성하였다. 실시예 1에서와 동일한 방법에 따라, 환원체(C25H44N2O3) 168mg으로 부터 벤질체 184mg을 제조하여 (수율: 75%), (+)-BL-V8-31052mg(수율: 49%) 및 (+)-epi-BL-V8-310 51mg(수율: 48%)를 얻었다.
실시예 4: (±)-BL-V9-310, (±)-epi-BL-V9-310의 합성
실시예 1과 동일한 방법에 따라 제조한 니트로체(C8H4NOBr) 10.19g, 1,2-에탄디올 7.41g 및 p-톨루엔술폰산 10mg을 툴루엔 100ml에 용해하여, 딘·스탁·트랍에 의해 물을 공비제거하면서 3.5시간 환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고 초산에틸로 희석하여, 포화중조수, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후에 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 염화메틸렌)에 의해 정제하며, 아세탈체 11.64g(수율: 97%)를 수득하였다.
이 아세탈체 6.90g을 톨루엔 60ml에 용해하고, 트리페닐포스핀 6.90g을 가하여 2일간 가열환류시켰다. 생성된 침전을 여과하여, 소량의 톨루엔으로 세정하여, 백색분말 8.35g(수율: 63%)를 얻었다. mp 230-235℃(분해).
N-Boc-O-t-부틸세린메틸에스테르 2.96g을 무수 톨루엔 140ml에 용해하여 -60℃로 냉각시켰다. 1.5M 디이소부틸알루미늄히드리드 16ml을 서서히 한방울씩 떨어뜨리고, 10% 구연산 수용액 100ml과 혼합하였다. 수층을 제거하고 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여 무색유상물 2.03g을 수득하였다(수율: 77%).
상기 화합물 7.49g을 DMF 50ml에 용해하여, 탄산칼륨 1.80g을 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 2.99g의 OHC-CH(NHBoc)CH2OC(CH3)3를 DMF 20ml에 용해하여 가하고, 95℃에서 7시간 반응시켰다. 용매를 감압상태로 제거하여, 잔사를 10% 구연산 수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:3)에 로딩하여 정제하고 cis-체 1.91g 및 트랜스-체 3.00g을 수득하였다 (총수율: 92%).
상기 케탈체(cis-체) 2.85g 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 0.98g을 아세톤 40mg 및 물 3ml에 용해하여 15시간 동안 환류시켰다. 반응용액을 감압농축하여, 잔사를 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:2)에 로딩하여 정제하고, 벤즈알데히드체외 담황색 주상결정(cis-체) 2.03g을 수득하였다(수율: 79%). mp 103-104℃
상기와 동일한 방법으로 케탈체(trans-체) 3.00g으로 부터 벨즈알데히드체의 담황색 유상물(trans-체) 1.78g을 수득하였다(수율: 66%).
실시예 1과 동일한 방법에 의하여, n-노닐트리페닐포스포니움브로미드 1.97g 및 상기 벤즈알데히드체(cis-체) 589mg으로 부터, 디세닐체의 담황색 유상물[-CH=CH-CH(NHBoc)-가 cis-배치된 화합물] 758mg을 수득하였다(수율: 48%). 마찬가지 로, n-노닐트리페닐포스포니움브로미드 2.95g 및 상기 벤즈알데히드체(trans-체) 1.78mg을 이용하여, 디세닐체의 담황색 유상물[-CH=CH-CH(NHBoc)-가 trans-배치된 화합물] 1.10g을 수득하였다(수율: 48%).
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 상기 노네닐체 [-CH=CH-CH(NHBoc)-가 cis-배치된 화합물] 758mg으로 부터 측쇄의 2개의 이중결합이 환원된 환원체의 무색유상물 613mg을 수득하였다(수율: 84%)
실시예 1과 동일한 방법에 의해 상기 환원체 913mg으로 부터 벤질체의 무색유상물 1.20g을 수득하였다(수율: 95%) 실시예 1과 마찬가지 방법에 의해, 상기 벤질체 1.40g으로 부터 숙시닐이미드체의 담황색 유상물 1.11g을 제조하여(수율: 78%), 실시예 1과 동일한 방법에 의해, 1.11g을 상기 숙시닐이미드체로 부터 (±)-BL-V9-310 134mg(수율: 20%) 및 (±)-epi-BL-V9-310 112mg(수율: 17%)을 얻었다.
실시예 5: (±)-BL-V8, (±)-epi-BL-V8의 합성
NaH 5g을 n-헥산으로 세정하여 DMF 100ml을 가하고, 마론산디에틸아세트아미 드 27g의 DMF 용액(50ml)을 가하였다. 이어, o-니트로벤질브로미드 27g의DMF용액(50ml)을 0℃에서 가하여 실온에서 하룻밤 방치하였다. 반응액을 얼음물 속에 담그고, 침전을 여과하여 염화메틸렌에 용해시켰다. 탈수후, 용매를 제거하고, 잔사를 염화메틸렌-헥산으로 부터 재결정시켜, 담황색의 침상결정 31.1g을 수득하였다(수율: 71%). mp 103-104℃.
상기 화합물 30.5g을 17.3g(5당량) NaOH의 수용액 150ml 중에 70분간 환류시킨 후, 냉각시켰다. 반응액에 농황산을 가하여 산성으로 만들고, 침전을 여과하였다. 이 침전물을 소량의 포화식염수로 세정하고, 80℃에서 4시간 감압건조시켰다. 수득한 탈에스테르체를 물 100mg에 현탁하여 3시간 환류시켰다. 그 후, 침전을 여과하여 포화식염수로 세정하고, 80℃에서 6시간 동안 P2O5상에서 감압건조시켰다. 무수에탄올 100ml에 SOCl223ml를 -10℃에서 서서히 가하여 -10℃에서 10분간 방치한 후, 이 용액에 상기 아미노산을 고체 상태로 가하였다. 반응액을 실온에서 1시 간, 이어 60℃에서 3시간 교반한 후, 에탄올을 60℃에서 감압상태로 제거하여 탄산나트륨과 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 초산에틸을 제거하여 수득한 잔사를 에탄올에 용해하여, 활성탄으로 처리한 후, 용매를 제거시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸=8:1)에 의해 정제하여 에스테르체14.8g을 수득하였다(수율: 61%). mp 72-74℃.
상기 에스테르체 14.5g을 염산포화에탄올 200ml에 용해하여, 48시간 환류시켰다. 에테르를 가하여 냉각시킨 후, 생성된 침전을 여과하고, 에테르로 잘 세정 하여, 아미노탈보호체의 무색 침상결정(염산염) 12.3g을 수득하였다(수율: 86%). mp~204℃(분해).
상기 염산염 12g을 물 100ml에 현탁하여, 과잉량의 탄산수소나트륨을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후 40℃ 이하에서 제거하여 잔류하는 아미노체 9.8g을 수득하였다. 수득한 생성물 9.06g을 물 40ml 및 디옥산 40ml의 혼합물로 용해하여, 탄산수소나트튬 8g(2.5당량)을 가한 후, Boc-N310.9g(2당량)을 가하고, 공냉관을 이어 45-50℃에서 40시간 동안 교반하였다. 그런 다음, Boc-H35.4g(1당량) 및 탄산수소나트륨 4g(1당량)을 추가하고 반응을 24시간 계속하였다. 반응액을 감압상태로 거의 건고시킨 후, 물 200ml를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 0.5M 탄산수소나트륨수용액, 0.5M 구연산 수용액, 물의 순서로 세정하여, MgSO4로 건조시켜 용매를 제거하였다. 수득한 잔사를 벤젠으로 부터 재결정시 켜, 아미로기가 Boc기로 보호된 화합물의 담황색 침상결정 10.73g을 수득하였다(수율: 83%). mp. 97.5-99℃.
상기한 Boc체 10.5g을 THF 150ml에 용해하고, LiBH41.5g을 0℃에서 가하여, 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 3시간 교반하였다. 그런 다음, 물 200ml을 주의하며 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 세정하여 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 히드록시메틸체 8.73g을 수득하였다(수율: 96%). mp 105-106.5℃
상기한 화합물 4.5g을 초산에틸-1% H2O 400ml에 용해하여 10% Pd/C 2.5g을 가하고, 수소를 1기압으로 첨가하여 실온에서 2시간 접촉환원시켰다. Pd/C를 여과하여, 여액을 농축시켰다. 잔사를 벤젠으로 부터 재결정하여 아닐린체의 무색엽상결정 3.9g을 수득하였다(수율: 96%). mp 130.5-131.5℃.
상기한 화합물 3.6g을 벤젠 80ml에 용해하고, 메틸 2-옥소이소발레리레이트 4.4g(2.5당량)을 가하여, 아르곤하에서 24시간 공비환류시켰다. 메틸 2-옥소이소발레리레이트 1.76g을 추가하여, 18시간 환류시켰다. 벤젠 및 메틸 2-옥소이소발레리레이트를 감압상태로 제거하고, 잔사를 THF 120ml로 용해시켰다. 이 용액에 NaBH3CN 1.7g(2당량)을 가하여, 실온에서 하룻밤동안 방치하였다. 반응액을 실온에서 20ml까지 감압농축시켜, 물을 가한 다음, 구연산산성으로 2시간 교반하였다. 이 용액을 염화메틸렌으로 추출하고, 용매를 제거하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/헥산 = 1:3)으로 정제하였다. 수득한 이미드체와 엔아민체의 혼합물을 메탄올 300ml에 용해시켰다. 이 용액에 10% Pd/C 4g을 가하여, 수소를 1기압으로 첨가하여 실온에서 5시간 접촉환원시켰다. 거의 단일의 환원생성물이 얻어졌기 때문에, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매:초산에틸/헥산 = 1:4)로 정제하고, 무색액체 4.13g을 수득하였다(수율: 80%).
상기 환원체 4.05g을 메탄올 50ml에 용해하고, 2N 수산화나트륨 25ml(5당량)을 가하여 실온에서 24시간 방치하였다. TLC로 원료소실을 확인하고, 메탄올을 40℃에서 제거시켰다. 이 용액에 10% 구연산 수용액을 가하여 산성으로 하고, 초산에틸로 추출하여 탈에스테르체를 수득하였다. 이 생성물을 정확히 CH3CN 30ml에 용해하여 N-히드록시숙신이미드 2.45g(2당량)을 가하여, 용액을 0℃이하에서 냉각시킨다. 이 용액에, DCC 3.29g(1.5당량)의 CH3CN 용액(10ml)을 가하여, 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 2시간 방치하였다. CH3CN을 제거하여 잔사를 초산에틸에 용해하고, 불용성 디사이클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 농축시켜, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/헥산 = 1:1)로 정제하여, 무색액체 4.09g을 수득하였다(수율: 81%).
상기 화합물 4.05g을 염화메틸렌 30ml에 용해하여, 0℃로 냉각하고 CF3COOH 30ml를 가하여, 반응액을 아르곤 치환하여 1시간 동안 방치하였다. CF3COOH을 실온에서 감압상태로 제거하고, 물 80ml를 가하여, 과잉량(포화 정도)의 탄화수소나트륨을 가하였다. 이어, 초산에틸 80ml를 가하여 2층이 유지되도록 교반하고, 1시간 환류하였다. 초산에틸층을 분리하여, 수층을 2회 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 용매를 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/염화메틸렌 = 4:1)로 정제하여, 폐환한 벤조락탐제의 2종 이성체(異性體)를 수득하였다(총수율: 61%).
상기한 각 이성체 300mg을 각각 메탄올 10ml에 용해하고, 탄산수소나트륨 500mg을 가하고, 이어 CH3I 12ml를 가하여 85시간 환류시켰다. 메탄올 및 CH3I를 제거시킨 후, 잔사를 물-클로로포름에 분배하여, 유기층을 농측시켜 수득한 잔사를실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 3:1)로 정제하였다.
실시예 6: (±)-BL-V9, (±)-epi-BL-V9의 합성
메틸 o-니트로페닐아세테이트 11.3g을 THF 30ml에 용해하였다. 이 용액에 LiBH43.0g의 THF 현탁액(20ml)를 냉각하에 가하였다. 0℃에서 40분간, 이어 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 제거하여 농축시켰다. 잔사를 얼음물 속에 담그고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10% 구연산 수용액, 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하여 황색유상물 8.09g을 수득하였다(수율: 84%)
상기한 화합물 8.09g을 염화메틸렌 10ml에 용해하고, -40℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 PBr35.8g을 서서히 가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액을얼음물 600ml에 담그고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중조수, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 당황색유상물 5.52g을 수득하였다(수율: 41%)
NaH 7.3g을 n-헥산으로 세정하고 감압건조시켰다. 아르곤으로 치환한 후, DMF 150ml을 가하여 교반하고, 디에틸아세토아미드마론산 40.1g의 DMF용액 (150ml)을 서서히 가하면서 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하고, 잔사에 2N HCl을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한 다음, 염화메틸렌-n-헥산으로 부터 재결정하여, 무색침상결정 50.4g을 수득하였다(수율: 81%). mp 75-76℃.
상기한 화합물 5.16g을 초산 12ml 및 농염산 10ml에 용해하고, 9시간 동안 환류시켰다. 반응액을 얼음물 200ml에 담그고, 염화메틸렌 50ml로 2회 세정하였다. 수층을 감압농축하여, 소량의 에탄올로 공비하여 수분을 제거한 후, 감압건조시켰다. 무수에탄올 15ml를 -20℃까지 냉각하여, 용액의 온도를 -20℃ 이하로 유지하면서 염화티오닐 6ml를 한방울씩 떨어뜨려 혼합하였다. 이 용액에 상기 아미노산을 가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하고, 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 염화메틸렌 50ml에 용해하여, Boc2O 5.14g을 가하여 실온에서 36시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 담황색유상물 4.83g을 수득하였다(수율: 97%)
LiBH41.0g을 THF 30ml에 현탁하여 0℃까지 냉각하고, 상기 한 Boco체 4.83g의 THF용액(20ml)를 가하였다. 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 48시간 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물 중에 담그고, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 10% 구연산 수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 초산에틸-n-헥산으로 부터 재결정하여, 히드록시메틸체의 담황색 침상결정 2.67g을 수득하였다(수율: 63%). mp 109℃.
상기한 화합물 2.9g을 에탄올 300ml에 용해하여 Pd/C 300g을 가하고, 수소기류하에서 3시간 교반한 후, Pd/C를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 벤젠으로 부터 재결정하여 아닐린체의 무색침상결정 2.57g을 수득하였다(수율: 98%). mp 79-80℃
상기한 화합물 2.57g 및 메틸 2-옥소이소발레리레이트 2.49g을 벤젠 30ml에 용해하였다. 딘·스탁·토랍프에 의해 물을 공비제거시키면서 24시간 환류시켰다. 용매를 감압상태로 제거하여 잔사를 얼음물 속에 담그고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 유상물을 수득하였다. 이 생성물을 에탄올 150ml에 용해하여, Pd/C 230g을 가하고, 수소기류하에서 4시간 교반하였다. Pd/C를 여과하여 여액을 농축하였다. 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 축합체 1.92g을 수득하였다(수율: 52%).
상기한 화합물 1.72g을 메탄올 25ml에 용해하고, 2N KOH 수용액을 10ml을 가하여 상온에서 10시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하여 수득한 잔사에 10% 구연산수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수 50ml로 2회 세정한 후, MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하여 카본산화합물을 얻었다. N-히드록시숙신이미드 1.03g과 상기한 카본산을 아세토니트릴 15ml에 용해하여, 0℃로 냉각하있다. 이 용액에 DCC 1.39g의 아세토니트릴 용액 (10ml)을 가하여, 이 반응화합물을 0℃에서 20분간, 이어 실온에서 2시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압상태로 제거하여, 잔사를 초산에틸에 용해하여 불용성의 디사이클로헥실우레아를 여과하였다. 여액을 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 숙신이미드체 1.61g을 수득하였다(수율: 77%).
상기 화합물 1.61g을 염화메틸렌 30ml에 용해하여, 트리플루오로초산 5ml를 가하였다. 이 용액을 실온에서 50분간 교반한 후, 용매를 감압상태로 제거하였다. 잔사를 초산에틸 11로 희석하고, 포화중조수 300ml를 가하여 68시간 환류시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 수층을 제거하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피, 및 플레파라박층 크로마토그래피에 의해 정제하고, 2종류의 폐환체:이성체 A 108mg(수율: 12%) 및 이성체 B 158mg(수율: 18%)를 수득하였다.
상기한 이성체 A 84mg, 탄화수소나트륨 50mg, 메탄올 3ml, 및 CH3I 5ml의 혼합물을 7일간 환류하였다. 용매를 감압상태로 제거하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 무색유상물의 (±)-BL-V9 65mg을 수득하였다(수율:74%).
(±)-BL-V9의 합성과 동일한 방법으로, 상기 이성체 B(epi-체) 70mg으로 부터 무색침상결정의 (±)-epi-BL-V9 69mg(수율: 93%)을 수득하였다. mp 164-165℃.
실시예 7: (±)-BL-V10, (±)-epi-BL-V10의 합성
LiBH46.1g을 THF 350ml에 용해하고, 2-니트로계피산메틸에스테르 27.3g의 THF 용액(100ml)을 가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 용매를 감압제거하고, 잔사에 얼음물을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차 세정하여, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하여 2중 결합과 에스테르가 환원된 무색유상물질 15.2g을 얻었다(수율: 63.5%). 이어, 실시예 6의 브롬화 공정과 동일한 방법에 의해, 상기 환원체 15.2g으로부터 브롬체의 담황색유상물을 9.2g(수율: 45%)을 얻고, 이 브롬체 9.23g으로 부터 마론산 에스테르 부가물의 담황색유상물 9.99g(수율: 69%)을 얻었다.
실시예 6과 동일한 방법에 의해 탈탄산 및 Boc화를 행하여, 상기 마론산 에스테르 부가물 9.99g으로 부터 아미노기가 Boc로 보호된 아미노에스테르체의 담황색유상물 7.7g(수율: 80%)를 수득하였다.
상기한 화합물 4.71g을 에탄올 200ml에 용해하여 Pd/C 620g을 가하고, 수소기류하에서 4시간 교반하였다. Pd/C를 여과하여 여액을 농축하였다. 잔사를 THF 10ml에 용해한 용액을 무수초산 5.52g 및 개미산 3.16g을 50 내지 60℃에서 2시간 가열하여 제조한 혼합산무수물에 가하였다. 반응액을 실온에서 4.5시간 교반하고, 용매를 감압상매로 제거하였다. 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 다음 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 포름아닐리드체의 무색 유상물 4.05g을 수득하였다(수율: 87%).
상기한 화합물 3.55g을 THF 100ml에 용해하여 0℃로 냉각하고, 1.0M BH3의 THF 용액 20ml를 가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산 수용액 10ml를 가한 후, 용매를 제거하였다. 잔사에 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메틸아닐린체의 무색침상결정 3.00g을 수득하였다(수율: 88%).
LiBH41.50g을 THF 150ml에 용해하여 0℃로 냉각하고, 상기한 화합물 6.84g의 THF 용액(50ml)을 가하여, 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하고, 잔사를 얼음물 중에 담그어, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10% 구연산수용액, 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 히드록시메틸체의 무색침상결정 5.99g을 수득하였다. mp 100℃.
(±)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산를 코간(Kogan) 등의 방법에 따라 (DL)-Val로 부터 합성하였다(Kogan, T.P., Somers, T.C., Venuti, M.C., Tetrahydron, 1990, 6623). 실시예 1과 동일한 방법으로 상기 화합물 3.37g과 반응시켜, 담황색유상물질 2.91g(수율 53%)를 수득하였다. 이어 실시예 1과 동일한 방법에 따라, 접촉환원과 숙신이미드화를 행하여, 상기 화합물 2.91g으로 부터 무색유상물 2.05g(수율: 77%)를 수득하였다.
상기 화합물 2.05g을 염화메틸렌 10ml에 용해시킨 후, 트리플루오로초산 15ml를 가하여, 0℃에서 30분간, 이어, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를감압상태로 제거시킨 후, 잔사를 초산에틸 1L에 희석하여, 포화중조수 100ml를 가하여 2일간 가열환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 수층을 제거하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, MgSO4로 건조하여 용매를 제거시켰다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, BL-V10 및 epi-BL-V10의 화합물 436mg을 수득하였다. 2개의 이성체는 이하의 방법에 따라 아세틸화를 행하여 분리되었다. 상기 혼합물 436mg을 피리딘 10ml 및 무수초산 2ml에 용해하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하고 잔사에 2N HCl을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정한 후, MgSO4로 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 플레파라박층 크로마토그래피에 의해 정제하여, 이성체 A 206mg(수율: 41%), 및 이성체 B(epi-체) 205mg (수율: 41%)를 수득하였다.
상기한 이성체 A 53mg을 메탄올 6ml에 용해하고, 4N KOH를 몇방울 가하여 실온에서 100분간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거한 후, 잔사에 2N 염산을 가하여, 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정한 후, MgSO4로 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로파토그래피에 의해 정제하여, 초산에틸-n-헥산으로 부터 재결정하여, 무색판상결정의 (±)-BL-V10 38mg을 수득하였다(수율: 83%). mp 124-126 ℃.
(±)-BL-V10의 합성과 동일한 방법에 의해, 상기 이성체 B 32mg으로 부터, 무색침상결정의 (±)-epi-BL-V10 21mg(수율: 83%)을 수득하였다. mp 157-158℃.
실시예 8: (-)-BL-V8-210, (-)-epi-BL-V8-210의 합성
2-니프로-5-메틸 안식향산 20.2g을, 염화티오닐 17.Og 및 무수벤젠 50ml에 용해하여 가열환류시켰다. 용매를 감압상태로 제거하여, 무수메탄올을 가하고 8시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거시킨 후, 잔사에 2N HCl을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중조수, 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, MgSO4로 건조시킨후 용매를 제거하였다. 잔사를 초산에틸로 부터 재결정하여, 메틸에스테르체의 무색판상결정 17.9g을 수득하였다(수율: 82%). mp 75-79℃(분해).
상기한 에스테르체 20.1g을 초산 120ml 및 무수초산 120ml의 혼합물에 용해하여 -20℃로 냉각하였다. -20℃에 보관하면서, 이 용액에 농황산 40ml를 한 방울씩 떨어뜨려, 무수크롬산 30.4g을 약 2g씩 가하였다. 반응액을 0℃로 2시간, 이어 실온에서 14시간 교반한 후, 얼음물에 담그었다. 이 혼합물을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화식염수의 순서로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 초산에틸-n-헥산으로 부터 재결정시켜, 무색판상결정 18.2g을 수득하였다(수율: 78%). mp 196-199℃.
상기 화합물 22.6g을 THF 450ml에 용해하여 0℃로 냉각하고, 10.OM BH3SMe 16.Oml를 가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 이어 5시간 가열환류시켰다. 잔응용액에 소량의 메탄올을 가하여 10분간 환류시킨 후, 용매를 제거하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차적으로 세정하며, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 수득한 잔사를 초산에틸-n-헥산으로 부터 재결정하여 벤질알콜체의 무색침상결정19.2g을 수득하였다(수율: 91%). mp 52.5-53℃.
상기 화합물 15.5g을 무수염화메틸렌 250ml에 용해하여, 피리디늄클로로크로메이트 16.8g 및 알루미나 21.1g을 가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 후처리한 후, 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 벤즈알데히드체의 담황색판상결정 14.4g을 수득하였다(수율: 94%). mp 74.5-75℃.
n-노닐트리페닐프로스포니움브로미드 45.8g을 THF 800ml에 용해하고 0℃로 냉각하여, 1.6M n-BuLi 30ml를 한방울씩 떨어뜨려 혼합하고, 0℃에서 40분간 교반하였다. 상기한 화합물 8.83g을 가하여 0℃로 30분간, 이어 실온에서 3.5시간 교반하였다. 소량의 2N HCl를 가한 후, 용매를 감압상태로 제거시켰다. 잔사에 2N HCl을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 염화메틸렌/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 디세닐체의 담황색유상물 11.3g을 수득하였다(수율: 84%).
LiBH42.7g을 THF 500ml에 용해하여, 상기 화합물 11.2g을 가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하여, 잔사에 물을 가하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 10% 구연산수용액, 물, 포화식염수로 순차세정하여, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 10:1)에 의해 정제하여, 메틸에스테르가 환원된 히드록시메틸체의 담황색유상물 7.64g을 수득하였다(수율: 82%)
NaH 1.20g을 n-헥산으로 세정하여 감압건조하고, 아르곤으로 치환한 후, 톨루엔 40ml를 가하여 현탁하였다. 이 현탁액에 상기 화합물 0.64g의 톨루엔 용액(80ml)을 가하였다. 이어, p-톨루엔술로닐콜로라이드 5.75g의 톨루엔 용액(50ml)을 가하여 0℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 10% 구연산에 수용액에 담그고, 혼합물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 염화메틸렌/n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여, 수산기가 토실화된 화합물의 담황색유상물 10.77g을 수득하였다(수율: 92%)
NaH 1.15g을 n-헥산으로 세정하여 감압건조하고, 아르곤으로 치환한 후, DMF 150ml를 가하여 현탁하였다. 디에틸아세트아미노마론산 6.67g을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 상기한 토실체 10.77g의 DMF용액 용액(100ml)을 가하여 실온에서 15.5시간 교반하였다. 반응액에 소량의 2N HCl을 가한 후, 용매를 감압상태로 제거하였다. 잔사에 2N HCl을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 10:1)에 의해 정제하여, 마론산에스테르 부기물의 담황색주상결정 9.12g을 수득하였다(수율: 77%).
상기 화합물 9.12g을 초산 20ml 및 농염산 50ml의 혼합물에 용해하고, 24시 간 환류시킨 후에 용매를 감압상태로 제거하여 아미노산 화합물을 수득하였다. 무수에탄올 100ml를 -40℃로 냉각하여, -20℃이하로 보관하면서 염화티오닐 20.86g을 한방울씩 떨어뜨려 혼합하였다. 이 혼합물에 상기 아미노산의 무수에탄올 용액(40ml)을 -40에서 가하였다. 반응액을 -40℃에서 1시간, 이어 실온에서 30시간까지 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거한 후, 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하여, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 수득한 잔사를 염화 메틸렌 200ml로 용해하여, Boc2O 5.04g을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌)에 의해 정제하여, 아미노기가 Boc기로 보호된 에틸에스테르체의 담황색 유상물 8.10g을 수득하였다(수율: 91%).
LiBH41.25g을 THF 150ml에 현탁하여 0℃로 냉각하고 상기 화합물 8.10g의 THF 용액(50ml)을 가하여 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 17.5시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하고, 잔사에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 히드록시메틸체의 무색침상결정 3.93g을 수득하였다(수율: 49%). mp 91-93℃.
상기의 화합물 2.44g을 메탄올 200ml에 용해시키고, Pd/C 240mg을 첨가하여 수소기류하에서 10시간 교반하였다. Pd/C를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사를 초산에틸-n-헥산으로 재결정하고, 측쇄의 이중결합과 니트로기가 환전된 환원체의 무색주상의 결정 2.09g을 얻었다(수율: 92%). mp 115℃.
개미산 1.22g 및 무수초산 2.66g의 혼합물을 75-80℃로 3시간 교반한 후, THF 5ml를 가하여 0℃로 냉각하였다. 이 혼합산무수물에 상기 환원체 1.99g의 THF 용액 (30ml)을 가하여, 0℃에서 30분간, 이어 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하여, 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여, 포름아닐리드체의 무색 침상결정 1.97g을 수득하였다(수율: 93%). mp 93℃.
상기 화합물 1.89g을 THF 300ml에 용해하여 0℃로 냉각하고, 1.0M BH3의 THF용액 19.Oml를 가하여 0℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 10% 구연산 수용액을 가한 후, 용매를 감압상태로 제거하였다. 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순차세정하며 MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:1)에 의해 정제하여, 메틸아닐린체의 무색주상결정 1.82g을 수득하였다(수율: 99%). mp 53-55℃.
실시예 1과 동일한 방법으로 (+)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산 808mg을 상기 화합물 878g과 반응시켜, 무색유상물질 1.095g을 수득하였다(수율: 86%). 이어, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 접촉환원과 숙신이미드화를 행하여, 상기 화합물 1.09g으로 부터, 무색유상물질 930mg을 수득하였다(수율: 84%).
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 상기한 화합물 930mg으로 부터, (-)-BL-V8-210 240mg(수율: 40%) 및 (-)-epi-BL-V8-210 231mg(수율: 38%)을 수득하였다.
실시예 1과 동일한 방법에 의해 (-)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산 515mg을 상기 메틸아닐린체 701g과 반응시켜, 무색유상물질 849g을 수득하였다(수율: 83%) 이어, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 접촉환원과 숙신이미드화를 행하여, 상기 화합물 849mg으로 부터, 무색유상물 688mg을 수득하였다(수율: 80%).
실시예 1과 동일한 방법에 의해, 상기한 화합물 688mg으로 부터, (+)-BL-V8-210 209mg(수율: 47%) 및 (+)-epi-BL-V8-210 193mg(수율: 43%)을 수득하였다.
실시예 9: (-)-BL-V8-N10, (-)-epi-BL-V8-N10의 합성
실시예 5에서 제조한 아닐린체(C14H22N2O3, mp 130.5-131.5℃) 1.37g을 무수메탄올 35ml에 용해하였다. 이 용액에 n-카프린알데히드 1.22g 및 NaBH3CN 0.55g을 가하여, 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압상태로 제거하여, 잔사에 10% 구연산수용액을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 순서로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔컬럼그로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:2)에 의해 정제하고, N-데카닐체의 무색침상결정 977mg을 수득하였다(수율: 47%). mp 52-54℃.
상기한 화합물 590mg을 2,6-루티딘 3.0ml에 용해하여, (+)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산 550mg을 가하여 110℃에서 5일간 교반하였다. 반응액을 후처리한 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색유상물질 80mg을 수득하고(수율: 10%), 이어 실시예 1과 동일한 방법에 의해 상기한 화합물 160mg으로 부터 무색유상물인 (-)-epi-BL-V8-N10 53mg(수율: 49%)을 수득하였다. [α]D22= -114.5˚(c=1.21, CHCl3).
마찬가지로, (-)-벤질 3-메틸-2-트리플루오로메틸술포닐옥소부탄산 260mg 및 상기한 N-데카닐체 605mg으로 부터 무색유상물 75mg을 수득하고 (수율: 9%), 실시예 1과 동일안 방법으로 상기한 화합물 132mg으로 부터 무색유상물인 (+)-epi-BL-V8-N10 36mg(수율: 41%)을 수득하였다. [α]D22= +112.6˚(c=0.95, CHCl3)
실시예 10: (-)-BL-V8-C10, (-)-epi-BL-V8-C10의 합성
실시예 8의 포름아닐리드체의 제조방법에 따라, 실시예 5에서 제조한 아닐린체(C14H22N2O3, mp 130.5-131.5℃) 1.50g으로 부터 포름아닐리드체의 담황색유상물 1.26g을 수득하고(수율: 76%), 이어 실시예 8의 방법에 따라 BH3에 의해 환원시켜, 상기한 화합물 1.26g으로 부터 메틸아닐린체의 무색주상결정 950mg을 수득하였다(수율: 79%). mp 102-104℃.
금속나트륨 6.70g을 무수에탄올 350ml에 용해하고, 디에틸아세트아미노마론산 66.Og을 가하였다. 이 용액을 실온에서 30분간 교반한 후, n-디실브로미드68.95g을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 이어 1시간 가열 환류하였다. 용매를 감압상태로 제거하고, 잔사에 2N 염산을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 마론산에스테르 부기물의 무색부정형결정 99.1g을 수득하였다(수율: 95%). mp 45-46℃.
상기한 화합물 99.1g을 초산 120ml 및 농염산 100ml에 용해하여, 6.5시간 가열환류시켰다. 반응액에 물 1L을 가하여 4N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 이 용액을 10분간 냉각시킨 후, 침전을 여과하였다. 수득한 침전물을 소량의 물, 메탄올, 에테르로 세정하고, 감압건조하여 무색분말인 (±)-n-데카닐글리신 53.8g을 수득하였다(수율: 90%). mp 220℃(분해).
상기 화합물 51.1g을 2N 수산화나트튬 수용액 120ml에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 클로로아세틸클로라이드 62g을 2N 수산화나트륨 수용액 200ml에 용해하여, 상기한 용액에 0℃에사 2시간에 걸쳐 한방울씩 떨어뜨려 혼합하였다. 반응액에 농염산을 가하여 pH를 1~2로 조정하고, 침전을 여과하였다. 수득한 침전물을 초산에틸에 용해하여, 물, 포화식염수로 순차세정하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤-n-헥산으로 부터 재결정하여 아실아미노체의 무색침상결정 20.5g을 수득하였다(수율: 63%). mp 91℃.
상기 아실아미노체 22.56g 및 수산화나트륨 3.44g을 정제수 80ml에 용해하였다. 이 용액에 3N 염산을 가하여 pH 7.27로 조정하고, 이어 정제수 2L를 가하였다. 아스퍼질러스,아미노,아실라제(Aspergillus amino acylase)(동경화성주식회사, 일본국) 3.58g 및 염화코발트 15mg을 이 용액에 가하고, 37℃에서 19시간 정치시켰다. 반응액으로 부터 침전을 여과하여 감압건조하고, 무색분말인 (S)-n-데카닐글리신 8.22g을 수득하였다(수율: 49%). mp 220℃.
상기한 여액을 37℃에서 22시간 정치한 후에 여과하고, 여액을 농염산으로 pH 1로 조정하여 생긴 침전을 여과하였다. 침전을 초산에틸에 용해하고, 2N 염산, 물, 포화식염수의 순서로 세정하여, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 아세톤-n-헥산으로 부터 재결정하여 무색 판상의 결정인 (R)-n-데카닐글리신의 아미노아실체 7.92g을 수득하였다(수율: 35%). mp 79-80.5℃.
상기한 (R)-아미노아실체 5.60g을 3N 염산 100ml에 현탁하고, 4.5시간 환류시켰다. 이 반응용액을 암모니아수로 중화하여, 침전을 여과하였다. 수득한 침전물을 소량의 물, 메탄올, 초산에틸로 세정하고, 감압건조하여, 무색분말인 (R)-n-데카닐글리신 4.74g을 수득하였다(수율: 99%). mp 205℃ (분해).
(R)-n-데카닐글리신 2.09g을 2N 황산 100ml에 용해하고, 95℃로 가열하였다. 이어, 아질산나트륨 2.00g의 수용액(23ml)을 약 1시간에 걸쳐 한방울씩 떨어뜨려 혼합하고, 이어 95℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 초산에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, MgSO4로 건조한 후 용매를 제거하였다. 잔사를 무수벤젠 50ml 및 벤질알콜 8.5ml에 용해하여, 염화티오닐 1.0ml를 가하여, 딘.스탁.토랍프에 의해 물을 공비제거하면서 10시간 환류하였다. 이어, 염화티오닐 1.0ml를 가하여 16시간 환류하였다. 용매를 감압상태로 제거하여 수득한 잔사에 포화중조수를 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 10% 구연산 수용액, 물, 포화식염수로 순차세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 정제하여, (R)-히드록시벤질에스테르체의 무색유상물 2.04g을 수득하였다(수율: 53%). [α]D22= +10.46˚(c=1.09, CHCl3)
상기한 화합물 1.17g을 무수염화메틸렌 20ml 및 2.6-루티딘 0.95g에 용해하여 -40℃로 냉각하고, 무수트리플레이트 1.92g를 가하여 -40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 초산에틸/n-헥산 = 1:5)에 의해 정제하여, (R)-트리플레이 트체의 무색액체 1.24g을 수득하였다(수율: 74%). [α]D22= +27.5˚(c=1.16, CHCl3)
실시예 1의 방법에 준하여 상기 메틸아닐린체(mp 102-104℃, C15H24N2O3) 640mg 및 상기 (R)-트리플레이트체 978mg으로 부터 무색유상물 1.01g을 얻고(수율: 80%), 이어 실시예 1과 동일한 방법에 의해, 상기 화합물 1.01g으로 부터 (-)-BL-V8-C10 171mg(수율: 27%) 및 (-)-epi-BL-V8-C10 151mg(수율: 24%)를 수득하였다. (-)-BL-V8-C10은 N-토실-L-발린의 에스테르체에 도입하여 광학적으로 순수하게 하였다. (-)-epi-BL-V8-C10은 동일한 방법으로는 광학적으로 순수하게 하는 것이 불가능하여, 80% ee의 광학 순도를 나타내었다.
동일한 방법에 의하여, (S)-n-데카닐글리신 5.75g으로 부터 히드록시벤질에스테르체의 무색유상물 1.96g을 수득하였다(수율: 34%): [α]D22= -12.3˚(c=1.04, CHCl3). 이어, 이 화합물 900mg으로 부터 무색유상물질인 (S)-트리플레이트체 991mg을 수득하였다(수율:77%): [α]D22= -31.5˚(c=1.28, CHCl3).
실시예 1에 준하여, 상기 메틸아닐린체(mp 102-104℃, C15H24N2O3435mg 및 상기 트리플레이트체 770mg으로 부러 무색유상물질 651mg을 얻고 (수율: 74%), 이어 실시예 1과 동일한 방법에 의해, 상기 화합물 651mg으로 부터 (+)-BL-V8-C10 124mg(수율: 30%) 및 (+)-epi-BL-V8-C10 110mg(수율: 27%)를 수득하였다. (+)-BL-V8-C10은 (-)-BL-V8-C10과 동일한 방법에 의해 광학적으로 순수분리하였다. (+)-epi-BL-V8-C10은 80% ee의 광학순도를 나타내었다.
실시예 11: (±)-BL-V8-23T의 합성
2,5-디클로로-2.5-디메틸헥산 67.5e(0.369mol)을 건조 톨루엔 200ml에 용해하고, AlCl34.05g(30.4mmol)을 분쇄하여 소량씩 가하였다. 2시간 방치한 후, 이 반응응액을 얼음-5% HCl에 담그고 헥산에서 추출하였다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 수용액, 물로 각 2회씩 세정하고, MgSO4로 건조하여 용매를 제거하였다. 잔사를 증류하여, 5,6,7,8-x테라히드로-2,5,5,8,8-펜타메틸나프타렌 70.42g을 수득하였다(수율: 90%). bp 100℃(실온에서 고화).
상기한 각 화합물 60g을 초산 240ml에 용해하여 얼음에서 냉각시키고, 질산 30ml(2당량) 및 황산 63ml(4당량)을 반응액온을 10 내지 15℃로 유지하면서 20분에 걸쳐 가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반하였다. 얼음냉각하에서 냉수 500ml를 가하고, 석출된 담황색 침전을 여과하여 물에서 잘 세정하였다. 수득한 침전물을 염화메틸렌에 용해하고, 1N NaOH 수용액, 물의 순서로 세정하여, MgSO4로 건조하고 용매를 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하여 3-니트로체의 무색엽상의결정 45.55g을 수득하였다(수율: 62.1%). mp 150.5-152℃
상기 화합물 42g을 CCl4400ml에 용해하여, N-브로모숙신이미드 33.3g(1.10당량)을 가하여 현탁하고, 이어 AIBN 560mg(0.02당량)을 가하여 환류하였다. 1시 간 후, AIBM 560mg(0.02당량)을 가하여 3시간 환류하였다. 반응액을 냉각하여 n-헥산 600ml를 가하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔사에 소량의 n-헥산을 가하여, 냉각하여 고화시켰다. 수득한 고체를 n-펜탄으로 부터 재결정하고, 이어 n-헥산으로 부터 2회 재결정시켜, 벤질브로미드체의 담황색침상결정 23.2g을 수득하였다(수율: 41.9%;). mp 87.5-89℃.
NaH 2.8g(순도 60%, 1당량)을 n-헥산으로 세정하고, DMF 50ml를 가하여 현탁시켰다. 이 현탁액에 마론산 디에틸아세트아미드 15.3g(1당량)의 DMF 용액(25ml)을 가하였다. 이어서, 상기 벤질브로미드체 23g을 DMF 25ml에 용해하고 0℃에서 가하여, 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응액을 얼음물 속에 담그고 염화메틸렌으로 추출하고, MgSO4로 건조하여 용매를 제거하였다. 염화메틸렌-헥산으로 부터 재결정하여, 마론산디에틸아세트아미드 부가물의 담황색주상결정 23.37g을 수득하였다(수율: 71.9%) mp 132-133 ℃.
상기한 화합물 22.7g을 10% NaOH 수용액 100ml(5당량) 중에 75분간 환류시 킨 다음, 얼음속에서 냉각시킨다. 반응액에 농염산을 가하여 산성으로 하고, 충분히 냉각시켜 침전을 여과하였다. 수득한 침전물을 소량의 물로 세정하고, 80℃에서 2시간에 걸쳐 감압건조시켰다. 수득한 탈에스테르체를 물 55ml에 현탁하고, 3시간 환류시켰다. 그런 다음, 침전을 여과하여 냉수에서 세정하고, 80-90℃에서 4시간 감압건조시켜 탈탄산체 12.4g을 수득하였다. 무수에탄올 60ml 중에 SOCl210ml를 -10℃로 서서히 가하여 -10℃에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 상기 탈탄산체 12.4g을 가하고, 실온에서 1시간 60℃에서 3시간 교반하였다. 에탄올을 60℃에서 감압상태로 제거하고, 탄산나트륨과 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 농축하여, 수득한 잔사를 에탄올에 용해하여 활성탄으로 처리한 후, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 15:1)에 로딩하여 정제한 다음, 염화메틸렌-n-헥산으로 부터 재결정하여 에틸에스테르체의 담황색 엽상결정 10.01g을 수득하였다(수율: 52.2%). mp 184.5-186℃.
상기 화합물 9.87g을 염산포화에탄올 110ml에 용해하고, 48시간 동안 환류하였다. 염산-에탄올을 감압상태로 제거하고, 에탄올 50ml를 가하여 제거하였다. 잔사를 물에 용해하고, 탄산수소나트륨을 가하여 염기성으로 한 다음, 염화 메틸렌으로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하여 잔사를 n-헥산으로 부터 재결 정시켜 아미노탈 보호체의 담황색침상 결정 7.44g을 수득하였다(수율: 84.5%). mp 86-87℃.
상기한 아미노에스테르체 7.35g을 디옥산 40ml 및 물 20ml의 혼합액에 용해시키고, 탄산수소나트륨 4.44g(2.5당량)을 가하여 교반하였다. 이 반응액에 Boc-N36.04g(2당량)을 가하여 45-50℃에시 40시간 동안 교반하였다. 이어, Boc-N33.02g(1당량) 및 탄산수소나트튬 2.22g(1.25 당량)을 가하여, 같은 온도에서 24시간 동안 교반을 계속하였다. 그런 다음, 반응액에 물 50ml를 가하여, 감압농축하고 디옥산을 제거하였다. 잔사에 물 50ml를 가하여 유상의 생성물을 고화시켰다. 생성물은 여과하여 물로 충분히 세정한 후, 염화메틸렌에 용해하여, 물, 10% 구연산수용액, 물로 순차세정하고, MgSO4로 건조시켜 용매를 제거시켰다. 잔사를 n-헥산으로 부터 재결정하여, N-Boc체의 무색판결정 8.79g을 수득하였다(수율: 92.9%). mp 131-132℃.
상기한 화합물 8.65g을 THF 70ml에 용해시켜 0℃에서 교반하고 LiBH41.0g THF 용액(30ml)을 가하여, 0℃에서 1시간, 이어 30℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 물 200ml를 주의하여 가하고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 10% 구연산수용액, 물로 순차세정하여, MgSO4로 건조시켜 용매를 제거하고, 히드록시메틸체의 유상물 6.60g을 수득하였다(수율: 84.2%).
상기한 화합물 3.3g을 초산에틸-1% H2O 500ml에 용해하여, 10% Pd/C 2.0g을 가하여 수소를 1기압, 실온에서 4시간 접촉환원시켰다. Pd/C를 여과하고, 여액을 농축시켰다. 수득한 잔사를 n-헥산으로 부터 재결정하고, 아닐린체의 무색주상결 정 2.77g을 수득하였다(수율: 90.6%). mp 112.5-114℃.
상기한 화합물 3.05g을 벤젠 40ml에 용해하고, 메틸 2-옥소이소발레리레이트 3.16g(3당량)을 가하여, 아르곤하에서 24시간 공비환류시켰다. 벤젠 및 메틸 2-옥소이소발레리레이트를 감압유지시키고, 수득한 잔사를 THF 40ml에 용해시켰다. 이 용액에 NaBH3CN 1.0g(2당량)을 가하여, 실온에서 3시간 동안 방치하였다. 40℃에서반응액을 10ml까지 감압농축시킨 다음, 10% 구연산 수용액을 100ml 및 염화메틸렌 50ml를 가하여 2시간 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시켜 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 15:1)에 의해 정제하여, 이미노체의 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 메탄올 300ml에 용해시켜, 10% Pd/C 3.05g을 가하고 수소를 1기압, 실온에서 첨가하여 5시간동안 접촉환원시켰다. Pd/C를 여과한 후, 여액을 농축시키고 수득한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 12:1)로 정제하여, 이성체혼합물 2.95g을 수득하였다(수율: 74.2%).
상기한 이성체혼합물 2.85g을 메탄올 48ml에 용해하고, 2N 수산화칼륨 14.5ml(5당량)을 가하여 60℃에서 1시간 교반한 다음, 메탄올을 40℃에서 감압상태로 제거하였다. 농축물에 얼음 조건하에서 10% 구연산 수용액을 가하여 산성으로 하고, 초산에틸로 추출한 다음, 용매를 제거하여 탈에스테르체를 수득하였다. 이 탈에스테르체를 직접 CH3CN 16ml에 용해하고, N-히드록시숙신이미드 1.34g(2당량)을 가하여, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 DCC 1.80g(1.5당량)의 CH3CN 용액(6ml)을 가하고, 0℃에서 1시간, 이어 실온에서 2시간 방치하였다. 용매를 제거하여 수득한 잔사를 초산에틸에 용해하고, 불용성 물질을 제거하였다. 여액을 농축시켜, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 40:7)로 정제하여, 활성 에스테르의 이성체혼합물을 무색액체로서 수득하였다(2.35g, 수율: 70.5%).
상기한 혼합물 2.30g을 염화메틸렌 15ml에 용해시켜 0℃로 냉각한 후,CF3COOH 15ml를 가하여, 아르곤 치환하여 1시간 방치하였다. 용매를 실온에서 감압상태로 제거하고, 잔사에 물 50ml를 가한 다음, 과잉량의 탄산수소나트륨을 가하였다. 이어, 초산 에틸 70ml를 가하고 1시간 환류시켰다. 초산에틸층을 분리하고, 수층을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 합쳐서 MgSO4로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 1:2)로 정제하여, 2종의 이성체를 분리하였다(총수율: 52.7%).
이성체 A : 393mg, 무색판상결정, mp 215-216℃
이성체 B(epi-체): 364mg, 무색판상결정, mp 265-268℃
상기한 이성체 B(epi-체) 150mg을 메탄올 5ml에 용해하여, 탄산수소나트륨 250mg 가하고, 이어 CH3I 7.5ml를 가하여 44시간 동안 환류시켰다. 메탄올 및 CH3I를 제거한 다음, 잔사에 물을 가하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 3:2)로 정제하고, 무색침상결정의 epi-BL-V8-23T 132.4mg(수율: 84.7%)을 수득하였다. mp 247-248℃.
상기 이성체 A 200mg을 메탄올 7ml에 용해하여 탄산수소나트륨 300mg을 가하고, 이어 CH3I 11ml를 가하여 48시간 환류시켰다. 메탄올 및 CH3I를 제거한 다음, 잔사에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 건조한 후에 농축하고,잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용매: 염화메틸렌/초산에틸 = 2:1)로 정제하여, 무색침상결정인 BL-V8-23T 135.0mg(수율: 65.0%)을 수득하였다. mp 255-256℃.
시험례
실시예에서 수득한 본 발명의 벤조락탐 유도체의 항레트로바이러스 활성 및 세포독성시험을 행하였다.
(1) 항 바이러스 활성
(A) HIV (HIV-1IIIB주) 지속감염 인간 T세포주 MOLT-4 클론 8을 10% 우태아 혈청첨가 RPMI-1640 배지에서 배양한 다음, 상청(上淸)을 여과하여 바이러스 역가를 측정하고 -80℃에서 보존하였다. 한편, 피시험화합물을 상기 배양배지에서 소정의 농도가 되도록 희석하여, 96공(well) 마이크로플레이트에 50μl씩 분주하였다. 이어서, MT-4 세포 부유액을 100μl(3.5×10-4세포)씩 분주하고, 상기 HIV 함유 상청을 상기 배지에서 희석하여 50μl(60플라크형성 단위)씩 가하였다.
(B) 이 96공 마이크로플레이트를 37℃의 탄산가스 배양기내에서 5일간 배양한 후, 전체 공에 MTT[3-(4.5-디메틸티아졸-2-일)-2.5-디페닐테트라졸리움브로미드, 5mg/ml, PBS]를 30μl씩 가하고, 이어 1시간 배양하였다. 이때, 생존하고 있는 세포는 150μl씩 취하고, 대신 150μl의 용해액(10% 트리톤 x-100 및 0.4%(v/v) HCl 첨가 이소프로판올)을 가하여 플레이트믹서에서 흔들어 포르마잔을 용출시켰다. 용출된 포르마잔을 O.D. 540nm에서 측정하고, 결과를 대조군과 비교하였다. 바이러스에 의한 세포장해를 50% 억제시키는 화합물 농도를 EC50(μg/ml)로 하였다. 용매로서는 DMSO를 사용하고, 피검 농도는 0.0001-10μg/ml로 하였다.
(2) 세포독성
상기 항바이러스 활성시험의 (A)에 있어서, HIV함유상청 (바이러스액) 대신에 각 공에 배양배지를 50μl씩 가하고, (B)와 마찬가지로 처리하여 피시험화합물의 MT-4 세포에 대한 독성을 조사하였다. 각 피시험화합물에 의한 세포독성이 50%인 농도를 CC50(μg/ml)로 하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
본 발명은 벤조락탐 유도체에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 항인간 후천성 면역부전증 바이러스 활성을 가지고 있으며, AIDS의 예방 및 치료에 유용한 벤조락탐 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 벤조락탐유도체는 항바이러스작용을 갖고 있어, 세포독성 등의 부작용이 저감되기 때문에, 레트로바이러스 감염증, 예를들면 에이즈 등의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (5)

  1. 하기 일반식으로 표시되는 벤조락탐 유도체:
    상기에서,
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    R1은탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기,벤질기 또는 페네틸기이며;
    R2는탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이며, R3및 R4가 페닐기상의 인접한 위치에 치환되어 있는 경우에는, R3및 R4그리고, 치환된 페닐기상의 2개의 탄소원자들이 치환기를 갖거나 갖지 않는5 내지 7각의사이클로알킬환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 1 또는 2이고;
    R1은 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데카닐기, 및 벤질기로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
    R2는 메틸기, n-옥틸기, n-노닐기, 및 n-데카닐기로 구성된 그룹으로 부터 선택되고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은 탄소수 1 내지 12개의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기이거나, 또는 양자가 1이상의 저급알킬기에 의해 치환될 수 있는 6각 사이클로알킬환을 형성하는 것을 특징으로 하는
    벤조락탐 유도체.
  3. 제 2항에 있어서,
    R1은 이소프로필기, 이소부틸기, 또는 t-부틸기이고;
    R2는 메틸기이며;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은 탄소수 10개의 직쇄상 알킬기이거나, 또는 양자가 1이상의 메틸기에 의해 치환될 수 있는 6각 사이클로알킬환을 형성하는 것을 특징으로 하는
    벤조락탐 유도체.
  4. 하기 일반식으로 표시되는 벤조락탐 유도체를 유효성분으로 함유하는 항레트로바이러스제:
    상기에서,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    R1은탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기,벤질기 또는 페네틸기이며;
    R2는탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이고;
    R3및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 혹은탄소수 1 내지 12의직쇄 또는 분지쇄상의 알킬기이며, R3및 R4가 페닐기상의 인접한 위치에 치환되어 있는 경우에는, R3및 R4그리고, 치환된 페닐기상의 2개의 탄소원자들이 치환기를 갖거나 갖지 않는5 내지 7각의사이클로알킬환을 형성할 수 있다.
  5. 제 4항에 있어서,
    레트로바이러스가 인간 후천성 면역부전증 바이러스인 것을 특징으로 하는
    항레트로바이러스제.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000510149A (ja) * 1996-05-10 2000-08-08 ジョージタウン ユニバーシティ ８―炭化水素基置換化ベンゾジゾシン誘導体、その製造及びタンパク質キナーゼｃ（＝ｐｋｃ）調節因子としてのその利用
US6825229B2 (en) 2002-03-07 2004-11-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Methods for Alzheimer's Disease treatment and cognitive enhancement
TW201206425A (en) 2004-05-18 2012-02-16 Brni Neurosciences Inst Treatment of depressive disorders
CN103961347A (zh) 2006-07-28 2014-08-06 布朗歇特洛克菲勒神经科学研究所 刺激细胞生长、突触重塑和巩固长期记忆的方法
EP2959914A1 (en) 2007-02-09 2015-12-30 Blanchette Rockefeller Neurosciences, Institute Therapeutic effects of bryologs on head trauma-induced memory impairment and brain injury
JP5872138B2 (ja) 2007-02-09 2016-03-01 ブランシェット・ロックフェラー・ニューロサイエンスィズ・インスティテュート 虚血／卒中誘導性の記憶障害および脳障害におけるブリオスタチン、ブリオログ、および他の関連物質の治療効果
WO2012006510A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Alkon Daniel L Fatty acid protein kinase c activators and anticoagulant for the treatment of stroke
US20160025704A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Daniel L. Alkon Methods for identifying neuroprotective pkc activators
US9833435B2 (en) 2014-03-27 2017-12-05 Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute Compositions and methods to treat Niemann-Pick disease
WO2017099591A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Treatment of inhibitor resistant braf-mutant cancers

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0491218A1 (en) * 1990-12-17 1992-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepinones

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Am.Chem.Soc.,115(10), p 3957-65,(1993), Kozikowski et al. *

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