WO1995009160A1

WO1995009160A1 - Derive de benzolactame

Info

Publication number: WO1995009160A1
Application number: PCT/JP1994/001561
Authority: WO
Inventors: Koichi Shudo; Yasuyuki Endo; Tamio Fujiwara; Akihiko Sato
Original assignee: Shionogi & Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-30
Filing date: 1994-09-22
Publication date: 1995-04-06
Also published as: EP0721945A1; KR960704859A; ATE176906T1; EP0721945B1; CA2173131A1; US5652232A; DE69416683D1; DE69416683T2; JP3647451B2; EP0721945A4; KR100348138B1

Description

明細書ラクタム誘導体

技術分野

この発明は、ベンゾラクタム誘導体に関する。さらに詳しくは、この発明は、抗ヒト後天性免疫不全症ウィルス活性を有し、エイズの予防および治療に有用な、誘導体に関するものである。

背景技術

エイズ（A I D S ：後天性免疫不全症候群）はレトロウイルスの 1種であるヒト後天性免疫不全症ウィルス（H I V) の感染により発症する疾患である。ヒト後天性免疫不全症ウィルスの感染に対して有効な治療方法は未だ開発されておらず、エイズの蔓延が世界的に深刻な問題となっている。従来、レトロウイルスの逆転写を阻害する作用を有する抗レトロウイルス薬として、アジドデォキシチミヂン（A Z T) 、ダイデォキシイノシン（D D I ) 、およびダイデォキシシトシン（D D C) が開発され、エイズの治療に供されている。しかしながら、これらの薬剤は細胞毒性等の副作用が強いので臨床上の使用に制限があった。また、これらの薬剤に対して耐性を示す耐性株の出現も問題となっていた。このため、抗レトロウイルス活性が高く、副作用の少ない薬剤の開発が切望されている。従って本発明は、レトロウイルスに対して優れた阻害活性を有し、細胞毒性等の副作用の少ない抗レトロウイルス剤として有用な新規物質を提供することを目的としている。発明の開示

本発明者は、上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、本発明の新規べンゾラクタム誘導体がレトロウイルスに対して優れた阻害活性を有し、かつ、細胞毒性等の副作用が少ないことを見出した。また、この誘導体がエイズ等の治療'予防に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明によれば、下記の一般式（ I ) ：

で示されるベンゾラクタ厶誘導体が提供される。

本発明の別の態様によれば、上記の一般式（ I ) で示されるベンゾラクタ厶誘導体を有効成分として含む抗レトロウイルス剤が提供される。

なお、本発明のベンゾラクタ厶誘導体は、フエニル環に直接結合した窒素原子 (ベンゾラクタ厶環内の 1位窒素）を環状構造中に含む点でジャーナル 'ォプ - アメリカン · ケミカル · ソサイエティ（J. Am. Chem. Soc. , 115. pp. 3957-3965. 1993年）に開示された化合物 4a- c及び化合物 14aとは構造的に異なっている。また、上記の刊行物には、化合物 4a-c及び化合物 14aが抗レトロウイルス作用を有することは開示されていない。発明を実施するための最良の形態

上記一般式（ I ) 中、 nは 1〜3の整数を示し、好ましくは 1 または 2の整数を示す。 R¹は直鎖または分技鎖状のアルキル基、若しくはァラルキル基を示す。アルキル基としては、例えば、炭素数 1〜12の直鎖または分技鎖状アルキル基を挙げることができ、好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、または t -プチル基等の低級アルキル基、あるいは炭素数 8〜10のアルキル基、例えば、 n-ォクチル基、 n-ノニル基、または n-デカニル基を用いることができる。ァラルキル基の例としては、例えばべンジル基またはフエネチル基等の低級ァラルキル基を挙げることができる。 R¹が結合する炭素原子（ベンゾラクタ厶環内の 2位炭素）は不斉炭素であり、 R¹は 2種の立体配置をとりうる。上記一般式（ I ) で示される構造式において 8〜10員の環構造を平面としてみた場合に、 R¹は紙面に対して上向き又は下向きの立体配置のレ、ずれの配置をとっていてもよく、このような立体異性体はいずれも本発明の範囲に包含される。同様に、 8〜10員環を構成するァミド基 (- NH-C0- ) の窒素原子に隣接し、かつ、ヒドロキシメチル基 (-CH₂0H)により置換された炭素原子（ベンゾラク夕ム環内の 5位炭素）も不斉炭素である。従つて、このヒドロキシメチル基は、上記一般式（ I ) で示される構造式において 8〜10員の環構造を平面としてみた場合に、紙面に対して上向き又は下向きの立体配置のいずれの配置をとっていてもよく、このような異性体はレ、ずれも本発明の範囲に包含される。また、このような異性体のいかなる混合物も本発明の範囲に包含される。なお、上記一般式（ I ) で示される構造式において、 8〜10員の環構造を平面としてみた場合に、 R¹および 5位炭素に結合した上記ヒドロキシメチル基が同一平面上にある化合物を epi -体ということがある。

R²は直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。例えば、炭素数 1〜12の直鎖あるいは分技鎖状アルキル基を用いることができる。好ましくは、メチル基またはェチル基等の低級アルキル基であり、特に好ましくはメチル基である。また、 R ¹ がイソプロピル基、イソブチル基、または t-ブチル基等の低級アルキル基であつて、かつ、 R³および R⁴で示される置換基が共に水素原子であるか、あるいはそのレ、ずれか又は両者が低級アルキル基である場合には、は、例えば炭素数 8〜12 のアルキル基であることが好ましい。このような基としては、例えば、 n-ォクチル基、 n-ノニル基、または n-デカニル基を挙げることができる。

R³および R⁴は、それぞれ独立に、水素原子または直鎖あるいは分技鎖状のアルキル基を示す。アルキル基としては、例えば、炭素数 1〜12の直鎖または分枝鎖状アルキル基を挙げることができ、炭素数 8〜12のアルキル基であることが好ましい。特に好ましくは、 n-デカニル基である。 R³が炭素数 8〜12のアルキル基である場合には、 R⁴は水素原子であることが好ましい。この場合、 R³が示す炭素数 8〜12のアルキル基の置換位置は特に限定されないが、例えば、ベンゾラクタ厶環の 1位窒素原子をフヱニル環上のァミノ基としてみた場合に、該ァミノ基に対して m-位および P-位に R³が置換していることが好ましい。また、 R³および R⁴が共に水素原子である化合物も好ましい化合物である。

さらに、 R³および R⁴がフエニル基上の隣接する位置に置換している場合には、両者が一緒になつて R³および R⁴が置換するフニル基上の 2個の炭素原子とともにシクロアルキル環を形成していてもよい。該シクロアルキル環は、 5〜7員環であることが好ましく、 6員環であることが特に好ましい。また、該シクロアルキル環は 1またはそれ以上の低級アルキル基によって置換されていてもよい。このような低級アルキル基としてはメチル基等を挙げることができる。例えば、シクロアルキル環を構成する炭素原子のうちフエニル環に隣接する 2個の炭素原子上に 4個のメチル基が置換していてもよい。

一般式（ I) で示される本発明の化合物のうち、好ましい化合物としては、以下の表 1および化学式に示す化合物を挙げることができるか、本発明はこれらの化合物に限定されることはない。

w

化合物名 n R¹ R² R3 R⁴

BL-V8-23T 1 - CH(CH₃)₂ - CH₃ 一 CCCH3ノ 2CH2CH2C(CH3ノ 2一

BL-V9 2 -CH(CH₃)₂ -CH₃ - n - C 10H21 H

BL-V9-310 2 -CH(CH₃)₂ - CH₃ H H

BL-V9-23T 2 -CH(CH₃)₂ -CH₃ - (XCH3 CH2CH2C(CH3ノ 2 -

BL-V10 3 -CH(CH₃)₂ - CH₃ - n - C 10H2 I H

BL-V10-310 3 - CH(CH₃)₂ -CH₃ H H

BL-V10-23T 3 -CH(CH₃)₂ - CH₃ - C(CH₃)₂CH₂CH₂C(CH₃)₂ -

BL-V8-C10 1 - n - Ci 0H21 -CH₃ H H

BL-V8-N10 1 - n - Ci 0H2 I H H ΐε-6Λ-19-!(ΐ3 0ΐε-8Λ-18-!(ΐ3- (+)

0ΐε-6Λ-1Η OIS - 8Λ-Ί8- !da- (-)

、

6A-ia-id3 0ΐε-8Λ-Ί8-(+)

6Λ-Ί9 0ΐε-8Λ-Ί8- (-)

l9SI0/f6Jf/I3d 09160/S6 OAV 本発明のベンゾラク夕ム誘導体の製造方法の 1例を、上記一般式において n=l；

(BL-V8-310) の化合物、及び n=2; R¹=-CH(CH₃)₂; R²=-CH₃; R³=-n-C₁₀H₂ i ; R⁴=H (BL-V9-310) の化合物についてスキームで示すが、本発明の化合物およびその製造方法はこれらの製造方法に限定されることはない。また、この化合物および他の化合物の製造方法は、実施例に詳細に説明されている。

スキーム中の反応条件は以下の通りである。

a) CH₃C0NHCH(C00C₂H₅)₂, NaH/DMF;

b) C₉Hi ₉P⁺ PhsBr", n-BuLi/THF;

c) HCl/AcOH; d) SOCl₂/EtOH; e) Boc₂0/CH₂C1₂ ; f) L1BH4/THF;

g) H₂， Pd-C/EtOH; h) HCOOH, AcOH; i) BH₃/THF;

j) ベンジル DL-ひ- ヒドロキシイソバレリレー卜のトリフレート，

2, 6-ルチジン/ CH₂C1₂;

k) N-ヒドロキシコハク酸ィミド， DCC/CHsCN;

1) CF3COOH/CH2CI2; m) aq. NaHCOs/CHsCOOEt;

n) 0HCH₂CH₂0H， TsOH/トルエン； o) PPh₃/トルエン； p) K₂C0₃/DMF;

q) ピリジニゥ厶 p-トルエンスルホネート /ァセトン， H₂0

R = NHCH₃

本発明のベンゾラク夕ム誘導体は優れた抗レトロウイルス作用を有しており、かつ、細胞毒性等の副作用が低減されている。従って、本発明のベンゾラクタ厶誘導体を有効成分として含む抗レトロウイルス剤は、レトロウイルス感染症、例えばエイズの治療や予防に有用である。

本発明の抗レトロウイルス剤には、有効成分である式（ I ) の化合物をそのまま用いてもよいが、本発明の抗レトロウィルス剤をエイズ等の疾患の治療及び Z 又は予防の目的でヒト等の哺乳類動物に経口的あるいは非経口的に投与する場合には、有効成分である式（ I ) の化合物に対して薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造された医薬組成物を投与することが好適である。このような医薬組成物は目的および用途に応じて当業者に適宜選択されるが、例えば、経口投与可能な医薬組成物の例としては、散剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、液剤、シ口ップ等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物の例としては、注射剤、点滴剤、外用剤、座剤、点鼻剤、点耳剤等を挙げることができる。

経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に適する医薬組成物には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物として、例えばブドウ糖、乳糖、 D-マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ボリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤；フロン，ジェチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着剤；木綿布又はプラスチックシ一ト等の基布等の製剤用添加物を用いることができる。

注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、 D-マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等の pH調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。

本発明の抗レトロウイルス剤の投与量は、予防および治療の目的となるレトロゥィルス感染症の種類や患者の年齢および症状等に応じて、当業者により適宜選択されうるが、一般には、成人 1日あたり、 0.1〜100 mg程度である。実施例

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることはない。

実施例 1 (土）- BL- V8-310、（土）- epi-BL- V8- 310 の合成

テレフタルアルデヒド 25.0 g を、水 20 ml及びエタノール 80 mlに懸濁し、 Pd/C 220 mg を加えて水素 (4.3 ）を導入した。触媒を濾去し、濾液を濃縮して _p—ヒドロキシメチルベンズアルデヒド 25.2 g を得た。生成物をトルエン 100 ml 及び 48% HBr 50 mlに溶解して 2時間還流した。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和塩水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を減圧留去した。 n-へキサンから再結晶して、無色針状晶 37.5 g を得た（収率： 82% )。 mp 97.5-98.0°C。

元素分析： C₈H?0Br 理論値 N: 0,00%; C: 48.27%; H: 3.54¾

実測値 N: 0.00%; C: 48.19%; H: 3.49%

11.65 g の KN0₃ を濃硫酸 200 ml に 0°Cで加え、 1時間攪拌した。この溶液に上記のブロム体 22.29 gを 0°Cで加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を多量の氷水中に徐々に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄して乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルー n - へキサンから再結晶して、無色針状晶 20.14 gを得た（収率： 74% )。 mp 77.5- 78.0°C。

元素分析： C₈H₄N0Br 理論値 N: 5.74% C: 39.37% H: 2.48%

実測値 N: 5.46% C: 39.53% H: 2.44% 500 mlの三径フラスコに 1. 61 g の NaHを入れ、 n-へキサンで三回洗浄した。へキサンを減圧除去し、アルゴンで置換した後、 DMF 50 ml を加えて NaHを懸濁させた。マロン酸ジェチルァセトアミド 9. 00 g を DMF 40 mlに溶解して 0°Cで加えた。気泡発生が終息した後、上記のニトロ体 9. 93 g を DMF 50 mlに溶解して加え、室温で 2. 5時間攪拌した。 DMFを減圧留去した後、残渣に 2N HC1 を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ 上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色粉末 14. 95 g を得た（収率： 98% )。

高分解能マススぺクトル： C_{1 7}H₂₀N₂0₈ 理論値 380. 1219

実測値 380. 1217 n-ノニルトリフエニルホスホニゥムブロミド 4. 47 g を THF 30 mlに溶解し、アルゴンで置換した三径フラスコに入れた。溶液を 0 でに冷却し、 9. 5隨 olの n- ブチルリチウムを加えた。 0°Cで 90分間攪拌した後、溶液を - 78°Cに冷却した。この溶液に上記の生成物 2. 18 g の THF溶液 (10 ml) を滴下混合した。該反応混合物を- 78 てで 90分間、さらに 0°Cで 2時間反応させた後、少量の 2N HC1 を加えて反応を停止させた。 THFを減圧留去した後、残渣に 2N HC1 を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ 上で乾燥させた後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 : 1 ) 、目的物 L 07 g を得た（収率： 56% )。上記のォレフィン体 4. 42 g を酢酸 20 ml及び濃塩酸 10 mlの混合物に溶解し 7時間穏やかに還流した。溶媒を留去してタール状のアミノ酸を得た。エタノール 50 mlをドライアイス—アセトンで冷却し、 -20°C以下に保ちながら塩化チォニル 12 を徐々に滴下した。この反応液に上記のアミノ酸を加え、室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン 100mlに溶解し、過剰の Boc₂0を加えて一晚放置した。この反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 ： 1 )。

得られた化合物を THF 90 mlに溶解して、 LiBH₄ 1. 42 gを加えて室温で攪拌した。該反応溶液を減圧濃縮した後、氷水中に注意深く加えて抽出した。有機層を 10¾ クェン酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 : 1 ) 、無色油状物 2. 32 g を得た（収率： 59%)。上記ヒドロキシル体 2. 32 g をエタノール 20 mlに溶解し、 10% Pd/C 200 mg を加えて水素気流下で 7時間攪拌した。触媒を濾去した後、濾液を濃縮した。残渣を n-へキサンから再結晶して無色柱状晶 2. 04 g を得た（収率： 94%)。 mp 72 - 73°C。

高分解能マススぺクトル： C_{2 4}H_{4 2}N₂0₃ 理論値 406. 3195

実測値 406. 3179 蟻酸 1. 21 g及び無水酢酸 2. 60 g の混合物を 60-70°Cで 2時間加熱した。この反応液を 0 °Cに冷却し、上記の還元生成物 2. 04 g の THF溶液（30 ml)を加えて、室温で 6時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄して MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 ： 1 ) 、淡黄色油状物の蟻酸エステル 1. 75 gを得た（収率： 90% ) 。

上記で得られた蟻酸エステル 1. 61 g を THF 100 ml に溶解した。この溶液に 1. 0M BH₃の TMF溶液 16 mlを加えて、 0°Cで 4時間攪拌した。少量の 10%クェン酸水溶液を加えて過剰の BH₃ を分解した後、反応液を減圧濃縮した。残渣に 10% クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒：酢酸ェチル /n-へキサン = 1 ： 2 ) により精製し、酢酸ェチル/ "n-へキサンから再結晶して、無色柱状晶 1. 30 g を得た（収率： 89% )。 mp 72- 73°C。

高分解能マススぺクトル： C₂₅H₄₄N₂0₃ 理論値 420.3352

実測値 420.3315

(土） -ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニルーォキソブタノエートを、コーガン（Kogan)らの方法に従って（DL)- Val から合成した（Kogan, Τ.Ρ·， Somers, T.C., Venuti, M. C, Tetrahedron, 1990, 6623)。上記の還元体 1.27 gをジクロ口ェ夕ン 30 ml及び 2, 6-ルチジン 1,05 g の混合物に溶解し、トリフレート 1.84 g を加えて 24時間還流した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン //酢酸ェチル =20:3) で精製して、無色油状物 1.62 g を得た（収率： 80% ) 。上記の生成物 949 mg をメタノール 120 ml に溶解し、 Pd/C 145 mg を加えて水素気流下で 5時間攪拌した。 Pd/Cを濾去した後、濾液を濃縮した。得られた力ルボン酸及び N- ヒドロキシスクシンィミド 400 mg をァセトニトリル 20 mlに溶解した。 336 mgの DCC のァセトニトリル溶液 5 ml をこの溶液に加え室温で攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルに懸濁した。不溶物を濾取して濾液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し（溶媒：酢酸ェチル塩化メチレン =1:5) 、無色油状物 917 mg を得た（収率： 96 ) 。上記の化合物 1.28 g を CHsCl 35 mlに溶解し、 TFA 18 ml を 0 °Cで加えて、さらに室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を 2 の酢酸ェチルに溶解した。飽和重曹水 120 ml を加えて 6時間還流した後、反応溶液を室温まで冷却して水層を除去した。有機層を少量の飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル）により精製し、 (土） -BL-V8-310 394 mg (収率： 48%)、及び（土）- epi- BL-V8-310 359 mg (収率： 45%)を得た。

(土） -BL-V8-310 ：無色針状晶、 mp 107-108°C。

元素分析： C₂₅H₄₂N₂0₂ 理論値 N: 6.96 C: 74.58% H: 10.51% 実測値 N: 7.14% C: 74.57% H: 10.68% (土） -epi- BL- V8-310 ：無色フレーク、 mp 117- 118°C。

元素分析： C₂₅H₄₂N₂0₂ 理論値 N: 6.96% C: 74.58% H: 10.51% 実測値 N: 7.11% C: 74.33% H: 10.68% 実施例 2 (-) -BL-V8-310、（一） -epi- BL-V8-310 の合成

(+)-ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニルーォキソープ夕ノエートを、上記のコーガンらの方法に従って（D)-Valから合成した。実施例 1 と同様の方法によって還元体（C₂₅H₄₄N₂0₃) 154 mgからベンジル体 205 mg を製造し（収率： 90%)、さらに (-) -BL-V8-31055 mg (収率： 42 )及び (一） -epi- BL署 31043 mg を得た。

(-) -BL-V8-310 ：無色油状物、 [a ]²² = -278.2⁰ (c=0.64, CHC1₃)

D

(-) -epi-BL-V8-310 ：無色油状物、 [ ] ²² =— 140.3 ° (c=0.75, CHCh)

D 実施例 3 (+) -BL-V8-310、 (+) -epi-BL-V8-310 の合成

(一） -ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニルーォキソープ夕ノエートを、上記のコーガンらの方法に従って（L)-Valから合成した。実施例 1 と同様の方法によって還元体（C₂₅H₄₄N₂0₃) 168 mgからベンジル体 184 mg を製造し（収率： 75¾), さらに (+) -BL-V8-31052 mg (収率： 49%)及び (+)-epi- BL-V8-31051 mg (収率： 48%)を得た。

(+) -BL-V8-310 ：無色油状物、 [ ] ²² = +280.3° (c=0.61, CHCh)

D

(+)-epi-BL- V8 - 310 ：無色油状物、 [ ] ²² = +137.1° (c=0.70, CHCh)

D

実施例 4 (土） -BL-V9- 310、（土）- epi-BL-V9- 310 の合成

実施例 1と同様の方法によって製造したニトロ体 (C₈H₄N0Br) 10.19 g、 1,2-ェタンジオール 7.41 g及び P-トルエンスルホン酸 10 mgをトルエン 100 ml に溶解し、ディーン 'スターク ' トラップにより水を共沸除去しながら 3.5時間還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチルで希釈して、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥させた後に溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン）により精製し、ァセ夕一ル体 11.64 g (収率： 97%)を得た。

このァセタール体 6.90 g をトルエン 60 mlに溶解し、トリフエニルホスフィン 6.90 g を加えて 2日間加熱還流した。生成した沈澱を濾取し、少量のトルェンで洗浄して、白色粉末 8.35 g (収率： 63%)を得た。 mp 230-235°C (分解）。

元素分析： C₂₈H₂₅N0₄PBr 理論値 N: 2.58% C: 61.10% H: 4.58% 実測値 N: 2.40% C: 61.30% H: 4.57%

N-Boc- 0- 1 -プチルセリンメチルエステル 2.96 g を無水トルエン 140 ml に溶解して -60°Cに冷却した。 1.5 M ジイソブチルアルミニウムヒドリド 16 mlを徐々に滴下し、 -60でで 1時間攪拌した。 10%クェン酸水溶液 30 mlを加えた後、室温まで加温し、 10%クェン酸水溶液 100 ml と混合した。水層を除去し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ 上で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン =1:1) により精製し、無色油状物 2.03 g を得た（収率： 77%)。上記の化合物 7.49 g を DMF 50 mlに溶解し、炭酸力リゥム 1.80 g を加えて室温で 1.5時間攪拌した。 2.99 gの 0HC-CH(NHBoc)CH₂0C(CH₃)₃ を DMF 20 mlに溶解して加え、 95°Cで 7時間反応させた。溶媒を減圧留去し、残渣に 10%クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 ： 3) に付して精製し、 cis-体 1.91 g及び trans-体 3.00 g を得た（総収率： 92%)。

cis-体：淡黄色針状晶、 mp 71-72°C

元素分析： C₂₂H₃₂N₂0₇ 理論値 N: 6.42% C: 60.54% H: 6.42% 実測値 N: 6.33% C: 60.32% H: 6.33% trans-体：淡黄色油状物

高分解能マススぺクトル： C₂₂H₃₂N₂0₇ 理論値 436.2210

実測値 436.2254 上記のケタール体（cis-体） 2.85 g及びピリジニゥ厶 p-トルエンスルホネ一ト 0.98 g をアセトン 40 ml及び水 3 ml に溶解して 15時間還流した。反応溶液を減圧濃縮し、残渣を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル n-へキサン = 1:2)に付して精製し、ベンズアルデヒド体の淡黄色柱状晶（cis-体） 2.03 gを得た（収率： 79%) mp 103- 104°C。

元素分析： C₂。H₂₈N₂0₆ 理論値 N: 7.19% C: 61.21% H: 7.19% 実測値 N: 7.07% C: 61.22% H: 7.29% 上記と同様の方法によって、ケタール体（trans-体） 3.00 gからべンズアルデヒド体の淡黄色油状物（trans-体） 1.78 gを得た（収率： 66%)。

高分解能マススぺクトル： C₂₀H₂₈N₂0₆ 理論値 392.1947 実測値 392.1956 実施例 1と同様の方法によって、 n-ノニルトリフヱニルホスホニゥムブロミド 1.97 g及び上記のベンズアルデヒド体（cis-体) 589 mgから、デセニル体の淡黄色油状物 [- CH=CH-CH( HBoc)_が cis-配置の化合物] 758 mg を得た（収率： 48%)。同様に、 n-ノニルトリフエニルホスホニゥムブロミド 2.95 g及び上記のベンズアルデヒド体（trans-体） 1.78 g を用いて、デセニル体の淡黄色油状物 [_CH=CH- CH(NHBoc)-が trans-配置の化合物] 1.10 gを得た（収率： 48%)。実施例 1と同様の方法によって、上記ノネニル体 [- CH=CH-CH(NHBoc)- が cis- 配置の化合物] 758 ragから側鎖の 2つの二重結合が還元された還元体の無色油状物 613 mg を得た（収率： 84%)。

高分解能マススぺクトル： C₃。H₅₄N₂0₃ 理論値 490.4134

実測値 490.4120 実施例 1と同様の方法によって、上記還元体 913 mgからべンジル体の無色油状物 1.20 g を得た（収率： 95%)。さらに、実施例 1と同様の方法によって、上記ベンジル体 1.40 gからサクシ二ルイミド体の淡黄色油状物 1.11 g を製造し (収率： 78 )、引き続き実施例 1と同様の方法により、 1.11 g の上記サクシ二ルイミド体から（土）- BL- V9-310 134 mg (収率： 20 )及び (土） -epi- BL- V9- 310 112 mg (収率： 17%)を得た。

(土）- BL- V9- 310 ：無色油状物。

高分解能マススぺクトル： C₃。H₅₂N₂0₂ 理論値 416.3402

実測値 416.3442

(土）- epi- BL- V9-310 ：無色針状晶、 mp 146.5。C。

元素分析： C₃。H₅₂N₂0₂ 理論値 N: 6.12% C: 74.95% H: 10.64% 実測値 N: 6.87% C: 75.02% H: 10.87% 実施例 5 (土） -BL- V8、（土） -epi- BL-V8 の合成

NaH 5 g を n-へキサンで洗浄して DMF 100 mlを加え、さらに、マロン酸ジェチルァセトアミド 27 g の D F溶液 (50 ml) を加えた。さらに、 o-ニトロべンジルブロミド 27 g の D F溶液 (50 ml) を 0 °Cで加えて室温でー晚放置した。反応液を氷水中に注ぎ、沈澱を濾取して塩化メチレンに溶解した。脱水後、溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン-へキサンから再結晶して、淡黄色針状晶 31.1 g を得た（収率： 71 )。 mp 103-104°Co

元素分析： C₁₆H₂。N₂0₇ 理論値 N: 7.95% C: 54.54% H: 5.72¾ 実測値 N: 8.06% C: 54.66% H: 5.64% 上記の化合物 30.5 g を 17.3g (5当量） NaOHの水溶液 150ml中で 70分間還流した後、冷却した。反応液に濃硫酸を加えて酸性とし、沈澱を濾取した。この沈澱物を少量の飽和食塩水で洗浄し、 80°Cで 4時間減圧乾燥した。得られた脱ェステル体を水 100 ml に懸濁して 3時間還流した。その後、沈澱を濾取して飽和食塩水で洗浄し、 80°Cで 6時間にわたり P₂0₅ 上で減圧乾燥した。無水エタノール 100 ml に S0C1₂ 23 ml を -10°Cで徐々に加え -10°Cでさらに 10分間放置した後、この溶液に上記のアミノ酸を固体のまま加えた。反応液を室温で 1時間、さらに 60°Cで 3時間攪拌した後、エタノールを 60°Cで減圧留去し、炭酸ナトリウ厶と水を加えて酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチルを留去して得られた残渣をェ夕ノールに溶解し、活性炭で処理した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 8 ： 1 ) により精製してエステル体 14.8 g を得た（収率： 61%)。 nip 72- 74°C。

元素分析： C₁₃H₁₆N₂0₅ 理論値 N: 9.99% C: 55.71% H: 5.75% 実測値 N: 9.99% C: 55.83¾ H: 5.70% 上記のエステル体 14.5 g を塩酸飽和エタノール 200 ml に溶解し、 48時間還流した。エーテルを加えて冷却した後、生成した沈澱を濾取し、エーテルでよく洗浄して、アミノ脱保護体の無色針状晶（塩酸塩） 12.3 gを得た（収率： 86%)。 mp〜204 °C (分解) 上記の塩酸塩 12 g を水 100 ml に懸濁し、過剰量の炭酸水素ナトリゥムを加えて、酢酸ェチルで抽出した。 MgS0₄ で乾燥した後 40°C以下で留去し、遊離のァミノ体 9.8 gを得た。得られた生成物 9.06 g を水 40ml 及びジォキサン 40ml の混合物に溶解し、炭酸水素ナトリウム 8 g (2.5 当量）を加えた後、 Boc-N₃ 10.9 g (2当量）を加え、空冷管を取り付けて 45-50^eCで 40時間攪拌した。この後、 Boc-Ns 5.4 g ( 1当量）及び炭酸水素ナトリウム 4 g ( 1当量）を追加して反応を 24時間継続した。反応液を減圧でほぼ乾固させ、水 200 ml を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を 0.5 M炭酸水素ナトリゥム水溶液、 0.5 M クェン酸水溶液、水の順で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をベンゼンから再結晶して、ァミノ基が Boc基で保護された化合物の淡黄色針状晶 10.73 g を得た（収率： 83%)。 mp 97.5-99°C₀

元素分析： C₁₆H₂₂N₂0₆ 理論値 N: 8.28% C: 56.80% H: 6.55% 実測値 N: 8.40¾ C: 56.60% H: 6.56% 上記の Boc体 10.5 g を THF 150 mlに溶解し、 LiBH₄ 1.5 g を 0 °Cで加えて、 0°Cで 1時間、さらに室温で 3時間攪拌した。その後、水 200 ml を注意深く加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去してヒドロキシメチル体 8.73 g を得た（収率： 96%)。 mp 105-106.5°Co 元素分析： C₁₄H₂。N₂0₅ 理論値 N: 9.45% C: 56.75% H: 6.80¾ 実測値 N: 9.24 C: 56.72% H: 6.80% 上記の化合物 4.5 gを酢酸ェチル -1% H₂0 400 mlに溶解して 10% Pd/C 2.5 gを加え、水素を 1気圧で添加して室温で 2時間接触還元した。 Pd/Cを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をベンゼンから再結晶してァニリン体の無色葉状晶 3.9 gを得た（収率： 96%) o mp 130.5-131.5°Co

元素分析： C₁₄H₂₂N₂0₃ 理論値 N: 10.52% C: 63.14% H: 8.33% 実測値 N: 10.34% C: 63.44% H: 8.17% 上記化合物 3.6 gをベンゼン 80 mlに溶解し、メチル 2- ォキソイソバレレート 4.4 g (2.5 当量）を加えて、アルゴン下で 24時間共沸還流した。メチル 2- ォキソイソバレレート 1.76 g を追加して、さらに 18時間還流した。ベンゼン及びメチル 2- ォキソイソバレレートを減圧留去し、残渣を THF 120 ml に溶解した。この溶液に NaBH₃CN 1.7 g (2当量）を加えて、室温で一晚放置した。反応液を室温で 20 mlまで減圧濃縮し、水を加えた後、クェン酸酸性として 2時間攪拌した。該溶液を塩化メチレンで抽出し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1:3) で精製した。得られたィミノ体とェナミン体の混合物をメタノール 300 ml に溶解した。この溶液に 10% Pd/C 4 gを加え、水素を 1気圧で添加して室温で 5時間接触還元した。ほぼ単一の還元生成物が得られたので、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒：酢酸ェチル Zへキサン =1:4) で精製し、無色液体 4.13 g を得た（収率： 80%)。上記還元体 4.05 g をメタノール 50 mlに溶解し、 2 N水酸化カリウム 25 ml (5当量）を加えて室温で 24時間放置した。 TLC で原料消失を確認し、メタノールを 40°Cで留去した。この溶液に 10 クェン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出して脱エステル体を得た。この生成物を直ちに CH₃CN 30 mlに溶解して N-ヒドロキシスクシンィミド 2.45 g(2当量）を加え、溶液を 0°C以下に冷却した。この溶液に、 DCC 3.29 g(1.5当量）の CH₃CN溶液（10 ml) を加え、 0 °Cで 1時間、さらに室温で 2時間放置した。 CH₃CNを留去して、残渣を酢酸ェチルに溶解し、不溶のジシクロへキシルウレァを濾去した。濾液を濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル /へキサン = 1 ： 1 ) で精製して無色液体 4.09 g を得た（収率： 81%)。上記化合物 4.05 g を塩化メチレン 30 mlに溶解し、 0 °Cに冷却して CF₃C00H 30 ml を加え、反応液をアルゴン置換して 1時間放置した。 CF₃C00Hを室温で減圧留去し、水 80 mlを加えて、過剰量（飽和程度）の炭酸水素ナトリウムを加えた。さらに、酢酸ェチル 80 mlを加えて二層のまま攪拌し、 1時間還流した。酢酸ェチル層を分離し、水層をさらに 2回酢酸ェチルで抽出した。有機層を合わせて溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酸ェチル Z塩化メチレン =4 ： 1) で精製して、閉環したベンゾラクタム体の 2種の異性体を得た（総収率： 61%)。

異性体 A ： 644 mg、無色柱状晶、 mp 191-193 。

元素分析： C₁₄H₂。N₂0₂ 理論値 N: 11.28% C: 67.72% H: ΒΛ2Χ

実測値 N: 11.22% C: 67.81% H: 8.15% 異性体 B(epi-体）： 676 mg、無色柱状晶、 mp 187.5-188.5°C。

元素分析： C₁₄H₂。N₂0₂ 理論値 N: 11.28% C: 67.72% H: 8.12% 実測値 N: 11.22% C: 67.81% H: 8.15% 上記の各異性体 300 mg をそれぞれメタノール 10 mlに溶解し、炭酸水素ナトリウ厶 500 rag を加え、さらに CH₃ I 12 mlを加えて 85時間還流した。メタノール及び CH₃ Iを留去した後、残渣を水一クロ口ホルムに分配し、有機層を濃縮して得られた残渣をシリカルカラムクロマゲラフィ- き媒：酢酸ェチル n - へキサン = 3 ： 1 ) で精製した。

(土） -BL-V8 ： 206 mg (収率： 65%)、無色柱状晶、 mp 133-134°C₀

元素分析： C₁₅H₂₂N₂0₂ 理論値 N: 10.68% C: 68.67 H: 8.45% 実測値 N: 10.72 C: 68.61% H: 8.57% (土） -epi-BL - V8 ： 174 mg (収率： 55%)、無色針状晶、 mp 155-157°C₀ 元素分析： C₁₅H₂₂N₂0₂ 理論値 N: 10.68% C: 68.67% H: 8.45% 実測値 N: 10.62% C: 68.68% H: 8.69% 実施例 6 (土） -BL- V9 、（土）- epi-BL-V9 の合成

メチル 0-ニトロフエニルアセテート 11.3 g を THF 30 mlに溶解した。この溶液に LiBH₄ 3.0 gの THF懸濁液 (20 ml) を氷冷下で加えた。 0 °Cで 40分間、さらに室温で 3 時間攪拌した後、溶媒を留去して濃縮した。残渣を水水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去して黄色油状物 8.09 g を得た (収率： 84%)。上記の化合物 8.09 g を塩化メチレン 10 mlに溶解し、 -40 °Cに冷却した。この溶液に PBr₃ 5.8 g を徐々に加えた後、室温で 1時間攪拌した。この反応液を氷水 600 ml に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡黄色油状物 5.52 g を得た（収率： 41 )。

NaH 7.3 g を n- へキサンで洗浄して減圧乾燥した。アルゴンで置換した後、 D F 150 mlを加えて攪拌し、ジェチルァセトアミドマ口ネート 40.1 g の DMF溶液（150 ml) を徐々に加えて室温で 30分間攪拌した。上記のブロム体 39.1 g の D F溶液 (50 ml) をこの溶液に加え室温で 20時間攪した。溶媒を減圧留去し、残渣に 2N HC1 を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製した後、塩化メチレン— n-へキサンから再結晶して、無色針状晶 50.4 g を得た（収率： 81 )。 mp 75-76°C。

元素分析： C₁₇H₂₂N0₇ 理論値 N: 7.57% C: 55.60% H: 6.06% 実測値 N: 7.65% C: 55.73% H: 6.05% 上記の化合物 5.16 g を酢酸 12 ml及び濃塩酸 10 mlに溶解し、 9時間還流した。反応液を氷水 200 ml 中に注ぎ、塩化メチレン 50 mlで 2回洗浄した。水層を減圧濃縮し、少量のエタノールで共沸して水分を除去した後、減圧乾燥した。無水エタノール 15 mlを -20°Cに冷却し、液温を- 20 °C以下に保ちながら塩化チォニル 6 ml を滴下混合した。この ¾液に上記のアミノ酸を加えて、室温で 6時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン 50 mlに溶解し、 Boc₂0 5.14 gを加えて室温で 36時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色油状物 4.83 g を得た（収率： 97 )。

高分解能マススぺクトル： C₁₇H₂₄N₂0₆ 理論値 352.1634

実測値 352.1624

LiBH₄ 1.0 g を THF 30 mlに懸濁して 0 °Cに冷却し、上記の Bod* 4.83 ？の THF溶液 (20 ml) を加えた。 0 °Cで 1時間、さらに室温で 48時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 10 クェン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、ヒドロキシメチル体の淡黄色針状晶 2.67 g を得た（収率： 63%)。 mp 109 。

元素分析： C₁₅H₂₂N₂0₅ 理論値 N: 9.03% C: 58.05% H: 7.14% 実測値 N: 8.97% C: 58.27% H: 7.11% 上記の化合物 2.9 gをエタノール 300 ml に溶解し、 Pd/C 300 mg を加えた。水素気流下で 3時間攪拌した後、 Pd/Cを濾去し、濾液を濃縮した。残渣をべンゼンから再結晶してァニリン体の無色針状晶 2.57 g を得た（収率： 98%)。 mp 79- 80°C。

高分解能マススぺクトル： ₅H₂₄N₂0₃ 理論値 280.1787

実測値 280.1760 上記の化合物 2.57 g及びメチル 2- ォキソイソバレレート 2.49 g をべンゼン 30 mlに溶解した。ディーン 'スターク ' トラップにより水を共沸留去しながら 24 時間還流した。溶媒を減圧留去し残渣を THF 30 mlに溶解した。この溶液に NaBH₃CH 1. 22 を加えて室温で 14 時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を氷水中に注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去して油状物を得た。この生成物をェタノ一ル 150 ml に溶解し、 Pd/C 230 mg を加えて水素気流下で 4時間攪拌した。 Pd/C を濾去し濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、縮合体 1. 92 g を得た（収率： 52%)。上記の化合物 1. 72 g をメタノール 25 mlに溶解し、 2 N K0H水溶液 10 mlを加えて室温で 10時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に 10%クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 50 mlで二回洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去してカルボン酸化合物を得た。 N-ヒドロキシスクシンイミド 1. 03 g と上記のカルボン酸をァセトニトリル 15 mlに溶解し、 0 °Cに冷却した。該溶液に DCC 1. 39 gのァセトニトリル溶液（10 ml) を加え、該反応混合物を 0 °Cで 20分間、さらに室温で 2時間攪拌した。ァセトニトリルを減圧留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解して不溶のジシクロへキシルゥレアを濾去した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してスクシンイミド体 1. 61 g を得た（収率： 71%) 上記の化合物 1. 61 g を塩化メチレン 30 mlに溶解しトリフルォロ酢酸 5 ml を加えた。この溶液を室温で 50分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸ェチル 1 ^で希釈し、飽和重曹水 300 ml を加えて 68時間還流した。反応液を室温に冷却した後水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製して、 2種類の閉環体：異性体 A 108 mg (収率： 12 )及び異性体 B 158 mg (収率： 18 )を得た。

異性体 A ：無色柱状晶、 mp 147-148 で。

元素分析： C_{1 5}H_{2 2}N₂0₂ 理論値 N: 10. 68% C : 68. 67% H: 8. 45% 実測値 N: 10. 98% C: 68. 96% H: 8.50% 異性体 B(epi-体）：無色針状晶、 mp 130- 131°C。

元素分析： C_{1 5}H₂₂N₂0₂ 理論値 N: 10. 68% C: 68. 67% H: 8.45%

実測値 N: 10. 87% C: 68. 37% H: 8. 43% 上記の異性体 A 84 mg、炭酸水素ナトリウム 50 mg、メ夕ノール 3 ml、および CH₃ I 5 ml の混合物を 7日間還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物の（土）- BL- V9 65 mg を得た（収率： 74%)。

高分解能マススぺクトル： C_{1 6}H₂₄N₂0₂ 理論値 276. 1838

実測値 276. 1825

(土）- BL-V9 の合成と同様の方法によって、上記異性体 B (epi-体） 70 mgから無色針状晶の（土） -epi-BL-V9 69 mg (収率： 93%)を得た。 mp 164-165 °C。

元素分析： _sH₂₄N₂0₂ 理論値 N: 9.84% C: 69.27% H: 8.83%

実測値 N: 10. 14% C: 69.53% H: 8. 75% 実施例 7 (土） -BL-V10、（土） -epi-BL-V10の合成

LiBH₄ 6. 1 g を THF 350 mlに溶解し、 2-ニトロ桂皮酸メチルエステル 27. 3 g の THF溶液 (100 ml) を加えて室温で 22時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に氷水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去して、二重結合とエステルが還元された無色油状物質 15.2 g を得た（収率： 63.5 )。さらに、実施例 6のブロム化工程と同様の方法によって、上記の還元体 15.2 gからブロム体の淡黄色油状物 9.2 g (収率： 45%)を得、このブロム体 9.23 gから、マロン酸エステル付加物の淡黄色油状物 9.99 g (収率： 69%)を得た。

高分解能マススぺクトル： C_{1 8}H₂₄N₂0₇ 理論値 380. 1584

実測値 380. 1546 実施例 6と同様の方法によって脱炭酸および Boc化を行い、上記のマロン酸ェステル付加物 9. 99 gからァミノ基が Boc で保護されたァミノエステル体の淡黄色油状物 7.7 g (収率： 80%)を得た。

高分解能マススぺクトル： C_{1 8}H_{2 S}N₂0₆ 理論値 366. 1791

実測値 366. 1762 上記の化合物 4.71 g をエタノール 200 ml に溶解し、 Pd/C 620 mg を加え、水素気流下で 4時間攪拌した。 Pd/Cを瀘去し濾液を濃縮した。残渣を THF 10 ml に溶解した溶液を、無水酢酸 5.52. g及び蟻酸 3. 16 g を 50-60°Cで 2時間加熱して製造した混合酸無水物に加えた。反応液を室温で 4.5時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製してホルムァニリド体の無色油状物 4.05 g を得た（収率： 87%)。

高分解能マススぺクトル： C_{1 S}H₂₈N₂0₅ 理論値 364. 1998

実測値 364. 1955 上記の化合物 3.55 g を THF 100 mlに溶解して 0 °Cに冷却し、 1. 0M BH₃の THF 溶液 20 mlを加えて 0 °Cで 2時間攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液 10 ml を加えた後、溶媒を留去した。残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機曆を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチルァニリン体の無色針状晶 3.00 g を得た（収率： 88%)。

元素分析： C_{1 9}H₃。N₂0₄ 理論値 N: 7. 99% C: 65. 12% H: 8. 63¾

実測値 N: 7. 99% C: 65. 17% H: 8. 65%

LiBH₄ 1. 50 gを THF 150 ml に溶解して 0 °Cに冷却し、上記の化合物 6.84 g の THF溶液 (50 ml) を加えて、 0 °Cで 1時間、さらに室温で 4時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を氷水中に注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を 10% クェン酸水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ヒドロキシメチル体の無色針状晶 5.99 を得た。 mp 100で。

元素分析： C₁₇H₂₈N₂0₃ 理論値 N: 9.08% C: 66.20% H: 9.15% 実測値 N: 8.99% C: 66.34% H: 9.25%

(土） -ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニルーォキソブタノエートをコ一ガン（Kogan)らの方法に従って (DL)-Val から合成し (Kogan, T.P., Somers, T.C., Venuti.M. C, Tetrahedron, 1990， 6623) 、実施例 1と同様にして上記の化合物 3.37 g に反応させて、淡黄色油状物質 2.91 g (収率： 53%)を得た。さらに実施例 1と同様の方法によって、接触還元とスクシンイミド化を行い、上記の化合物 2.91 gから、無色油状物 2.05 g (収率： 77%)を得た。上記の化合物 2.05 g を塩化メチレン 10 mlに溶解した後、トリフルォロ酢酸 15 ml を加えて、 0°Cで 30分間、さらに室温で 4時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を酢酸ェチル 1 で希釈し、飽和重曹水 100 ml を加えて、 2日間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、水層を除去した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、 BL-V10及び epi-BL-V10 の混合物 436 mg を得た。二つの異性体は以下の方法によりァセチル化を行って分離した。上記の混合物 436 mg をピリジン 10 ml及び無水酢酸 2 ml に溶解し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に 2 N HC1を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、及びプレパラティブ薄層クロマトグラフィーにより精製して、異性体 A 206 mg (収率： 41%)、及び異性体 B(epi-体） 205 mg (収率： 41%)を得た。

異性体 A ：無色柱状晶、 mp 130.5-131.5°C。

元素分析： C_1SH₂₈N₂0₃ 理論値 N: 8.43% C: 68.65% H: 8.49% 実測値 N: 8.33% C: 68.47% H: 8.57% 異性体 B(epi-体）：無色板状晶、 mp 102-102.5°C。

元素分析： C₁₉H₂₈N₂0₃ 理論値 N: 8.43% C: 68.65% H: 8.49% 実測値 N: 8.62% C: 68.39% H: 8.70% 上記の異性体 A 53 mg をメタノール 6 ml に溶解し、 4 N K0H を数滴加え、室温で 100分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に 2 N塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、 MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、酢酸ェチル—n-へキサンから再結晶して、無色板状晶の（土）- BL- V10 38 mgを得た (収率： 83%) o mp 124-126°Co

元素分析： ^ Η₂₆Ν₂0₂ 理論値 Ν: 9.65% C: 70.31% Η: 9.02% 実測値 Ν: 9.54% C: 70.20% Η: 9.01%

(土) -BL- V10の合成と同様の方法によって、上記異性体 Β 32 mgから、無色針状晶の (土）- epi-BL-V1021 mg (収率： 83%)を得た。 mp 157-158 °C。

元素分析： C_I7H_2SN₂0₂ 理論値 N: 9.65% C: 70.31% H: 9.02¾ 実測値 N: 9.61% C: 70.22 H: 9.31% 実施例 8 (-) -BL-V8-210、 (-) -epi-BL-V8-210 の合成

2 -二トロ- 5- メチル安息香酸 20.2 g を、塩化チォニル 17.0 g及び無水ベンゼン 50 mlに溶解し、加熱還流した。溶媒を減圧留去し、無水メタノールを加えて、 8時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に 2 N HC1を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルから再結晶して、メチルエステル体の無色板状晶 17.9 g を得た（収率： 82%)。 mp 75-77°C。

元素分析： C_sH₉N0₄ 理論値 N: 7.18% C: 55.39% H: 4.65¾ 実測値 N: 7.41% C: 55.20% H: 4.43% 上記のエステル体 20.1 g を酢酸 120 ml 及び無水酢酸 120 ml の混合物に溶解し、 -20 °Cに冷却した。 -20 °Cに保ちながら、この溶液に濃硫酸 40 mlを滴下し、無水クロム酸 30.4 g を約 2 gずつ加えた。反応液を 0°Cで 2時間、さらに室温で 14時間攪拌した後、氷水中に注いだ。この混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、無色板状晶 18.2 g を得た（収率： 78%) o mp 196- 199°C。

元素分析： C₉H₇N0₆ 理論値 N: 6.22% C: 48.01% H: 3.13¾ 実測値 N: 6.24% C: 47.89% H: 2.96% 上記の化合物 22.6 g を THF 450 mlに溶解して 0 °Cに冷却し、 10.0 M BH₃SMe 16.0 ml を加えて室温で 30分間攪拌した後、さらに 5 時間加熱還流した。反応溶液に少量のメタノールを加えて 10分間還流した後、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶してベンジルアルコール体の無色針状晶 19.2 g を得た（収率： 91%)。 mp 52.5-53°Co

元素分析： C_sH_sN0₅ 理論値 N: 6.63% C: 51.19% H: 4.30%

実測値 N: 6.68% C: 51.34% H: 4.19% 上記の化合物 15.5 g を無水塩化メチレン 250 ml に溶解し、ピリジニゥムクロロクロメート 16.8 g及びアルミナ 21.1 g を加えて 18 時間攪拌した。反応液を後処理した後、得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムク口マトグラフィ一により精製してベンズアルデヒド体の淡黄色板状晶 14.4 g を得た（収率： 94%)。 mp 74.5- 75°C。

元素分析： C_sH₇N0₅ 理論値 N: 6.70% C: 51.68% H: 3.37%

実測値 N: 6.74% C: 51.66% H: 3.25¾ n -ノニルトリフヱニルホスホニゥムブロミド 45.8 g を THF 800 mlに溶解して 0°Cに冷却し、 1.6 M n-BuLi 30 mlを滴下混合して、 0 °Cで 40分間攪拌した。上記の化合物 8. 83 g を加えて 0 °Cで 30分間、さらに室温で 3. 5時間攪拌した。少量の 2 N HC1を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に 2 N HC1を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Zn-へキサン = 1 ： 1 ) で精製し、デセニル体の淡黄色油状物 11. 3 g を得た (収率： 84%) o

LiBH₄ 2. 7 g を THF 500 ml に溶解し、上記の化合物 11. 2 を加えて室温で 16時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 10% クェン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 10： 1 ) により精製して、メチルエステルが還元されたヒドロキシメチル体の淡黄色油状物 7. 64 g を得た（収率： 82%)。

NaH 1. 20 gを n-へキサンで洗浄して減圧乾燥し、アルゴンで置換した後、トルェン 40 mlを加えて懸濁させた。この懸濁液に上記の化合物 0. 64 g のトルェン溶液 (80 ml) を加えた。さらに、 P-トルエンスルホニルクロライド 5. 75 g のトルエン溶液 (50 ml) を加え、 0 °Cで 2時間攪拌した。反応液を 10% クェン酸水溶液に注ぎ、混合物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 gS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z n-へキサン = 1 ： 1 ) により精製して、水酸基がトシル化された化合物の淡赤色油状物 10. 77 gを得た（収率： 92%)。

NaH 1. 15 gを n-へキサンで洗浄して減圧乾燥した。アルゴンで置換した後、 D F 150 mlを加えて懸濁し、ジェチルァセトァミノマロネート 6. 67 g加えて室温で 30分間攪拌した。上記のトシル体 10. 77 gの DMF溶液（100 ml) を加えて室温で 15. 5時間攪拌した。反応液に少量の 2 N HC1を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に 2 N HC1を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン/酢酸ェチル =10： 1 ) により精製して、マロン酸エステル付加物の淡黄色柱状晶 9.12 g を得た（収率： 71%)。元素分析： C₂₆H₃₈N₂0₇ 理論値 N: 5.71% C: 63.65% H: 7.81% 実測値 N: 5.74% C: 63.44% H: 7.90% 上記化合物 9.12 g を酢酸 20 ml及び濃塩酸 50 mlの混合物に溶解し、 24時間還流した後に溶媒を減圧留去してアミノ酸化合物を得た。無水エタノール 100 ml を - 40°Cに冷却し、 -20 °C以下に保ちながら塩化チォニル 20.86 gを滴下混合した。この混合物に上記のアミノ酸の無水エタノール溶液 (40 ml) を - 40°Cで加え十こ。反応液を -40^eCで 1時間、さらに室温で 30時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン 200 ml に溶解し、 Boc₂0 5.04 gを加えて室温で 18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン）により精製して、ァミノ基が Boc基で保護されたェチルエステル体の淡黄色油状物 8.10 g を得た（収率： 91%)。

LiBH₄ 1.28 gを THF 150 ml に懸濁して 0 °Cに冷却し、上記の化合物 8.10 g の THF溶液 (50 ml) を加えて 0°Cで 1時間、さらに室温で 17.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ヒドロキシメチル体の無色針状晶 3.93 g を得た（収率： 49%)。 mp 91-93°C。

元素分析： C₂₄H₃₈N₂0₅ 理論値 N: 6.45% C: 66.33% H: 8.81% 実測値 N: 6.49% C: 66.20% H: 8.76% 上記の化合物 2.44 g をメタノール 200 ml に溶解し、 Pd/C 240 mg を加えて水素気流下で 10時間攪拌した。 Pd/Cを濾去し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸ェチルー n-へキサンから再結晶して、側鎖の二重結合とニトロ基とが還元された還元体の無色柱状晶 2.09 g を得た（収率： 92%)。 mp 115て。

元素分析： C₂₄H₄₂N₂0₃ 理論値 N: 6.89% C: 70.89% H: 10.41% 実測値 N: 6.82% C: 70.69% H: 10.19% 蟻酸 1.22 g及び無水酢酸 2.66 g の混合物を 75_80でで 3時間攪拌した後、 THF 5 mlを加えて 0°Cに冷却した。この混合酸無水物に上記の還元体 1.99 g の THF溶液 (30 ml) を加えて、 0 °Cで 30分間、さらに室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgSC で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル /n-へキサン = 1:1)により精製して、ホルムァニリド体の無色針状晶 1.97 g を得た（収率： 93%)。 mp 93 °C。

元素分析： C₂₅H₄₂N₂0₄ 理論値 N: 6.45% C: 69.09% H: 9.74% 実測値 N: 6.47% C: 68.81% H: 9.57% 上記化合物 1.89 g を THF 300 mlに溶解して 0 °Cに冷却し、 1.0 M BH₃ の THF 溶液 19.0 mlを加えて 0°Cで 2.5時間攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 _: 1 ) により精製してメチルァニリン体の無色柱状晶 1.82 g を得た（収率： 99%) mp 53-55°C

元素分析： C₂₅H₄₄N₂0₃ 理論値 N: 6.66% C: 71.39% H: 10.54% 実測値 N: 6.67% C: 71.12% H: 10.45% 実施例 1と同様にして（ + )-ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニルーォキソブタノエート 808 mg を上記の化合物 878 mgに反応させて、無色油状物質 1.095 gを得た（収率： 86 )。さらに、実施例 1と同様の方法によつて接触還元とスクシンィミド化を行い、上記の化合物 1.09 gから無色油状物質 930 mgを得た（収率： 84%) o 実施例 1 と同様の方法により、上記の化合物 930 mgから、（一）- BL- V8- 210 240 mg (収率： 40%)及び (一） -epi-BL- V8-210 231 mg (収率： 38%)を得た。 (一）- BL-V8-210 ：無色油状物質、 [ ] ²² =— 231.9 ° (c=1.16, CHCU)

D

(-) -epi-BL-V8-210 ：無色油状物質、 [a ]²² =— 145.9 ° (c=0.92， CHC1₃)

D 実施例 1と同様の方法により（一） -べンジル 3- メチル -2 -トリフルォロメチルスルホニル—ォキソブ夕ノエ一ト 5 mg を上記のメチルァニリン体 701 mg に反応させて無色油状物質 849 m を得た（収率： 83%)。さらに、実施例 1と同様の方法によって接触還元とスクシンィミド化を行い、上記の化合物 849 mgから無色油状物 688 mg を得た（収率： 80%)。実施例 1 と同様の方法により、上記の化合物 688 mgから、（+)-BL- V8- 210 209 mg (収率： 47%)及び (+)-epi_BL-V8-210 193 mg (収率： 43%)を得た。 (+) - BL-V8-210 ：無色油状物質、 [ひ ]²² = +239.8 ° (c=0.95, CHC1₃)

D

(+)-epi- BL- V8-210 ：無色油状物質、 [α ] ²² = + 147·4。 (c=1.00, CHCh)

D 実施例 9 (-) -BL-V8-N10、 (+) -epi-BL-V8-N10 の合成

実施例 5で製造したァニリン体（C₁₄H₂₂N₂0₃、 mp 130.5-131.5°C) 1.37 g を無水メタノール 35 mlに溶解した。この溶液に n-カプリンアルデヒド 1.22 g及び NaBH₃CN 0.55 g を加えて、室温で 3日間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に 10%クェン酸水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸ェチル /n-へキサン = 1 ： 2) により精製して N-デカニル体の無色針状晶 977 rag を得た（収率： 47%)。即 52-54°C 上記の化合物 590 mg を 2, 6-ルチジン 3,0 ml に溶解し、（ + )-ベンジル 3- メチル -2 -トリフルォロメチルスルホニル―ォキソブタノエート 550 mg を加えて、 110 °Cで 5日間攪拌した。反応液を後処理した後、粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーにより精製して無色油状物質 80 mgを得（収率： 10%)、さらに実施例 1と同様の方法によって、上記の化合物 160 mgから無色油状物の (-) -epi-BL-V8-N1053 mg (収率： 49%)を得た。： [ ]²² =— 114.5 ⁰

D

(c=1.2LCHCl₃) 同様に、（一） -ベンジル 3- メチル -2-トリフルォロメチルスルホニル—ォキソブタノエート 260 mg及び上記の N-デカニル体 605 mgから無色油状物 75 mg を得（収率： 9%) 、実施例 1と同様の方法により、上記の化合物 132 mgから、無色油状物の（+)- epi-BL- V8-N10 36 mg (収率： 41%)を得た。： [ひ ] ²² =

D

+ 112.6 。 (c=0.95, CHCla) 実施例 1 0 (-） -BL- V8-C10 、 (-) -epi-BL-V8-C10 の合成

実施例 8のホルムァニリド体の製造方法に従って、実施例 5で製造したァニリン体（C₁₄H₂₂N₂0₃、 mp 130.5-131.5°C) 1.50 gからホルムァニリド体の淡黄色油状物 1.26 g を得（収率： 76%)、さらに実施例 8の方法に従って BH₃ により還元して、上記の化合物 1.26 gからメチルァニリン体の無色柱状晶 950 mg を得た（収率： 79%)。 mp 102-104°C

元素分析： C₁₅H₂₄N₂0₃ 理論値 N: 9.99% C: 64.26% H: 8.63% 実測値 N: 9.75% C: 64.22% H: 8.71% 金属ナトリウム 6.70 g を無水エタノール 350 ml に溶解し、ジェチルァセトァミノマロネート 66.0 g を加えた。この溶液を室温で 30分間攪拌した後、 n-デシルブ口ミド 68.95 gを加えて室温で 1時間攪拌した後、さらに 1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣に 2 N塩酸を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一により精製して、マロン酸エステル付加物の無色不定形結晶 99.1 g を得た（収率： 95%)。 mp 45-46°C。

元素分析： ₉H₃₅N0₅ 理論値 N: 3.92% C: 63.84% H: 9.87% 実測値 N: 4.10% C: 64.07% H: 9.97% 上記の化合物 99. 1 g を酢酸 120 ml 及び濃塩酸 100 ml に溶解し、 6. 5 時間加熱還流した。反応液に水 1 !Lを加えて、 4 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和した。該溶液を十分に冷却した後、沈殿を濾取した。得られた沈殿物を少量の水、メタノール、エーテルで洗浄し、減圧乾燥して、無色粉末の（±)- - n- デカニルグリシン 53. 8 g を得た（収率： 90%)。 mp 220°C (分解）上記化合物 51. 1 g を 2N水酸化ナトリゥム水溶液 120 ml に溶解し 0でに冷却した。クロロアセチルクロライド 62 g を 2N水酸化ナトリウム水溶液 200 ml に溶解して、上記の溶液に 0 °Cで 2時間かけて滴下混合した。反応液に濃塩酸を加えて pH= l〜2に調整し、沈殿を濾取した。得られた沈殿物を酢酸ェチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 Na₂S0₄で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアセトン— n-へキサンから再結晶してァシルァミノ体の無色針状晶 20. 5 g を得た（収率： 63%)。 mp 91 °C。

元素分析： C_{1 4}H_{2 6}N0₃C1 理論値 N: 4. 84% C : 57. 62% H: 8. 98¾ 実測値 N: 4. 68% C : 57. 91% H: 8. 79% 上記ァシルァミノ体 22. 56 g及び水酸化ナトリゥム 3.44 g を精製水 800 ml に溶解した。この溶液に 3 N塩酸を加えて pH 7. 27に調整し、さらに精製水 2 を加えた。ァスパルギラス 'アミノ ·アシラーゼ (Aspergi l lus amino acylase) (東京化成株式会社、日本国） 3. 58 g及び塩化コバルト 15 mgをこの溶液に加えて、 37°Cで 19時間静置した。反応液から沈殿を濾取し、減圧乾燥して、無色粉末の（S)-n-デカニルグリシン 8.22 g を得た（収率： 49%)。 mp 220°C。上記の濾液を 37°Cでさらに 22時間静置した後に濾過し、濾液を濃塩酸で pH lに調整して生じた沈殿を濾取した。沈殿を酢酸ェチルに溶解し、 2N塩酸、水、飽和食塩水の順に洗浄し、 MgS0₄で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をアセトン - n- へキサンから再結晶して、無色扳状晶の (R)-n-デカニルグリシンのァミノァシル体 7. 92 g を得た（収率： 35%)。 mp 79-80. 5°C。元素分析： C₁₄H₂₆N0₃C1 理論値 N: 4.84% C: 57.62% H: 8.98% 実測値 N: 4.79% C: 57.84% H: 9.15% 上記の (R)-ァミノァシル体 5.60 g を 3N塩酸 100 ml に懸濁し、 4.5 時間還流した。該反応液をアンモニア水で中和し、沈殿を濾取した。得られた沈殿物を少量の水、メタノール、酢酸ェチルで洗浄し、減圧乾燥して、無色粉末の（R)-n- デカニルグリシン 4.74 g を得た（収率： 99%)。 mp 205°C (分解）。

(R)-n-デカニルグリシン 2.69 g を 2N硫酸 100 ml に溶解し、 95°Cに加熱した。これに、亜硝酸ナトリゥ厶 2.00 の水溶液 (23 ml) を約 1時間かけて滴下混合し、さらに 95°Cで 2.5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後溶媒を留去した。残渣を無水べンゼン 50 ml及びべンジルアルコール 8.5 ml に溶解し、塩化チォニル 1.0 ml を加えて、ディーン *スターク · トラップにより水を共沸留去しながら 10時間還流した。さらに塩化チォニル 1.0 ml を加えて 16時間還流した。溶媒を減圧留去し得られた残渣に飽和重曹水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 10% クェン酸水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（R)-ヒドロキシベンジルエステル体の無色油状物 2.04 g を得た（収率： 53%): [ ]² =

D

+ 10.46 ° (c=1.09, CHCls)。上記の化合物 1.17 g を無水塩化メチレン 20 ml及び 2,6- ルチジン 0.95 g に溶解して- 40 °Cに冷却し、無水トリフレート 1.92 g を加えて- 40 °Cで 1時間攪拌した。反応液に水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、 MgS0₄ で乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ厶ク口マトグラフィ一（溶媒：酢酸ェチル Zn-へキサン = 1 ： 5) により精製して、 (R)-トリフレート体の無色液体 1.24 g を得た（収率： 74%): [ひ ]²² = +27.5°

D

(c=1.16， CHCl₃)o 実施例 1の方法に準じて上記メチルァニリン体（mp 102-104°C、 C₁₅H₂₄N₂0₃) 640 mg及び上記 (R)-トリフレート体 978 mgから無色油状物 1.01 g を得 (収率： 80%)、さらに実施例 1 と同様の方法により、上記の化合物 1.01 gから、（一） - BL-V8-C10 171 mg (収率： 27%)及び (一） -epi- BL-V8-C10 151 mg (収率： 24%)を得た。（一） -BL-V8-C10 は N-トシル -L-バリンのエステル体に導いて光学的に純粋にした。（一）- epi-BL-V8-C10 は同様な方法では光学的に純粋にすることができず、 80%ee の光学純度であった。

(-) -BL-V8-C10 ：無色油状物、 [a ]²² =— 237.9 ° (c=0.66, CHCU)

D

(-) -epi-BL-V8-C10 ：無色油状物、 [a ]²² = -33.2° (c=0.37, CHCh)

D 同様の方法により、（S)- n-デカニルグリシン 5.75 gからヒドロキシベンジルエステル体の無色油状物 1.96 g を得た（収率： 34%)： [ 〗²² =— 12.3° (c=

D

1.04, CHC1₃)。さらにこの化合物 900 ragから無色油状物質の (S)-トリフレート体 991 mg を得た (収率： 77%)： [a ]²² =— 31.5° (c=l.28, CHC1₃)。

D 実施例 1に準じ、上記メチルァニリン体（mp 102-104°C、 C₁₅H₂₄N₂0₃) 435 mg 及び上記トリフレート体 770 mgから無色油状物質 651 rag を得（収率： 74%)、さらに実施例 1と同様の方法によって上記化合物 651 mgから（ + )-BL-V8-C10 124 mg (収率： 30%)、および (+) -epi-BL-V8-C10 110 mg (収率： 27%)を得た。 (+) -BL-V8-C10 は（一） -BL- V8-C10 と同様にして光学的に純粋にした。（+)- epi-BL-V8-C10 は 80 eeの光学純度であった。

(+ ) -BL-V8-C10 ：無色油状物質、 [a ]²² = +239.7 ° (c=0.66, CHCh)

D

(+) -epi-BL-V8-C10 ：無色油状物質、 [a ]²² = +32.3° (c=0.37, CHCh)

D 実施例 1 1 (土） -BL-V8- 23T の合成

2， 5-ジクロロ- 2， 5-ジメチルへキサン 67.5 g (0.369 mol) を、乾燥トルエン 200 mlに溶解し、 A1C1₃ 4.05 g(30. 腿 ol) を砕いて少量ずつ加えた。 2時間放置した後、該反応液を氷- 5% HC1 に注ぎ、へキサンで抽出した。有機層を水、重炭酸ナトリウム水溶液、水で各 2回ずつ洗浄し、 MgS0₄ で乾燥して、溶媒を留去した。残渣を蒸留して、 5，6,7,8-テトラヒドロ-2,5，5，8,8-ぺン夕メチルナフタレン 70.42 gを得た（収率： 90%)。 bp 100°C (室温で固化）。上記の化合物 60 g を酢酸 240 ml に溶解して氷冷し、硝酸 30 ml ( 2当量）及び硫酸 63 ml (4当量）を反応液温を 10-15°Cに保ちながら 20分かけて加えた。反応液を室温に戻し、 4時間攪拌した。氷冷下に冷水 500 ml を加え、析出した淡黄色沈殿を濾取して水でよく洗浄した。得られた沈殿物を塩化メチレンに溶解し、 1 N NaOH水溶液、水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥して溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶して 3-ニトロ体の無色葉状晶 45.55 gを得た（収率： 62.1%)。 mp 150.5- 152°C。

元素分析： C₁₅H₂₁N0₂ 理論値 N: 5.66% C: 72.84% H: 8.56¾ 実測値 N: 5.86% C: 73.08% H: 8.56% 上記化合物 42 g を CC1₄ 400 mlに溶解し、 N -プロモスクシンィミド 33.3 g (1.10 当量）を加えて懸濁し、さもに AIBN 560 mg (0.02当量）を加えて還流した。 1時間後、 AIBN 560 mg (0.02当量）を加えてさらに 3時間還流した。反応液を冷却して n-へキサン 600 ml を加え、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮した。残渣に少量の n-へキサンを加え、冷却して固化させた。得られた固体を n- ペンタンから再結晶し、さらに n-へキサンから 2回再結晶して、ベンジルブロミド体の淡黄色針状晶 23.2 g を得た（収率： 41.9%)。 mp 87.5-89°C。

元素分析： C₁₅H₂。N0₂Br 理論値 N: 4.29% C: 55.23% H: 6.18¾ 実測値 N: 4.16% C: 55.23% H: 6.29%

NaH 2.8 g (純度 60%， 1当量）を n-へキサンで洗浄し、 DMF 50 ml を加えて懸濁させた。この懸濁液にマロン酸ジェチルァセトアミド 15.3 g ( 1当量）の D F溶液 (25 ml) を加えた。続いて上記ベンジルブ口ミド体 23 g を DMF 25 ml に溶解して 0°Cで加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を氷水中に注いで塩化メチレンで抽出し、 MgS0₄ で乾燥して、溶媒を留去した。塩化メチレン一へキサンから再結晶し、マロン酸ジェチルァセトアミド付加物の淡黄色柱状晶 23.37 gを得た（収率： 71 9%)。 mp 132-133°Co 元素分析： C₂₄H₃₄N₂0₇ 理論値 N: 6.06% C: 62.32% H: 7.41% 実測値 N: 6.16% C: 62.16% H: 7.40% 上記の化合物 22.7 g を 10% NaOH水溶液 100ml ( 5当量）中で 75分間還流した後、氷冷した。反応液に濃塩酸を加えて酸性とし、十分に冷却して沈澱を濾取した。得られた沈澱物を少量の水で洗浄し、 80°Cで 2時間にわたり減圧乾燥した。得られた脱エステル体を水 55 mlに懸濁し、 3時間還流した。その後、沈澱を濾取して冷水で洗浄し、 80-90 °Cで 4時間減圧乾燥して脱炭酸体 12.4 g を得た。無水エタノール 60 ral中に S0C1₂ 10 mlを -10°Cで徐々に加え -10°Cでさらに 10分間攪拌した。この溶液に上記脱炭酸体 12.4 g を加え、室温で 1時間、さらに 60°Cで 3時間攪拌した。エタノールを 60°Cで減圧留去し、炭酸ナトリウムと水を加えて塩化メチレンで抽出した。有機層を濃縮し、得られた残渣をェタノ —ルに溶解して活性炭で処理した後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン酢酸ェチル = 15:1) に付して精製した後、塩化メチレン- n-へキサンから再結晶してェチルエステル体の淡黄色葉状晶 10.01 gを得た (収率： 52.2%)。 mp 184.5-186で。

元素分析： C₂₁H₃。N₂0₅ 理論値 N: 7.17% C: 64.60% H: 7.74% 実測値 N: 7.04% C: 64.43% H: 7.62% 上記の化合物 9.87 g を塩酸飽和エタノール 110 ml に溶解し、 48時間還流した。塩酸一エタノールを減圧留去し、エタノール 50 mlを加えて留去し、さらにエタノール 50 mlを加えて留去した。残渣を水に溶解し、炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした後、塩化メチレンで抽出した。 MgS0₄ で乾燥して、溶媒を留去し、残渣を n-へキサンから再結晶してアミノ脱保護体の淡黄色針状晶 7.44 g を得た（収率： 84.5%)。 mp 86-87°Co

元素分析： C₁₉H₂₈N₂0₄ 理論値 N: 8.04% C: 65.49% H: 8.10¾ 実測値 N: 7.95% C: 65.62% H: 8.31% 上記のァミノエステル体 7.35 g をジォキサン 40 ml及び水 20 mlの混合液に溶解し、炭酸水素ナトリウム 4.44 g (2.5当量）を加えて攪拌した。この反応液に Boc-N₃ 6.04 g(2当量）を加え 45- 50°Cで 40 時間攪拌した。さらに、 Boc- N₃ 3.02 g ( 1当量）及び炭酸水素ナトリゥム 2.22 g (1.25 当量）を加えて、同温度で 24時間攪拌を続けた。その後、反応液に水 50 mlを加え、減圧濃縮してジォキサンを除去した。残渣に水 50 mlを加えて油状の生成物を固化させた。生成物を濾取して水で十分に洗浄した後、塩化メチレンに溶解して、水、 10% クェン酸水溶液、水で順次洗浄し、 MgS0₄ で乾燥して溶媒を留去した。残渣を n-へキサンから再結晶し、 N-Boc体の無色板状晶 8.79 g を得た (収率： 92.9 )。 mp 131- 元素分析： C₂₄H₃₆N₂0₆ 理論値 N: 6.25% C: 64.26% H: 8.09% 実測値 N: 6.23% C: 64.305 H: 8.16% 上記の化合物 8.65 g を THF 70 ml に溶解して 0 °Cで攪拌し、 LiBH₄ 1.0 g の THF溶液 (30 ml) を加えて 0 °Cで 1時間、さらに 30°Cで 2時間攪拌した。反応液に水 200 ml を注意深く加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を 10% クェン酸水溶液、水の順に洗浄し、 MgS0₄ で乾燥して溶媒を留去し、ヒドロキシメチル体の油状物 6.60 g を得た（収率： 84,2%)。上記の化合物 3.3 gを酢酸ェチル -1% H₂0 500 mlに溶解し、 10% Pd/C 2.0 gを加えて水素を 1気圧、室温で添加して 4時間接触還元した。 Pd/Cを濾去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を n-へキサンから再結晶し、ァニリン体の無色柱状晶 2.77 g を得た（収率： 90.6%)。 mp 112.5- 114°C。

元素分析： C₂₂H₃₆N₂0₃ 理論値 N: 7.44% C: 70.18% H: 9.64% 実測値 N: 7.28% C: 70.26% H: 9.93% 上記の化合物 3.05 g をベンゼン 40 mlに溶解し、メチル 2 -ォキソイソバレレート 3.16 g (3当量）を加えて、アルゴン下に 24時間共沸還流した。ベンゼンおよびメチル 2- ォキソイソバレレートを減圧留去し、得られた残渣を THF 40 ml に溶解した。この溶液に NaBH₃CN 1.0 g (2当量）を加えて、室温で 3時間放置した。 40 でで反応液を 10 mlまで減圧濃縮した後、 10% クェン酸水溶液 100 ml及び塩化メチレン 50 mlを加えて 2時間攪拌した。この混合物を塩化メチレンで抽出し、有機層を MgS0₄ で乾燥して溶媒を留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン/酢酸ェチル = 15： 1 ) により精製してィミノ体とェナミン体の混合物を得た。この混合物をメタノール 300 ml に溶解し、 10% Pd/C 3. 05 g を加えて水素を 1気圧、室温で添加して 5時間接触還元した。 Pd/Cを濾去した後、濾液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 12 : 1 ) で精製して、異性体混合物 2. 95 g を得た（収率： 74. 2%)。上記の異性体混合物 2. 85 g をメタノール 48 mlに溶解し、 2 N水酸化力リゥム 14. 5 ml (5当量）を加えて 60°Cで 1時間攪拌した後、メタノールを 40°Cで減圧留去した。濃縮物に氷冷下で 10% クェン酸水溶液を加えて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した後、溶媒を留去して脱エステル体を得た。この脱エステル体を直ちに CHsCN 16 ml に溶解し、 N-ヒドロキシスクシニミド 1. 34 g( 2当量）を加えて、 0 °Cに冷却した。この溶液に DCC 1. 80 g(1. 5 当量）の CH₃CN溶液 (6 ml)を加えて、 0 °Cで 1時間、さらに室温で 2時間放置した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、不溶物を濾過して除去した。濾液を濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル =40:7) で精製し、活性エステルの異性体混合物を無色液体として得た（2. 35 g、収率： 70. 5%)。上記の混合物 2. 30 を塩化メチレン 15 mlに溶解して 0 °Cに冷却した後に、 CFaCOOH 15 ml を加え、アルゴン置換して 1時間放置した。溶媒を室温で減圧留去し、残渣に水 50 mlを加えて、過剰量の炭酸水素ナトリウムを加えた。さらに酢酸ェチル 70 mlを加えて 1時間還流した。酢酸ェチル層を分離し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機曆を合わせて MgS0₄ で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン Z酢酸ェチル = 1 ： 2 ) で精製して、 2種の異性体を分離した（総収率： 52. 7%)。異性体 A ： 393 mg、無色板状晶、 mp 215-216°C。

異性体 B (epi- 体）： 364 mg、無色板状晶、即 265- 268°C。上記異性体 B (epi-体） 150 mgをメタノール 5 ml に溶解し、炭酸水素ナトリゥム 250 mg を加え、さらに CH₃ I 7.5 ml を加えて 44時間還流した。メタノール及び CH₃ Iを留去した後、残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレンノ酢酸ェチル =3:2 ) で精製し、無色針状晶の epi-Bい V8- 23T 132.4 mg (収率： 84.7%)を得た。 mp 247-248 °C。

元素分析： C₂₃H₃₆N₂0₂ 理論値 N: 7.52% C: 74.15% H: 9.74¾

実測値 N: 7.52% C: 74.08% H: 9.71% 上記異性体 A 200 mgをメタノール 7 ml に溶解し、炭酸水素ナトリゥム 300 mg を加え、さらに CH₃ I 11 mlを加えて、 48時間還流した。メタノール及び CH₃ I を留去した後、残渣に水を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を乾燥した後に濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：塩化メチレン酢酸ェチル =2 ： 1 ) で精製し、無色針状晶の BL-V8- 23T 135.0 mg (収率： 65.0%)を得た。 mp 255-256 t：。

元素分析： C₂₃H₃₆N₂0₂ 理論値 N: 7.52¾ C: 74.15% H: 9.74%

実測値 N: 7.41% C: 74.43% H: 9.70% 試験例

実施例で得た本発明のベンゾラクタム誘導体の抗レトロウイルス活性および細胞毒性試験を行った。

( 1 ) 抗ウィルス活性

(A) HIV (HIV-I IB株）持続感染ヒト T細胞株 MOLT-4 clone 8 を 10%牛胎児血清添加 RPMI-1640培地で培養した後、上清を濾過してウィルスの力価を測定し - 80 °Cで保存した。他方、被検化合物を上記の培養培地で所定の濃度になるように希釈して、 96穴マイクロプレートに 50 u\ずつ分注した。続いて、 MT-4細胞浮遊液を 100 ιι \ (3. 5 X 10⁴ 細胞）ずつ分注し、さらに上記 HIV含有上清を上記の培地で希釈して 50 / l (60 plaque forming uni t)ずつ加えた。

(B) この 96穴マイクロプレートを 37°Cの炭酸ガス培養器内で 5日間培養した後、全てのゥエルに MTT [3- (4, 5-ジメチルチアゾール -2-ィル） -2, 5-ジフエニルテトラゾリゥムブロマイド， 5 mg/nil， PBS] を 30〃1 ずつ加え、さらに 1時間培養した。この時点で、生存している細胞は MTTを還元してフオルマザンを析出させた。すべてのゥヱルから培養上清を 150 u \ ずつ取り除き、代わりに 150 il l の溶解液（10% トリトン X-100 および 0. 4%(V/V) HC1添加イソプロパノール）を加え、プレートミキサーで振とうしてフオルマザンを溶出した。溶出したフオルマザンを O. D. 540脑で測定し、結果を対照と比較した。ウィルスによる細胞障害を 50%抑制する化合物濃度を EC_{5 0}( / g/ml) とした。なお、いずれも溶媒として D S0 を用い、被検濃度を 0. 0001-10〃g/mlとした。

( 2 ) 細胞毒性

上記の抗ウィルス活性試験の (A) において、 HIV含有上清（ウィルス液）の代わりに各ゥエルに培養培地を 50 \ ずつ加え、（Β) と同様に処理して被検化合物の ΜΤ- 4細胞に対する毒性を調べた。各被検化合物による細胞毒性が 50%である濃度を CC₅。（//g/ml) とした。結果を以下の表 2に示す。

表 2 被検化合物 CC₅o( g/ml) EC₅。（ g/ml)

BL-V8 10 0.1-1 epi-BL-V8 10 2.5-5

BL-V8-23T 1-10 > CC 50 epi-BL-V8-23T 1-10 〉 CC50

(土） -BL-V8-310 1 0.001-0.01

(土） -epi-BL-V8-310 1 0.13

(-) -BL-V8-310 5-10 0.003

(+) -BL-V8-310 5-10 0.05-0.1

(-) -epi-BL-V8-310 2.5-5 0.16

(+)- epi-BL-V8-310 5-10 0.1

BL-V9 >10 >10

epi-BL-V9 >10 >10

BL-V9-310 10 2.5-5 epi-BL-V9-310 5-10 0.3

BL-V10 >10 >10

epi-BL-VIO >10 >10

産業上の利用可能性

本発明のベンゾラクタム誘導体は、抗レトロウイルス作用を有しており、細胞毒性等の副作用が低減されているので、レトロウイルス感染症、例えばエイズの治療や予防に有用である。

Claims

1. 下記の一般式

二青

(式中、 ηは 1〜3の整数を示し； R ¹は直鎖または分枝鎖状のアルキル基、若しくはァラルキル基を示し； R²は直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し； R³ の

および R⁴は、それぞれ独立に水素子若しくは直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し、 R³および R⁴がフ Xニル基上の隣接する位置に置換している場合には囲

両者が一緒になつて R³および R⁴が置換するフニル基上の 2個の炭素原子とともにシク口アルキル環を形成していてもよく、該シクロアルキル環は置換基を有していてもよい）で示されるベンゾラクタム誘導体。

2. R 'が炭素数 1〜12の直鎖または分技鎖状アルキル基、あるいは低級ァラルキル基であり； R²が炭素数！〜 12の直鎖または分技鎖状アルキル基であり； R³および R⁴が、それぞれ独立に水素原子、若しくは炭素数 1〜12の直鎖または分技鎖状アルキル基であるか、あるいは両者が置換基を有することがある 5〜 7員環シクロアルキル環を形成する請求の範囲第 1項に記載のベンゾラクタ厶誘導体。

3. ηが 1 または 2であり、 R ¹がイソプロピル基、イソブチル基、 t-ブチル基、 n -才クチル基、 n-ノニル基、 n-デカニル基、及びべンジル基からなる群から選ばれる基であり； R²がメチル基、 n-ォクチル基、 n-ノニル基、および n-デカニル基からなる群から選ばれる基であり、 R³および!?⁴が、それぞれ独立に水素原子、若しくは炭素数 1〜12の直鎖または分枝鎖状アルキル基であるか、あるいは両者が 1以上の低級アルキル基により置換されていてもよい 6員環シクロアルキル環を形成する請求の範囲第 2項に記載のベンゾラク夕ム誘導体。

4. R¹がイソプロピル基、イッブチル基、または t-ブチル基であり； R²がメチル基であり； R³およびが、それぞれ独立に水素原子、若しくは炭素数 10の直鎖状ァルキル基である力、、あるいは両者が 1以上のメチル基により置換されていてもよい 6員環シクロアルキル環を形成する請求の範囲第 3項に記載のベンゾラクタム誘導体。

5. 下記の一般式：

(式中、 nは 1〜3の整数を示し； R'は直鎖または分技鎖状のアルキル基、若しくはァラルキル基を示し； R²は直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し： R³ およびは、それぞれ独立に水素原子若しくは直鎖または分技鎖状のアルキル基を示し、 R³および R⁴がフエニル基上の隣接する位置に置換している場合には両者が一緒になつて R³および R⁴が置換するフヱニル基上の 2個の炭素原子とともにシクロアルキル環を形成していてもよく、該シクロアルキル環は置換基を有していてもよい）で示されるベンゾラクタ厶誘導体有効成分として含む抗レトロウィルス剤。

6. レトロウィルスがヒト後天性免疫不全症ウィルスである請求の範囲第 5項に記載の抗レ卜ロウィルス剤。