JP3650144B2 - 細胞接着抑制剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗炎症剤としては従来よりステロイド剤、アラキドン酸代謝物やヒスタミン等に代表される化学伝達物質産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤等が広く用いられている。また免疫抑制剤としては、アザチオプリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニゾロン等のステロイド、各種抗体、サイクロスポリン、ＦＫ５０６等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有効な物質はない。このように、従来、これら抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤には、明らかな関連性は認められていなかった。
【０００３】
ところが最近各種炎症、免疫反応及び癌転移についての細胞レベルでの研究が進展し、これらの疾患に細胞間接着が大きく関与するとの報告がなされている〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（１９９１年、メジカルビュー社）、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６４，１４９−１５１（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２４７、４５６−４５９（１９９０）、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫１９８９，１７５〜１８５、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１９，４０５−４１４（１９９２）、実験医学 Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１１，１４０２〜１４１３（１９９２）、実験医学 Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１６，２１６８〜２１７５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２５５，１１２５〜１１２７（１９９２）等〕。そして、細胞間の接着にはＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１等の細胞表面接着分子が関与していることも判明している〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫 １９８９、１７５〜１８５、感染・炎症・免疫 Ｖｏｌ．１９（２）、１２９〜１５３（１９８９）〕。
【０００４】
これらの細胞接着を抑制する物質としては、細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、Ｎ−（フルオレニル−９−メトキシカルボニル）アミノ酸類、３−デアザアデノシン等が知られているが〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８８，３５５〜３５９（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（１９９２）１３９〜１４９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６７，Ｎｏ．１３，９３７６〜９３８２（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４，Ｎｏ．２，６５３〜６６１（１９９０）〕、その活性は未だ満足すべきものでない、安全性に問題がある等の欠点があった。
【０００５】
従って、本発明の目的は、安全性が高く、細胞接着抑制に基づく優れた免疫抑制剤、癌転移抑制剤を提供することにある。
【０００６】
そこで、本発明者は、細胞接着抑制作用だけでなく各種炎症モデル、免疫反応モデル、癌細胞転移モデルを用いた試験及び安全性試験を数多くの化合物について行った結果、後記一般式（１）で表わされる安息香酸アニリド類が優れた細胞接着抑制作用、抗炎症作用、免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有し、かつ安全性も高いことを見出した。
【０００７】
このうち、本発明は一般式（１）：
【０００８】
【化２】
〔式中、Ｒ1は水素原子又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ2は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕
で表される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする免疫抑制剤及び癌転移抑制剤を提供するものである。
【０００９】
上記一般式（１）中、Ｒ2としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等が挙げられるが、このうち水素原子が特に好ましい。
【００１０】
また安息香酸アニリド類（１）は、製造手段などにより水和物、溶媒和物、塩の形態で安定化する場合もあるが、本発明においてはこれらのいずれも使用することができる。塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩等が挙げられる。
【００１１】
安息香酸アニリド類（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】
〔式中、Ｒ3はアシル基又は水素原子を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ〕
【００１４】
すなわち、安息香酸類（２）又はその反応性誘導体にアニリン類（３）を反応させ、必要によりヒドロキシ基の保護基を脱離させることにより、安息香酸アニリド類（１）が製造される。
【００１５】
安息香酸類の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は単離することなく、縮合反応に供することができる。また、Ｒ3で示される保護基としてはアセチル基等が好ましい。
【００１６】
縮合反応は、安息香酸類（２）をそのまま反応させる場合にはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、不活性有機溶媒中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０℃〜室温で行うことができる。また、酸ハライド等の反応性誘導体を用いる場合には、不活性有機溶媒中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０℃〜室温で行うことができる。
【００１７】
かくして得られる安息香酸アニリド類（１）又はその塩は、細胞接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１等の細胞表面分子の発現を抑制し、また優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着を抑制する作用を有する。また、アレルギー性炎症、紫外線照射による炎症等に対して優れた抗炎症作用を有する。さらに優れた免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有する。さらにまた、細胞毒性、皮膚刺激性等が弱く、安全性も高い。
従って、安息香酸アニリド類（１）又はその塩を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に基づき、各種炎症、リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、上記疾患の治療又は予防のため、経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれの経路によってもヒトに投与することができる。投与量は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜決定されるが、通常は１日あたり０．１〜１０００mg／kg体重、好ましくは１〜１００mg／kg体重の範囲内から選ばれ、一回又は複数回に分けて投与される。
【００１９】
本発明の医薬は、通常医薬に使用される賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが普通である。これらの例として、固体状のものとしては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ；液状のものとしてはグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられる。
【００２０】
剤形としては任意の形態を採ることができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤などの固形製剤；シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射などの液状製剤が挙げられる。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２２】
合成例１
ｏ−アミノフェノール（１０．９９ｇ，１００．０mmol) をピリジン−クロロホルム（５：１）混合溶媒（１８０ml）中に溶解し、−２０℃で撹拌しp-アセトキシ安息香酸クロリド（１０．０ｇ，５０．０mmol)をクロロホルム（２００ml）中に溶解したものを、３．５時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了よりさらに１時間撹拌し、反応を終了した。反応溶液を室温で濃縮し、その残留物にエタノール（１００ml）を加え、溶解した後、メチルアミン ４０％メタノール溶液（１０．０ｇ，１４０．０mmol) を滴下し、５０℃で一時間撹拌した。
反応溶液を再び減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を12％塩酸、蒸留水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮したところ、褐色油状物質が得られた。
これをシルカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶出し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶したところ、白色粉末結晶として、４−ヒドロキシ−ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）安息香酸アミド（５．０２ｇ，４５％）が得られた。
mp.159.1-159.7℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
６．７８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）， 7.87(d,2H,J=10Hz),9.37(s,1H),9.76(s,1H),10.13(s,1H)
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
3616,3340,2956,1641,1515,1434,828
【００２３】
合成例２
合成例１と同様にして４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（35％）。
mp.230-231℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
【００２４】
合成例３
合成例１と同様にして４−ビドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（61％）。
mp.276.1℃( 自動融点測定)
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ;ppm
6.71(d,2H,J=9Hz),6.82(d,2H,J=8Hz),7.43(d,2H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),9.17(s,1H),9.74(s,1H),10.00(s,1H)
【００２５】
合成例４
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（６．２６ｇ，２５．０mmol) 及び ｐ−アミノフェノール（２．７３ｇ，２５．０mmol）を酢酸エチル−ジメチルホルムアミド（４：１）混合溶媒（６０ml）中に溶解し、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ1−ジシクロヘキシカルボジイミド（５．１６ｇ，２５．０mmol) を酢酸エチル（２０ml) に溶解させたものを加えた。
１時間後、室温に戻し、さらに２時間撹拌し、反応を終了した。
反応溶液を濾過し、ウレアを除去した後、クロロホルムで抽出した。有機層を、３％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。
残留物を、メタノール−エテールに溶解し、遊離するウレアを濾別し、溶液を再度濃縮し、さらに酢酸エチル−エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶したところ、白色結晶として３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．１８ｇ，６１％）が得られた。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
１．４３（ｓ，１８Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），9.18(br.s,1H),9.80(s,1H)
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
3616,3340,2956,1641,1515,1430,828
【００２６】
合成例５
合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（２０％）。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
1.44(s,18H),6.42-6.51(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.29(s,1H),7.47(br.s,1H), 7.64(s,2H),9.33(br.s,1H),9.90(s,1H)
【００２７】
合成例６
合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（５０％）。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
１．４４（ｓ，１８Ｈ），６．７９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｓ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
３６２０，３３３４，２９６２，１６３８，１６０５，１５３３，１４５５，１３６８，１２３９，７５０
【００２８】
実施例１
白血球−血管内皮細胞接着抑制試験：
９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０−５Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度５ｕｎｉｔｓ／ｍｌとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め常法に従い５１Ｃｒ標識したヒト末梢白血球１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌを２００μｌを添加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。
その結果、表１に示すように安息香酸アニリド類（１）は優れた細胞接着抑制効果を有することが判明した。
【００２９】
【表１】
【００３０】
実施例２
細胞接着に関与する細胞表面分子の抑制試験（ＦＡＣＳｃａｎ）：
２５cm2培養フラスコ内にて、コンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１α又はＴＮＦαを最終濃度２．５ng/ml となるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、ＰＢＳ（−）にて洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡにて細胞を剥離、回収する。抗ＩＣＡＭ−１、抗ＥＬＡＭ−１のそれぞれの抗体（ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ）を一次抗体、また抗ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ−ＦＩＴＣを二次抗体とし、常法に従い細胞を染色後、ＦＡＣＳｃａｎによる解折を行った。
その結果、表２に示すように安息香酸アニリド類（１）は、細胞表面の接着分子として、また免疫反応に関与をする細胞表面因子として知られているＩＣＡＭ−１及びＥＬＡＭ−１の発現を強く抑制することが判明した。
【００３１】
【表２】
【００３２】
実施例３
アレルギー性炎症に対する作用：
７週齢のＢａｌｂ／ｃ系雄性マウスの背部を剃毛し、７％塩化ピクリル／アセトン・オリーブ油（４：１）溶液１００μｌを塗布して感作する。感作６日後に１％溶液２０μｌを右耳介両面に塗布し惹起２４時間後に屠殺し、両耳介切断後パンチ（７mm）にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、その差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹起時、惹起６時間後に１００ｍＭ溶液を２０μｌずつ右耳介に塗布し、対照群は、被験物質の代わりに溶媒のみを塗布した。その結果、表３に示すように安息香酸アニリド類（１）は、優れたアレルギー性炎症抑制作用を有することが判明した。
【００３３】
【表３】
【００３４】
実質例４
紫外線炎症に対する作用：
ハートレー系白色モルモットの背部を毛刈りし、サンプル（１００ｍＭ，２５μｌ) を塗布した。２時間後に７０％エタノールでサンプルを拭き取り、ＵＶＢ（１．７mW／cm2×９min)を照射し、その直後に被験化合物（１００mM, ２５μｌ)を塗布した。ＵＶＢ照射６時間後に再度塗布、照射６、２４時間後の時点で、紅斑の程度を日本皮膚学会の基準に従い、判定した。
その結果、表4 に示すように安息香酸アニリド類（１）は、紫外線照射による炎症に対して強い抑制作用を有していることが判明した。
【００３５】
【表４】
【００３６】
実施例５
癌細胞−血管内皮細胞接着抑制試験：
９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔｂｏｔｏｍ ｐｌａｔｅ 上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度５units／mlとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト骨髄腫瘍細胞（ＨＬ−６０）１０6 cells/mlを２００μｌを添加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。
その結果、表５に示すように安息香酸アニリド類（１）は癌細胞の転移に重要な、癌細胞と血管内皮細胞との接着を強く抑制することが判明した。
【００３７】
【表５】
【００３８】
実施例６
血管内皮細胞に対する毒性（細胞形態，ＤＮＡ合成）：
形態的変化に関しては倒立顕微鏡による目視評価とし、ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル添加後２４時間培養の最終８時間における取り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表６に示すように、安息香酸アニリド類（１）は血管内皮細胞に対する毒性がほとんどなかった。
【００３９】
【表６】
【００４０】
実施例７
免疫担当細胞（リンパ節細胞）に対する毒性（ＤＮＡ合成）：
マウスリンパ節細胞を使用した。ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル及びリンパ球刺激物質（ＩＬ−２：５Ｕ／ml）添加後７２時間培養の最終２４時間における取り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表７に示すように安息香酸アニリド類（１）は免疫担当細胞に対する毒性がほとんどなかった。
【００４１】
【表７】
【００４２】
実施例８
皮膚刺激性：
被験化合物（１０-3Ｍ／エタノール：グリセリン＝９：１）又は溶媒（エタノール：グリセリン＝９：１）をＢａｌｂ／ｃマウス右耳介に４０μｌずつ１４日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を炎症量とした。
その結果、安息香酸アニリド類（１）は、２週間連続して皮膚に塗布しても何ら炎症を発生せず、安全性が高かった。
【００４３】
【表８】
【００４４】
【発明の結果】
安息香酸アニリド類（１）又はその塩は、優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎症作用、免疫抑制作用、癌転移抑制作用を有し、かつ安全性も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマチ、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用である。
本発明は、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗炎症剤としては従来よりステロイド剤、アラキドン酸代謝物やヒスタミン等に代表される化学伝達物質産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤等が広く用いられている。また免疫抑制剤としては、アザチオプリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニゾロン等のステロイド、各種抗体、サイクロスポリン、ＦＫ５０６等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有効な物質はない。このように、従来、これら抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤には、明らかな関連性は認められていなかった。
【０００３】
ところが最近各種炎症、免疫反応及び癌転移についての細胞レベルでの研究が進展し、これらの疾患に細胞間接着が大きく関与するとの報告がなされている〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（１９９１年、メジカルビュー社）、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６４，１４９−１５１（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２４７、４５６−４５９（１９９０）、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫１９８９，１７５〜１８５、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．１９，４０５−４１４（１９９２）、実験医学 Ｖｏｌ．１０，Ｎｏ．１１，１４０２〜１４１３（１９９２）、実験医学 Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１６，２１６８〜２１７５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２５５，１１２５〜１１２７（１９９２）等〕。そして、細胞間の接着にはＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１等の細胞表面接着分子が関与していることも判明している〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫 １９８９、１７５〜１８５、感染・炎症・免疫 Ｖｏｌ．１９（２）、１２９〜１５３（１９８９）〕。
【０００４】
これらの細胞接着を抑制する物質としては、細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、Ｎ−（フルオレニル−９−メトキシカルボニル）アミノ酸類、３−デアザアデノシン等が知られているが〔Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８８，３５５〜３５９（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（１９９２）１３９〜１４９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６７，Ｎｏ．１３，９３７６〜９３８２（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４，Ｎｏ．２，６５３〜６６１（１９９０）〕、その活性は未だ満足すべきものでない、安全性に問題がある等の欠点があった。
【０００５】
従って、本発明の目的は、安全性が高く、細胞接着抑制に基づく優れた免疫抑制剤、癌転移抑制剤を提供することにある。
【０００６】
そこで、本発明者は、細胞接着抑制作用だけでなく各種炎症モデル、免疫反応モデル、癌細胞転移モデルを用いた試験及び安全性試験を数多くの化合物について行った結果、後記一般式（１）で表わされる安息香酸アニリド類が優れた細胞接着抑制作用、抗炎症作用、免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有し、かつ安全性も高いことを見出した。
【０００７】
このうち、本発明は一般式（１）：
【０００８】
【化２】
で表される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする免疫抑制剤及び癌転移抑制剤を提供するものである。
【０００９】
上記一般式（１）中、Ｒ2としては水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等が挙げられるが、このうち水素原子が特に好ましい。
【００１０】
また安息香酸アニリド類（１）は、製造手段などにより水和物、溶媒和物、塩の形態で安定化する場合もあるが、本発明においてはこれらのいずれも使用することができる。塩としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩等が挙げられる。
【００１１】
安息香酸アニリド類（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。
【００１２】
【化３】
〔式中、Ｒ3はアシル基又は水素原子を示し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ〕
【００１４】
すなわち、安息香酸類（２）又はその反応性誘導体にアニリン類（３）を反応させ、必要によりヒドロキシ基の保護基を脱離させることにより、安息香酸アニリド類（１）が製造される。
【００１５】
安息香酸類の反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導体は単離することなく、縮合反応に供することができる。また、Ｒ3で示される保護基としてはアセチル基等が好ましい。
【００１６】
縮合反応は、安息香酸類（２）をそのまま反応させる場合にはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、不活性有機溶媒中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０℃〜室温で行うことができる。また、酸ハライド等の反応性誘導体を用いる場合には、不活性有機溶媒中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０℃〜室温で行うことができる。
【００１７】
かくして得られる安息香酸アニリド類（１）又はその塩は、細胞接着に関与するＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１等の細胞表面分子の発現を抑制し、また優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着を抑制する作用を有する。また、アレルギー性炎症、紫外線照射による炎症等に対して優れた抗炎症作用を有する。さらに優れた免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有する。さらにまた、細胞毒性、皮膚刺激性等が弱く、安全性も高い。
従って、安息香酸アニリド類（１）又はその塩を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に基づき、各種炎症、リウマチ、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用である。
【００１８】
本発明の医薬は、上記疾患の治療又は予防のため、経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれの経路によってもヒトに投与することができる。投与量は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜決定されるが、通常は１日あたり０．１〜１０００mg／kg体重、好ましくは１〜１００mg／kg体重の範囲内から選ばれ、一回又は複数回に分けて投与される。
【００１９】
本発明の医薬は、通常医薬に使用される賦形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが普通である。これらの例として、固体状のものとしては、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムなどが挙げられ；液状のものとしてはグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが挙げられる。
【００２０】
剤形としては任意の形態を採ることができ、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、トローチ剤などの固形製剤；シロップ、乳液、軟ゼラチンカプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射などの液状製剤が挙げられる。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２２】
合成例１
ｏ−アミノフェノール（１０．９９ｇ，１００．０mmol) をピリジン−クロロホルム（５：１）混合溶媒（１８０ml）中に溶解し、−２０℃で撹拌しp-アセトキシ安息香酸クロリド（１０．０ｇ，５０．０mmol)をクロロホルム（２００ml）中に溶解したものを、３．５時間かけてゆっくり滴下した。滴下終了よりさらに１時間撹拌し、反応を終了した。反応溶液を室温で濃縮し、その残留物にエタノール（１００ml）を加え、溶解した後、メチルアミン ４０％メタノール溶液（１０．０ｇ，１４０．０mmol) を滴下し、５０℃で一時間撹拌した。
反応溶液を再び減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を12％塩酸、蒸留水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮したところ、褐色油状物質が得られた。
これをシルカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶出し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶したところ、白色粉末結晶として、４−ヒドロキシ−ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）安息香酸アミド（５．０２ｇ，４５％）が得られた。
mp.159.1-159.7℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
６．７８−７．０６（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）， 7.87(d,2H,J=10Hz),9.37(s,1H),9.76(s,1H),10.13(s,1H)
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
3616,3340,2956,1641,1515,1434,828
【００２３】
合成例２
合成例１と同様にして４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（35％）。
mp.230-231℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．００（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）
【００２４】
合成例３
合成例１と同様にして４−ビドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（61％）。
mp.276.1℃( 自動融点測定)
ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ;ppm
6.71(d,2H,J=9Hz),6.82(d,2H,J=8Hz),7.43(d,2H,J=9Hz),7.81(d,2H,J=8Hz),9.17(s,1H),9.74(s,1H),10.00(s,1H)
【００２５】
合成例４
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸（６．２６ｇ，２５．０mmol) 及び ｐ−アミノフェノール（２．７３ｇ，２５．０mmol）を酢酸エチル−ジメチルホルムアミド（４：１）混合溶媒（６０ml）中に溶解し、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ1−ジシクロヘキシカルボジイミド（５．１６ｇ，２５．０mmol) を酢酸エチル（２０ml) に溶解させたものを加えた。
１時間後、室温に戻し、さらに２時間撹拌し、反応を終了した。
反応溶液を濾過し、ウレアを除去した後、クロロホルムで抽出した。有機層を、３％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。
残留物を、メタノール−エテールに溶解し、遊離するウレアを濾別し、溶液を再度濃縮し、さらに酢酸エチル−エーテル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶したところ、白色結晶として３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．１８ｇ，６１％）が得られた。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
１．４３（ｓ，１８Ｈ），６．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），9.18(br.s,1H),9.80(s,1H)
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
3616,3340,2956,1641,1515,1430,828
【００２６】
合成例５
合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（２０％）。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
1.44(s,18H),6.42-6.51(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.29(s,1H),7.47(br.s,1H), 7.64(s,2H),9.33(br.s,1H),9.90(s,1H)
【００２７】
合成例６
合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミドを得た（５０％）。
mp.237-241℃
NMR:(DMSO-d6):δ;ppm
１．４４（ｓ，１８Ｈ），６．７９−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ， Ｊ＝８Ｈｚ），７．７２（ｓ，２Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
ＩＲ：（ＫＢｒ）：ｃｍ−１
３６２０，３３３４，２９６２，１６３８，１６０５，１５３３，１４５５，１３６８，１２３９，７５０
【００２８】
実施例１
白血球−血管内皮細胞接着抑制試験：
９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０−５Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度５ｕｎｉｔｓ／ｍｌとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め常法に従い５１Ｃｒ標識したヒト末梢白血球１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌを２００μｌを添加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。
その結果、表１に示すように安息香酸アニリド類（１）は優れた細胞接着抑制効果を有することが判明した。
【００２９】
【表１】
実施例２
細胞接着に関与する細胞表面分子の抑制試験（ＦＡＣＳｃａｎ）：
２５cm2培養フラスコ内にて、コンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１α又はＴＮＦαを最終濃度２．５ng/ml となるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、ＰＢＳ（−）にて洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡにて細胞を剥離、回収する。抗ＩＣＡＭ−１、抗ＥＬＡＭ−１のそれぞれの抗体（ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ）を一次抗体、また抗ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ−ＦＩＴＣを二次抗体とし、常法に従い細胞を染色後、ＦＡＣＳｃａｎによる解折を行った。
その結果、表２に示すように安息香酸アニリド類（１）は、細胞表面の接着分子として、また免疫反応に関与をする細胞表面因子として知られているＩＣＡＭ−１及びＥＬＡＭ−１の発現を強く抑制することが判明した。
【００３１】
【表２】
実施例３
アレルギー性炎症に対する作用：
７週齢のＢａｌｂ／ｃ系雄性マウスの背部を剃毛し、７％塩化ピクリル／アセトン・オリーブ油（４：１）溶液１００μｌを塗布して感作する。感作６日後に１％溶液２０μｌを右耳介両面に塗布し惹起２４時間後に屠殺し、両耳介切断後パンチ（７mm）にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、その差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹起時、惹起６時間後に１００ｍＭ溶液を２０μｌずつ右耳介に塗布し、対照群は、被験物質の代わりに溶媒のみを塗布した。その結果、表３に示すように安息香酸アニリド類（１）は、優れたアレルギー性炎症抑制作用を有することが判明した。
【００３３】
【表３】
実質例４
紫外線炎症に対する作用：
ハートレー系白色モルモットの背部を毛刈りし、サンプル（１００ｍＭ，２５μｌ) を塗布した。２時間後に７０％エタノールでサンプルを拭き取り、ＵＶＢ（１．７mW／cm2×９min)を照射し、その直後に被験化合物（１００mM, ２５μｌ)を塗布した。ＵＶＢ照射６時間後に再度塗布、照射６、２４時間後の時点で、紅斑の程度を日本皮膚学会の基準に従い、判定した。
その結果、表4 に示すように安息香酸アニリド類（１）は、紫外線照射による炎症に対して強い抑制作用を有していることが判明した。
【００３５】
【表４】
実施例５
癌細胞−血管内皮細胞接着抑制試験：
９６ ｗｅｌｌ ｆｌａｔｂｏｔｏｍ ｐｌａｔｅ 上にコンフルエントとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍとなるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩＬ−１αを最終濃度５units／mlとなるように添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト骨髄腫瘍細胞（ＨＬ−６０）１０6 cells/mlを２００μｌを添加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射活性を測定する。
その結果、表５に示すように安息香酸アニリド類（１）は癌細胞の転移に重要な、癌細胞と血管内皮細胞との接着を強く抑制することが判明した。
【００３７】
【表５】
実施例６
血管内皮細胞に対する毒性（細胞形態，ＤＮＡ合成）：
形態的変化に関しては倒立顕微鏡による目視評価とし、ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル添加後２４時間培養の最終８時間における取り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表６に示すように、安息香酸アニリド類（１）は血管内皮細胞に対する毒性がほとんどなかった。
【００３９】
【表６】
実施例７
免疫担当細胞（リンパ節細胞）に対する毒性（ＤＮＡ合成）：
マウスリンパ節細胞を使用した。ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル及びリンパ球刺激物質（ＩＬ−２：５Ｕ／ml）添加後７２時間培養の最終２４時間における取り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表７に示すように安息香酸アニリド類（１）は免疫担当細胞に対する毒性がほとんどなかった。
【００４１】
【表７】
実施例８
皮膚刺激性：
被験化合物（１０-3Ｍ／エタノール：グリセリン＝９：１）又は溶媒（エタノール：グリセリン＝９：１）をＢａｌｂ／ｃマウス右耳介に４０μｌずつ１４日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を炎症量とした。
その結果、安息香酸アニリド類（１）は、２週間連続して皮膚に塗布しても何ら炎症を発生せず、安全性が高かった。
【００４３】
【表８】
【発明の結果】
安息香酸アニリド類（１）又はその塩は、優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎症作用、免疫抑制作用、癌転移抑制作用を有し、かつ安全性も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマチ、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用である。
Claims (2)
- 一般式（１）：
で表される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする免疫抑制剤。 - 請求項１記載の安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする癌転移抑制剤。
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