JPH07330595A - 細胞接着抑制剤 - Google Patents
細胞接着抑制剤Info
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- JPH07330595A JPH07330595A JP12627894A JP12627894A JPH07330595A JP H07330595 A JPH07330595 A JP H07330595A JP 12627894 A JP12627894 A JP 12627894A JP 12627894 A JP12627894 A JP 12627894A JP H07330595 A JPH07330595 A JP H07330595A
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Abstract
アルキル〕で、表わされる安息香酸アニリド類又はその
塩を有効成分とする細胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑
制剤及び癌転移抑制剤。 【効果】 優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎
症作用、免疫抑制作用癌転移抑制作用を有し、かつ安全
性も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマ
チ、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害
抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓
器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防
に有用。
Description
癌転移抑制剤等として有用な細胞接着抑制剤に関する。
剤、アラキドン酸代謝物やヒスタミン等に代表される化
学伝達物質産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤等が広
く用いられている。また免疫抑制剤としては、アザチオ
プリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニゾロン等
のステロイド、各種抗体、サイクロスポリン、FK50
6等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有
効な物質はない。このように、従来、これら抗炎症剤、
免疫抑制剤及び癌転移抑制剤には、明らかな関連性は認
められていなかった。
移についての細胞レベルでの研究が進展し、これらの疾
患に細胞間接着が大きく関与するとの報告がなされてい
る〔「接着分子の発現調節と臨床応用」(1991年、
メジカルビュー社)、Nature,Vol.364,
149−151(1993)、Science,Vo
l.247、456−459(1990)、Annua
l Review 免疫1989,175〜185、T
rends in Glycoscienceand
Glycotechnology,Vol.4,No.
19,405−414(1992)、実験医学 Vo
l.10,No.11,1402〜1413(199
2)、実験医学 Vol.11,No.16,2168
〜2175(1993)、Science,Vol.2
55,1125〜1127(1992)等〕。そして、
細胞間の接着にはICAM−1、ELAM−1、VCA
M−1等の細胞表面接着分子が関与していることも判明
している〔Annual Review 免疫 198
9、175〜185、感染・炎症・免疫 Vol.19
(2)、129〜153(1989)〕。
は、細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、N−
(フルオレニル−9−メトキシカルボニル)アミノ酸
類、3−デアザアデノシン等が知られているが〔Pro
c.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.8
8,355〜359(1991)、Immunopha
rmacology,23(1992)139〜14
9、Journal of Biological C
hemistry,Vol.267,No.13,93
76〜9382(1992)、Journal of
Immunology,Vol.144,No.2,6
53〜661(1990)〕、その活性は未だ満足すべ
きものでない、安全性に問題がある等の欠点があった。
は、安全性が高く、細胞接着抑制に基づく優れた抗炎症
剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤を提供することにある。
胞接着抑制作用だけでなく各種炎症モデル、免疫反応モ
デル、癌細胞転移モデルを用いた試験及び安全性試験を
数多くの化合物について行った結果、後記一般式(4)
で表わされる安息香酸アニリド類が優れた細胞接着抑制
作用、抗炎症作用、免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を
有し、かつ安全性も高いことを見出し、本発明を完成す
るに至った。
水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す〕で表さ
れる安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤
を提供するものである。
子、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピ
ル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、t−ブチル基、n−ペンチル基、イソペンチル基等
が挙げられるが、このうち水素原子が特に好ましい。
段などにより水和物、溶媒和物、塩の形態で安定化する
場合もあるが、本発明においてはこれらのいずれも使用
することができる。塩としては、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩等
が挙げられる。
反応式に従って製造することができる。
し、R1及びR2は前記と同じ〕
性誘導体にアニリン類(3)を反応させ、必要によりヒ
ドロキシ基の保護基を脱離させることにより、安息香酸
アニリド類(1)が製造される。
ライド、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は単離することなく、縮合反応に供することができ
る。また、R3で示される保護基としてはアセチル基等
が好ましい。
反応させる場合にはN,N'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(DCC)等の縮合剤を用い、不活性有機溶媒
中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−
30℃〜室温で行うことができる。また、酸ハライド等
の反応性誘導体を用いる場合には、不活性有機溶媒中、
ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−30
℃〜室温で行うことができる。
(1)又はその塩は、細胞接着に関与するICAM−
1、ELAM−1等の細胞表面分子の発現を抑制し、ま
た優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着
を抑制する作用を有する。また、アレルギー性炎症、紫
外線照射による炎症等に対して優れた抗炎症作用を有す
る。さらに優れた免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有
する。さらにまた、細胞毒性、皮膚刺激性等が弱く、安
全性も高い。従って、安息香酸アニリド類(1)又はそ
の塩を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に
基づき、各種炎症、リウマチ、気管支喘息、アトピー性
皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳
脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑
制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用であ
る。
のため、経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれの
経路によってもヒトに投与することができる。投与量
は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜決定される
が、通常は1日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好
ましくは1〜100mg/kg体重の範囲内から選ばれ、一
回又は複数回に分けて投与される。
形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが
普通である。これらの例として、固体状のものとして
は、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーン
スターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムな
どが挙げられ;液状のものとしてはグリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが
挙げられる。
き、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、ト
ローチ剤などの固形製剤;シロップ、乳液、軟ゼラチン
カプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射
などの液状製剤が挙げられる。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
l) をピリジン−クロロホルム(5:1)混合溶媒(1
80ml)中に溶解し、−20℃で撹拌しp-アセトキシ安
息香酸クロリド(10.0g,50.0mmol)をクロロ
ホルム(200ml)中に溶解したものを、3.5時間か
けてゆっくり滴下した。滴下終了よりさらに1時間撹拌
し、反応を終了した。反応溶液を室温で濃縮し、その残
留物にエタノール(100ml)を加え、溶解した後、メ
チルアミン 40%メタノール溶液(10.0g,14
0.0mmol) を滴下し、50℃で一時間撹拌した。反応
溶液を再び減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を12%塩酸、蒸留水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、減圧濃縮したところ、褐色油状物
質が得られた。これをシルカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶出
し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−n−ヘキサ
ンで再結晶したところ、白色粉末結晶として、4−ヒド
ロキシ−n−(2−ヒドロキシフェニル)安息香酸アミ
ド(5.02g,45%)が得られた。 mp.159.1-159.7℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.78-7.06(m,2H),6.88(d,2H,J=10Hz),7.04(d,1H,J=7H
z),7.71(d,1H,J=7Hz),7.87(d,2H,J=10Hz),9.37(s,1H),
9.76(s,1H),10.13(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1434,828
ロキシフェニル)ベンズアミドを得た(35%)。 mp.230-231℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.87(d,1H,J=8Hz),6.93(d,2H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8H
z),7.64(d,1H,J=8Hz),7.76(s,1H),7.86(d,1H,J=8Hz),8.
00(d,1H,J=8Hz),10.00(br.s,2H),10.13(s,1H)
ロキシフェニル)ベンズアミドを得た(61%)。 mp.276.1℃( 自動融点測定) NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.71(d,2H,J=9Hz),6.82(d,2H,J=8Hz),7.43(d,2H,J=9H
z),7.81(d,2H,J=8Hz),9.17(s,1H),9.74(s,1H),10.00(s,
1H)
(6.26g,25.0mmol) 及び p−アミノフェノ
ール(2.73g,25.0mmol)を酢酸エチル−ジメ
チルホルムアミド(4:1)混合溶媒(60ml)中に溶
解し、0℃で撹拌しながらN,N1−ジシクロヘキシカ
ルボジイミド(5.16g,25.0mmol)を酢酸エチ
ル(20ml) に溶解させたものを加えた。1時間後、室
温に戻し、さらに2時間撹拌し、反応を終了した。反応
溶液を濾過し、ウレアを除去した後、クロロホルムで抽
出した。有機層を、3%塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残留物
を、メタノール−エテールに溶解し、遊離するウレアを
濾別し、溶液を再度濃縮し、さらに酢酸エチル−エーテ
ル−n−ヘキサン混合溶媒で再結晶したところ、白色結
晶として3,5−ジ−t−ブチル−4−ヒドロキシ−N
−(4−ヒドロキシフェニル)ベンズアミド(5.18
g,61%)が得られた。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.43(s,18H),6.73(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz),7.50
(br.s,1H),7.65(s,2H),9.18(br.s,1H),9.80(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1430,828
ドロキシ−N−(3−ヒドロキシフェニル)ベンズアミ
ドを得た(20%)。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.42-6.51(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.29
(s,1H),7.47(br.s,1H),7.64(s,2H),9.33(br.s,1H),9.90
(s,1H)
ドロキシ−N−(2−ヒドロキシフェニル)ベンズアミ
ドを得た(50%)。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.79-7.06(m,2H),7.00(d,1H,J=8Hz),7.53
(br.s,1H),7.64(d,1H,J=8Hz),7.72(s,2H),9.47(s,1H),
9.67(br.s,1H) IR:(KBr):cm-1 3620,3334,2962,1638,1605,1533,1455,1368,1239,750
flatbottom plate上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度10-5Mと
なるように被験化合物を添加する。18時間後にヒトI
L−1αを最終濃度5units/mlとなるように添加し、6
時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で2回洗浄
した後、予め定法に従い51Cr標識したヒト末梢白血球
106cells/mlを200μlを添加し、培養する。30
分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射
活性を測定する。 その結果、表1に示すように安息香
酸アニリド類(1)は優れた細胞接着抑制効果を有する
ことが判明した。
can):25cm2培養フラスコ内にて、コンフルエン
トとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度10-5M
となるように被験化合物を添加する。18時間後にヒト
IL−1α又はTNFαを最終濃度2.5ng/ml となる
ように添加し、6時間培養する。培養液除去後、PBS
(−)にて洗浄し、トリプシン−EDTAにて細胞を剥
離、回収する。抗ICAM−1、抗ELAM−1のそれ
ぞれの抗体(mouse IgG)を一次抗体、また抗
mouse IgG−FITCを二次抗体とし、常法に
従い細胞を染色後、FACScanによる解折を行っ
た。その結果、表2に示すように安息香酸アニリド類
(1)は、細胞表面の接着分子として、また免疫反応に
関与をする細胞表面因子として知られているICAM−
1及びELAM−1の発現を強く抑制することが判明し
た。
系雄性マウスの背部を剃毛し、7%塩化ピクリル/アセ
トン・オリーブ油(4:1)溶液100μlを塗布して
感作する。感作6日後に1%溶液20μlを右耳介両面
に塗布し惹起24時間後に屠殺し、両耳介切断後パンチ
(7mm)にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、その
差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹起
時、惹起6時間後に100mM溶液を20μlずつ右耳
介に塗布し、対照群は、被験物質の代わりに溶媒のみを
塗布した。その結果、表3に示すように安息香酸アニリ
ド類(1)は、優れたアレルギー性炎症抑制作用を有す
ることが判明した。
の背部を毛刈りし、サンプル(100mM,25μl)
を塗布した。2時間後に70%エタノールでサンプルを
拭き取り、UVB(1.7mW/cm2×9min)を照射し、
その直後に被験化合物(100mM, 25μl)を塗布し
た。UVB照射6時間後に再度塗布、照射6、24時間
後の時点で、紅斑の程度を日本皮膚学会の基準に従い、
判定した。その結果、表4 に示すように安息香酸アニリ
ド類(1)は、紫外線照射による炎症に対して強い抑制
作用を有していることが判明した。
flatbotom plate 上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度10-5Mと
なるように被験化合物を添加する。18時間後にヒトI
L−1αを最終濃度5units/mlとなるように添加し、
6時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で2回洗
浄した後、予め定法に従い51Cr標識したヒト骨髄腫瘍
細胞(HL−60)106 cells/mlを200μlを添加
し、培養する。30分後、未接着細胞を除去し、接着細
胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表5に
示すように安息香酸アニリド類(1)は癌細胞の転移に
重要な、癌細胞と血管内皮細胞との接着を強く抑制する
ことが判明した。
形態的変化に関しては倒立顕微鏡による目視評価とし、
DNA合成は常法に従い、3H−TdR取り込みを指標
にサンプル添加後24時間培養の最終8時間における取
り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定
量評価した。なお、被験化合物濃度は10-5Mとした。
その結果、表6に示すように、安息香酸アニリド類
(1)は血管内皮細胞に対する毒性がほとんどなかっ
た。
成):マウスリンパ節細胞を使用した。DNA合成は常
法に従い、3H−TdR取り込みを指標にサンプル及び
リンパ球刺激物質(IL−2:5U/ml)添加後72時
間培養の最終24時間における取り込み量を液体シンチ
レーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被
験化合物濃度は10-5Mとした。その結果、表7に示す
ように安息香酸アニリド類(1)は免疫担当細胞に対す
る毒性がほとんどなかった。
セリン=9:1)又は溶媒(エタノール:グリセリン=
9:1)をBalb/cマウス右耳介に40μlずつ1
4日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を炎症量と
した。その結果、安息香酸アニリド類(1)は、2週間
連続して皮膚に塗布しても何ら炎症を発生せず、安全性
が高かった。
は、優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎症作
用、免疫抑制作用、癌転移抑制作用を有し、かつ安全性
も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマチ、
アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑
制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器
拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に
有用である。
は水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す〕で表
される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする
細胞接着抑制剤。
flatbottom plate上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度10−5M
となるように被験化合物を添加する。18時間後にヒト
IL−1αを最終濃度5units/mlとなるように
添加し、6時間培養する。培養液除去後、新しい培養液
で2回洗浄した後、予め常法に従い51Cr標識したヒ
ト末梢白血球106cells/mlを200μlを添
加し、培養する。30分後、未接着細胞を除去し、接着
細胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表1
に示すように安息香酸アニリド類(1)は優れた細胞接
着抑制効果を有することが判明した。
Claims (4)
- 【請求項1】 一般式(1): 【化1】 〔式中、R1は水素原子又はt−ブチル基を示し、R2は
水素原子又は炭素数1〜5のアルキル基を示す〕で表さ
れる安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤。 - 【請求項2】 請求書項1記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする抗炎症剤。 - 【請求項3】 請求書項1記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする免疫抑制剤。 - 【請求項4】 請求書項1記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする癌転移抑制剤。
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-
1994
- 1994-06-08 JP JP12627894A patent/JP3650144B2/ja not_active Expired - Fee Related
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