JPH07330595A - 細胞接着抑制剤 - Google Patents
細胞接着抑制剤Info
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- JPH07330595A JPH07330595A JP12627894A JP12627894A JPH07330595A JP H07330595 A JPH07330595 A JP H07330595A JP 12627894 A JP12627894 A JP 12627894A JP 12627894 A JP12627894 A JP 12627894A JP H07330595 A JPH07330595 A JP H07330595A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（１）
【化１】
〔Ｒ1 は水素又はｔ−ブチル、Ｒ2 は水素又はＣ１〜５
アルキル〕で、表わされる安息香酸アニリド類又はその
塩を有効成分とする細胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑
制剤及び癌転移抑制剤。 【効果】 優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎
症作用、免疫抑制作用癌転移抑制作用を有し、かつ安全
性も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマ
チ、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害
抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓
器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防
に有用。
アルキル〕で、表わされる安息香酸アニリド類又はその
塩を有効成分とする細胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑
制剤及び癌転移抑制剤。 【効果】 優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎
症作用、免疫抑制作用癌転移抑制作用を有し、かつ安全
性も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマ
チ、アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害
抑制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓
器拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防
に有用。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗炎症剤、免疫抑制剤、
癌転移抑制剤等として有用な細胞接着抑制剤に関する。
癌転移抑制剤等として有用な細胞接着抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】抗炎症剤としては従来よりステロイド
剤、アラキドン酸代謝物やヒスタミン等に代表される化
学伝達物質産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤等が広
く用いられている。また免疫抑制剤としては、アザチオ
プリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニゾロン等
のステロイド、各種抗体、サイクロスポリン、ＦＫ５０
６等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有
効な物質はない。このように、従来、これら抗炎症剤、
免疫抑制剤及び癌転移抑制剤には、明らかな関連性は認
められていなかった。
剤、アラキドン酸代謝物やヒスタミン等に代表される化
学伝達物質産生・放出抑制剤、レセプター拮抗剤等が広
く用いられている。また免疫抑制剤としては、アザチオ
プリン、ミゾリビン等の代謝拮抗剤、プレドニゾロン等
のステロイド、各種抗体、サイクロスポリン、ＦＫ５０
６等が用いられている。そして、癌転移抑制剤として有
効な物質はない。このように、従来、これら抗炎症剤、
免疫抑制剤及び癌転移抑制剤には、明らかな関連性は認
められていなかった。
【０００３】ところが最近各種炎症、免疫反応及び癌転
移についての細胞レベルでの研究が進展し、これらの疾
患に細胞間接着が大きく関与するとの報告がなされてい
る〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（１９９１年、
メジカルビュー社）、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６４，
１４９−１５１（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏ
ｌ．２４７、４５６−４５９（１９９０）、Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫１９８９，１７５〜１８５、Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ
Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．
１９，４０５−４１４（１９９２）、実験医学 Ｖｏ
ｌ．１０，Ｎｏ．１１，１４０２〜１４１３（１９９
２）、実験医学 Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１６，２１６８
〜２１７５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２
５５，１１２５〜１１２７（１９９２）等〕。そして、
細胞間の接着にはＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡ
Ｍ−１等の細胞表面接着分子が関与していることも判明
している〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫 １９８
９、１７５〜１８５、感染・炎症・免疫 Ｖｏｌ．１９
（２）、１２９〜１５３（１９８９）〕。
移についての細胞レベルでの研究が進展し、これらの疾
患に細胞間接着が大きく関与するとの報告がなされてい
る〔「接着分子の発現調節と臨床応用」（１９９１年、
メジカルビュー社）、Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６４，
１４９−１５１（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏ
ｌ．２４７、４５６−４５９（１９９０）、Ａｎｎｕａ
ｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫１９８９，１７５〜１８５、Ｔ
ｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅａｎｄ
Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ｎｏ．
１９，４０５−４１４（１９９２）、実験医学 Ｖｏ
ｌ．１０，Ｎｏ．１１，１４０２〜１４１３（１９９
２）、実験医学 Ｖｏｌ．１１，Ｎｏ．１６，２１６８
〜２１７５（１９９３）、Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｖｏｌ．２
５５，１１２５〜１１２７（１９９２）等〕。そして、
細胞間の接着にはＩＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−１、ＶＣＡ
Ｍ−１等の細胞表面接着分子が関与していることも判明
している〔Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ 免疫 １９８
９、１７５〜１８５、感染・炎症・免疫 Ｖｏｌ．１９
（２）、１２９〜１５３（１９８９）〕。
【０００４】これらの細胞接着を抑制する物質として
は、細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、Ｎ−
（フルオレニル−９−メトキシカルボニル）アミノ酸
類、３−デアザアデノシン等が知られているが〔Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８
８，３５５〜３５９（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（１９９２）１３９〜１４
９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６７，Ｎｏ．１３，９３
７６〜９３８２（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４，Ｎｏ．２，６
５３〜６６１（１９９０）〕、その活性は未だ満足すべ
きものでない、安全性に問題がある等の欠点があった。
は、細胞表面接着分子に対する抗体やリガンド、Ｎ−
（フルオレニル−９−メトキシカルボニル）アミノ酸
類、３−デアザアデノシン等が知られているが〔Ｐｒｏ
ｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，Ｖｏｌ．８
８，３５５〜３５９（１９９１）、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３（１９９２）１３９〜１４
９、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２６７，Ｎｏ．１３，９３
７６〜９３８２（１９９２）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１４４，Ｎｏ．２，６
５３〜６６１（１９９０）〕、その活性は未だ満足すべ
きものでない、安全性に問題がある等の欠点があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、安全性が高く、細胞接着抑制に基づく優れた抗炎症
剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤を提供することにある。
は、安全性が高く、細胞接着抑制に基づく優れた抗炎症
剤、免疫抑制剤、癌転移抑制剤を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、細
胞接着抑制作用だけでなく各種炎症モデル、免疫反応モ
デル、癌細胞転移モデルを用いた試験及び安全性試験を
数多くの化合物について行った結果、後記一般式（４）
で表わされる安息香酸アニリド類が優れた細胞接着抑制
作用、抗炎症作用、免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を
有し、かつ安全性も高いことを見出し、本発明を完成す
るに至った。
胞接着抑制作用だけでなく各種炎症モデル、免疫反応モ
デル、癌細胞転移モデルを用いた試験及び安全性試験を
数多くの化合物について行った結果、後記一般式（４）
で表わされる安息香酸アニリド類が優れた細胞接着抑制
作用、抗炎症作用、免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を
有し、かつ安全性も高いことを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００７】すなわち、本発明は一般式（１）：
【０００８】
【化２】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ2は
水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表さ
れる安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤
を提供するものである。
水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表さ
れる安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤、抗炎症剤、免疫抑制剤及び癌転移抑制剤
を提供するものである。
【０００９】上記一般式（１）中、Ｒ2としては水素原
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等
が挙げられるが、このうち水素原子が特に好ましい。
子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基等
が挙げられるが、このうち水素原子が特に好ましい。
【００１０】また安息香酸アニリド類（１）は、製造手
段などにより水和物、溶媒和物、塩の形態で安定化する
場合もあるが、本発明においてはこれらのいずれも使用
することができる。塩としては、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩等
が挙げられる。
段などにより水和物、溶媒和物、塩の形態で安定化する
場合もあるが、本発明においてはこれらのいずれも使用
することができる。塩としては、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アミン塩等
が挙げられる。
【００１１】安息香酸アニリド類（１）は、例えば次の
反応式に従って製造することができる。
反応式に従って製造することができる。
【００１２】
【化３】
【００１３】〔式中、Ｒ3はアシル基又は水素原子を示
し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ〕
し、Ｒ1及びＲ2は前記と同じ〕
【００１４】すなわち、安息香酸類（２）又はその反応
性誘導体にアニリン類（３）を反応させ、必要によりヒ
ドロキシ基の保護基を脱離させることにより、安息香酸
アニリド類（１）が製造される。
性誘導体にアニリン類（３）を反応させ、必要によりヒ
ドロキシ基の保護基を脱離させることにより、安息香酸
アニリド類（１）が製造される。
【００１５】安息香酸類の反応性誘導体としては、酸ハ
ライド、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は単離することなく、縮合反応に供することができ
る。また、Ｒ3で示される保護基としてはアセチル基等
が好ましい。
ライド、酸無水物等が挙げられる。これらの反応性誘導
体は単離することなく、縮合反応に供することができ
る。また、Ｒ3で示される保護基としてはアセチル基等
が好ましい。
【００１６】縮合反応は、安息香酸類（２）をそのまま
反応させる場合にはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、不活性有機溶媒
中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−
３０℃〜室温で行うことができる。また、酸ハライド等
の反応性誘導体を用いる場合には、不活性有機溶媒中、
ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０
℃〜室温で行うことができる。
反応させる場合にはＮ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド（ＤＣＣ）等の縮合剤を用い、不活性有機溶媒
中、ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−
３０℃〜室温で行うことができる。また、酸ハライド等
の反応性誘導体を用いる場合には、不活性有機溶媒中、
ピリジン、ジメチルアニリン等の塩基の存在下に−３０
℃〜室温で行うことができる。
【００１７】かくして得られる安息香酸アニリド類
（１）又はその塩は、細胞接着に関与するＩＣＡＭ−
１、ＥＬＡＭ−１等の細胞表面分子の発現を抑制し、ま
た優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着
を抑制する作用を有する。また、アレルギー性炎症、紫
外線照射による炎症等に対して優れた抗炎症作用を有す
る。さらに優れた免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有
する。さらにまた、細胞毒性、皮膚刺激性等が弱く、安
全性も高い。従って、安息香酸アニリド類（１）又はそ
の塩を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に
基づき、各種炎症、リウマチ、気管支喘息、アトピー性
皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳
脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑
制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用であ
る。
（１）又はその塩は、細胞接着に関与するＩＣＡＭ−
１、ＥＬＡＭ−１等の細胞表面分子の発現を抑制し、ま
た優れた白血球−血管内皮細胞間に代表される細胞接着
を抑制する作用を有する。また、アレルギー性炎症、紫
外線照射による炎症等に対して優れた抗炎症作用を有す
る。さらに優れた免疫抑制作用及び癌転移抑制作用を有
する。さらにまた、細胞毒性、皮膚刺激性等が弱く、安
全性も高い。従って、安息香酸アニリド類（１）又はそ
の塩を有効成分として含有する医薬は、細胞接着抑制に
基づき、各種炎症、リウマチ、気管支喘息、アトピー性
皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑制、腎炎、脳
脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器拒絶反応抑
制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に有用であ
る。
【００１８】本発明の医薬は、上記疾患の治療又は予防
のため、経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれの
経路によってもヒトに投与することができる。投与量
は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜決定される
が、通常は１日あたり０．１〜１０００mg／kg体重、好
ましくは１〜１００mg／kg体重の範囲内から選ばれ、一
回又は複数回に分けて投与される。
のため、経口、経腸、非経口、局所投与などのいずれの
経路によってもヒトに投与することができる。投与量
は、患者の年齢、病態、体重などに応じ適宜決定される
が、通常は１日あたり０．１〜１０００mg／kg体重、好
ましくは１〜１００mg／kg体重の範囲内から選ばれ、一
回又は複数回に分けて投与される。
【００１９】本発明の医薬は、通常医薬に使用される賦
形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが
普通である。これらの例として、固体状のものとして
は、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーン
スターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムな
どが挙げられ；液状のものとしてはグリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが
挙げられる。
形剤、その他の添加剤を含む組成物として使用するのが
普通である。これらの例として、固体状のものとして
は、乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーン
スターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ス
テアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウムな
どが挙げられ；液状のものとしてはグリセリン、落花生
油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、
ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水などが
挙げられる。
【００２０】剤形としては任意の形態を採ることがで
き、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、ト
ローチ剤などの固形製剤；シロップ、乳液、軟ゼラチン
カプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射
などの液状製剤が挙げられる。
き、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、ト
ローチ剤などの固形製剤；シロップ、乳液、軟ゼラチン
カプセル、クリーム、ゲル、ペースト、スプレー、注射
などの液状製剤が挙げられる。
【００２１】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２２】合成例１ ｏ−アミノフェノール（１０．９９ｇ，１００．０mmo
l) をピリジン−クロロホルム（５：１）混合溶媒（１
８０ml）中に溶解し、−２０℃で撹拌しp-アセトキシ安
息香酸クロリド（１０．０ｇ，５０．０mmol)をクロロ
ホルム（２００ml）中に溶解したものを、３．５時間か
けてゆっくり滴下した。滴下終了よりさらに１時間撹拌
し、反応を終了した。反応溶液を室温で濃縮し、その残
留物にエタノール（１００ml）を加え、溶解した後、メ
チルアミン ４０％メタノール溶液（１０．０ｇ，１４
０．０mmol) を滴下し、５０℃で一時間撹拌した。反応
溶液を再び減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を12％塩酸、蒸留水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、減圧濃縮したところ、褐色油状物
質が得られた。これをシルカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶出
し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶したところ、白色粉末結晶として、４−ヒド
ロキシ−ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）安息香酸アミ
ド（５．０２ｇ，４５％）が得られた。 mp.159.1-159.7℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.78-7.06(m,2H),6.88(d,2H,J=10Hz),7.04(d,1H,J=7H
z),7.71(d,1H,J=7Hz),7.87(d,2H,J=10Hz),9.37(s,1H),
9.76(s,1H),10.13(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1434,828
l) をピリジン−クロロホルム（５：１）混合溶媒（１
８０ml）中に溶解し、−２０℃で撹拌しp-アセトキシ安
息香酸クロリド（１０．０ｇ，５０．０mmol)をクロロ
ホルム（２００ml）中に溶解したものを、３．５時間か
けてゆっくり滴下した。滴下終了よりさらに１時間撹拌
し、反応を終了した。反応溶液を室温で濃縮し、その残
留物にエタノール（１００ml）を加え、溶解した後、メ
チルアミン ４０％メタノール溶液（１０．０ｇ，１４
０．０mmol) を滴下し、５０℃で一時間撹拌した。反応
溶液を再び減圧濃縮し、その残留物を酢酸エチルで抽出
した。有機層を12％塩酸、蒸留水、炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。濾過後、減圧濃縮したところ、褐色油状物
質が得られた。これをシルカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、クロロホルム−メタノール混合溶媒で溶出
し、減圧濃縮した後、残留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶したところ、白色粉末結晶として、４−ヒド
ロキシ−ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）安息香酸アミ
ド（５．０２ｇ，４５％）が得られた。 mp.159.1-159.7℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.78-7.06(m,2H),6.88(d,2H,J=10Hz),7.04(d,1H,J=7H
z),7.71(d,1H,J=7Hz),7.87(d,2H,J=10Hz),9.37(s,1H),
9.76(s,1H),10.13(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1434,828
【００２３】合成例２ 合成例１と同様にして４−ヒドロキシ−Ｎ−（３−ヒド
ロキシフェニル）ベンズアミドを得た（35％）。 mp.230-231℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.87(d,1H,J=8Hz),6.93(d,2H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8H
z),7.64(d,1H,J=8Hz),7.76(s,1H),7.86(d,1H,J=8Hz),8.
00(d,1H,J=8Hz),10.00(br.s,2H),10.13(s,1H)
ロキシフェニル）ベンズアミドを得た（35％）。 mp.230-231℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.87(d,1H,J=8Hz),6.93(d,2H,J=8Hz),7.38(t,1H,J=8H
z),7.64(d,1H,J=8Hz),7.76(s,1H),7.86(d,1H,J=8Hz),8.
00(d,1H,J=8Hz),10.00(br.s,2H),10.13(s,1H)
【００２４】合成例３ 合成例１と同様にして４−ビドロキシ−Ｎ−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンズアミドを得た（61％）。 mp.276.1℃( 自動融点測定) NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.71(d,2H,J=9Hz),6.82(d,2H,J=8Hz),7.43(d,2H,J=9H
z),7.81(d,2H,J=8Hz),9.17(s,1H),9.74(s,1H),10.00(s,
1H)
ロキシフェニル）ベンズアミドを得た（61％）。 mp.276.1℃( 自動融点測定) NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 6.71(d,2H,J=9Hz),6.82(d,2H,J=8Hz),7.43(d,2H,J=9H
z),7.81(d,2H,J=8Hz),9.17(s,1H),9.74(s,1H),10.00(s,
1H)
【００２５】合成例４ ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ安息香酸
（６．２６ｇ，２５．０mmol) 及び ｐ−アミノフェノ
ール（２．７３ｇ，２５．０mmol）を酢酸エチル−ジメ
チルホルムアミド（４：１）混合溶媒（６０ml）中に溶
解し、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ1−ジシクロヘキシカ
ルボジイミド（５．１６ｇ，２５．０mmol)を酢酸エチ
ル（２０ml) に溶解させたものを加えた。１時間後、室
温に戻し、さらに２時間撹拌し、反応を終了した。反応
溶液を濾過し、ウレアを除去した後、クロロホルムで抽
出した。有機層を、３％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残留物
を、メタノール−エテールに溶解し、遊離するウレアを
濾別し、溶液を再度濃縮し、さらに酢酸エチル−エーテ
ル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶したところ、白色結
晶として３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．１８
ｇ，６１％）が得られた。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.43(s,18H),6.73(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz),7.50
(br.s,1H),7.65(s,2H)，9.18(br.s,1H),9.80(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1430,828
（６．２６ｇ，２５．０mmol) 及び ｐ−アミノフェノ
ール（２．７３ｇ，２５．０mmol）を酢酸エチル−ジメ
チルホルムアミド（４：１）混合溶媒（６０ml）中に溶
解し、０℃で撹拌しながらＮ，Ｎ1−ジシクロヘキシカ
ルボジイミド（５．１６ｇ，２５．０mmol)を酢酸エチ
ル（２０ml) に溶解させたものを加えた。１時間後、室
温に戻し、さらに２時間撹拌し、反応を終了した。反応
溶液を濾過し、ウレアを除去した後、クロロホルムで抽
出した。有機層を、３％塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、減圧濃縮した。残留物
を、メタノール−エテールに溶解し、遊離するウレアを
濾別し、溶液を再度濃縮し、さらに酢酸エチル−エーテ
ル−ｎ−ヘキサン混合溶媒で再結晶したところ、白色結
晶として３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド（５．１８
ｇ，６１％）が得られた。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.43(s,18H),6.73(d,2H,J=9Hz),7.45(d,2H,J=9Hz),7.50
(br.s,1H),7.65(s,2H)，9.18(br.s,1H),9.80(s,1H) IR:(KBr):cm-1 3616,3340,2956,1641,1515,1430,828
【００２６】合成例５ 合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミ
ドを得た（２０％）。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.42-6.51(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.29
(s,1H),7.47(br.s,1H),7.64(s,2H),9.33(br.s,1H),9.90
(s,1H)
ドロキシ−Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ベンズアミ
ドを得た（２０％）。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.42-6.51(m,1H),7.13-7.04(m,2H),7.29
(s,1H),7.47(br.s,1H),7.64(s,2H),9.33(br.s,1H),9.90
(s,1H)
【００２７】合成例６ 合成例４と同様にして３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミ
ドを得た（５０％）。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.79-7.06(m,2H),7.00(d,1H,J=8Hz),7.53
(br.s,1H),7.64(d,1H,J=8Hz),7.72(s,2H),9.47(s,1H),
9.67(br.s,1H) IR:(KBr):cm-1 3620,3334,2962,1638,1605,1533,1455,1368,1239,750
ドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミ
ドを得た（５０％）。 mp.237-241℃ NMR:(DMSO-d6):δ;ppm 1.44(s,18H),6.79-7.06(m,2H),7.00(d,1H,J=8Hz),7.53
(br.s,1H),7.64(d,1H,J=8Hz),7.72(s,2H),9.47(s,1H),
9.67(br.s,1H) IR:(KBr):cm-1 3620,3334,2962,1638,1605,1533,1455,1368,1239,750
【００２８】実施例１ 白血球−血管内皮細胞接着抑制試験：９６ ｗｅｌｌ
ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍと
なるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩ
Ｌ−１αを最終濃度５units/mlとなるように添加し、６
時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄
した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト末梢白血球
１０6cells/mlを２００μｌを添加し、培養する。３０
分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射
活性を測定する。 その結果、表１に示すように安息香
酸アニリド類（１）は優れた細胞接着抑制効果を有する
ことが判明した。
ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍと
なるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩ
Ｌ−１αを最終濃度５units/mlとなるように添加し、６
時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗浄
した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト末梢白血球
１０6cells/mlを２００μｌを添加し、培養する。３０
分後、未接着細胞を除去し、接着細胞を溶解後その放射
活性を測定する。 その結果、表１に示すように安息香
酸アニリド類（１）は優れた細胞接着抑制効果を有する
ことが判明した。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ 細胞接着に関与する細胞表面分子の抑制試験（ＦＡＣＳ
ｃａｎ）：２５cm2培養フラスコ内にて、コンフルエン
トとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍ
となるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒト
ＩＬ−１α又はＴＮＦαを最終濃度２．５ng/ml となる
ように添加し、６時間培養する。培養液除去後、ＰＢＳ
（−）にて洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡにて細胞を剥
離、回収する。抗ＩＣＡＭ−１、抗ＥＬＡＭ−１のそれ
ぞれの抗体（ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ）を一次抗体、また抗
ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ−ＦＩＴＣを二次抗体とし、常法に
従い細胞を染色後、ＦＡＣＳｃａｎによる解折を行っ
た。その結果、表２に示すように安息香酸アニリド類
（１）は、細胞表面の接着分子として、また免疫反応に
関与をする細胞表面因子として知られているＩＣＡＭ−
１及びＥＬＡＭ−１の発現を強く抑制することが判明し
た。
ｃａｎ）：２５cm2培養フラスコ内にて、コンフルエン
トとなったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍ
となるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒト
ＩＬ−１α又はＴＮＦαを最終濃度２．５ng/ml となる
ように添加し、６時間培養する。培養液除去後、ＰＢＳ
（−）にて洗浄し、トリプシン−ＥＤＴＡにて細胞を剥
離、回収する。抗ＩＣＡＭ−１、抗ＥＬＡＭ−１のそれ
ぞれの抗体（ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ）を一次抗体、また抗
ｍｏｕｓｅ ＩｇＧ−ＦＩＴＣを二次抗体とし、常法に
従い細胞を染色後、ＦＡＣＳｃａｎによる解折を行っ
た。その結果、表２に示すように安息香酸アニリド類
（１）は、細胞表面の接着分子として、また免疫反応に
関与をする細胞表面因子として知られているＩＣＡＭ−
１及びＥＬＡＭ−１の発現を強く抑制することが判明し
た。
【００３１】
【表２】
【００３２】実施例３ アレルギー性炎症に対する作用：７週齢のＢａｌｂ／ｃ
系雄性マウスの背部を剃毛し、７％塩化ピクリル／アセ
トン・オリーブ油（４：１）溶液１００μｌを塗布して
感作する。感作６日後に１％溶液２０μｌを右耳介両面
に塗布し惹起２４時間後に屠殺し、両耳介切断後パンチ
（７mm）にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、その
差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹起
時、惹起６時間後に１００ｍＭ溶液を２０μｌずつ右耳
介に塗布し、対照群は、被験物質の代わりに溶媒のみを
塗布した。その結果、表３に示すように安息香酸アニリ
ド類（１）は、優れたアレルギー性炎症抑制作用を有す
ることが判明した。
系雄性マウスの背部を剃毛し、７％塩化ピクリル／アセ
トン・オリーブ油（４：１）溶液１００μｌを塗布して
感作する。感作６日後に１％溶液２０μｌを右耳介両面
に塗布し惹起２４時間後に屠殺し、両耳介切断後パンチ
（７mm）にて打ち抜き、左右の耳介重量を測定し、その
差を浮腫量とした。なお、被験化合物は惹起前日、惹起
時、惹起６時間後に１００ｍＭ溶液を２０μｌずつ右耳
介に塗布し、対照群は、被験物質の代わりに溶媒のみを
塗布した。その結果、表３に示すように安息香酸アニリ
ド類（１）は、優れたアレルギー性炎症抑制作用を有す
ることが判明した。
【００３３】
【表３】
【００３４】実質例４ 紫外線炎症に対する作用：ハートレー系白色モルモット
の背部を毛刈りし、サンプル（１００ｍＭ，２５μｌ)
を塗布した。２時間後に７０％エタノールでサンプルを
拭き取り、ＵＶＢ（１．７mW／cm2×９min)を照射し、
その直後に被験化合物（１００mM, ２５μｌ)を塗布し
た。ＵＶＢ照射６時間後に再度塗布、照射６、２４時間
後の時点で、紅斑の程度を日本皮膚学会の基準に従い、
判定した。その結果、表4 に示すように安息香酸アニリ
ド類（１）は、紫外線照射による炎症に対して強い抑制
作用を有していることが判明した。
の背部を毛刈りし、サンプル（１００ｍＭ，２５μｌ)
を塗布した。２時間後に７０％エタノールでサンプルを
拭き取り、ＵＶＢ（１．７mW／cm2×９min)を照射し、
その直後に被験化合物（１００mM, ２５μｌ)を塗布し
た。ＵＶＢ照射６時間後に再度塗布、照射６、２４時間
後の時点で、紅斑の程度を日本皮膚学会の基準に従い、
判定した。その結果、表4 に示すように安息香酸アニリ
ド類（１）は、紫外線照射による炎症に対して強い抑制
作用を有していることが判明した。
【００３５】
【表４】
【００３６】実施例５ 癌細胞−血管内皮細胞接着抑制試験：９６ ｗｅｌｌ
ｆｌａｔｂｏｔｏｍ ｐｌａｔｅ 上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍと
なるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩ
Ｌ−１αを最終濃度５units／mlとなるように添加し、
６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗
浄した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト骨髄腫瘍
細胞（ＨＬ−６０）１０6 cells/mlを２００μｌを添加
し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細
胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表５に
示すように安息香酸アニリド類（１）は癌細胞の転移に
重要な、癌細胞と血管内皮細胞との接着を強く抑制する
ことが判明した。
ｆｌａｔｂｏｔｏｍ ｐｌａｔｅ 上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０-5Ｍと
なるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒトＩ
Ｌ−１αを最終濃度５units／mlとなるように添加し、
６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液で２回洗
浄した後、予め定法に従い51Ｃｒ標識したヒト骨髄腫瘍
細胞（ＨＬ−６０）１０6 cells/mlを２００μｌを添加
し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着細
胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表５に
示すように安息香酸アニリド類（１）は癌細胞の転移に
重要な、癌細胞と血管内皮細胞との接着を強く抑制する
ことが判明した。
【００３７】
【表５】
【００３８】実施例６ 血管内皮細胞に対する毒性（細胞形態，ＤＮＡ合成）：
形態的変化に関しては倒立顕微鏡による目視評価とし、
ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標
にサンプル添加後２４時間培養の最終８時間における取
り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定
量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表６に示すように、安息香酸アニリド類
（１）は血管内皮細胞に対する毒性がほとんどなかっ
た。
形態的変化に関しては倒立顕微鏡による目視評価とし、
ＤＮＡ合成は常法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標
にサンプル添加後２４時間培養の最終８時間における取
り込み量を液体シンチレーションカウンターを用いて定
量評価した。なお、被験化合物濃度は１０-5Ｍとした。
その結果、表６に示すように、安息香酸アニリド類
（１）は血管内皮細胞に対する毒性がほとんどなかっ
た。
【００３９】
【表６】
【００４０】実施例７ 免疫担当細胞（リンパ節細胞）に対する毒性（ＤＮＡ合
成）：マウスリンパ節細胞を使用した。ＤＮＡ合成は常
法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル及び
リンパ球刺激物質（ＩＬ−２：５Ｕ／ml）添加後７２時
間培養の最終２４時間における取り込み量を液体シンチ
レーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被
験化合物濃度は１０-5Ｍとした。その結果、表７に示す
ように安息香酸アニリド類（１）は免疫担当細胞に対す
る毒性がほとんどなかった。
成）：マウスリンパ節細胞を使用した。ＤＮＡ合成は常
法に従い、3Ｈ−ＴｄＲ取り込みを指標にサンプル及び
リンパ球刺激物質（ＩＬ−２：５Ｕ／ml）添加後７２時
間培養の最終２４時間における取り込み量を液体シンチ
レーションカウンターを用いて定量評価した。なお、被
験化合物濃度は１０-5Ｍとした。その結果、表７に示す
ように安息香酸アニリド類（１）は免疫担当細胞に対す
る毒性がほとんどなかった。
【００４１】
【表７】
【００４２】実施例８ 皮膚刺激性：被験化合物（１０-3Ｍ／エタノール：グリ
セリン＝９：１）又は溶媒（エタノール：グリセリン＝
９：１）をＢａｌｂ／ｃマウス右耳介に４０μｌずつ１
４日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を炎症量と
した。その結果、安息香酸アニリド類（１）は、２週間
連続して皮膚に塗布しても何ら炎症を発生せず、安全性
が高かった。
セリン＝９：１）又は溶媒（エタノール：グリセリン＝
９：１）をＢａｌｂ／ｃマウス右耳介に４０μｌずつ１
４日間塗布し、無処理の左耳介との厚さの差を炎症量と
した。その結果、安息香酸アニリド類（１）は、２週間
連続して皮膚に塗布しても何ら炎症を発生せず、安全性
が高かった。
【００４３】
【表８】
【００４４】
【発明の結果】安息香酸アニリド類（１）又はその塩
は、優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎症作
用、免疫抑制作用、癌転移抑制作用を有し、かつ安全性
も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマチ、
アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑
制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器
拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に
有用である。
は、優れた細胞接着抑制作用を有し、さらに抗炎症作
用、免疫抑制作用、癌転移抑制作用を有し、かつ安全性
も高いので、各種炎症性疾患、気管支喘息、リウマチ、
アトピー性皮膚炎、花粉症、乾癬、虚血再灌流障害抑
制、腎炎、脳脊髄膜炎、急性呼吸窮迫症候群、移植臓器
拒絶反応抑制、自己免疫疾患等の治療及び癌転移予防に
有用である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１０月１８日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、Ｒ１は水素原子又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ２
は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表
される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする
細胞接着抑制剤。
は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表
される安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする
細胞接着抑制剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２８】実施例１ 白血球−血管内皮細胞接着抑制試験：９６ ｗｅｌｌ
ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０−５Ｍ
となるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒト
ＩＬ−１αを最終濃度５ｕｎｉｔｓ／ｍｌとなるように
添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液
で２回洗浄した後、予め常法に従い５１Ｃｒ標識したヒ
ト末梢白血球１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌを２００μｌを添
加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着
細胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表１
に示すように安息香酸アニリド類（１）は優れた細胞接
着抑制効果を有することが判明した。
ｆｌａｔｂｏｔｔｏｍ ｐｌａｔｅ上にコンフルエント
となったヒト血管内皮細胞に対し、最終濃度１０−５Ｍ
となるように被験化合物を添加する。１８時間後にヒト
ＩＬ−１αを最終濃度５ｕｎｉｔｓ／ｍｌとなるように
添加し、６時間培養する。培養液除去後、新しい培養液
で２回洗浄した後、予め常法に従い５１Ｃｒ標識したヒ
ト末梢白血球１０６ｃｅｌｌｓ／ｍｌを２００μｌを添
加し、培養する。３０分後、未接着細胞を除去し、接着
細胞を溶解後その放射活性を測定する。その結果、表１
に示すように安息香酸アニリド類（１）は優れた細胞接
着抑制効果を有することが判明した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００４３】
【表８】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/165 ＡＣＤ ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 235/56 9547−4Ｈ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115− １ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子又はｔ−ブチル基を示し、Ｒ2は
水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を示す〕で表さ
れる安息香酸アニリド類又はその塩を有効成分とする細
胞接着抑制剤。 - 【請求項２】 請求書項１記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする抗炎症剤。 - 【請求項３】 請求書項１記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする免疫抑制剤。 - 【請求項４】 請求書項１記載の安息香酸アニリド類又
はその塩を有効成分とする癌転移抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12627894A JP3650144B2 (ja) | 1994-06-08 | 1994-06-08 | 細胞接着抑制剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12627894A JP3650144B2 (ja) | 1994-06-08 | 1994-06-08 | 細胞接着抑制剤 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004351584A Division JP4206070B2 (ja) | 2004-12-03 | 2004-12-03 | 細胞接着抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07330595A true JPH07330595A (ja) | 1995-12-19 |
| JP3650144B2 JP3650144B2 (ja) | 2005-05-18 |
Family
ID=14931257
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12627894A Expired - Fee Related JP3650144B2 (ja) | 1994-06-08 | 1994-06-08 | 細胞接着抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3650144B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996032101A1 (fr) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteur de la metastase cancereuse |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US5962435A (en) * | 1993-12-10 | 1999-10-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
-
1994
- 1994-06-08 JP JP12627894A patent/JP3650144B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5962435A (en) * | 1993-12-10 | 1999-10-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Method of lowering serum cholesterol levels with 2,6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| WO1996032101A1 (fr) * | 1995-04-10 | 1996-10-17 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Inhibiteur de la metastase cancereuse |
| US5750515A (en) * | 1995-04-10 | 1998-05-12 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cancer metastasis inhibitor |
| US5608095A (en) * | 1996-04-30 | 1997-03-04 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silyl-phenols and esters thereof as antiatherosclerotic agents |
| US5795876A (en) * | 1996-04-30 | 1998-08-18 | Hoechst Marion Rousssel, Inc. | Method of inhibiting vascular cell adhesion molecule-1 and treating chronic inflammatory diseases with 2, 6-di-alkyl-4-silyl-phenols |
| US6114572A (en) * | 1996-11-20 | 2000-09-05 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Substituted phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6121463A (en) * | 1997-06-24 | 2000-09-19 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Alkyl-4-silylheterocyclic phenols and thiophenols useful as antioxidant agents |
| US6133467A (en) * | 1997-06-25 | 2000-10-17 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-4-methoxyphenylsilyl)-methyl-oxy]phenol and 2,6-di-t-butyl-4-[(dimethyl-2-methoxy-phenylsilyl)methyloxy]phenol |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3650144B2 (ja) | 2005-05-18 |
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