WO1996032101A1 - Inhibiteur de la metastase cancereuse - Google Patents

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benzoic acid
acid derivative
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cancer metastasis
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PCT/JP1996/000980
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Jiro Shibata
Konstanty Wierzba
Koji Murakami
Yuji Yamada
Koichi Shudo
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Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Definitions

  • the present invention relates to a cancer metastasis inhibitor that remarkably suppresses metastasis of cancer cells.
  • the treatment of cancer has been a revolutionary advance, especially the increased success rate of removal of primary cancer by surgical surgery or radiation therapy has greatly contributed to the progress of such cancer treatment.
  • the primary pain is completely removed, deaths due to recurrence due to cancer metastasis are rare, and it is difficult to completely prevent cancer metastasis by surgical operation or radiation therapy. Limited and still involves direct or indirect metastasis to distant cells as a cause of cancer death o
  • cancer metastasis Currently, the following hematogenous metastasis mechanisms are assumed for cancer metastasis. That is, (1) cancer cells grow at the primary focus, (2) new blood vessels, (3) malignant cancer cells infiltrate new blood vessels, invade new blood vessels, (4) circulate in the body, (5) (6) Invasion outside the blood vessel, (7) Proliferation in the target organ, (8) Formation of metastatic foci.
  • chemotherapeutic agents anti-tumor agents
  • These drugs are known to act in the above mechanism (1) in that they are associated with a reduction in tumor pain and have a direct inhibitory effect on cancer cell growth and cell killing. Although it is used, it is not a satisfactory drug in that it causes various side effects such as bone marrow toxicity and has little effect on other metastatic processes.
  • cancer metastasis inhibitors are intended not only to prevent metastasis of cancer cells but also to suppress the development of metastasis and recurrence by increasing micrometastases already formed.
  • the evaluation is considered to be completely different from that of a normal antitumor agent that requires reduction of tumors by cell killing. Therefore, taking into account the metastatic process, a new type of drug that has few side effects and can be administered for a long period of time is highly evaluated as a metastasis inhibitor, and such a drug is needed. .
  • the present inventors have studied from various viewpoints the pharmacological action of a specific type of benzoic acid derivative which is not known to have a cancer metastasis inhibitory effect. This compound was found to have an extremely good effect of inhibiting metastasis of cancer, and the present invention was completed.
  • R 2 , R 3 and R ⁇ are the same or different and each represent a hydrogen atom, a hydroxyl group or a trimethylsilyl group, or R 3 and are bonded to each other to form a lower alkyl group.
  • Benzoic acid induction The present invention also provides a use of a benzoic acid derivative represented by the above general formula (I) for producing a cancer metastasis inhibitor. It is something.
  • the present invention provides a method for inhibiting cancer metastasis, which comprises administering an effective amount of the benzoic acid derivative represented by the above general formula (I) to a mammal for inhibiting cancer metastasis.
  • the lower alkyl group includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. And a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. And can be.
  • a tetramethylene group substituted by a lower alkyl group a tetramethylene group having 1 to 8 lower alkyl groups can be exemplified as a substituent, which is preferable.
  • tetramethylene group having 2 to 4 lower alkyl groups and particularly preferably, 1,4-dimethylethyltetramethylene, 1,1,4,1 Trimethylene tetramethylene, 1,4.4-trimethylene tetramethylene, 1,1,4,4-tetramethylene tetramethylene, etc. I can do it.
  • Benzoic acid derivatives represented by the above-mentioned general formula (I) are disclosed in JP-A-62-215581, JP-A-1247983 and JP-A-2-2-2. It is a known compound described in, for example, Japanese Patent No. 47185/1992, and can be produced based on the description in each of the above publications. These compounds are known as cancer therapeutic agents and cancer cell differentiation inducers, but are not known to have a cancer metastasis inhibitory effect.
  • compound represented by the above general formula (I) there can be mentioned a compound represented by the following structural formula: 4- [1-hydroxy-3-oxo3-(5,6,7,8- Trahydro-1,5-, 5,8,8-tetramethylol 3-hydroxy-2—naphthalenyl) 1-1-propidyl] benzoic acid (hereinafter referred to as compound Re 80 ), 4-1 [3,5 — bis (trimethyltinsilinole) phenylcarbamoyl] benzoic acid (hereinafter referred to as compound Am5S), 4-1 [3,5—bis ( Trimethyltinol) phenylcarboxamide) benzoic acid (hereinafter, referred to as compound Am55S).
  • compound Re 80 4- [1-hydroxy-3-oxo3-(5,6,7,8- Trahydro-1,5-, 5,8,8-tetramethylol 3-hydroxy-2—naphthalenyl) 1-1-propidyl] benzoic acid
  • compound Re80 is disclosed in JP-A-62-215581
  • compound Am55S is disclosed in JP-A-11-49783.
  • the compound A5555S can be produced according to the method described in JP-A-2-247185.
  • the cancer metastasis inhibitor of the present invention contains a benzoic acid derivative represented by the above general formula (I) as an active ingredient, and may be used alone or in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. In the form of a dosage unit.
  • these are made into pharmaceutical compositions using a suitable pharmaceutically acceptable carrier according to a conventional method.
  • the carrier used here may be any of those commonly used for ordinary drugs, for example, diluents or excipients such as fillers, bulking agents, binders, disintegrants, surfactants, and lubricants.
  • the dosage unit form is not particularly limited, and it depends on the purpose of treatment.
  • a carrier for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, canola carbonate, kaolin, crystalline cellulose, gay acid, etc.
  • Excipients water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution Binders such as starch solution, gelatin solution, carboxymethinoresorenose mouth, shellac, methinoresorenolose, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone, and drying Starch, sodium alginate, powdered lanthanum, powdered laminarane, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sonolevitan fatty acid esters , Sodium rauryl sulfate, monoglyceride stearate, dump Disintegrating agents such as carbohydrates and lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil, etc., and absorption promoters such as quaternary ammonium salt base, sodium sodium raurylsulfate, Humectants such as glycerin and starch; adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal gay
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, polyol, talc, and the like, gum arabic powder, powdered tragacanth A binder such as gelatin, ethanol, and the like, and a disintegrating agent such as laminaran and cantan can be used.
  • Capsules are prepared by mixing the benzoic acid derivative of the general formula (I) with the various carriers exemplified above, and filling the mixture into hard gelatin capsules, soft capsules and the like.
  • polyethylene glycol, cocoa butter, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glyceride, etc. can be used as carriers.
  • solutions, emulsions and suspensions are preferably sterile and isotonic with blood, and when formed into these forms, diluents are used.
  • water, aqueous lactic acid, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene solbin fatty acid ester Can be used.
  • a sufficient amount of salt, glucose, or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the pharmaceutical preparation, and a usual solubilizing agent, buffer, good c ointments be added soothing agent or the like, for example paste, when prepared in the form of a click rie arm and gels, as a diluent such as white Wase Li down, parametric off fin, Glycerin, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, etc. can be used.
  • a coloring agent a preservative, a flavor, a flavoring agent, a sweetening agent and the like and other pharmaceuticals may be added to each of the above preparations as necessary.
  • the amount of the benzoic acid derivative represented by the general formula (I) contained in the cancer metastasis inhibitor of the present invention is not particularly limited and may be appropriately selected, and is usually about 1 to 70% by weight in the preparation. Is good.
  • the administration method of the cancer metastasis inhibitor of the present invention is not particularly limited, and various preparation forms, patient's age, gender and other conditions, patient's disease It is determined according to the degree of the shape. For example, tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, and capsules are orally administered. Suppositories are administered rectally. Injectables are administered intravenously, alone or as a mixture with normal rehydration fluids such as glucose and amino acids, and if necessary alone, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. Is administered. Ointments are applied to the skin, oral mucosa and the like.
  • the dose of the active ingredient of the cancer metastasis inhibitor of the present invention can be appropriately selected depending on the usage, age, sex, and other conditions of the patient, the degree of the disease, and the like.
  • the amount of the benzoic acid derivative represented by the general formula (I) is in the range of 0.1 to: LOO mg Z kg about Z days, preferably about 0.1 SSO mg Z kg. It should be a guide.
  • the cancer metastasis inhibitor of cancer metastasis that can be inhibited Ri by the and this is administered once or 2-4 times about the divided and c present invention ⁇ metastasis inhibitor that can have a this administered per day
  • examples include liver metastasis, lung metastasis, and lymph node metastasis.
  • the benzoic acid derivative represented by the above general formula (I) has an extremely good metastasis inhibitory effect on cancer, and a composition containing the benzoic acid derivative as an active ingredient is a cancer metastasis inhibitor. Useful.
  • the cancer metastasis-suppressing effect was measured by using the following compounds: Re80, Am55S and Am55S.
  • SPFBALBZ c-nu Znu KM12 L4 human colon cancer
  • TMK-1 human gastric cancer
  • A549 human lung cancer
  • ATRA 8 2 2 As shown in Table 1, each of the compounds of Re80, Am55S, and Am55S, which are the active ingredients of the cancer metastasis inhibitor of the present invention, significantly prolonged the survival time. The maximum values in terms of the survival rate based on the control group were 50% for Re80, 42% for Am55S, and 71% for Am55S. there were. In addition, when compared to all-trans-retinoic acid (ATRA), which is known to have an inhibitory effect on cancer metastasis, the maximum survival rate of each of the above compounds is high. A remarkable difference was shown for 80 and Am55S. Therefore, the compounds of Re80, Am55S, and Am55S, which are active ingredients of the present metastasis inhibitor, are effective for inhibiting cancer metastasis. Admitted.
  • ATRA all-trans-retinoic acid
  • SPFBALBZ c nu Z nu Male STN (7-week-old) subcultured subcutaneously on the right back of the mouse in advance and subcutaneously subcultured for 4 11 ST (human gastric cancer) and LC 16 (human lung cancer) Tumor cells were cut into 2 mm x 2 mm x 2 mm squares and transplanted with a transplant needle. Obtains the estimated tumor volume by the following equation, the estimated volume of tumor 1 0 0 - 2 5 grouped mice at 0 mm 3 that Tsu Do, various concentrations of A m 5 5 5 S, 5 - Furuorou Rasil (5-FU) and cisplatin (CDDP) Given. For administration, the most preferred method of administration of the drug was selected.
  • Am 5.55 S is administered orally for 5 consecutive days, 2 days off for 3 days with 1 day off, and 5-FU for 5 days continuous administration via tail vein CDDP was administered as a single dose in the tail vein.
  • the mice were sacrificed, and the tumor growth inhibition rate was determined based on the tumor weight, using the untreated group as a control, and the tumor cell growth inhibition effect was determined. Table 2 shows the results.
  • the present invention inhibited the cancer metastasis when compared with 5-FU and CDDP, which are widely used today as antitumor agents.
  • agent The active ingredient, Am 5.55 S was remarkably low, and no inhibition of tumor growth was observed.
  • mice Six male SPFICR mice (5-week-old) were used in each group, and each group was treated with the Re-drug Re 80, Am 55 S, and Am 55 S groups. In mice, 2 mg Z kg as compound Re 80, 64 mg Z kg as Am 55 S, or 16 mg Z kg as Am 55 S After oral administration on day Z for 3 weeks, no compounds died in any of the compound groups. In addition, there were no noticeable side effects.
  • Suppositories were prepared at a mixing ratio of 1500 mg / piece according to a conventional method.

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Description

明 細 書
癌転移抑制剤
技術分野
本発明は、 癌細胞の転移を顕著に抑制する癌転移抑制 剤に関する ものである。 近年、 癌の治療ほ革新的な進歩を遂げており、 特に外 科的手術あるいは放射線療法による原発癌の除去に対す る成功率の向上が、 斯る癌治療の進歩に大き く 寄与 して いる。 しかしなから、 原発痛の除去が完全になされて も, 癌の転移による再発によ り死亡する場合が少な く な く、 外科的手術あるいは放射線療法等では癌の転移を完全に 阻止するには限界があ り、 依然と して癌によ る死亡原因 に遠隔細胞への転移が直接的または間接的に関与してい る o
現在、 癌の転移について、 下記の血行性転移メ カニズ ムが想定されている。 即ち、 （ 1 ) 原発巣で癌細胞が増 殖、 （ 2 ) 血管が新生、 （ 3 ) 悪性化した癌細胞が新生 血管を浸潤、 血管内に侵入、 （ 4 ) 体内を循環、 （ 5 ) 標的部位に到達、 （ 6 ) 血管外に浸潤、 （ 7 ) 標的臓器 で増殖、 （ 8 ) 転移巣の形成、 という ものである。
今日、 化学療法剤 （抗腫瘍剤） と しては、 数多 く の も のが-知 られてお り、 これらは腫痛の縮小を伴い、 癌細胞 に対する直接的な増殖抑制や殺細胞作用を示す点で、 上 記メ カニズムの （ 1 ) に働 く 薬剤と して使用されている が、 骨髄毒性をは じめと した種々 の副作用を引き起こす と と もに、 その他の転移過程にはほとんど作用を示さな い点において決して満足できる薬剤ではない。
一般に癌転移抑制剤は、 癌細胞の転移を予防するのみ な らず、 すでに形成した微少転移巣が増大 し、 転移 · 再 発を発症するのを抑制する こ とを目的とする ものであ り, 殺細胞作用によ る腫癢の縮小が求められる通常の抗腫瘍 剤とはその評価が全 く 異なる ものと考え られる。 従って， 転移過程を考慮 して、 副作用が少な く、 長期間の投与が 可能な新しいタイ プの薬剤が、 転移抑制剤と して高 く 評 価され、 そのよ う な薬剤が求め られている。
以上よ り、 癌の治療という観点から転移阻止が癌治療 上克服すべき重要な問題である との認識が高ま つてお り、 アメ リ カ、 イギ リス等では癌転移抑制剤の臨床試験も行 われている。 さ らに近年、 癌の転移、 浸潤に関与する と 考え られる ¾伝子が次々 と明 らかにされてきてお り、 そ れら遣伝子の発現を レチノ イ ド、 a l l - t ra ns -レチノ イ ン 酸が濃度依存的に抑制 し、 転移、 浸潤を抑制する との報 もあるが、 その効果は十分ではな く、 未だ有効な癌転 移抑-制剤は見出されていないのが現状である。
発明の開示
本発明者らは上記した如き現状に鑑み、 従来、 癌転移 抑制効果を有する こ とが知られていない特定の種類の安 息香酸誘導体の薬理作用について様々 な観点から検討し た結果、 これらの化合物が極めて良好な癌の転移抑制作 用を有する こ とを見出 し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 下記一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 2、 R 3及び R <は、 同一又は異なって、 それぞれ水素原子、 水酸基、 又は ト リ メ チルシ リ ル基を 示すか、 又は R 3及び は、 互いに結合して低級アルキ ル基によ り 置換されたテ ト ラメ チ レ ン基を示す。 Xは、 基一 C O C H = C ( O H ) 一、 基一 N H C O -、 又は 基一 C O N H -を示す。 但し、 R 3及び R «が互いに結合 して低級アルキル基によ り 置換されたテ ト ラメ チ レ ン基 を示す場合には、 は、 基一 C O C H = C ( O H ) 一、 又は基一 C O N H —である。 ） で表される安息香酸誘導 体を有効成分とする癌転移抑制剤を提供する ものである, また、 本発明は、 癌転移抑制剤を製 するための上記 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体の使用を提供す る ものである。
更に、 本発明は、 上記一般式 （ I ) で表される安息香 酸誘導体の有効量を癌転移抑制のために哺乳動物に投与 する こ とを特徴とする癌転移抑制方法を提供する もので の O o
上記一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体において- 低級アルキル基と しては、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プ 口 ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 t e r t —ブチル、 ぺ ンチル、 へキシル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖又は分枝鎖 状のアルキル基を挙げる こ とができ、 好ま し く は、 炭素 '数 1 〜 4 の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を挙げる こ と ができ る。 低級アルキル基によ り 置換されたテ ト ラ メ チ レ ン基と しては、 置換基と して低級アルキル基を 1 〜 8 個有するテ ト ラメ チ レ ン基を例示でき、 好ま し く は、 低 級アルキル基を 2 〜 4 個有するテ 卜 ラ メ チ レ ン基を例示 でき、 特に好ま し く は、 1， 4 一 ジ メ チルテ ト ラ メ チ レ ン、 1 , 1 , 4 一 ト リ メ チルテ ト ラ メ チ レ ン、 1， 4 . 4 ー ト リ メ チノレテ ト ラ メ チ レ ン、 1 , 1 , 4， 4 ー テ 卜 ラ メ チルテ 卜 ラ メ チ レ ン等を举げる こ とかでき る。 上-記一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体は、 特開 昭 6 2 — 2 1 5 5 8 1 号公報、 特開平 1 一 2 4 9 7 8 3 号公報及び特開平 2 - 2 4 7 1 8 5 号公報等に記載され ている公知化合物であ り、 上記各公報の記載に基づいて 製造する こ とができ る。 これらの化合物は、 癌治療剤、 癌細胞の分化誘導剤と して知られているが、 癌転移抑制 効果を有する こ とは知られていない。
上記一般式 （ I ) で表される化合物の具体例と しては、 下記構造式で示される 4 一 [ 1 ー ヒ ドロキシー 3 —ォキ ソ ー 3 - （ 5, 6, 7， 8 -テ 卜 ラ ヒ ド ロ 一 5， 5, 8, 8 — テ ト ラ メ チ ノレ ー 3 - ヒ ド口キシー 2 —ナフタ レニル） 一 1 一プロぺニル ] 安息香酸 (以下、 化合物 R e 8 0 と 称す） 、 4 一 [ 3, 5 — ビス ( ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ） フ エ 二ルカルバモイル ] 安息香酸 (以下、 化合物 A m 5 5 S と称す） 、 4 一 [ 3, 5 — ビス （ ト リ メ チノレ シ リ ノレ ） フ ェニルカルボキサ ミ ド ] 安息香酸 （以下、 化合物 A m 5 5 5 S と称す） 等が挙げられる。
COOH
Figure imgf000008_0001
Am55S
Figure imgf000008_0002
Am555S
上記化合物の う ちで、 例えば、 化合物 R e 8 0 は特開 昭 6 2 - 2 1 5 5 8 1 号公報に、 化合物 A m 5 5 S は特 開平 1 一 2 4 9 7 8 3 号公報に、 ィ匕合物 A m 5 5 5 S は 特開平 2 - 2 4 7 1 8 5 号公報にそれぞれ記載されてい る方法に従つて製造する こ とができ る。
本発明の癌転移抑制剤は、 上記一般式 （ I ) で表され る安息香酸誘導体を有効成分と して含有する ものであ り それ単独で又は薬学的に許容される担体と混合 して各種 の役-与単位形態に調製 して投与される。
いずれの場合も これらは適当な薬学的に許容される担 体を用いて通常の方法に従い、 製剤組成物とされる。 こ こ で用い られる担体と しては通常の薬剤に汎用される各 種のもの、 例えば充填剤、 増 S剤、 結合剤、 崩壊剤、 界 面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤等を例示できる 本発明の癌転移抑制剤を、 ヒ トを含む哺乳動物の癌の 転移の抑制の 目的で使用する際の投与単位形態は特に限 定されず、 治療目的に応 じて適宜選択でき、 具体的には 錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カブ セル剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 貼付剤等を例示でき る 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば 乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプ ン、 炭酸カ ノレ シ ゥ ム、 カ オ リ ン、 結晶セル ロ ー ス、 ゲイ 酸等の賦形剤、 水、 エタ ノ ール、 プロパノ ール、 単シロ ッ プ、 ブ ドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチ ン溶液、 カルボ キ シ メ チノレセノレ口 .ー ス、 セ ラ ッ ク、 メ チノレセノレロ ー ス、 リ ン酸 カ リ ウ ム、 ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン等の結合剤、 乾 燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カ ンテ ン末、 ラ ミ ナラ ン末、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ ル シ ウ ム、 ポ リ ォキ シエチ レ ン ソ ノレ ビタ ン脂肪酸エ ス テル類、 ラ ウ リ ル 硫酸ナ ト リ ウ ム、 ス テア リ ン酸モ ノ グ リ セ リ ド、 デ ンプ ン、 乳糖等の崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン酸、 カカオバタ 一、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4 級ア ンモニゥム塩 基、 ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム等の吸収促進剤、 グリ セ リ ン、 デンプン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオ リ ン、 ベン ト ナイ ト、 コ ロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タル ク、 ステア リ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチ レ ング リ コー ル等の滑沢剤等を i 用でき る。 更に錠剤は必要に応 じ通 常の剤皮を施した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠, 腸溶被錠、 フ ィ ルムコーティ ング錠、. 二重锭、 多層錠等 とする こ とができ る。
丸剤の形態に成形するに際しては、 担体と して例えば ブ ドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カ カオ脂、 硬化植物油、 力 ォ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラ ビアゴム末、 ト ラガン ト末、 ゼラチン、 エタ ノ ール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテ ン等の崩壊剤等を使用でき る。
カプセル剤は、 上記一般式 （ I ) の安息香酸誘導体を 上記で例示 した各種の担体と混合 し、 硬質ゼラチ ンカブ セル、 軟質カプセル等に充填 して調製される。
坐剤の形態に成形するに際 しては、 担体と して例えば ポ リ エチ レ ング リ コール、 カ カオ脂、 高級アルコールの エステル類、 ゼラチ ン、 半合成グ リ セライ ド等を使用で き る。 注射剤と して調製される場合、 液剤、 乳剤及び懸濁剤 は殺菌され、 且つ血液と等張であるのが好ま し く、 これ らの形態に成形するに際 しては、 希釈剤と して例えば水, 乳酸水溶液、 エチルアルコール、 プロ ピレ ング リ コール， エ トキシ化イ ソステア リ ノレアルコール、 ポ リ オキシ化ィ ソ ステア リ ノレアルコ ール、 ポ リ オキ シエチ レ ン ソル ビ夕 ン脂肪酸エステル類等を使用できる。 尚、 この場合等張 性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブ ドウ糖或いは グリ セ リ ンを医薬製剤中に含有せしめても よ く、 また通 常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加 してもよい c 軟膏剤、 例えばペース ト、 ク リ ーム及びゲルの形態に 調製する際には、 希釈剤と して例えば白色ワセ リ ン、 パ ラ フ ィ ン、 グ リ セ リ ン、 セルロ ース誘導体、 ポ リ エチ レ ングリ コール、 シ リ コ ン、 ベン トナイ ト等を使用でき る。
更に上記各製剤には必要に応 じて着色剤、 保存剤、 香 料、 風味剤、 甘味剤等や他の医薬品を配合 して も よい。
本発明癌転移抑制剤中に含まれる一般式 （ I ) で表さ れる安息香酸誘導体の量は特に限定されず適宜選択すれ ばよいが、 通常、 製剤中 1 〜 7 0 重量％程度とするのが よい。
本発明癌転移抑制剤の投与方法は特に限定されず、 各 種製剤形態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 患者の症 状の程度等に応じて決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 散 剤、 液剤、 懸衝剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口 投与される。 坐剤は直腸内投与される。 注射剤は単独で 又はブ ドウ糖、 ア ミ ノ 酸等の通常の補液と混合して静脈 内投与され、 更に必要に応じ単独で動脈内、 筋肉内、 皮 内、 皮下も し く は腹腔内投与される。 軟膏剤は、 皮膚、 口腔内粘膜等に塗布される。
本発明癌転移抑制剤の有効成分の投与量は、 用法、 患 者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等によ り適宜 選択でき る。 通常、 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘 導体の量が 0. 1 〜 ： L O O m g Z k g Z日程度、 好ま し く は 0. S S O m g Z k gノ 日程度の範囲となる量を 目安とするのがよい。 これら本発明癌転移抑制剤は 1 日 に 1 回又は 2 〜 4 回程度に分けて投与する こ とができ る c 本発明瘙転移抑制剤を投与する こ とによ り 抑制でき る 癌転移は、 特に制限はないが、 その例と して、 肝転移、 肺転移、 リ ンパ節転移等が举げられる。
上記一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体は、 極め て良好な癌の転移抑制作用を有する ものであ り、 該安息 香酸誘導体を有効成分とする組成物は、 癌転移抑制剤と して有用である。
¾明》実施するための最良の形態 以下に薬理試験例及び処方例を挙げて本発明を説明す るが、 本発明はこれらに限定される ものではない。
薬理試験例 1 肝転移モデルにおける効果
ィ匕合物 R e 8 0、 A m 5 5 S及び A m 5 5 5 Sを用い て癌転移抑制効果を測定した。
ぐ実験方法 >
S P F B A L B Z c - n u Z n u雄性マウス （ 7週 令） の脾臓内に K M 1 2 L 4 ( ヒ ト大腸癌） 、 T M K— 1 ( ヒ ト 胃癌） 及び A 5 4 9 ( ヒ ト肺癌） 各細胞をそれ ぞれ 1 X 1 0 6個 匹移植し、 それらの肝転移モデル系を 用いて実施した。
具体的実験は、 モ リ カ ヮ （Iforikawa) らの方法 （キヤ ンサー リ サーチ （； Cancer Research) ， 4 8 , 1 9 4 3 - 1 9 4 8, ( 1 9 8 8 ) ) を改変 して行った。 即ち、 in vitroにて培養 した細胞を 0. 2 5 % ト リ プシ ン— 0. 0 2 % E D T A又は 0. 0 2 % E D T Aにて回収 し、 生 理 リ ン酸緩衝液で洗浄した。 細胞数を計測 した後、 I X 1 0 6個 / 5 0 ^ 1 となるよ う に希釈した。 次に 3 0 m g Z k gのネ ンブタ ール麻酔下に、 マウス左腹部を開腹、 脾臓をひきだし、 2 8 ゲージ注射針装着注射筒にて脾臓 に上記で調製した 1 X 1 0 6個 / 5 0 μ 1 の細胞浮遊物を 5 0 1 移植 した。 2分間放置後、 脾臓への血管 2 ケ所 を リガク リ ッ プにて結紮、 切除し、 開腹部位をキ ッ フ ァ ー縫合器にて縫合 した > 本発明の癌転移抑制剤の 有効成分である化合物 R e 8 0、 A m 5 5 S及び A m 5 5 5 S をそれぞれ移植翌日 よ り 5 %エタ ノ ール Zオ リ ー ブ油懸濁溶液又は 0. 5 %力ルボキシ メ チルセルロ ース / 0. 5 %ツイ ー ン 8 0 (登録商標、 ナカ ライテスク社 製） 懸濁溶液と して経口投与 した。 いずれも投与は 5 日 間連続投与、 2 日 間休薬を 1 ク ールと して 3 ク ール行つ た。 評価は溶媒対照群に対する延命率を指標と した。 ま た、 癌の転移抑制作用を有する こ とが知られている all- trans-レチノ イ ン酸 （ A T R A ) の延命率も同様の実験 方法で求めた。 結果を表 1 に示す。
表 1
化合物番号 投与量 延命率 （％ )
(mg/kg) KM12L4 TMK-1 A549
R e 8 0 0. 5 2 3 3 6 1 9
2 3 4 5 0 2 2
A m 5 5 S 1 0 0 1 4 3 9 3 7
3 0 0 4 2 3 0 6
A m 5 5 5 S 4 5 5 9 5 7
1 6 2 2 7 1 3 0
A T R A 8 2 2 表 1 に示すよ う に、 本発明癌転移抑制剤の有効成分で ある R e 8 0、 A m 5 5 S、 及び A m 5 5 5 Sの各化合 物は著明に生存期間を延長させてお り、 対照群を基準と した延命率に換算しての最大値は R e 8 0 で 5 0 %、 A m 5 5 Sで 4 2 %、 A m 5 5 5 Sで 7 1 %であ った。 ま た、 癌の転移抑制作用を有する こ とが知られている all- trans-レチノ イ ン酸 ( A T R A ) と比べた場合にも、 上 記各化合物の最大延命率は高 く、 特に R e 8 0及び A m 5 5 5 S については、 著明な差を示 した。 従って、 本発 明癌転移抑制剤の有効成分である R e 8 0、 A m 5 5 S、 及び A m 5 5 5 S の各化合物が癌の転移抑制に対して有 効である こ とが認め られた。
薬理試験例 2 腫疡増殖抑制効果
ぐ実験方法〉
S P F B A L B Z c — n u Z n u雄性マウス （ 7 週 令） の右背部皮下に、 あ らかじめ皮下にて継代増殖させ た 4 一 1 S T ( ヒ ト 胃癌） 及び L C 一 6 ( ヒ ト肺癌） 各 腫瘍細胞を 2 m m x 2 m m x 2 m m角に細切 し、 移植針 にて移植 した。 下記の式で腫瘍の推定体積を求め、 腫瘍 の推定体積が 1 0 0 — 2 5 0 m m 3とな っ た時点でマウス を群分け し、 各種濃度の A m 5 5 5 S、 5 — フルォロウ ラ シル （ 5 — F U ) 及びシスブラチ ン （ C D D P ) を投 与 した。 投与はその薬剤の投与方法において最も好ま し いと思われる方法を選択 した。 即ち、 A m 5 5 5 S は経 口投与で 5 日間連铳投与、 2 日 間休薬を 1 ク ールと して 3 ク ール、 5 - F Uは尾静脈投与で 5 日 間連続投与、 C D D P は尾静脈投与で単回投与と した。 投与開始から 3 週間後に、 マウスを屠殺し、 腫瘍重量よ り、 未処置群を 対照に して腫瘙増殖抑制率を求め、 腫痛細胞の増殖抑制 効果を判定した。 結果を表 2 に示す。
腫疡の推定体積 -長径 X短径 2 Z 2 ( m m 3)
Figure imgf000016_0001
表 2 に示すよ う に、 腫瘍増殖抑制効果を示すこ とによ り抗腫瘙剤と して今日 幅広 く 使用されている 5 - F U及 び C D D P と比較 した場合に、 本発明癌転移抑制剤の有 効成分である A m 5 5 5 S は、 著し く 低く、 腫癌増殖抑制は認められなかった,
毒性試験
S P F I C R雄性マ ウ ス （ 5 週令） を 1 群 6 匹使用 し、 ィ匕合物 R e 8 0 投与群、 A m 5 5 S投与群、 及び A m 5 5 5 S投与群の各群のマウスに、 化合物 R e 8 0 と して 2 m g Z k gノ日、 A m 5 5 S と して 6 4 0 m g Z k g Z日、 又は A m 5 5 5 S と して 1 6 m g Z k g Z日 を 3週間連铳経口投与 したが、 いずれの化合物群でも死 亡例はなかつた。 又、 極めて顕著な副作用 も認め られな 力、つた。
処方例 1 锭剤
化合物 R e 8 0 4 0 m g デ ン プ ン 1 0 0 m g マ グネ シ ウ ムス テア レ ー ト 1 5 m g
乳 糖 4 5 m g
合 計 2 0 0 m g
上記配合割合で 、 常法に従い 1 錠当た り 2 0 0 m g の錠剤を調製 した
処方例 2 顆粒剤
化合物 A m 5 5 S 2 0 0 m g 乳 糖 3 4 0 m g コー ンスターチ 4 5 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルメ チノレセ ノレ ロ ー ス 1 0 m g 合 計 1 0 0 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い、 顆粒剤を調製 した。 処方例 3 カプセル剤
化合物 A m 5 5 5 S 1 0 0 m g 乳 糖 1 0 m g 結晶セルロース 7 7 m g ステア リ ン酸マグネシゥム 3 m g 合 計 3 5 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い、 カプセル剤を調製し 処方例 4 注射剤
化合物 A m 5 5 5 S 2 0 0 m g 注射用蒸留水 適 量
1 ア ンプル当た り 5 m l 上記配合割合で、 常法に従い、 注射剤を調製 した。 処方例 5 坐剤
化合物 A m 5 5 5 S 1 0 0 m g ウイ テ ツ ブゾール W— 3 5 1 4 0 0 m g (登録商標、 ダイ ナマイ ト ノ ーベル社製）
1 個当た り 1 5 0 0 m g 上記配合割合で、 常法に従い、 坐剤を調製 した。

Claims

請 求 の 範 囲
Figure imgf000019_0001
(式中、 R〗、 R 2、 R 3及び R ,は、 同一又は異な って、 それぞれ水素原子、 水酸基、 又は ト リ メ チルシ リ ル基を 示すか、 又は R 3及び R 4は、 互いに結合して低級アルキ ル基によ り置換されたテ ト ラ メ チ レ ン基を示す。 Xは、 基一 C O C H = C ( O H ) -、 基一 N H C O —、 又は 基一 C O N H -を示す。 伹し、 R 3及び R «が互いに結合 して低級アルキル基によ り 置換されたテ ト ラメ チレ ン基 を示す場合には、 は、 基一 C O C H - C ( 0 H ) 一、 又は基一 C 0 N H—である。 ） で表される安息香酸誘導 体を有効成分とする癌転移抑制剤。
2. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 —
[ 1 ー ヒ ド ロ キ シ一 3 —ォキ ソ 一 3 — （ 5， 6, 7 , 8 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5， 5 , 8, 8 — テ ト ラ メ チノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ナ フ タ レニル） 一 1 一プ ロ ぺニノレ ] 安 息香酸である請求項 1 記載の癌転移抑制剤。
3. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3 , 5 — ビス （ 卜 リ メ チノレ シ リ ル） フ エ 二ルカルバモ ィル] 安息香酸である請求項 1 記載の癌転移抑制剤。
4. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3 , 5 — ビス （ ト リ メ チノレ シ リ ノレ） フ エ 二ノレカ ノレボキ サ ミ ド ] 安息香酸であ る請求項 1 記載の癌転移抑制剤。
5. 癌転移抑制剤を製造するための一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
(式中、 R R 2、 R 3及び R <は、 同一又は異な って、 それぞれ水素原子、 水酸基、 又は ト リ メ チルシ リ ル基を 示すか、 又は R 3及び R 4は、 互いに結合 して低級アルキ ル基によ り 置換されたテ ト ラメ チ レン基を示す。 Xは、 基一 C O C H = C ( O H ) 一、 基一 N H C O -、 又は 基一 C O N H—を示す。 但し、 R 3及び R 4が互いに結合 して低級アルキル基によ り 置換されたテ ト ラメ チ レ ン基 を示す場合には、 Xは、 基一 C O C H = C ( O H ) —、 又は基— C O N H —である。 ） で表される安息香酸誘導 体の使用。
6. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 1 - ヒ ドロキシ ー 3 —ォキソ 一 3 — （ 5， 6, 7， 8 一テ ト ラ ヒ ドロ ー 5, 5, 8, 8 —テ ト ラメ チルー 3 — ヒ ド□キシー 2 —ナフ タ レニル） 一 1 一プロぺニル ] 安 息香酸である請求項 5 記載の安息香酸誘導体の使用。
—般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3, 5 — ビス （ ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ） フ ヱ 二ノレ カ ルノ、'モ ィル ] 安息香酸である請求項 5 記載の安息香酸誘導体の 使用。
8. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3, 5 — ビス （ ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ） フ エ 二ルカ ノレボキ サ ミ ド ] 安息香酸である請求項 5記載の安息香酸誘導体 の使用
Figure imgf000021_0001
(式中、 R ！、 R ' R 3及び R 4は、 同一又は異な って、 それぞれ水素原子、 水酸基、 又は ト リ メ チルシ リ ル基を 示すか、 又は R 3及び R ま、 互いに結合 して低級アルキ ル基によ り置換されたテ ト ラメ チ レ ン基を示す。 Xは、 基一 C O C H = C ( O H ) 一、 基一 N H C O -、 又は 基一 C O N H—を示す。 但し、 R 3及び R *が互いに結合 して低級アルキル基によ り置換されたテ ト ラメ チレ ン基 を示す場合には、 は、 基一 C O C H = C ( O H ) —、 又は基一 C O N H —である。 ） で表される安息香酸誘導 体の有効量を癌転移抑制のために哺乳動物に投与する こ とを特徴とする癌転移抑制方法。
10. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 - [ 1 ー ヒ ドロキシ ー 3 —ォキソ一 3 — （ 5, 6, 7, 8 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5, 5, 8, 8 — テ ト ラ メ チルー 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ナ フ タ レニル） 一 1 一プロ ぺニル ] 安 息香酸である請求項 9記載の癌転移抑制方法。
11. —般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3 , 5 — ビス （ ト リ メ チノレシ リ ノレ） フ エ 二ルカ ルバモ ィル] 安息香酸である請求項 9記載の癌転移抑制方法。
12. 一般式 （ I ) で表される安息香酸誘導体が、 4 一
[ 3 , 5 — ビス （ ト リ メ チノレ シ リ ル） フ ヱ ニルカ ルボキ サ ミ ド ] 安息香酸である請求項 9記載の癌転移抑制方法 £
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