KR20080108999A

KR20080108999A - 염증성 장질환 치료제

Info

Publication number: KR20080108999A
Application number: KR1020087023029A
Authority: KR
Inventors: 유지 다케바야시
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2007-04-12
Publication date: 2008-12-16
Also published as: CA2649256A1; JP5058156B2; ES2382673T3; EP2005962A9; ATE554770T1; JPWO2007122812A1; TWI406858B; EP2005962A4; EP2005962B1; CN101420957B; HK1127964A1; CN101420957A; CA2649256C; EP2005962A2; AU2007242332B2; AU2007242332A1; TW200813025A; KR101390144B1; US20090209565A1; WO2007122812A1

Abstract

본 발명은, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제에 관한 것이다.

본 발명에 의하면, 유효하고 안전한 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장질환 치료제를 제공할 수 있다. 이 화합물의 염증성 장질환과 같은 만성 염증에 대한 치료효과와 부작용의 균형은, 아미노살리실산 제제나 코르티코스테로이드 제제보다도 우수하여, 단순한 설사 억제작용에서는 전혀 예상할 수 없는 것이다.

Description

염증성 장질환 치료제{Therapeutic agent for inflammatory bowel disease}

본 발명은 염증성 장질환 치료제에 관한 것이다.

염증성 장질환(Inflammatory bowel disease; IBD)은, 대장 및 소장의 점막에 만성적인 염증 또는 궤양이 야기되어, 장기적으로 설사, 혈변이 계속되고, 재발을 반복하는 원인 불명의 난치병이다. 일본에서는 특정 질환에 지정되어 있어, 동 질환 대책 연구사업의 일환으로서 각 환자에게는 동 질환 치료 의료 수급자증이 교부되고 있다. IBD에는 2종류의 주된 질환, 크론병(Crohn disease, CD) 및 궤양성 대장염(Ulcerative colitis, UC)이 있다.

크론병은 국한성 장염 또는 육아종성 회장염이나 회결장염이라고도 하여, 장벽에 발생하는 만성 염증으로 소화관의 어느 부위에도 발생한다. 궤양성 대장염이란, 대장에 염증이 발생하여 궤양을 형성하는 만성 질환으로, 출혈성 설사나 복부의 격한 통증, 발열을 수반하는 발작을 일으킨다. 양 질환의 환자수는 구미에는 미치지 못하지만, 일본에서도 증가의 일로를 걷고 있어, 환자수는 궤양성 대장염이 약 73,000명(2001년)이고, 크론병은 약 21,000명(2001년)이다. 또한 46 특정 질환 중, 상기 수급자증의 교부수로서는, 궤양성 대장염은 제1위, 크론병은 제8위였다.

염증성 장질환은, 상기와 같이 원인 불명인 점으로부터 통상의 설사 치료제 등은 유효하지 않다. 염증성 장질환의 치료에는, 종래부터 아미노살리실산 제제(설파살라진, 5-아미노살리실산)와 코르티코스테로이드 제제가 제1 및 제2 선택제로서, 널리 사용되고 있다. 추가적으로 중증예에서는 면역 억제제(아자티오프린, 6-메르캅토프린 등), 항 사이토카인 제제가 사용되고 있다. 아미노살리실산 제제로서는 설파살라진, 5-아미노살리실산이 널리 사용되고 있으나, 투여환자의 50% 정도에서 오심, 구토, 식욕부진 등 간 기능 장애 등의 소화기 장애, 과립구 감소나 용혈성 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈 등의 혈액계 장애가 발증한다. 또한 살리실산 골격을 가지므로 살리실산계의 약제에 과민 증상을 나타내는 증례에서는 부작용이 출현할 가능성이 있어, 설사, 복통, 아밀라아제 상승이나 신장 장애 등이 확인되는 경우가 있다. 또한 설파살리진에서는 남성 불임이나 뇨 착색이라는 부작용이 발현하는 점으로부터, 환자에게는 정신적으로도 큰 스트레스가 된다. 코르티코스테로이드 제제에는 골다공증, 성장 장애, 속발성 부신기능부전, 내당능 이상, 고혈압 등 각종 부작용이 있다. 또한, CD나 UC의 완해(緩解) 유지효과가 없는 것도 문제점이다. 한편, 항 사이토카인 요법은, 이들 종래의 것과는 전혀 상이한 새로운 치료법으로, 최초로 등장한 약제가 키메라형 항 인간 TNF-α 단일클론항체의 인플릭시맵(infliximab)이다. 스테로이드 저항성의 중도(中度)~중도(重度)의 크론병 환자에서 유효한 것(비특허문헌 1), 또한 완해 유지에도 유효한 것(비특허문헌 2)이 보고되어 있다. 부작용으로서 고혈압, 오한, 발진, 발열, 두통, 습진 등이 알려져 있다. 또한 인플릭시맵은 키메라형 항체이므로, 항원성을 나타낼 가능성이 있어, 급성의 초과민 반응이 발생하는 경우가 있다. 또한, 최근에는 항생물질이 필요해지는 감염증이나 암원성이 문제시되고 있다.

비특허문헌 1: N. Engl. J. Med., 제337권, 제1029쪽, 1997년

비특허문헌 2: Gastroenterology, 제117권, 제761쪽, 1999년

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명의 목적은, 새로운 염증성 장질환 치료제를 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자는, 염증성 장질환의 모델로서 알려져 있는 2,4,6-트리니트로벤젠설폰산(TNBS) 유발 및 덱스트란 황산나트륨(DDS) 유발 IBD 모델을 사용하여, 각종 화합물을 대상으로서 염증성 장질환 치료작용을 검토한 결과, 전혀 의외로, 항종양효과의 증강작용, 암전이 억제작용 및 항암제의 부작용 경감작용이 알려져 있는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염[화합물(1)]이, 우수한 염증성 장질환 치료효과를 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온[화합물(I)] 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제를 제공하는 것이다.

또한 본 발명은, 염증성 장질환 치료제 제조를 위한, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용을 제공하는 것이다.

더욱이 본 발명은, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료방법을 제공하는 것이다.

발명의 효과

본 발명에 의하면, 유효하고 안전한 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장질환 치료제를 제공할 수 있다. 화합물(1)의 염증성 장질환과 같은 만성 염증에 대한 치료효과와 부작용의 균형은, 아미노살리실산 제제나 코르티코스테로이드 제제보다도 우수하여, 단순한 설사 억제작용에서는 전혀 예상할 수 없는 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 TNBS 장염 마우스에 있어서의 화합물(1) 투여에 의한 염증의 억제작용을 나타내는 도면(HE 염색도)이다.

도 2는 TNBS 장염 마우스에 있어서의 염증 지수를 나타내는 도면이다.

도 3은 TNBS 장염 마우스에 있어서, 화합물(1) 투여에 의한 장 상피세포의 아포토시스(apoptosis) 억제작용을 나타내는 도면이다.

도 4는 TNBS 장염 마우스에 있어서의 아포토시스 유도율을 나타내는 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 의약에 있어서 유효성분으로서 사용되는 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은, 다음 화학식 I:

으로 표시되는 화합물이다. 당해 화합물(I)은 공지 화합물로서, 그 약리작용에 대해서는 항종양효과의 증강작용(국제특허공개 WO/9630346호 공보), 암 전이 억제작용(국제특허공개 WO/9813045호 공보) 및 항암제의 부작용 경감작용(일본국 특허공개 제2000-273044호 공보)이 알려져 있으나, 염증성 장질환에 대한 작용에 대해서는 일체 알려져 있지 않다.

화합물(I)의 약학적으로 허용되는 염으로서는, 특별히 한정되지 않으나 약학적으로 허용되는 산을 작용시킨 산 부가염이 바람직하다. 이 산 부가염으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산 등의 무기산과의 염; 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 구연산, 안식향산, 초산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 등의 유기산과의 염을 예시할 수 있으나, 염산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염이 바람직하다. 화합물(I) 또는 그의 염의 특히 바람직한 구체예로서는, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 p-톨루엔설폰산염을 들 수 있다.

화합물(I) 또는 그의 염은, 후기 실시예에 나타내는 바와 같이, 염증성 장질환의 모델로서 알려져 있는 TNBS 유발 또는 DDS 유발 IBD 모델에 대해, 매우 우수 한 항염증작용 및 장 상피세포의 아포토시스 억제작용을 가진다. 그리고, 그 치료효과는, 종래 IBD에 대해 사용되고 있는 코르티코스테로이드제보다도 우수하다. 또한, 화합물(I) 또는 그의 염은, 안전성이 높고, 종래의 염증성 장질환 치료제가 대부분의 부작용 문제를 가지고 있는 것을 고려하면, 종래에 없는 전혀 새로운 염증성 장질환 치료제로서 유용하다.

또한, 화합물(I) 또는 그의 염은 티미딘 포스포릴라아제 저해제인 것이 알려져 있으나, 실시예에서 사용한 마우스, 랫트 등의 설치류의 소화관에서는, 티미딘 포스포릴라아제는 거의 발현하고 있지 않아, 단순히 화합물(I)이 티미딘 포스포릴라아제 저해작용만으로 염증성 장질환 치료효과를 발휘하고 있다고는 생각하기 힘들다. 또한, 항암제에 기인하는 설사의 억제효과도 알려져 있으나, 이는 항암제에 의한 세포상해의 억제효과를 개시한 것으로, 당해 지견으로부터는 본건과 같은 만성적인 염증 질환에 대한 치료효과는 전혀 예상할 수 없다. 더욱이, 티미딘 포스포릴라아제는 PD-ECGF로서의 활성에 의해 혈관신생을 유도하는 것이 알려져 있으므로, 티미딘 포스포릴라아제 저해제는 혈관신생 저해작용에 의한 암 전이 억제제로서 이용하는 보고가 있으나, 염증성 장질환 치료제로서의 유용성은 미지이다.

본 발명의 대상 질환은 염증성 장질환으로, 예를 들면 크론병, 궤양성 대장염, 콜라겐성 대장염, 림프구성 대장염, 경로변경 후의 대장염 등을 들 수 있고, 특히 크론병, 궤양성 대장염이다.

화합물(I) 또는 그의 염은, 각각 단독으로 각종 투여단위 형태로 제제화하여, 투여할 수 있다.

본 발명의 의약을, 인간을 포함하는 포유동물의 IBD 치료제로서 사용할 때에는, 치료목적에 따라 각종 약학적 투여형태로 할 수 있고, 구체적으로는 정제, 피복 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제 등의 경구제; 주사제, 좌제 등의 비경구제로 할 수 있다. 이들 투여제는, 약학적으로 허용되는 담체 등을 사용하여, 이 분야에서 통상 알려진 관용적인 제제방법에 의해 제제화할 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들면 젖당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 콘스타치, 단미 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 젖당 등의 붕괴제; 백당, 스테아르산, 카카오버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제; 제4급 암모늄염, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분 등의 보습제; 전분, 젖당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제; 정제 탈크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 추가적으로, 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예를 들면 당의정, 젤라틴 피포정, 장용피정, 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들면 포도당, 젖당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카올린, 탈크 등의 부형제; 아라비아고무 분말, 트래거캔스 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제; 라미나란 분말, 한천 분말 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상적인 방법에 따라, 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제된다. 경구용 액체 제제로 하는 경우에는, 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 사용하고, 통상적인 방법에 따라, 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로서는, 백당, 등피, 구연산, 타르타르산 등을, 완충제로서는, 구연산나트륨 등을, 안정화제로서는, 트래거캔스, 아라비아고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세리드 등을 사용할 수 있다. 주사제로 하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장(等張)인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서, 예를 들면 물, 젖산 수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 에톡시화 이소스테알릴알코올, 폴리옥시에틸렌화 이소스테알릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또한 통상의 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 추가적으로 상기 각 제제에는 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나, 기타 의약품을 배합해도 된다. 본 발명의 제제 중에 포함되는 화합물(1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 특별히 한정되지 않고, 적절히 선택할 수 있으나, 모두 통상 제제 중 0.01~70 중량% 정도로 하는 것이 바람직하다.

본 발명 의약의 투여방법은 특별히 한정되지 않고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별 그 외의 조건, 환자의 증상 정도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제 및 유제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등 통상의 보액과 혼합하여 정맥내 투여되고, 추가적으로 필요에 따라서 단독으로 정맥내, 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제는 직장내 투여된다.

본 발명 의약의 유효성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별 그외의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상 화합물(I) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 0.01~1000 ㎎/㎏/일 정도, 바람직하게는 0.1~100 ㎎/㎏/일 정도를 기준으로 하는 것이 좋다. 또한, 이들 본 발명의 제제는 1일 1회 또는 2~4회 정도로 나누어 투여할 수 있다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

처방예 1

화합물(1) 25.0 ㎎

젖당 8.0 ㎎

결정 셀룰로오스 4.0 ㎎

스테아르산 마그네슘 1.0 ㎎

탈크 1.0 ㎎

콘스타치 3.5 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 2.5 ㎎

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1정당 45.0 ㎎

통상적인 방법에 따라, 상기 배합 비율로 정제를 조제하였다.

처방예 2

화합물(1) 50.0 ㎎

젖당 85.0 ㎎

콘스타치 100.0 ㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 3.0 ㎎

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1포당 238.0 ㎎

통상적인 방법에 따라, 상기 배합 비율로 과립제를 조제하였다.

처방예 3

화합물(1) 50.0 ㎎

젖당 24.0 ㎎

결정 셀룰로오스 13.0 ㎎

스테아르산 마그네슘 1.0 ㎎

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1캡슐당 45.0 ㎎

통상적인 방법에 따라, 상기 배합 비율로 캡슐제를 조제하였다.

처방예 4 주사제

화합물(1) 50.0 ㎎

주사용 증류수 적량

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1앰플당 5 mL

통상적인 방법에 따라 1앰플당, 상기 배합 비율로 주사제를 조제하였다.

처방예 5 좌제

화합물(1) 100.0 ㎎

위텝솔 W-35 1400.0 ㎎

(등록상표, 다이나마이트 노벨사제)

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1개당 1500.0 ㎎

통상적인 방법에 따라 1개당, 상기 배합 비율로 좌제를 조제하였다.

실시예 1 (TNBS 유발 IBD 모델에서의 작용)

본 시험은 Biochemical and Biophysical Research Communications 329(2005) 1217-1224 기재의 방법에 준하여, 크론병 모델인 TNBS 장염 마우스에 대해 화합물(1)(50 ㎎/㎏)을 연일 경구 투여하고, 항염증작용을 평가하였다.

1군 10마리의 8주령 암컷의 BALB/c 마우스(일본 SLC(주))를 24시간 절식으로 한 후, 디에틸에테르로 마취 후, 50% 에탄올 1 mL로 희석한 TNBS(2,4,6- trinitrobenzene sulfonic acid(도교 화성공업(주)) 2.0 g을 비닐제 카테터를 항문으로부터 2.5 ㎝ 삽입하여 주장(注腸)하였다. 주장 후 30초간 거꾸로 매달아, 바로 항문으로 주장한 TNBS 용액이 새어나오지 않도록 하였다. 대조군에는 TNBS 대신에 생리식염수 1 mL를 주장하였다. 모든 마우스를 TNBS 또는 생리식염수 주장 7일 후에, 이산화탄소로 안락사시켜 해부를 하였다. 화합물(1) 투여군에는 TNBS 주장 전일부터 화합물(1)을 연일 50 ㎎/㎏ 경구 투여하고, 대조군, 화합물(1) 비투여군에는 주장 전일부터 음료수를 연일 경구 투여하였다. 투여기간 종료 후에 적출한 마우스의 대장을 1 ㎝마다 가로축 방향으로 잘라 분리하고 10% 포르말린으로 고정 후 파라핀에 포매하여 HE 염색을 행하고, Histological score(표 1)를 토대로 염증 소견을 수치화하였다.

생리식염수를 주장한 대조(도 1)와 비교해서 TNBS를 주장함으로써 염증세포 침윤이나 점막의 탈락이 보였다. TNBS 2.0 ㎎ 투여군에서는, 전층성의 염증세포 침윤과 광범위한 점막의 탈락, 고도의 부종, crypt의 소실이 확인되었으나, 화합물(1) 투여군에서는 염증세포 침윤, 점막의 탈락은 있으나 염증의 범위, 정도는 경도였다(도 1). Histological score(표 1)를 사용하여, 염증의 정도를 수치화하고, 화합물(1) 투여군 및 화합물(1) 비투여군 사이에서 비교 검토하였다(도 2). 화합물(1) 투여군은, 화합물(1) 비투여군과 비교해서 유의하게 score가 감소되었다(TNBS 2.0 ㎎: 15.0±1.2 points, TNBS+화합물(1): 9.8±2.1 points.).

실시예 2 (TNBS 장염 대장에 있어서 장 상피세포의 아포토시스 억제)

TNBS 장염 대장을 김자 염색으로 핵을 염색하고, 장 상피세포의 아포토시스를 검토하였다(도 3). 세포의 축소 또는, 핵의 단편화가 인정되는 세포를 아포토시스 세포로 하였다. 현미경하 각각의 절편의 세포수를 1000개 세어, 아포토시스 세포의 비율(아포토시스 유도율)을 수치화하였다(도 4). TNBS 각각의 농도에 있어서 화합물(1)을 투여함으로써 유의하게 장 상피세포의 아포토시스를 억제하고 있는 것이 명확해졌다(TNBS: 40.0±3.0%, TNBS+화합물(1): 26.0±5.0%.).

실시예 3 (DSS 유발 IBD 모델에 있어서의 병태 개선작용)

본 시험은 PEDIATRIC RESEARCH, Vol. 53, No. 1, 143-147, 2003 기재의 방법에 준하여 행하였다. 즉, 0일째에 각군의 평균체중이 균등해지도록, 마우스(6주령, C57BL/6N Jcl, 일본 클레아)를 8마리씩 할당하였다. 덱스트란 황산나트륨(이하 DSS, 와코 순약)을, 정제수로 3% w/v가 되도록 용해한 후, 급수병으로 마우스에 5일간 자유 음수시키고(0~4일째), 궤양성 대장염 모델을 제작하였다. 실험군은 약제 비투여군(대조), 화합물(1)의 100 ㎎/㎏/일 투여군, 비교 대조제로서 5-아미노살리실산(이하, 5-ASA)의 100 ㎎/㎏/일 투여군, 프레드니솔론의 5 ㎎/㎏/일 투여군을 설정하였다(또한, 당해 대조제의 투여량은, 약효 용량이다). 추가적으로 3% DSS 수용액 대신에 정제수를 음수시킨 무처치군을 설정하였다. 약제는 3% DSS 수용액 음수 개시후 4일째로부터 7일간(4~10일째) 투약하였다. 판정은 약제 투여 최종일의 익일(11일째)에 실시하였다. 평가 지표로서, 대장의 길이와 시험 개시일(0일째)로부터 시험 종료일(11일째)까지의 체중변화율을 측정하였다.

판정일의 대조군의 대장 길이는 무처치군과 비교해서 73.4%로, 현저한 위축이 관찰되었다. 화합물(1) 투여군과 프레드니솔론 투여군의 대장 길이는 무처치군과 비교해서, 각각 88.6%, 93.2%로, 각각의 대장 길이는 대조군과 비교해서 유의하게 길어, 병태의 개선이 보였다. 5-ASA 투여군은 대조의 80.3%로, 대장의 위축을 개선하는 경향이 인정되었으나, 유의차는 인정되지 않았다.

한편, 시험 개시일과 판정일의 체중변화율에 있어서, 대조군에서는 1.7±1.8%의 체중감소가 관찰된 것에 비해, 화합물(1)은 0.4±1.2%의 근소하지만 체중증가 경향이 관찰되었다. 그러나, 프레드니솔론 투여군에서는 3.9±1.0%, 5-ASA 투여군에서는 5.0±0.3%의 대조군을 웃도는 체중감소가 관찰되어, 약제의 부작용에 의한 것이라고 추찰되었다.

이상의 결과로부터, 화합물(1)은 기존의 염증성 장질환 치료제에 비해 효과와 부작용의 균형이 우수하여, 궤양성 대장염의 치료제로서 유용한 것이 시사되었다.

실시예 4 (단회 경구 투여 독성시험)

SD계 랫트(6주령)의 웅성 5마리, 자성 5마리를 사용하고, 화합물(1) 2000 ㎎/㎏을 0.5% HPMC 용액으로 현탁 조정하여, 10 mL/㎏의 투여용량으로 단회 경구 투여하였다. 결과, 사망예는 전혀 보이지 않았고, 체중변화도 인정되지 않았다.

Claims

5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 염증성 장질환 치료제.
제1항에 있어서,

염증성 장질환이, 궤양성 대장염 또는 크론병인 염증성 장질환 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,

유효성분이, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염인 염증성 장질환 치료제.
염증성 장질환 치료제 제조를 위한, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 사용.
제4항에 있어서,

염증성 장질환이, 궤양성 대장염 또는 크론병인 사용.
제4항 또는 제5항에 있어서,

5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그 의 약학적으로 허용되는 염이 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염인 사용.
5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료방법.
제7항에 있어서,

염증성 장질환이, 궤양성 대장염 또는 크론병인 방법.
제7항 또는 제8항에 있어서,

5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온 염산염인 치료방법.