KR20100082835A - 우라실 유도체를 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약 - Google Patents

우라실 유도체를 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약 Download PDF

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다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
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Abstract

염증성 장질환 치료약의 제공. 일반식 (1) 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약.

Description

우라실 유도체를 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약 {THERAPEUTIC AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE COMPRISING URACIL DERIVATIVE AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약에 관한 것이다.
염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease ; IBD) 은, 대장 및 소장의 점막에 만성 염증 또는 궤양을 일으켜 장기간에 설사, 혈변이 계속되고, 재발을 반복하는 원인 불명의 난치병이다. 일본에서는 특정 질환으로 지정되어 있고, 동질환 대책 연구 사업의 일환으로서 각 환자에게는 동질환 치료 의료 수급자증이 교부되고 있다. IBD 에는 2 종류의 주된 질환, 크론병 (Crohn disease ; CD) 및 궤양성 대장염 (Ulceratiｖe colitis ; UC) 이 있다.
크론병은 국한성 장염 혹은 육아종성 회장염이나 회결장염이라고도 불리며, 장벽에 생기는 만성 염증으로 소화관의 어느 부위에도 생긴다. 궤양성 대장염이란, 대장에 염증을 일으켜 궤양을 형성하는 만성 염증 질환으로, 출혈성 설사나 복부의 격렬한 통증, 발열을 수반하는 발작을 일으킨다. 양 질환의 환자수는 구미에는 미치지 않지만, 일본에서도 증가 일로를 걷고 있어, 환자수는 궤양성 대장염이 약 73,000 명 (2001년) 이고, 크론병은 약 21,000 명 (2001년) 이다. 또 46 특정 질환 중, 상기 수급자증의 교부수로는, 궤양성 대장염은 제 1 위, 크론병은 제 8 위였다.
염증성 장질환은, 상기와 같이 원인이 불명확하여 통상적인 설사 치료약 등은 유효하지 않다. 염증성 장질환의 치료에는, 종래부터 아미노살리실산 제제 (설파살라진, 5-아미노살리실산) 와 코르티코스테로이드 제제가 제 1 및 제 2 선택약으로서 널리 사용되고 있다. 또한, 중증예에서는 면역 억제제 (아자티오프린, 6-메르캅토푸린 등), 항사이토카인 제제가 사용되고 있다. 아미노살리실산 제제로는, 설파살라진, 5-아미노살리실산이 널리 사용되고 있는데, 투여 환자의 50 ％ 정도에서 메스꺼움, 구토, 식욕 부진 및 간기능 장해 등의 소화기 장해, 과립구 감소나 용혈성 빈혈, 엽산 결핍성 빈혈 등의 혈액계 장해가 발병한다. 또 살리실산 골격을 갖기 때문에 살리실산계 약제에 과민 증상을 나타내는 증례에서는 부작용이 출현할 가능성이 있으며, 설사, 복통, 아밀라아제 상승이나 신장 장해 등을 보이는 경우가 있다. 또 설파살라진에서는 남성 불임이나 뇨 착색과 같은 부작용이 발현하기 때문에, 환자에게는 정신적으로도 큰 스트레스가 된다. 코르티코스테로이드 제제에는 골다공증, 성장 장해, 속발성 부신부전, 내당능 이상, 고혈압 등 여러 가지 부작용이 있다. 또, CD 나 UC 의 완해 유지 효과가 없는 것도 문제점이다. 한편, 항사이토카인 요법은, 이들 종래의 것과는 전혀 상이한 새로운 치료법으로서, 최초로 등장한 약제가 키메라형 항인간 TNF-
Figure pct00001
-모노크로날 항체의 인플릭시맵이다. 스테로이드 저항성의 중도 (中度) 부터 중도 (重度) 인 크론병 환자에게 유효한 것 (비특허문헌 1), 또한 완해 유지에도 유효한 것 (비특허문헌 2) 이 보고되어 있다. 부작용으로서 고혈압, 오한, 발진, 발열, 두통, 습진 등이 알려져 있다. 또한, 인플릭시맵은 키메라형 항체이기 때문에, 항원성을 나타낼 가능성이 있고, 급성 초과민 반응이 일어나는 경우가 있다. 또, 최근에는 항생 물질이 필요해지는 감염증이나 암원성이 문제시되고 있다.
N. Engl. J. Med., 제337권, 제1029페이지, 1997년 Gastroenterology, 제117권, 제761페이지, 1999년
본 발명의 목적은 새로운 염증성 장질환 치료약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자는 염증성 장질환의 모델로서 알려져 있는 덱스트란 황산나트륨 (DSS) 유발 IBD 모델을 이용하여, 여러 가지 화합물을 대상으로 하여 염증성 장질환 치료 작용을 검토한 결과, 전혀 의외로, 항종양 효과의 증강 작용, 암전이 억제 작용 및 항암제의 부작용 경감 작용이 알려져 있는 우라실 유도체가, 우수한 염증성 장질환 치료 효과를 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음의 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure pct00002
〔식 중, R1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； R2 는 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소고리기 ； 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 ; 저급 알킬아미디노기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -CH2N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성해도 된다) ； 기 -NH-(CH2)m-Z (여기에서 Z 는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 혹은 시아노기를 나타내고, m 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) ； 또는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도 혹은 티오우레이도기를 나타낸다. 단, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 제외한다〕 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 염증성 장질환 치료약 제조를 위한 사용을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기 일반식 (1) 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 의하면, 유효하고 또한 안전한 궤양성 대장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장질환 치료약을 제공할 수 있다. 일반식 (1) 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 염증성 장질환과 같은 만성 염증에 대한 치료 효과는, 종래의 약제인 아미노살리실산 제제나 코르티코스테로이드 제제보다 우수하여, 단순한 설사 억제 작용으로는 전혀 예상할 수 없는 것이다.
본 발명의 의약에 있어서 유효 성분으로서 사용되는 일반식 (1)
[화학식 2]
Figure pct00003
〔식 중, R1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； R2 는 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 ; 저급 알킬아미디노기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -CH2N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성해도 된다) ；기 -NH-(CH2)m-Z (여기에서 Z 는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 혹은 시아노기를 나타내고, m 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) ； 또는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도 혹은 티오우레이도기를 나타낸다. 단, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 제외한다〕로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 공지 화합물이며, 그 약리 작용에 대해서는 항종양 효과의 증강 작용 (국제특허 공개 WO96/30346호), 암전이 억제 작용 (국제특허 공개 WO98/13045호) 및 항암제의 부작용 경감 작용 (일본 공개특허공보 2000-273044호) 이 알려져 있지만, 염증성 장질환에 대한 작용에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.
상기 일반식 (1) 중, R1 및 R2 로 나타내는 저급 알킬기로는, 탄소수 1 ∼ 4 의 직사슬 또는 분기사슬의 알킬기를 들 수 있고, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기를 들 수 있으며, 그 중에서도 메틸기가 특히 바람직하다.
R2 로 나타나는 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소고리기로는, 예를 들어 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 모르폴리노, 1-퍼하이드로아제피닐 및 1-퍼하이드로아조시닐기 등을 들 수 있다. 또, 이 복소고리기의 고리 상에는, 1 개 또는 2 개의 치환기를 갖고 있어도 되고, 이와 같은 치환기로는, 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 및 니트로기를 들 수 있다. 이와 같은 치환기를 갖고 있어도 되는 복소고리기의 구체예로는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2,5-디메틸피롤리딘-1-일, 2-이미노피롤리딘-1-일, 3-하이드록시피롤리딘-1-일, 2-하이드록시메틸피롤리딘-1-일, 3-메탄술포닐옥시피롤리딘-1-일, 3-아미노피롤리딘-1-일, 2-피롤린-1-일, 3-피롤린-1-일, 2-이미노-3-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 1-피라졸리디닐, 2-메틸피라졸리딘-1-일, 4-이미노피라졸리딘-1-일, 2-피라졸린-1-일, 3-피라졸린-1-일, 2-메틸-3-피라졸린-1-일, 5-이미노-3-피라졸린-1-일, 4-피라졸린-1-일, 2-메틸-4-피라졸린-1-일, 3-이미노-4-피라졸린-1-일, 1-피라졸릴, 1-이미다졸리디닐, 3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 3-이미다졸린-1-일, 4-이미다졸린-1-일, 3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-이소프로필-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 2-메틸이미다졸-1-일, 2-니트로이미다졸-1-일, 4-니트로이미다졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 3-니트로-1,2,4-트리아졸-1-일, 피페리디노, 1-피페라질, 4-메틸피페라진-1-일, 모르폴리노, 1-퍼하이드로아제피닐, 1-퍼하이드로아조시닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴기를 들 수 있다.
R2 의 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기는, 아미디노기의 질소 원자 상의 3 개의 수소 원자 중 1 ∼ 3 개가 상기 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되고, 특히, 아미디노티오기, N1-메틸아미디노티오기 및 N1,N2-디메틸아미디노티오기가 바람직하다.
질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기로는, 구아니디노기의 4 개의 수소 원자 중 1 ∼ 4 개가 상기 저급 알킬기 또는 시아노기로 치환되어 있어도 되는 것으로, 특히 1-구아니디노기, 1-메틸구아니디노기, 3-메틸구아니디노기, 2,3-디메틸구아니디노기 및 2-시아노-3-메틸구아니디노기가 바람직하다.
저급 알킬아미디노기는 아미디노기에 상기 저급 알킬기가 결합되어 있는 것으로서, 이 중 아세트아미디노기가 바람직하다.
질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기로는, 아미노기의 2 개의 수소 원자 중 1 개 또는 2 개가 상기 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 것으로서, 이 중에서도 아미노기, N-메틸아미노기, N,N-디메틸아미노기, N-에틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N-프로필아미노기 및 N-이소프로필아미노기가 바람직하다.
-CH2N(Ra)Rb 로 나타내는 기로는, N-메틸아미노메틸기, N,N-디메틸아미노메틸기 및 1-피롤리디닐메틸기가 바람직하다.
-NH(CH2)m-Z 로 나타내는 기로는, N,N-디메틸하이드라지노기, N-(2-아미노에틸)아미노기, N-(2-(N,N-디메틸)아미노에틸)아미노기, N-(3-아미노프로필)아미노기 및 N-(2-시아노에틸)아미노기가 바람직하다.
-NRc(CH2)n-OH 로 나타내는 기로는, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노기, N-(3-하이드록시프로필)아미노기 및 N-(4-하이드록시부틸)아미노기가 바람직하다.
-X-Y 로 나타내는 기로는, 2-이미다졸린-2-티오기, 2-이미다졸린-2-아미노기, 이미다졸-2-티오기, 1-메틸이미다졸-2-티오기, 1,2,4-트리아졸-3-티오기, 피리미딘-2-티오기 및 벤즈이미다졸-2-티오기가 바람직하다.
질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도기 또는 티오우레이도기로는, 우레이도기 및 3-메틸티오우레이도기가 바람직하다.
일반식 (1) 중, R1 로 나타내는 기로는, 염소 원자, 브롬 원자가 바람직하다.
일반식 (1) 중, R2 로 나타내는 기로는, 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) 가 바람직하다. 또한 R2 는 이미노기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 1,2,4-트리아졸-3-티오기가 바람직하고, 1-피롤리디닐기, 이미노기로 치환되어 있어도 되는 1-이미다졸리디닐기, 저급 알킬아미노기, 기 -NRc(CH2)2-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타낸다), 1,2,4-트리아졸-3-티오기가 특히 바람직하다.
또, R2 로 나타내는 기 중, 바람직한 것의 구체예로는, 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 2-이미노피롤리딘-1-일, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-메틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-에틸이미다졸리딘-1-일, 2-이미노-3-이소프로필이미다졸리딘-1-일, 2-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-메틸-4-이미다졸린-1-일, 2-이미노-3-에틸-4-이미다졸린-1-일, 1-이미다졸릴, 아미디노티오, N1-메틸아미디노티오, N1,N2-디메틸아미디노티오, 1-구아니디노, 1-메틸구아니디노, 3-메틸구아니디노, 2,3-디메틸구아니디노 및 아세트아미디노기를 들 수 있다. 또, R2 는 1-피롤리디닐, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 메틸아미노, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노, 1,2,4-트리아졸-3-티오기가 특히 바람직하다.
일반식 (1) 로 나타내는 우라실 유도체로는, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 1-피롤리디닐, 2-이미노이미다졸리딘-1-일, 메틸아미노, N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노, 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 것이 바람직하다.
우라실 유도체 (1) 의 염은, 특별히 한정되지 않지만, 약학적으로 허용되는 산 또는 염기성 화합물을 작용시킨 산부가염 및/또는 염기염이 바람직하다. 이 산부가염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산 등의 무기산과의 염；옥살산, 말레산, 푸말산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산과의 염을 예시할 수 있는데, 염산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염이 바람직하다. 염기염으로는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리 금속 및 알칼리 토금속과의 염 ; 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 피페리딘, 시클로헥실아민, 트리에틸아민 등의 아민류와의 염을 예시할 수 있다.
우라실 유도체 (1) 또는 그 염의 특히 바람직한 구체예로는 다음의 것을 들 수 있다.
5-클로로-6-(메틸아미노메틸)우라실 (화합물(1)), 5-클로로-6-(1-피롤리디닐 메틸)우라실 (화합물(2)), 5-클로로-6-((N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸아미노)메틸)우라실 (화합물(3)), 5-클로로-6-(1,2,4-트리아졸-3-티오메틸)우라실염산염 (화합물(4)), 5-클로로-6-(1-(2-이미노이미다졸리디닐)메틸)우라실 (화합물(5)), 5-브로모-6-(1-피롤리디닐메틸)우라실 (화합물(6)).
본 발명의 우라실 유도체 (1) 는, 여러 가지 화합물을 원료로 하여, 예를 들어 국제특허 공개 WO96/30346호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
우라실 유도체 (1) 또는 그 염은, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 염증성 장질환의 모델로서 알려져 있는 DSS 유발 IBD 모델에 대해, 매우 우수한 항염증 작용을 갖는다. 또, 우라실 유도체 (1) 또는 그 염은, 안전성이 높아, 종래의 염증성 장질환 치료약이 많은 부작용의 문제를 갖고 있는 것을 고려하면, 종래에 없는 전혀 새로운 염증성 장질환 치료약으로서 유용하다.
또한, 우라실 유도체 (1) 또는 그 염은 티미딘포스폴리라아제 저해제인 것이 알려져 있는데, 실시예에서 사용한 마우스 등의 설치류의 소화관에서는, 티미딘포스폴리라아제는 거의 발현되지 않고, 단순히 우라실 유도체 (1) 가 티미딘포스폴리라아제 저해 작용에 의해서만 염증성 장질환 치료 효과를 발휘하고 있는 것으로는 생각하기 어렵다. 또, 항암제에서 기인하는 설사의 억제 효과도 알려져 있지만, 이것은 항암제에 의한 세포 상해의 억제 효과를 개시한 것으로서, 당해 지견으로는 본건과 같은 만성적인 염증 질환에 대한 치료 효과는 전혀 예상할 수 없다. 추가로, 티미딘포스폴리라아제는 PD-ECGF 로서의 활성에 의해 혈관 신생을 유도하는 것이 알려져 있기 때문에, 티미딘포스폴리라아제 저해제는 혈관 신생 저해 작용에 의한 암전이 억제제로서 이용하는 보고가 있지만, 염증성 장질환 치료제로서의 유용성은 알려져 있지 않다.
본 발명의 대상 질환은 염증성 장질환으로서, 예를 들어, 크론병, 궤양성 대장염, 콜라겐성 대장염, 임파구성 대장염, 경로 변경 후의 대장염 등을 들 수 있고, 특히 크론병, 궤양성 대장염이다.
우라실 유도체 (1) 또는 그 염은, 각각 단독으로 각종 투여 단위 형태로 제제화하여, 투여할 수 있다.
본 발명의 의약을 사람을 포함하는 포유 동물의 IBD 의 치료제로서 사용할 때에는, 치료 목적에 따라 각종 약학적 투여 형태로 할 수 있는데, 구체적으로는 정제, 피복 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제, 유제 (乳劑) 등의 경구제 ; 주사제, 좌제 등의 비경구제로 할 수 있다. 이들 투여제는, 약학적으로 허용되는 담체 등을 이용하여, 이 분야에서 통상 알려진 관용적인 제제 방법에 의해 제제화할 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들어 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 콘스타치, 단 (單) 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 유당 등의 붕괴제 ; 백당, 스테아르산, 카카오 버터, 수소 첨가유 등의 붕괴 억제제 ; 제 4 급 암모늄염, 라우릴황산나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 전분 등의 보습제 ; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 형상 규산 등의 흡착제 ; 정제 탤크, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜 등의 활택제 등을 사용할 수 있다. 또한, 정제는 필요에 따라 통상적인 제피 (劑皮) 를 실시한 정제, 예를 들어 당의정, 젤라틴 피포정 (被包錠), 장용 피정 (腸溶 被錠), 필름 코팅정, 이중정, 다층정 등으로 할 수 있다. 환제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들어 포도당, 유당, 전분, 카카오 지방, 경화 식물유, 카올린, 탤크 등의 부형제 ； 아라비아 고무 분말, 트라가칸트 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나란 분말, 한천 분말 등의 붕괴제 등을 사용할 수 있다. 캡슐제는 통상적인 방법에 따라, 상기에서 예시한 각종 담체와 혼합하여 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등으로 충전하여 조제된다. 경구용 액체 제제로 하는 경우는, 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 이용하여, 통상적인 방법에 의해, 내복액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 이 경우, 교미제로는, 백당, 등피, 등피 (橙皮), 시트르산, 타르타르산 등이, 완충제로는 시트르산나트륨 등이, 안정화제로는 트라간트, 아라비아 고무, 젤라틴 등을 들 수 있다. 좌제의 형태로 성형할 때에는, 담체로서, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜, 카카오 지방, 고급 알코올, 고급 알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성 글리세라이드 등을 사용할 수 있다. 주사제로 하는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또한 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형할 때에는, 희석제로서, 예를 들어 물, 락트산 수용액, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 마크로골, 에톡시화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌화 이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다. 또한, 이 경우, 등장성의 용액을 조제하기에 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 되고, 또 통상적인 용해 보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가해도 된다. 또한, 상기 각 제제에는 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나, 그 밖의 의약품을 배합해도 된다. 본 발명의 제제 중에 함유되는 우라실 유도체 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 양은 특별히 한정되지 않고, 적절히 선택할 수 있지만, 모두 통상 제제 중 0.01 ∼ 70 중량％ 정도로 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약의 투여 방법은 특별히 한정되지 않고, 각종 제제 형태, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 환자의 증상의 정도 등에 따라 적절히 결정된다. 예를 들어 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 현탁제 및 유제는 경구 투여된다. 주사제는 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상적인 보액과 혼합하여 정맥 내 투여되고, 또한 필요에 따라 단독으로 동맥 내, 근육 내, 피내, 피하 혹은 복강 내 투여된다. 좌제는 직장 내 투여된다.
본 발명의 의약의 유효 성분의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별 그 밖의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 통상 우라실 유도체 (1) 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 0.01 ∼ 1000 ㎎/kg/일 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 100 ㎎/kg/일 정도를 기준으로 하는 것이 좋다. 또, 이들 본 발명의 제제는 1 일 1 회 또는 2 ∼ 4 회 정도로 나누어 투여할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은, 이들에 한정되지 않는다.
처방예 1
화합물 (1) 25.0 ㎎
유당 8.0 ㎎
결정 셀룰로오스 4.0 ㎎
스테아르산마그네슘 1.0 ㎎
탤크 1.0 ㎎
콘스타치 3.5 ㎎
하이드록시프로필메틸셀롤로오스 2.5 ㎎
1 정당 45.0 ㎎
통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 정제를 조제하였다.
처방예 2
화합물 (2) 50.0 ㎎
유당 85.0 ㎎
콘스타치 100.0 ㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로오스 3.0 ㎎
1 포당 238.0 ㎎
통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 과립제를 조제하였다.
처방예 3
화합물 (3) 50.0 ㎎
유당 24.0 ㎎
결정셀룰로오스 13.0 ㎎
스테아르산마그네슘 1.0 ㎎
1 캡슐당 45.0 ㎎
통상적인 방법에 의해, 상기 배합 비율로 캡슐제를 조제하였다.
처방예 4 주사제
화합물 (4) 50.0 ㎎
주사용 증류수 적당량
1 앰플당 5 ㎖
통상적인 방법에 의해 1 앰플당, 상기 배합 비율로 주사제를 조제하였다.
처방예 5 좌제
화합물 (5) 100.0 ㎎
위텝솔 W-35 1400.0 ㎎
(등록상표, 다이너마이트노벨사 제조)
1 개당 1500.0 ㎎
통상적인 방법에 의해 1 개당, 상기 배합 비율로 좌제를 조제하였다.
실시예 1 (DSS 유발 IBD 모델에 있어서의 병태 개선 작용)
본 시험은, PEDIATRIC RESEARCH, Vol.53, No.1, 143-147, 2003 에 기재된 방법에 준해 실시하였다. 즉, Day 0 에 각 군의 평균 체중이 균등해지도록, 마우스 (12 주령, C57BL/6N Jcl, 일본 쿠레아) 를 6 마리씩 할당하였다. 덱스트란황산나트륨 (dextran sulfate sodium, 이하 DSS, 와코우 준야쿠) 을, 정제수로 2 ％ w/v 가 되도록 용해시킨 후, 급수병으로 마우스에게 7 일간 자유 음수시켜 (day 1-7), 궤양성 대장염 모델을 제조하였다. 실험군은 약제 비투여군 (control), 우라실 유도체 (1) 의 30 ㎎/kg/day 투여군을 설정하였다. 또한 2％ DSS 수용액 대신에 정제수를 음수시킨 무처치군을 설정하였다. 약제는 2 ％DSS 수용액 음수 개시 전 1 일째부터 8 일간 (day 0-7) 투약하였다. 판정은 약제 투여 마지막 날의 다음날 (day 8) 에, 이상변 (무른 변, 설사, 육안에 의한 하혈의 유무) 의 출현 빈도를 세었다. 또한, 하기 표 1 의 DAI 스코어에 기초하여 평가하였다
Figure pct00004
1) 결과
Control 군에서는, 판정일에 모든 마우스에서 이상변이 관찰된 것에 반해, 표 2 에 나타내는 우라실 유도체 (1) 를 투여한 마우스에서는, 이상변의 발현은 감소하였다. 이 결과로부터, 우라실 유도체 (1) 를 투여함으로써, DSS 에 의해 유발된 대장염이 경감되었다.
Figure pct00005
또한 DAI 스코어에 의해 평가하여, 대장염의 개선 효과를 상세히 검토한 결과, 표 3 에 나타내는 화합물로 DAI 스코어의 유의한 개선이 확인되었다.
Figure pct00006
이상의 결과로부터, 우라실 유도체 (1) 가 염증성 장질환 치료약으로서 유용한 것이 판명되었다.

Claims (15)

  1. 다음의 일반식 (1)
    [화학식 1]
    Figure pct00007

    〔식 중, R1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； R2 는 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ； 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 ; 저급 알킬아미디노기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -CH2N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성해도 된다) ； 기 -NH-(CH2)m-Z (여기에서 Z 는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 혹은 시아노기를 나타내고, m 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) ； 또는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도 혹은 티오우레이도기를 나타낸다. 단, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 제외한다〕 로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 염증성 장질환 치료약.
  2. 제 1 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R2 가 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 또는 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) 인 염증성 장질환 치료약.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 이미노기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ； 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 염증성 장질환 치료약.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 1-피롤리디닐 기, 이미노기로 치환되어 있어도 되는 1-이미다졸리디닐기, 저급 알킬아미노기, 기 -NRc(CH2)2-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타낸다), 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 염증성 장질환 치료약.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 장질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 염증성 장질환 치료약.
  6. 다음의 일반식 (1)
    [화학식 2]
    Figure pct00008

    〔식 중, R1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； R2 는 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 ; 저급 알킬아미디노기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -CH2N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성해도 된다) ； 기 -NH-(CH2)m-Z (여기에서 Z 는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 혹은 시아노기를 나타내고, m 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) ； 또는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도 혹은 티오우레이도기를 나타낸다. 단, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 제외한다〕로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의, 염증성 장질환 치료약 제조를 위한 사용.
  7. 제 6 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R2 가 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ； 또는 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) 인 사용.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 이미노기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ； 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 사용.
  9. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 1-피롤리디닐 기, 이미노기로 치환되어 있어도 되는 1-이미다졸리디닐기, 저급 알킬아미노기, 기 -NRc(CH2)2-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타낸다), 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 사용.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 장질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 사용.
  11. 다음의 일반식 (1)
    [화학식 3]
    Figure pct00009

    〔식 중, R1 은 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 시아노기 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； R2 는 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미디노티오기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기 혹은 시아노기로 치환되어 있어도 되는 구아니디노기 ; 저급 알킬아미디노기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -CH2N(Ra)Rb (여기에서 Ra 및 Rb 는 동일 또는 상이하며 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내거나, 혹은 Ra 및 Rb 가 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리를 형성해도 된다) ; 기 -NH-(CH2)m-Z (여기에서 Z 는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 혹은 시아노기를 나타내고, m 은 0 ∼ 3 의 정수를 나타낸다) ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ; 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) ； 또는 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 우레이도 혹은 티오우레이도기를 나타낸다. 단, 5-클로로-6-(2-이미노피롤리딘-1-일)메틸-2,4(1H,3H)-피리미딘디온은 제외한다〕로 나타내는 우라실 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 염증성 장질환의 치료 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R2 가 저급 알킬기, 이미노기, 수산기, 하이드록시메틸기, 메탄술포닐옥시기, 아미노기 혹은 니트로기로 치환되어 있어도 되고, 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 수소 원자 혹은 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ； 또는 기 -X-Y (여기에서 X 는 S 혹은 NH 를 나타내고, Y 는 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 2-이미다졸린-2-일, 2-이미다졸릴, 1-메틸이미다졸-2-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 2-피리미딜 혹은 2-벤즈이미다졸릴기를 나타낸다) 인 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 이미노기로 치환되어 있어도 되는 질소 원자를 1 ∼ 3 개 함유하는 4 ∼ 8 원자의 복소 고리기 ; 질소 원자 상의 수소 원자가 저급 알킬기로 치환되어 있어도 되는 아미노기 ; 기 -NRc(CH2)n-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타내고, n 은 1 ∼ 4 의 자연수를 나타낸다) ； 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    일반식 (1) 중, R1 이 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R2 가 1-피롤리디닐기, 이미노기로 치환되어 있어도 되는 1-이미다졸리디닐기, 저급 알킬아미노기, 기 -NRc(CH2)2-OH (여기에서 Rc 는 저급 알킬기를 나타낸다), 또는 1,2,4-트리아졸-3-티오기인 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 장질환이 궤양성 대장염 또는 크론병인 방법.
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