TW202140022A - 以ｐｒｍｔ５抑制劑治療乾癬及其他自體免疫性病況之方法 - Google Patents

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Abstract

PRMT5抑制劑用於治療乾癬、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus,SLE)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、乾癬性關節炎、及其他自體免疫性病況或病症之用途，該PRMT5抑制劑諸如且包括(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇：
或其醫藥上可接受之鹽。

Description

以PRMT5抑制劑治療乾癬及其他自體免疫性病況之方法
本發明係關於PRMT5抑制劑用於治療乾癬、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，亦稱為「SLE」或「狼瘡(lupus)」)、類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)、乾癬性關節炎、及其他自體免疫性病況或病症之用途，該PRMT5抑制劑諸如且包括具有以下結構之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇：
Figure 110100086-A0202-12-0002-3
 或其醫藥上可接受之鹽。
乾癬(有時稱為「斑癬(plaque psoriasis)」)係一種慢性皮膚疾病，其影響全世界約2至4百分比的人口。在美國有超過七百萬人受到影響。儘管尚未完全闡明乾癬之致病機轉，但顯著的證據指明，表皮變化係以對皮膚中之細胞免疫浸潤物(cellular immune infiltrate)的次級反應(secondary response)之形式存在。乾癬的特徵在於不連續區域的皮膚炎症，具有發紅、增厚、嚴重的脫屑、且在一些情況下的搔癢。疾病對受影響個體之生活品質(在生理及心理兩者上)具有重大影響。目前尚無法治癒乾癬，所以治療指向減輕乾癬性斑及相關症狀之嚴重度及程度。美國食品藥物管理局在評價治療乾癬的產品所使用之對治療成功的首要衡量點(the primary measurement of treatment success)係基於調查者總體評估(Investigators Global Assessment)之乾癬嚴重度的顯著總體改善。
乾癬之處置包括局部或全身性藥物治療、光療法、及各種補佐治療諸如保濕劑及水楊酸，取決於嚴重度及治療反應。用於晚期乾癬的全身性醫療包括胺甲葉酸、環孢素、及其他小分子或生物製劑，諸如英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、及優特克單抗(ustekinumab)。美國皮膚科醫學會(American academy of dermatology,AAD)已針對乾癬及乾癬性關節炎之處置制定一系列的臨床建議(https：//www.aad.org/member/clinical-quality/guidelines)。儘管醫療上有這些進步，但開發更安全、更有效、且更方便的乾癬藥物的醫療需求仍有待解決。其他慢性自體免疫性病況亦難以有效及/或完全治療SLE、RA、及乾癬性關節炎。
不受下述作用機制的限制，PRMT5與結合對象(binding partner)MEP50形成甲基小體複合體，該甲基小體複合體利用S-腺苷甲硫胺酸將甲基基團轉移至精胺酸，在受質殘基上催化單甲基化作用及對稱二甲基化作用兩者。PRMT5將多種涉及轉錄、細胞信號傳導、mRNA轉譯、DNA損傷、受體移動(receptor trafficking)、蛋白質穩定性、及mRNA前軀體剪接(pre-mRNA splicing)之蛋白質受質甲基化。研究最深入的PRMT5受質係調控mRNA前軀體剪接的剪接體組裝蛋白。剪接位點之突變、剪接因子突變、及剪接活性之改變與癌症發展及進展有關連。PRMT5將調控mRNA前軀體剪接的包括剪接體蛋白質、SmD1、SmD3、及SmB/B之蛋白質對稱二甲基化。此甲基化作用 增加Sm蛋白質對SMN1蛋白質之都鐸結構域的親和力，有助於小胞核核糖核蛋白(small nuclear ribonucleoprotein,snRNP)複合體之組裝，以供正確的剪接位點識別並匯集額外的剪切因子。在小鼠神經幹細胞/前驅細胞(neural stem/progenitor cell,NPC)中條件性PRMT5剔除(conditional PRMT5 knockout)突顯了PRMT5功能對正確的剪切位點選擇而言係必要的。PRMT5基因抑制導致mRNA前軀體之內含子保留及外顯子跳躍增加，而產生mRNA無義介導的降解(non-sense mediated decay)或選擇性剪接的mRNA。這些剪接變化可降低蛋白質之表現或在細胞週期調控、DNA複製及修復、代謝、及免疫途徑中產生具有無法預測功能的選擇性「剪接錯誤(mis-spliced)」的蛋白質同功型。
選擇性剪接及剪接因子之表現亦與自體免疫疾病相關，該等自體免疫疾病包括：乾癬(Li J,Yu P.Genome-wide transcriptome analysis identifies alternative splicing regulatory network and key splicing factors in mouse and human psoriasis.Sci Rep.2018；8(1)：4124.Published 2018 Mar 7)、SLE(Odhams CA,Cortini A,Chen L,et al.Mapping eQTLs with RNA-seq reveals novel susceptibility genes,non-coding RNAs and alternative-splicing events in systemic lupus erythematosus.Hum Mol Genet.2017；26(5)：1003-1017)、及類風濕性關節炎(Shchetynsky K,Protsyuk D,Ronninger M,Diaz-Gallo LM,Klareskog L,Padyukov L.Gene-gene interaction and RNA splicing profiles of MAP2K4 gene in rheumatoid arthritis.Clin Immunol.2015；158(1)：19-28)。比較Tnip剔除小鼠與人類乾癬患者的RNA-seq數據，在下列基因中鑑別出18個保守盒式外顯子事件(conserved cassette exon event)，該些事件可能與疾病有關連(Li等人，同上文)：ABI1、ARHGAP12、ATP5C1、CTTN、DMN1L、EXOC1、FBLN2、FNBP1、GOLGA2、GOLGA4、MYH11、MYL6、MYO1B、PAM、SEC31A、SLK、SPAG9、及ZMYND11。此外，亦鑑別出包括PRMT5在內之十二個剪接因子(CELF1、CELF2、DDX5、MBNL1、MBNL2、NOVA1、PRMT5、PTBP1、RBFOX2、SF3A1、SRRM4、及U2AF1)，該些剪接因子可藉由調控與乾癬相關之途徑中重要的基因選擇性剪接而造成乾癬。內部RNA-seq數據已鑑別出的這些外顯子中之數個(ABI1、CTTN、EXOC1、GOLGA4、MYL6、PAM、及SEC31A)及剪接因子(MBNL1、PTBP1、及U2AF1)作為PRMT5抑制劑選擇性剪接之目標。
在SLE中，有25%的患者對史密斯抗原(Smith antigen,Sm)具有自體抗體反應，該史密斯抗原包括剪接體蛋白SmB、SmD1、及SmD3(Kalinina O,Louzoun Y,Wang Y,Utset T,Weigert M.Origins and specificity of auto-antibodies in Sm+ SLE patients.J Autoimmun.2018；90：94-104)。PRMT5在所有這三種蛋白質上將精胺酸對稱二甲基化，且甲基化作用增加了其抗原性。大部分的抗Sm抗體都指向這些表位。以PRMT5抑制劑移除SLE患者之Sm蛋白 中的甲基精胺酸殘基可透過減少觸發抗原來降低自體抗體反應。
亦有報導PRMT5在NF-kB信號傳導中的作用，該NF-kB信號傳導為涉及慢性炎症之重要途徑。NF-kB轉錄因子之p65次單元是直接被甲基化在幾個精胺酸殘基(R30、R34、及R174)，其影響NF-kB匯集至其目標基因啟動子(包括TRAF1、IL1A、CXCL10、及CXCL11)到78%(Harris DP,Bandyopadhyay S,Maxwell TJ,Willard B,DiCorleto PE.Tumor necrosis factor(TNF)-a induction of CXCL10 in endothelial cells requires protein arginine methyltransferase 5(PRMT5)-mediated nuclear factor(NF)-κB p65 methylation.J Biol Chem.2014；289(22)：15328-15339；Harris DP,Chandrasekharan UM,Bandyopadhyay S,Willard B,DiCorleto PE.PRMT5-Mediated Methylation of NF-κB p65 at Arg174 Is Required for Endothelial CXCL11 Gene Induction in Response to TNF-a and IFN-γ Costimulation.PLoS One.2016；11(2)published 2016 Feb 22；及Wei H,Wang B,Miyagi M,et al.PRMT5 dimethylates R30 of the p65 subunit to activate NF-κB.Proc Natl Acad Sci U S A.2013；110(33)：13516-13521)。PRMT5抑制劑可用於阻斷細胞介素誘導之NF-kB目標基因表現，有可能導致炎症減輕。
美國專利第10,220,037號揭示已知抑制PRMT5並治療癌症適應症的各種化合物及組成物。在描述於美國專利第 10,220,037號中之這些化合物中，有(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽。這些化合物在腫瘤領域之外的用途係未知的。
所揭示者係治療患有自體免疫性病況或病症的個體(或患者)之方法，該等方法包含向有其需要之個體投予治療有效量的PRMT5抑制劑。PRMT5抑制劑可係任何PRMT5抑制劑、或一或多種PRMT5抑制劑之組合。例如，一或多種PRMT5抑制劑選自本領域已知可用於治療自體免疫性病症者，包括但不限於(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽。
在一些實施態樣中，自體免疫性病症係選自由下列所組成之群組：乾癬、異位性皮膚炎、斑禿、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、氣喘、第1型糖尿病、多發性硬化症、乳糜瀉、硬皮症、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、白斑症、皮肌炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、及發炎性腸道疾病。
在一些實施態樣中，個體係經腸(enterally)(例如，經由口服或直腸路徑)、非經腸(parenterally)(例如，經由靜脈內或關節內路徑)、或局部投予治療有效量的PRMT5抑 制劑。在一些實施態樣中，個體經投予約0.5mg至約120mg的治療有效量。在一些實施態樣中，治療有效量係約0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、16mg、32mg、60mg、或120mg。在一些實施態樣中，治療有效量係每日投予一次(QD)或每日投予兩次(BID)。在一些實施態樣中，將治療有效量投予1至28天、1至6週、1至4個月、或1至6個月。
本發明亦關於PRMT5抑制劑，特定而言，係(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇，用於治療自體免疫性病況或病症；或用於製造可用於治療自體免疫性病況或病症的藥劑。
[圖1A]繪示乾癬患者在接受一天兩次1mg的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之治療兩週之後，軀幹正面上之皮膚。乾癬症狀係中度的。
[圖1B]繪示乾癬患者在接受一天兩次1mg的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之治療六週之後，軀幹正面上之皮膚。乾癬症狀係輕度的。
[圖2A]繪示乾癬患者在接受一天兩次1mg的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之治療兩週之後，軀幹背面上之皮膚。乾癬症狀係中度的。
[圖2B]繪示乾癬患者在接受一天兩次1mg的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之治療六週之後，軀幹背面上之皮膚。乾癬症狀係輕度的。
藉由參照以下本發明之較佳實施態樣及本文中所包括之實例的詳細描述，可更容易理解本發明。亦應理解的是，本文中所使用之術語係僅用於描述特定實施態樣之目的，且不意欲為限制性。進一步理解的是，除非本文中具體定義，否則本文中所使用之術語是給予其在相關技術領域中已知的傳統意義。
可用於與本發明有關之化合物包括PRMT5抑制劑(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、及其醫藥上可接受之鹽。
可用於與本發明有關之其他PRMT5抑制劑包括但不限於GSK3326595(GlaxoSmithKline；CAS No.：1616392-22- 3)、JNJ-64619178(Johnson & Johnson；CAS No.：2086772-26-9)、CTx-034(Cancer Therapeutics)、PRMT5-04(Auigene Discovery Technologies)、EPZ015666(Epizyme/GlaxoSmithKline)、LLY283及LLY-284(Eli Lilly；參考例如Bonday等人之LLY-283,a Potent and Selective Inhibitor of Arginine Methyltransferase 5,PRMT5,with Antitumor Activity.ACS Med Chem Lett.2018；9(7)：612-617)、PRT543及PRT811(Prelude Therapeutics)、及其他等等。
根據本發明之第一方面，提供一種對需要治療自體免疫性病況或病症之個體治療該病況或病症之方法，其包含向該個體投予治療有效量的PRMT5抑制劑。
下文中所述者係本發明之此第一方面的實施態樣(E)，其中為方便起見，E1與之等同。
E1.一種對需要治療自體免疫性病症之個體治療該病症之方法，其包含向該個體投予治療有效量的PRMT5抑制劑。
E2.如實施態樣E1之方法，其中該PRMT5抑制劑係選自由下列所組成之群組：(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、GSK3326595、JNJ-64619178、CTx-034、PRMT5-04、EPZ015666、LLY283、LLY-284、PRT543、PRT811；及其醫藥上可接受之鹽。
E3.如實施態樣E1至E2中任一者之方法，其中該PRMT5抑制劑係(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟- 1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽。
E4.如實施態樣E1至E3中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係選自由下列所組成之群組：類風濕性關節炎、全身性發作類風濕性關節炎(systemic onset rheumatoid arthritis)、多關節性類風濕性關節炎(polyarticular rheumatoid arthritis)、腸病性關節炎(enteropathic arthritis)、脊椎關節疾病(spondyloarthropathy)、腸病性脊椎炎(enteropathic spondylitis)、反應性關節炎(reactive arthritis)、軸突性脊椎關節炎(axial spondyloarthritis)、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬性關節炎(psoriatic arthritis)、非軸突性脊椎關節炎(non-axial spondyloarthritis)、骨關節炎(osteoarthritis)、痛風性關節炎(gouty arthritis)、幼年型關節炎(juvenile arthritis)、幼年型類風濕性關節炎(juvenile rheumatoid arthritis)、全身性發作幼年型類風濕性關節炎(systemic onset juvenile rheumatoid arthritis)、關節旁幼年型類風濕性關節炎(periarticular juvenile rheumatoid arthritis)、Still氏病(Still’s disease)、幼年型萊特氏症候群(juvenile Reiter’s Syndrome)、幼年型關節黏連性脊椎炎(juvenile ankylosing spondylitis)、幼年型腸病性關節炎(juvenile enteropathic arthritis)、幼年型特發性關節炎(juvenile idiopathic arthritis)、幼年型乾癬性關節炎(juvenile psoriatic arthritis)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、自 體免疫性溶血性貧血、惡性貧血之自體免疫性萎縮性胃炎(autoimmune atrophic gastritis of pernicious anemia)、自體免疫性腦脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis)、自體免疫性睾丸炎(autoimmune orchitis)、血管炎、古德帕斯徹病(Goodpasture’s disease)、自體免疫性血小板減少症(autoimmune thrombocytopenia)、交感性眼炎(sympathetic ophthalmia)、重症肌無力(myasthenia gravis)、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、格雷夫斯病(Graves’ disease)、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性肝炎、原發性硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎(chronic aggressive hepatitis)、非酒精性脂肪性肝疾(non-alcoholic fatty liver disease)、非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis)、肝硬化、膜性腎絲球病變(membranous glomerulopathy)、局部節段性腎絲球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis)、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、IgA腎病(IgA nephropathy)、狼瘡、全身性狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、幼年型SLE、狼瘡性腎炎、特發性胰腺炎(Idiopathic pancreatitis)、休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)、肌炎、多發性肌炎、皮膚肌炎、第I型干擾素病(type I interferonopathy)、艾卡迪-古鐵雷斯症候群(Aicardi-Goutières syndrome)、全身性硬化症(systemic sclerosis)、動脈炎、結節性多動脈炎、多發性硬化症、復發性緩解性多發性硬化症(relapsing remitting multiple sclerosis)、原發性進展性多發性硬化症(primary progressive multiple sclerosis)、繼發性進展性多發性硬化症(secondary progressive multiple sclerosis)、大疱性類天疱瘡、柯根氏症候群(Cogan’s syndrome)、華格納氏肉芽病(Wegener’s granulomatosis)、自體免疫性脫髮(autoimmune alopecia)、血管炎、腎炎、白塞氏病(Bechet’s disease)、風濕性多肌痛症(polymyalgia rheumatica)、巨細胞性動脈炎(giant cell arteritis)、軟骨炎症(cartilage inflammation)、骨降解(bone degradation)、甲狀腺炎、第I型糖尿病、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、嗜酸性食道炎(eosinophilic esophagitis)、肥胖細胞增多症、發炎性腸道疾病、濕疹、慢性手部濕疹(chronic hand eczema)、汗皰性濕疹(dyshidrotic eczema)、慢性搔癢(chronic itch)、異位性皮膚炎(atopic dermatitis)、接觸過敏性皮膚炎(contact allergic dermatitis)、過敏性皮膚炎、口周皮膚炎(perioral dermatitis)、鬱血性皮膚炎、刺激性皮膚炎(irritant dermatitis)、錢幣狀皮膚炎(nummular dermatitis)、職業性皮膚炎(occupational dermatitis)、脂溢性皮膚炎、乾燥性皮膚炎(xerotic dermatitis)、眼瞼皮膚炎(eyelid dermatitis)、尿布皮膚炎、手部皮膚炎、皮肌炎、神經皮膚炎、扁平苔蘚(lichen planus)、硬化性苔蘚(lichen sclerosis)、白斑症、斑禿、搔癢性皮炎、乾癬、斑塊狀乾癬(plaque psoriasis)、點狀乾癬(guttate psoriasis)、反轉型乾癬(inverse psoriasis)、膿疱型乾癬、指甲乾癬(nail psoriasis)、屈側掌蹠乾癬(flexural palmoplantar psoriasis) 、臉部乾癬或紅皮性乾癬(facial psoriasis or erythrodermic psoriasis)、紅斑痤瘡(rosacea)、硬皮症、天疱瘡、皮膚潮紅(skin flushing)、皮膚狼瘡、瘢瘤、曬斑、肥厚性瘢痕、特發性血栓性血小板減少性紫斑症(idiopathic thrombocytopenic thrombotic purpura)、魚鱗癬、上皮增生症(epidermal hyperplasia)、青春痘、大包性表皮鬆解、擦疹、毛角化病、蕁麻疹、傳染性軟疣、內赫頓症候群(Netherton syndrome)、伏格特-小柳-原田症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、史維特氏症候群(Sweet’s syndrome)、白糠疹(pityriasis alba)、天疱瘡、陰唇陰道炎、薩頓斑痣/痣(sutton nevus/nevi)、發炎後色素沈澱、老年白斑病(senile leukoderma)、化學/藥物誘發之白斑病(chemical/drug-induced leukoderma)、皮膚紅斑狼瘡(cutaneous lupus erythematosus)、盤狀狼瘡(discoid lupus)、掌蹠膿疱症、類天疱瘡、及化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)。
E5.如實施態樣E1至E4中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係選自由下列所組成之群組：乾癬、異位性皮膚炎、斑禿、關節黏連性脊椎炎、氣喘、第1型糖尿病、多發性硬化症、乳糜瀉、硬皮症、化膿性汗腺炎、白斑症、皮肌炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、及發炎性腸道疾病。
E6.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係乾癬。
E7.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係異位性皮膚炎。
E8.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係斑禿。
E9.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係關節黏連性脊椎炎。
E10.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係氣喘。
E11.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係第1型糖尿病。
E12.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係多發性硬化症。
E13.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係乳糜瀉。
E14.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係硬皮症。
E15.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係化膿性汗腺炎。
E16.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係白斑症。
E17.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係皮肌炎。
E18.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係全身性紅斑狼瘡。
E19.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係類風濕性關節炎。
E20.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係乾癬性關節炎。
E21.如實施態樣E1至E5中任一者之方法，其中該自體免疫性病症係發炎性腸道疾病。
E22.如實施態樣E21之方法，其中該發炎性腸道疾病係克隆氏病(Crohn’s disease)。
E23.如實施態樣E21之方法，其中該發炎性腸道疾病係潰瘍性結腸炎。
E24.如實施態樣E1至E23中任一者之方法，其中該治療有效量係約0.5mg至約120mg。
E25.如實施態樣E1至E24中任一者之方法，其中該治療有效量係選自由下列所組成之群組：約0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、16mg、32mg、60mg、80mg、及120mg。
E26.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約1mg。
E27.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約120mg。
E28.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約60mg。
E29.如實施例E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約32mg。
E30.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約16mg。
E31.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約10mg。
E32.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約8mg。
E33.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約6mg。
E34.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約4mg。
E35.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約2mg。
E36.如實施態樣E1至E25中任一者之方法，其中該治療有效量係約0.5mg。
E37.如實施態樣E1至E36中任一者之方法，其中該治療有效量係每日投予一次(QD)。
E38.如實施態樣E1至E36中任一項之方法，其中該治療有效量係每日投予兩次(BID)。
E39.如實施態樣E1至E38中任一者之方法，其中該治療有效量係投予1至28天。
E40.如實施態樣E1至E38中任一者之方法，其中該治療有效量係投予1至6週。
E41.如實施態樣E1至E38中任一者之方法，其中該治療有效量係投予1至6個月。
E42.如實施態樣E1至E38中任一者之方法，其中該治療有效量係投予1至4個月。
E43.如實施態樣E1至E42中任一者之方法，其中該PRMT5抑制劑係經腸(enterally)、非經腸(parenterally)、或局部投予。
E44.如E43之方法，其中該經腸投予係口服或直腸投予。
E45.如E44之方法，其中該口服投予係以錠劑、膠囊、或液體劑型投予。
E46.如E43之方法，其中該非經腸投予係靜脈內或關節內投予。
E47.如E43之方法，其中該局部投予係以溶液、乳霜(cream)、軟膏、凝膠、洗劑(lotion)、懸浮液、或乳劑(emulsion)投予。
E48.如實施態樣E1至E47中任一者之方法，其進一步包含投予額外的治療有效劑。
在一些實施態樣中，當口服投予時，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽可以錠劑、膠囊、或液體(懸浮液、糖漿劑或溶液)劑型投予。
在一些實施態樣中，當非經腸投予時，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷- 1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽可靜脈內(intra-venously,IV)投予。IV輸注可經調整，使得治療有效量透過不同流速來遞送。
在一些實施態樣中，當非經腸投予時，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽可以關節內注射投予。
當局部施加時，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽可以熟習本領域技藝者熟知之許多不同醫藥劑型來施加。這些劑型包括溶液、乳霜、軟膏、凝膠、洗劑、懸浮液、或乳劑等。
當直腸投予時，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽可以遞送治療有效量的如上所述之化合物的塞劑投予。
無論劑型為何，治療有效量的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇係每日投予約0.5mg至約120mg或更多，更具體而言，每日投予0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18 mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、105mg、110mg、115mg、或120mg、或其他劑量。
在一些實施態樣中，治療有效量的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇係約0.05μg/kg至約1000mg/kg、約2mg/kg至約900mg/kg、約3mg/kg至約800mg/kg、約4mg/kg至約700mg/kg、約5mg/kg至約600mg/kg、約6mg/kg至約550mg/kg、約7mg/kg至約500mg/kg、約8mg/kg至約450mg/kg、約9mg/kg至約400mg/kg、約5mg/kg至約200mg/kg、約2mg/kg至約150mg/kg、約5mg/kg至約100mg/kg、約10mg/kg至約100mg/kg、或約10mg/kg至約60mg/kg的劑量。例如，該治療有效量係向個體以至少約0.05μg/kg、0.2μg/kg、0.5μg/kg、1μg/kg、10μg/kg、100μg/kg、0.2mg/kg、1.0mg/kg、2.0mg/kg、3.0mg/kg、5.0mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg體重、或更多的劑量投予。
在一些實施態樣中，治療有效量的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇係約1mg/m2至約3000mg/m2、約2mg/m2至約2000mg/m2、約3mg/m2至約1000mg/m2、約4mg/m2至約750mg/m2、約5mg/m2至約600mg/m2、約6mg/m2至約550mg/m2、約7mg/m2至約500mg/m2、約8mg/m2至約450mg/m2、約9mg/m2至約mg/m2的劑量。例如，該治療有效量係向個體以至少約5mg/m2、10mg/m2、15mg/m2、20mg/m2、25mg/m2、30mg/m2、35mg/m2、40mg/m2、45mg/m2、50mg/m2、55mg/m2、60mg/m2、65mg/m2、70mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、85mg/m2、90mg/m2、95mg/m2、100mg/m2、105mg/m2、110mg/m2、115mg/m2、120mg/m2、130mg/m2、135mg/m2、140mg/m2、145mg/m2、150mg/m2、155mg/m2、160mg/m2、165mg/m2、170mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、185mg/m2、190mg/m2、195mg/m2、或200mg/m2的劑量投予。
在一些實施態樣中，本文中所述之化合物的治療有效量(或劑量)之投予可經由每日一次(QD)、每日兩次(BID)、或其他給藥方案來進行。在一些實施態樣中，16mg之每日劑量(daily dose)可以每天一次16mg之每日劑量或以每天兩次8mg之劑量投予。在一些實施態樣中，6mg之每日劑量可以每天一次6mg之每日劑量或以每天兩次3mg之劑量投予。在一些實施態樣中，藥物係投予一定時 段或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、或31天之時段。投予也可進行更長的時段，且可持續1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、或24個月、或更長的時段。
然而本文中所述之劑量係例示性的，投予之確切劑量及頻率取決於所使用之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽的特定形式、所治療之病況的嚴重度、特定患者之年齡、體重、一般身體狀況、如熟習本領域技藝者熟知之個體可能正在服用的其他藥物，並可藉由測量在個體的血液中(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽的血液水平或濃度及/或個體對所治療之特定病況的反應來更準確地判定。
在本發明之某些實施態樣中，用於治療個體自體免疫性病症之(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇或其醫藥上可接受之鹽的量係少於、或顯著少於(例如少>50%)治療癌症所需之該化合物或鹽的量。因此，使與該化合物或鹽相關之任何副作用及/或毒性最小化及減輕。
如本文中所使用，單數形式「一(a/an)」、及「該(the)」皆包括複數的指涉，除非另有指示。例如，「一」取代基包括一或多個取代基。
術語「約(about)」用於修飾數值定義之參數，意指該參數可在對該參數所述之數值之上或之下變化多達10%。例如，應理解約5mg/kg之劑量意指劑量可在4.5mg/kg與5.5mg/kg之間變化，除非另有指明。
術語「患者(patient)」或「個體(subject)」係指任何需要治療或參與臨床試驗、流行病學研究、或用作對照的單一個體，包括人類及哺乳動物獸醫患者，諸如牛、馬、狗、及貓。在某些較佳的實施態樣中，個體係人類。
如本文中所使用之術語「治療(treat/treating)」乾癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、或任何其他自體免疫性病症、病況、或疾病意指對患有乾癬、全身性紅斑狼瘡(SLE)、或任何其他自體免疫性病症、病況、或疾病的個體投予根據本發明之療法以達成至少一種正面的治療效應，諸如例如改善病況或疾病、較少或較不嚴重的乾癬性病灶(psoriatic lesion)、或預防此種術語適用之病症或病況或此種病症或病況之一或多種症狀。如本文所使用之術語「治療(treatment)」除非另有指示，否則係指剛才如上文所定義之「治療(treating)」的治療行為。術語「治療(treating)」亦包括個體之輔助性及新輔助性(neo-adjuvant)治療。
術語「BID」(或「hid」或「b.i.d.」)意指藥物係一天 投予兩次(兩遍)。例如，8mg BID表示將16mg之每日劑量每日分第一次及第二次投予8mg劑量。
術語「QD」(或『qd」或『q.d.』)意指藥物係一天投予一次(一遍)。
術語「治療方案(treatment regimen)」、「給藥程序(dosing protocol)」、及「給藥方案(dosing regimen)」可互換使用，其係指本發明之組合中各治療劑之投予的劑量及時序。
「改善」意指在以本文中所述之組合治療後，如相較於未投予該組合，減輕或改進一或多種症狀。「改善」亦包括縮短或減少症狀之持續時間。
如本文中所使用，藥物、化合物、或醫藥組成物之「有效劑量(effective dosage/effective dose)」、「有效量(effective amount)」、或「治療有效量(therapeutically effective amount)」係足以達成疾病、其之併發症、及在疾病發展期間呈現之中間病理表型的任何一或多種有益或期望的，包括生化學、組織學及/或行為學症狀之量。就治療用途而言，「治療有效量」係指將所治療之病症中的一或多個症狀減輕至某種程度的所要投予之化合物的量。有效劑量(effecitve dosage)可以一或多次投予來投予。為了本發明之目的，藥物、化合物、或醫藥組合物之有效劑量係足以直接或間接地實現預防性或治療性治療之量。如臨床背景所理解，藥物、化合物、或醫藥組合物之有效劑量可與或可不與另一藥物、化合物、或醫藥組合物聯合來 達成。
醫藥上可接受係指從藥理及/或毒理的觀點而言，患者可接受之性質及/或物質者，及從關於組成物、配方、穩定性、患者接受性及生物可利用性之物理/化學觀點而言，製藥化學家可接受之性質及/或物質者。
當使用固體於溶劑中之溶解度時，固體對溶劑之比率係重量/體積(wt/v)。
當闡述醫藥配方之%活性成分時，其係整個醫藥配方中之活性成分的比率，並表示為重量/重量(wt/wt)。
(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇係指以下化合物：
Figure 110100086-A0202-12-0025-4
(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇的醫藥上可接受之鹽包括乙酸鹽、天門冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、 檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽(esylate)、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、羥苯甲醯苯甲酸鹽(hibenzate)、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽(isethionate)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘二甲酸鹽(naphthylate)、2-萘磺酸鹽(2-napsylate)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽(orotate)、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽(hydrogen phosphate)/磷酸二氫鹽(dihydrogen phosphate)、葡萄糖二酸鹽(saccharate)、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽、鋁鹽、精胺酸鹽、苄星鹽(benzathine)、鈣鹽、膽鹼(choline)鹽、二乙胺鹽、二醇胺(diolamine)鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺(meglumine)鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、胺基丁三醇(tromethamine)、甲苯磺酸鹽及鋅鹽。適當鹽類之回顧，參見Stahl及Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)，其揭露係以引用方式全文併入本文中。
(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之合成係描述於共同轉讓之美國專利第10,220,037號中，其內容係以引用方式全文併入本文中。此外，(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫 異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇之結晶形式係描述於共同轉讓之PCT公開案第WO2020152557號中，其內容係以引用方式全文併入本文中。
[實例]
無需進一步詳述，據信熟習本領域技藝者可以使用前述說明，最大程度地實踐本發明。下列詳細的實例描述如何製備各種化合物及/或進行本發明之各種方法，且應被解釋為僅是說明性，而不以任何方式限制前述揭露。熟習本領域技藝者將立即認識到關於反應物、及關於反應條件、及技術之程序的適當變化。
實例1：減輕61歲白人男性之乾癬症狀
61歲白人男性患者，具有4至5年嚴重乾癬病史。在他軀幹之正面側及背面側上均具有慢性乾癬性病灶。病灶覆蓋75%的身體，且儘管患者過去已使用過幾種藥物，但仍難以控制這些症狀。乾癬症狀在化療後惡化。
讓患者以一天口服兩次1mg的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇，治療4個月。
在治療期間，患者被問及關於他當時正在經歷的其他醫療病況(如果有的話)。患者回應中指出在開始治療之一 週內，在乾癬性皮膚病灶方面經歷改善且減輕相關的搔癢。此外，在六週的治療後，患者經歷乾癬性皮膚病灶顯著清除。由於與乾癬無關的原因，患者在四週之後停止治療。在停止治療之後一個月，患者的乾癬性皮膚病灶保持緩解。在他治療期間，他未曾使用任何其他乾癬治療。在治療兩週及六週之後拍攝的照片記錄了乾癬症狀之清除。圖1及圖2繪示乾癬症狀之清除。
本說明書中引述之所有刊物及專利申請案係以引用方式全文併入本文中。雖然前述發明已藉由說明及實例之方式稍微詳細地描述，但根據本發明之教示，對所屬技術領域中具有通常知識者將顯而易見的是，在不背離所附請求項的精神或範圍下可對其進行某些變化及修改。

Claims (23)

  1. 一種治療患有自體免疫性病症的個體之方法，其包含向有需要之該個體投予治療有效量的PRMT5抑制劑。
  2. 如請求項1之方法，其中該PRMT5抑制劑係(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該自體免疫性病症係選自由下列所組成之群組：乾癬、異位性皮膚炎、斑禿、關節黏連性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、氣喘、第1型糖尿病、多發性硬化症、乳糜瀉、硬皮症、化膿性汗腺炎(hidradenitis suppurativa)、白斑症、皮肌炎、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、及發炎性腸道疾病。
  4. 如請求項3之方法，其中該自體免疫性病症係乾癬。
  5. 如前述請求項中任一項之方法，其中該治療有效量係經腸(enterally)、非經腸(parenterally)、或局部投予。
  6. 如請求項5之方法，其中該經腸投予係口服或直腸投予。
  7. 如請求項6之方法，其中該口服投予係以錠劑、膠囊、或液體劑型投予。
  8. 如請求項5之方法，其中該非經腸投予係靜脈內或關節內投予。
  9. 如請求項5之方法，其中該局部投予係以溶液、乳霜(cream)、軟膏、凝膠、洗劑(lotion)、懸浮液、或乳劑(emulsion)投予。
  10. 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體經投予約0.5mg至約120mg的治療有效量。
  11. 如請求項10之方法，其中該治療有效量係選自由下列所組成之群組：約0.5mg、1mg、2mg、4mg、6mg、8mg、10mg、16mg、32mg、60mg、80mg、及120mg。
  12. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約12mg。
  13. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約10mg。
  14. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約8mg。
  15. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約6mg。
  16. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約4mg。
  17. 如請求項11之方法，其中該治療有效量係約1mg。
  18. 如請求項10至17中任一項之方法，其中 該治療有效量係每日投予一次(QD)。
  19. 如請求項10至17中任一項之方法，其中該治療有效量係每日投予兩次(BID)。
  20. 如請求項2至19中任一項之方法，其中將該(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽投予1至28天。
  21. 如請求項2至19中任一項之方法，其中將該(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽投予1至6週。
  22. 如請求項2至19中任一項之方法，其中將該(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽投予1至6個月。
  23. 如請求項22之方法，其中將該(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊烷-1,2-二醇、或其醫藥上可接受之鹽投予1至4個月。
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