ITBO20090775A1 - Composizioni comprendenti antiinfiammatori non steroidei - Google Patents

Description

“COMPOSIZIONI COMPRENDENTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEIâ€

Oggetto dell’Invenzione

Questa invenzione si riferisce a composizioni liquide comprendenti principi ativi farmaceutici, come antinfiammatori non steroidei scarsamente solubili in acqua, in particolare, ma non limitatamente, al flurbiprofene, (FP), ai processi per la loro preparazione e al loro uso terapeutico.

Le composizioni liquide comprendenti FP in associazione con polimeri naturali, come xiloglucani, (XG), sono idonee per essere utilizzate per uso farmaceutico e sono caraterizzate da buona tollerabilità, efficacia terapeutica, stabilità e palatabilità.

Ambito dell’Invenzione

L’invenzione à ̈ applicabile ai derivati acidi degli antinfiammatori non steroidei, quali per esempio, ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, indoprofene, carpofene, miroprofene, tiaxoprofene, alminoprofene, acido tiaprofenico e flurbiprofene.

Il principale meccanismo di azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei FANS à ̈ l’inibizione dell’atività della ciclo-ossigenasi (COX) con conseguente riduzione della sintesi delle prostaglandine.

Le COX convertono l’acido arachidonico nella prostaglandina H2 (PGH2), la quale à ̈ poi metabolizzata in differenti prostanoidi in funzione del tipo di cellule o tessuto.

Sono identificate due isoforme di COX: COX1, costitutivo ed espresso in molti tessuti e COX 2, generalmente indotto da stimoli pro-infiammatori.

In riferimento alla presente invenzione i membri preferiti del gruppo di principi attivi appartenenti ai derivati dell’acido propionico, includono flurbiprofene, naproxene, ketoprofene, ibuprofene e più in particolare flurbiprofene.

Il flurbiprofene, acido 2-(2-fluoro-4-fenil-fenil) propionico, in seguito FP, à ̈ ben noto per la sua attività antinfiammatoria, antipiretica ed analgesica, per il trattamento del dolore, di stati infiammatori e febbrili, per esempio di artriti, osteoartriti, spondiliti anchilosanti, dolore post-operatorio, dolore post-partum e ferite cutanee.

La molecola di FP esiste in due forme enantiomeriche ed il termine FP Ã ̈ qui inteso per indicare sia la miscela in ogni proporzione dei due enantiomeri, qui riferita come formula racemica, sia i due enantiomeri singolarmente intesi.

FP può esistere sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili o sotto forma di derivati esterei, più solubili in acqua rispetto alla forma acida.

Sono note, e commercialmente disponibili composizioni farmaceutiche contenenti FP in diverse forme, quali ad esempio compresse, pastiglie, colluttori, cerotti e soluzioni per nebulizzazione. In particolare le formulazioni in pastiglie, colluttori e soluzioni per nebulizzazione sono utili per il trattamento delle infiammazioni del cavo oro-faringeo rilasciando quantità terapeutiche utili di FP nella cavità orale.

Paganelli C. et al. descrive in Minerva Stomatol. 1993, 42(6), 271-274 che FP, somministrato per via oro-mucosale, à ̈ sicuro e ben tollerato: il vantaggio delle somministrazioni orali mediante nebulizzatori oro-mucosali consiste nel fatto che adeguate quantità di principio attivo sono rilasciate direttamente ed esclusivamente nell’area interessata, dando luogo ad un miglior rapporto tra efficacia terapeutica ed induzione di reazioni avverse dovute allo scarso assorbimento sistemico.

EP 0 862 424 descrive composizioni farmaceutiche contenenti FP e zuccheri mono o disaccaridi, in forma di compresse o pastiglie, utili per infiammazioni che coinvolgono il cavo orofaringeo, in cui il principio attivo à ̈ rilasciato direttamente nell’ area interessata.

FP, come gli altri agenti antinfiammatori non steroidei, quando somministrato nel cavo oro-faringeo in forma acida, causa una spiacevole sensazione di bruciore poco accettata dai pazienti, soprattutto quando devono essere sottoposti a lunghi periodi di trattamento, come descritto da Breslin P.A. et al. in Chem. Sens. 26, 55-65, 2001.

Molte formulazioni solide sono state studiate negli anni con tecniche e ingredienti a disposizione della persona esperta nell’arte per trovare formulazioni in grado di migliorare accettabilità da parte dei pazienti.

US 6,194,003 descrive formulazioni solide contenenti FP con l’aggiunta di dolcificanti e sali, i quali diminuiscono lo stimolo irritante nella cavità orale e migliorano la palatabilità.

A causa della difficoltà di solubilizzare i principi attivi dei FANS nella loro forma acida in acqua, à ̈ stato privilegiato lo sviluppo di formulazioni solide rispetto alle formulazioni liquide, come negli esempi sopra riportati.

Formulazioni liquide sono riportate, ad esempio, in WO 2005/058276, in cui sono descritte formulazioni liquide contenenti FP ottenute mediante solubilizzazione in presenza di etanolo 95° con l’aggiunta di tensioattivi a base di polisorbati, per prevenire la formazione di precipitati durante la loro conservazione.

WO 2005/058276 cerca di risolvere il problema dell’accettabilità del gusto con l’aggiunta di tris (idrossimetil)amminometano e con zuccheri quali sorbitolo, saccarina, maltitolo, saccarosio.

Il saccarosio, come altri zuccheri mono e disaccaridi, Ã ̈ poco accettato nelle formulazioni in quanto i pazienti affetti da diabete non possono assumerlo per la carenza di insulina.

L’uso di polisorbati non à ̈ tuttavia una soluzione ottimale per le formulazioni farmaceutiche in quanto sono descritte alcune reazioni avverse che possono derivare dal loro uso. Sono riportati infatti casi di ipersensibilità e di infiammazione locale ed in pediatria sono riportati casi di trombocitemia, disfunzioni epatiche e renali, asciti, acidosi metaboliche locali e sono descritti casi di morte associati a disturbi epatici e polmonari in bambini con basso peso corporeo (Martindale 32<a>Ed. 1999, pag. 1328).

US 5,183,829 descrive formulazioni liquide contenenti FP nella sua forma acida, in presenza di glicoli, etanolo, polioli e sostanze disperdenti per ovviare la formazione di agglomerati nei succhi gastrici con conseguente bruciore e sensazione di irritazione.

Composizioni farmaceutiche in soluzioni contenenti alcoli per uso orale provocano secchezza ed irritazione delle mucose oro-faringee e sono quindi poco accettate per lunghi periodi di trattamento, in particolare in formulazioni pediatriche.

EP 0 253 472 cerca di risolvere il problema della solubilizzazione di FP emulsionando il principio attivo in olio di soia in presenza di fosfolipidi.

Composizioni contenenti FP per applicazioni oro-mucosali quali lavaggi/sciacqui buccali, nebulizzazioni orali e compresse giocano un ruolo importante nella terapia dei disturbi oro-faringei come gengiviti, stomatiti, faringiti, dolori dopo interventi chirurgici dentali o dolori peridontali.

L’uso di solventi organici, in particolare dell’alcool etilico, dà particolari problemi per la loro infiammabilità, specificamente quando à ̈ utilizzato in grosse quantità.

C’era quindi la necessità di provvedere a formulazioni efficaci contenenti FP, con una migliorata palatabilità e accettabilità da parte dei pazienti, prive di alcoli e tensioattivi, quali ad esempio nebulizzatori, colluttori o aerosol. Queste formulazioni sarebbero una buona alternativa alle formulazioni solide, quali le compresse, in quanto, grazie alla somministrazione ed all’azione locale, permettono una maggiore efficacia a minori dosaggi con l’evidente vantaggio di ridurre gli eventi avversi sistemici, quali ulcere e sanguinamenti del tratto gastro-intestinale. Inoltre c’era la necessità di avere formulazioni che non irritassero la mucosa della cavità orale e contemporaneamente avessero un sapore piacevole ed accettabile ovvero una buona palatabilità.

E’ stato sorprendentemente trovato, e questo à ̈ l’oggetto della presente invenzione, che quando gli antinfiammatori non steroidei, ed in particolare FP, sono addizionati a polimeri naturali, quali xiloglucani, le formulazioni acquose che si ottengono sono stabili a temperatura ambiente, non necessitano di solventi organici né di tensioattivi per la loro solubilizzazione e hanno una buona accettabilità al gusto, anche senza l’aggiunta di dolcificanti. Gli xiloglucani aggiunti alla soluzione di antiinfiammatori non steroidei ed in particolare al FP, sono una classe di polisaccaridi strutturalmente correlati alla cellulosa ed intimamente associati ad essa nella parete cellulare di piante superiori. Costituiscono inoltre uno dei principali componenti, probabilmente con funzione di riserva energetica, di semi di piante quali Tamarindus Indica, originaria dell’India e del Sud-Est asiatico, Detarium Senegalense Gmeli, diffusa in Africa (in particolare Nigeria), Afzelia Africana, diffusa sia in Africa centrale ed orientale che nelle savane e foreste costiere dell’Africa orientale, e Jatoba.

Gli xiloglucani sono caratterizzati da una catena principale di (1,4)-β-Ï‹-Glucano sostituito con catene laterali di α-D-xilopiranosio e β-D-galattopiranosil-(l,2)-a-D-xilopiranosio legate con legame oc(l,6) ai residui glucanici. La distribuzione dei residui nelle catene laterali à ̈ diversa negli xiloglucani di specie diverse. Sono state identificate nella struttura degli xiloglucani tre unità oligomeriche, ossia nonasaccaridi, octasaccaridi ed eptasaccaridi, che si distinguono per il numero di carboidrati delle catene laterali legate alle molecole di galattosi della catena principale come riportato da U. Hiroshi in Trends in Glycoscience and Glycotechnology, 14, 355-376, 2002.

Il principale utilizzo degli xiloglucani à ̈ nell’alimentazione umana ed animale. Inoltre, la farina ottenuta dai semi di tali piante, contenenti xiloglucani, à ̈ comunemente utilizzata nell’ambito dell’industria alimentare, quale agente stabilizzante, gelificante ed addensante. Questo aspetto rende il prodotto accettabile per somministrazioni orali.

In modo sporadico à ̈ riportato anche l’uso di xiloglucani in dispositivi medici o come componente in preparazioni farmaceutiche, come descritto in EP 0892636.

La presente invenzione descrive formulazioni liquide contenenti FP, con rilascio del principio attivo con dimostrata efficacia terapeutica, senza nessuna controindicazione per la sicurezza e con una buona accettabilità da parte dei pazienti.

Rispetto a quanto descritto nella letteratura a disposizione prima della presente invenzione, la formulazione trovata non solo risolve il problema del gusto in modo diverso dalla normale aggiunta di zuccheri, ma conferisce maggior efficacia terapeutica fornendo soluzioni muco-adesive che con le loro proprietà aumentano il tempo di contatto con la porzione anatomica oro-faringea colpita da un processo infiammatorio.

Un altro aspetto della presente invenzione à ̈ l’ottenimento di soluzioni acquose limpide contenenti antinfiammatori non steroidei nella loro forma acida.

Un altro aspetto della presente invenzione consiste nel fatto che le composizioni liquide contenenti Γ antinfiammatorio non steroideo possono essere utilizzate tal quali o in presenza di eccipienti farmaceuticamente accettabili per formulazioni orali, sotto forma di nebulizzatori, colluttori, emulsioni o aerosol, o per preparazioni di altre forme farmaceutiche quali creme, pomate, granulati, compresse o cerotti senza limitazioni alcune.

Un altro aspetto della presente invenzione consiste nel fatto che l’ antinfiammatorio non steroideo contenuto nelle composizioni liquide può essere in associazione con altri antinfiammatori o con altri principi attivi farmaceutici.

Descrizione dell’invenzione

La presente invenzione descrive composizioni liquide comprendenti almeno un antinfiammatorio non steroideo, in modo particolare il FP per la preparazione di colluttori, nebulizzatori, emulsioni, sciroppi, stabili a temperatura ambiente e in particolare con un gusto accettabile al palato, senza conferire la sensazione di bruciore o irritazione, anche senza l’aggiunta di zuccheri o dolcificanti.

In particolare, la presente invenzione descrive composizioni farmaceutiche acquose comprendenti il composto antinfiammatorio non steroideo, ed in particolare il FP, in associazione con un polimero naturale avente struttura xiloglucanica e glicerolo. Lo xiloglucano utilizzato à ̈ ottenuto da estratti vegetali di xiloglucani, purificato come descritto in EP 1 898 876 B1 e caratterizzato da una viscosità tra 150 e 800 mPa.sec alla temperatura di 25 °C operando con una “shear rate†di 200 secondi<'1>ed un tempo di riposo di 15 minuti e un valore di assorbenza a 280nm inferiore a 0,5 unità di assorbanza (abs), in una soluzione acquosa al 2% in peso alla temperatura di 25°C .

Le composizioni liquide acquose comprendono FP ad una concentrazione tra lo 0,05% e il 10,0% in peso; xiloglucano ad una concentrazione tra lo 0,05% e il 5,0% e glicerolo ad una concentrazione tra il 5,0% e il 70,0% in peso. Le concentrazioni sono tali che quando sono somministrati aliquote da 200 Î1⁄4Î , ad esempio con dispositivi per nebulizzazione, con una concentrazione tra lo 0,05% e 10,0% vengono fomite quantità assolute da 100 pg a 20,0 mg di FP.

Le composizioni sono stabili, sono in grado di rilasciare il FP nella cavità orale, presentano una buona palatabilità senza nessuna sensazione di bruciore e non hanno controindicazioni tanto da poter essere somministrate a bambini, poiché prive di solventi organici e in modo particolare di alcoli. Inoltre le composizioni descritte sono somministrabili anche a pazienti affetti da diabete, in quanto lo xiloglucano non à ̈ digerito dagli enzimi gastrointestinali.

Le composizioni farmaceutiche caratterizzate dalla presenza di glicerolo e xiloglucano presentano proprietà emollienti e di muco-adesività, con il vantaggio di un maggior tempo di contatto del principio attivo con la parte anatomica infiammata.

Questo comporta una maggiore efficacia terapeutica anche a bassi dosaggi, un effetto più duraturo dopo ogni singola somministrazione con una conseguente riduzione del numero delle somministrazioni e con una minor tossicità rispetto a soluzioni acquose o idro-alcoliche.

Le composizioni farmaceutiche descritte negli esempi, e non limitanti dell’invenzione, sono state valutate per la loro efficacia, sicurezza, tollerabilità ed accettabilità.

Le composizioni farmaceutiche, scopo della presente invenzione, sono state preparate aggiungendo FP in un volume di acqua contenente sali quali fosfati e/o carbonati, in una quantità compresa tra lo 0,05% e il 10,0%, preferibilmente tra lo 0,1% e il 5,0% in peso rispetto alla soluzione finale.

Alla soluzione acquosa à ̈ poi aggiunto lo xiloglucano in un intervallo di concentrazioni compreso tra 0,05% e il 10,0%, preferibilmente tra lo 0,1% e il 5,0% in peso rispetto al peso della soluzione finale e la soluzione à ̈ tenuta in agitazione a temperatura ambiente sino a completa dissoluzione.

Alla soluzione omogenea à ̈ aggiunto glicerolo in un intervallo di concentrazioni compreso tra il 5,0% e il 70,0 %, preferibilmente tra il 10,0% e il 30,0% in peso e la soluzione risultante à ̈ tenuta in agitazione a temperatura ambiente per un tempo variabile da 10 minuti a un’ora a seconda della quantità per l’ottenimento di una soluzione omogenea.

Le composizioni farmaceutiche possono contenere agenti stabilizzanti, aromatizzanti, edulcoranti, antisettici o antibatterici come acido benzoico o sodio benzoato. Alla soluzione risultante possono essere aggiunti uno o più zuccheri quali sorbitolo, xilitolo, maltitolo, lactitolo, mannitolo, maltitolo o saccarina sodica, saccarosio, destrosio, e/o eccipienti e/o aromi a base di frutta o erbe naturali e/ o coloranti.

L’Esempio 1 descrive una composizione liquida utile per preparazioni orali quali nebulizzatori, colluttori, emulsioni, aerosol, sciroppi o per essere addizionata a eccipienti per formulazioni farmaceutiche diverse, ottenuta aggiungendo 250 mg di FP in una soluzione salina costituita da 440 mg di fosfato di sodio monobasico monoidrato, 250 mg carbonato di sodio monoidrato e 100 mg di acido etilendiamminotetracetico (EDTA). La soluzione à ̈ tenuta in agitazione a temperatura ambiente e sempre sotto agitazione sono aggiunti 400 mg di xiloglucano. La soluzione à ̈ tenuta in agitazione per circa due ore a temperatura ambiente fino a completa solubilizzazione e poi sono aggiunti 30 grammi di glicerolo. La soluzione acquosa à ̈ poi portata a pH basico in un intervallo compreso tra pH 8,0 e pH 8,5 con aggiunta di sodio idrossido, filtrata e posta in recipienti per la sua conservazione.

Le percentuali relative dei componenti nella soluzione sono riportati in Tabella 1.

L’Esempio 2 descrive una formulazione liquida di confronto contenente FP in cui in alternativa a XG sono aggiunti etanolo e un tensioattivo per solubilizzare il principio attivo. L’Esempio 2 à ̈ fornito per dare evidenza che in assenza dei componenti della formulazione oggetto della presente invenzione à ̈ possibile ottenere un’equivalente soluzione acquosa contenente FP solo con l’aggiunta di etanolo ad una concentrazione finale di circa 10% e olio di ricino idrogenato, appartenente alla classe dei polisorbati.

La soluzione à ̈ preparata aggiungendo FP ad una soluzione costituita da etanolo al 96°, paraidrossibenzoato di metile, paraidrossibenzoato di propile, olio di ricino idrogenato 40 poliossietilenato e la soluzione ottenuta à ̈ tenuta in agitazione fino a completa solubilizzazione.

La soluzione alcolica limpida à ̈ poi aggiunta ad una soluzione acquosa contenente zuccheri, saccarina e acido citrico e il pH portato ad un valore compreso tra pH 6,5 e pH 7,5. La soluzione à ̈ filtrata e posta in recipienti per la sua conservazione. Le percentuali dei vari componenti sono riportate in Tabella 2.

Composizioni comprendenti FP e xiloglucani con eventualmente anche l’aggiunta di glicerolo, in assenza di zuccheri possono essere utilizzate per la preparazione di colluttori utili per infiammazioni oculari o per lavande vaginali, in cui l’azione antinfiammatoria à ̈ associata all’azione benefica dello xiloglucano che conferisce umidità alla mucosa.

Le preparazioni comprendenti FP oggetto della presente invenzione sono stabili a temperatura ambiente e possono essere conservate in recipienti di stoccaggio o distribuite in appositi contenitori eventualmente muniti di dosatore e pompa per nebulizzazione.

Le composizioni liquide comprendenti FP, xiloglucano e glicerolo possono comprendere anche altri principi attivi solubili o insolubili in acqua per un desiderato effetto locale o per un assorbimento da parte della mucosa. I principi attivi in associazione, possono avere attività diversa, oppure possono avere indicazioni terapeutiche diverse e la loro associazione può portare una maggiore efficacia terapeutica.

Le composizioni liquide comprendenti FP, oggetto della presente invenzione, sono state saggiate in uno studio clinico per valutare la tollerabilità locale e sistemica dopo dosi ripetute e per determinare i profili cinetici indicanti i livelli di assorbimento sistemico. Le soluzioni sono state somministrate a ventisei volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine, di età compresa tra i 18 e i 55 anni.

I volontari sani hanno ricevuto la composizione farmaceutica preparata secondo l’Esempio 1 in due nebulizzazioni da 200 Î1⁄4Î per tre volte al giorno, per un periodo di sette giorni e poi una singola somministrazione l’ottavo giorno.

La tollerabilità locale della formulazione à ̈ stata determinata valutando, nei diversi giorni del trattamento, l’eventuale presenza di eritema, edema, petecchie emorragiche ed ulcere nella cavità orale.

Inoltre à ̈ stato chiesto ai soggetti di registrare l’eventuale insorgenza, a livello buccale, di prurito, dolore e bruciore. Per Γ accettabilità al gusto, palatabilità, à ̈ stato inoltre chiesto ai volontari sani di esprimere un parere al momento della somministrazione della nebulizzazione nel cavo orale e dopo 30 minuti dalla somministrazione.

Nessun soggetto ha manifestato edema, petecchie emorragiche o ulcere buccali; solo un soggetto ha manifestato un lieve eritema il quarto giorno di trattamento, che si à ̈ risolto dopo due giorni senza alcun trattamento.

Nella valutazione soggettiva tre casi di prurito lieve e cinque casi di bruciore lieve sono stati riferiti da quattro volontari, dopo 572 somministrazioni totali.

Nessun soggetto si à ̈ lamentato di un’eventuale scarsa accettazione del farmaco in studio per quanto concerne la palatabilità.

Per quanto concerne il profilo di sicurezza della preparazione, l’esame completo obiettivo, le analisi chimico-cliniche di laboratorio e l’elettrocardiogramma non hanno evidenziato alcuna differenza tra il periodo prima e dopo il trattamento.

Cinque soggetti hanno presentato degli eventi avversi di severità lieve/moderata, che si sono risolti senza trattamento e che sono stati considerati non correlati al farmaco.

La composizione comprendente FP preparata secondo l’Esempio 1 à ̈ risultata essere ottimamente tollerata sia dal punto di vista locale che sistemico.

La tollerabilità della formulazione liquida va intesa come tollerabilità al FP nella formulazione, allo xiloglucano ed alla loro combinazione.

In particolare, la tollerabilità allo xiloglucano nella formulazione contenente FP deve essere intesa come estesa a tutti gli antiinfiammatori acidi non steroidei ed alla loro combinazione.

Tale tollerabilità va intesa anche come estesa alla stessa soluzione somministrata alla composizione liquida in tutte le somministrazioni.

Lo studio di farmacocinetica à ̈ stato eseguito per confermare che la formulazione sviluppata à ̈ in grado di rilasciare il principio attivo direttamente sul sito anatomico interessato dal processo infiammatorio (cavo oro-faringeo), dove viene assorbito in quantità circa 10 volte inferiore a soluzioni della stessa concentrazione somministrate per via orale come descritto da Stalker DJ. et al. in Pharm. Res. 1991; 8(5):605-607 e Gonzalez-Younes I et al. in J. Pharm. Sci. 1991;80:820-823.

Durante il periodo di somministrazione della composizione, oggetto della presente invenzione, sono stati eseguiti prelievi ematici prima di ogni somministrazione e nei giorni 1, 4, 6, 7 e 8.

I valori delle concentrazioni piasmatiche ottenuti hanno dimostrato che non c’à ̈ accumulo di FP dopo somministrazioni ripetute.

Dopo la fine del trattamento, la concentrazione di FP à ̈ stata determinata per altre 24 ore corrispondenti a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 ore dall’ultima somministrazione.

I valori ottenuti sono riportati nell’Esempio 3 e riassunti in Tabella 4.

Il principio attivo à ̈ stato assorbito rapidamente dalla mucosa orale raggiungendo una concentrazione piasmatica massima Cmaxpari a 0,182 ± 0,050 pg/ml dopo un’ora dall’ultima somministrazione ed il tempo di eliminazione (T]/2) à ̈ risultato pari a 4,47 ± 1,7 ore. L’area sottesa alla curva AUC0-24 à ̈ risultata essere uguale a 0,94 pg/ml-h e AUCo-inf.à ̈ risultata essere uguale a 1,14 pg/ml-h, maggiore di circa il 20% rispetto all’AUC dell’ultimo punto.

Le concentrazioni sistemiche di FP sono risultate molto basse, dimostrando un basso rischio degli eventi avversi, causati solitamente dai FANS per esempio di tipo gastrointestinale, con attività però di tipo sistemico.

Le composizioni della presente invenzione possono essere quindi utilizzate a concentrazioni di FP maggiori di quelle citate negli esempi, con un numero totale maggiore di somministrazioni al giorno, avendo dimostrato che il principio attivo non si accumula a livello ematico né presenta effetti tossici.

Per la similitudine della struttura chimica e dei meccanismi d’azione, la formulazione descritta contenente un antinfiammatorio non steroideo può essere estesa a tutti gli antinfiammatori non steroidei acidi ed ai loro derivati, senza nessuna limitazione.

Le composizioni descritte possono includere farmaci gastro-protettori, antiemetici, anti-ulcera, agenti anti-stress o ansiolitici, anti-acidi, inibitori della secrezione gastrica come farmaci anti-colinergici, inibitori del recettore della muscarina, antibatterici, antitussivi, muciolitici, antistaminici.

Inoltre, le composizioni possono contenere vitamine, aminoacidi, altri estratti naturali o composti minerali.

Quando altri principi attivi sono in associazione all’ antinfiammatorio non steroideo ed in particolare al FP, il dosaggio non à ̈ limitato ad un componente specifico, ma alla miscela di più FANS.

Inoltre i FANS possono essere preparati e somministrati nella stessa composizione o preparati e somministrati separatamente.

Le proporzioni degli altri principi attivi possono essere per esempio da 0,01 a 500 parti in peso.

Gli esempi descritti a dimostrazione dell’invenzione non devono essere interpretati come limitanti dell’invenzione stessa.

Esempio 1

Preparazione di una composizione liquida contenente FP.

A circa 50 mi di acqua si aggiungono sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio carbonato monoidrato, EDTA e sodio benzoato nelle quantità riportate in Tabella N. 1 e la soluzione à ̈ tenuta in agitazione per circa 10 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono 250 mg di FP e la soluzione à ̈ tenuta in agitazione per circa un’ora e poi à ̈ addizionato lo xiloglucano. La risultante soluzione à ̈ tenuta in agitazione per circa due ore risultando limpida.

Alla soluzione sono aggiunti saccarina sodica e glicerolo e la soluzione à ̈ tenuta in agitazione per un’ora.

La soluzione di sodio idrossido à ̈ aggiunta goccia a goccia per ottenere un valore di pH in un intervallo compreso tra pH 8,0 e pH 8,5 e poi acqua distillata fino ad un volume di 100 mi.

La soluzione à ̈ filtrata sotto vuoto utilizzando filtri di polipropilene con porosità 6 pm.

La soluzione à ̈ posta in recipienti di vetro o in recipienti muniti di pompa o

adattatore per essere utilizzata come nebulizzatore, colluttorio o aerosol.

Tabella 1

Composto Quantità Concentrazione% (grammi) (peso/ peso) Flurbiprofene 0,25 0,25 % Glicerolo 30,00 30,0 % Xiloglucano 0,40 0,4 % Fosfato di sodio monobasico

0,44 0,44 % monoidrato (NaH2P04-H20)

Carbonato di sodio monoidrato

0,25 0,25 % (Na2C03H20)

EDTA 0,10 0,10 % Benzoato di sodio 0,25 0,25 % Aroma di menta balsamica 0,20 0,20 % Saccarina sodica 0,15 0,15 % Idrossido di sodio q.b a pH 8,0 - 8,5

Acqua distillata q.b. a 100 mi

Esempio 2

Preparazione di una composizione liquida contenente FP etanolo e

tensioattivo.

A circa 50 mi di acqua si aggiungono nelle quantità riportate in Tabella 2,

sorbitolo, glicerolo e saccarina sodica e la soluzione à ̈ tenuta in agitazione fino a

completa dissoluzione. Sono poi aggiunti acido citrico e il colorante blu patent V.

In un altro recipiente sono aggiunti Etanolo 96°, metile paraidrossibenzoato e propile

paraidrossibenzoato, Olio di ricino idrogenato 40 poliossietilenato e tenuto in

agitazione fino a completa dissoluzione. Si aggiungono infine FP e l’aroma menta.

La fase alcolica e poi trasferita nel contenitore contenente la soluzione acquosa

e il pH eventualmente corretto con aggiunta di idrossido sodio , in un intervallo di pH

compreso tra pH 6,5 e pH 7,5.

La soluzione à ̈ poi portata ad un volume di 100 mi con acqua e filtrata sotto

vuoto.

La soluzione à ̈ posta in recipienti di vetro o in recipienti muniti di pompa o

adattatore per essere utilizzata come nebulizzatore, colluttorio o aerosol.

Tabella 2

Composto Quantità Concentrazione % (grammi) (peso / peso) Flurbiprofene 0,2500 0,25 % Glicerolo 10,0000 10,0 % Etanolo 96° 9,6000 9,6 % Sorbitolo liquido 7,0000 7,0 %

Olio di ricino idrogenato 40 2,4000 2,4 % poliossietilenato

Saccarina sodica 0,1500 0,15 % Metile paraidrossibenzoato 0,1000 0,10 % Propile paraidrossibenzoato 0,0200 0,02 %

Olio essenziale menta trirettificata 0,6000 0,6 %

Blu patent V (E 131) 0,0006 0,006 % Acido citrico anidro 0,0961 0,096 % Sodio idrossido q.b. a pH 6, 5-7, 5

Acqua depurata q.b. a 100 mi

Esempio 3

Biodisponibilità della composizione liquida contenente FP in somministrazione orale.

Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto due nebulizzazioni da 200 Î1⁄4Î della soluzione di FP a 25 mg/ml preparata come in Esempio 1 , per tre volte al giorno per sette giorni e una nebulizzazione l’ottavo giorno.

La concentrazione piasmatica à ̈ stata determinata per ogni paziente prima del primo dosaggio e successivamente la mattina dei giorni 1, 4, 6, 7 e 8 e a 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16 e 24 ore dall’ultimo trattamento.

Ogni campione à ̈ stato trasferito in una provetta contenente eparina e centrifugato e il plasma à ̈ stato diviso in aliquote da 500 Î1⁄4Î e congelato a -80°C.

La concentrazione di FP contenuto nel plasma à ̈ rappresentato dalla media dei valori ottenuti dalle analisi eseguite con il metodo validato in HPLC utilizzando una colonna in fase inversa, Hypersil C8 di dimensioni 150 X 4,6 mm, con dimensioni delle particelle di 5pm. L’eluizione del FP avviene in condizioni isocratiche con una soluzione acquosa contenente acido ortofosforico allo 0,4% (v/v) e acetonitrile nel rapporto volumetrico rispettivamente di 55% e 45% Il metodo ha previsto una rivelazione fluorimetrica a 260-310 nm e il metodo ha un limite di rivelazione per il FP corrispondente a 0,025 pg/ml. Sono stati determinati i seguenti parametri:

Cmax: massima concentrazione piasmatica di FP osservata nel plasma.

Tmax: tempo al quale la Cmaxà ̈ raggiunta

AUC: area sottesa dalla curva concentrazione-tempo calcolata attraverso la

regola lineare trapezoidale.

I risultati medi di concentrazioni piasmatiche di FP nei giorni 1, 4, 6, 7 sono

riportati in Tabella 3.

In Tabella 4 sono riportati i valori medi di Cmax, Tmaxe AUCinfrelativi

all’ottavo giorno rispettivamente a 1, 2, 3, 4,6, 8,10 12, 16 e 24 ore dopo l’ultima

somministrazione.

Tabella 3

Giorno Tempo Concentrazioni piasmatiche medie di FP

(ore) (ore) (pg/ml)

1 0 0,000

4 0 0,043

6 0 0,042

7 0 0,039

8 0 0,040

Tabella 4

Ore dopo l’ultima Concentrazioni piasmatiche medie di FP

somministrazione (pg/ml)

1 0,182

2 0,144

3 0,115

4 0,096

6 0,067

8 0,045

10 0,029

12 0,020

16 0,008

24 0,001

Esempio 4

Determinazione della Tollerabilità clinica locale della composizione

liquida contenente FP.

Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine di età

compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto due nebulizzazioni da 200 Î1⁄4Î , della

soluzione di FP a 25 mg/ml preparata come in Esempio 1 per tre volte al giorno per

sette giorni, e poi una sola nebulizzazione l’ottavo giorno.

Per la valutazione della tollerabilità locale à ̈ stato richiesto allo sperimentatore

di valutare l’insorgenza di eritema, edema, petecchie emorragiche ed ulcere buccali

nei giorni 1, 4, 6, 7 e 8 del trattamento, secondo una scala da nessuna lieve, moderata

e severa.

Ai volontari sani à ̈ stato richiesto di valutare, dopo ogni somministrazione del farmaco in studio, la sensazione di prurito, dolore o bruciore buccale eventualmente manifestatisi.

Nessuno dei volontari sani ha presentato edema, petecchie emorragiche o ulcere buccali. Solamente un lieve eritema orale à ̈ stato osservato da un soggetto il quarto giorno e Γ evento si à ̈ risolto in due giorni senza nessuna terapia aggiuntiva.

Quattro soggetti hanno riportato un totale di tre casi di prurito lieve e cinque casi di bruciore lieve e transitorio, dopo 572 somministrazioni totali.

Esempio 5

Determinazione della concentrazione sistemica dopo somministrazione della composizione liquida contenente FP.

La minima concentrazione di FP à ̈ stata determinata mediante metodo cromatografico in fase inversa, con rivelatore fluorimetrico come decritto in Esempio 3 ed à ̈ stata apprezzata solo dopo il quarto giorno dall’inizio della somministrazione della formulazione.

In Tabella 5 sono riassunti i valori ottenuti dopo l’ultima somministrazione.

Tabella 5

c ^max T * max AUC 0-24 AUC0-inf.

(pg/ml) (ore) (pg/ml-h) (pg/ml-h)

0,182 1,0 0,94 1,14

Il tempo di eliminazione (T1/2) del FP à ̈ stato di 4,47 e l’area sottesa alla curva AUC o-inf.à ̈ risultata essere uguale a 1,14 pg/ml-h, maggiore di circa il 20% rispetto all’ AUC dell’ultimo punto.

Esempio 6

Determinazione della palatabilità dopo somministrazione della composizione liquida contenente FP.

Nessuno dei ventisei volontari sani che hanno ricevuto a formulazione descritta in Esempio 1 si à ̈ lamentato del gusto o si à ̈ rifiutato di ricevere le successive somministrazioni.

Esempio 7

Determinazione della sicurezza della formulazione liquida.

Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine, di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto due nebulizzazioni da 200 Î1⁄4Î della soluzione di FP a 25mg/ml descritta nell’Esempio 1 per tre volte al giorno, per sette giorni e poi una nebulizzazione l’ottavo giorno.

Nessuna variazione si à ̈ manifestata per quanto concerne i parametri vitali quali pressione sanguigna, battito cardiaco, frequenza respiratoria e temperatura corporea, nell’esame obiettivo fisico e nelle valutazioni strumentali quali l’elettrocardiogramma e le analisi di laboratorio.

Claims (18)

1. RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica comprendente: a) un antinfiammatorio non steroideo; b) un polimero naturale appartenente alla famiglia dei xiloglucani; in associazione con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
2. 2. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 1 in cui l’antinfiammatorio à ̈ il flurbiprofene o un suo derivato.
3. 3. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 2 comprendente flurbiprofene ad una concentrazione dallo 0,05 % al 10,0 % in peso e xiloglucano ad una concentrazione dallo 0,05 % al 10,0 % in peso insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
4. 4. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 3 in cui un eccipiente à ̈ glicerolo ad una concentrazione dal 5,0% al 70,0% in peso.
5. 5. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 1 in cui il polimero naturale purificato a struttura xiloglucanica presenta valori di viscosità compresi tra 150 mPa·sec e 800mPa·sec alla temperatura di 25°C operando con una “shear rate†di 200 sec<-1>ed un tempo di riposo di 15 minuti e un valore di assorbanza a 280 nm inferiore a 0,5 abs in una soluzione acquosa al 2,0% in peso alla temperatura di 25°C.
6. 6. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 4 caratterizzata dall’essere muco adesiva.
7. 7. La composizione farmaceutica comprendente flurbiprofene ad una concentrazione dallo 0,05 % al 10,0 % in peso, xiloglucano ad una concentrazione dallo 0,05 % al 10,0 % in peso e glicerolo ad una concentrazione dal 5,0% al 70% in peso insieme con eccipienti farmaceuticamente accettabili per preparazioni orali, topiche, vaginali e oftalmiche.
8. 8. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 3 comprendere comprendente edulcoranti e/o aromi per uso orale.
9. 9. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 3 comprendente flurbiprofene in associazione con altri principi attivi farmaceutici e eccipienti farmaceuticamente accettabili.
10. 10. Un processo per la produzione di una composizione comprendente flurbiprofene o un suo derivato in cui ad una soluzione acquosa contenente sali farmaceuticamente accettabili sono addizionati a temperatura ambiente e sotto agitazione: - un antinfiammatorio non steroideo, o un suo derivato o una miscela di antinfiammatori ad una concentrazione compresa tra lo 0,05% e il 10% in peso; - un polimero xiloglucanico ad una concentrazione compresa tra lo 0,05% e il 10,0%; - glicerolo ad una concentrazione dal 5,0% al 70,0 % in peso insieme a eventuali eccipienti farmaceuticamente accettabili.
11. 11. Uso dello xiloglucano per solubilizzare antinfiammatori non steroidei.
12. 12. Uso delle composizioni farmaceutiche comprendenti antinfiammatori non steroidei in accordo alla rivendicazione 11 per la preparazione di soluzioni ad azione anti-infiammatoria, anti-dolorifica.
13. 13. Uso delle composizioni farmaceutiche comprendenti antinfiammatori non steroidei in accordo alla rivendicazione 12 in cui l’anti-infiammatorio à ̈ il flurbibrofene.
14. 14. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 12 per la preparazione di medicamenti per uso orale con un’accettabile palatabilità.
15. 15. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 12 per la preparazione di medicamenti per uso oculistico.
16. 16. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 12 per la preparazione di medicamenti per uso vaginale.
17. 17. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 14 per la preparazione di medicamenti per somministrazioni orali in forma di nebulizzatore, colluttorio, emulsione o aerosol.
18. 18. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 14 in cui il flurbiprofene à ̈ somministrato ai pazienti in una forma per la cavità orale e il dosaggio rilascia una quantità efficace di flurbiprofene.