ITBO20100731A1 - Composizioni solide comprendenti antiinfiammatori non steroidei, processi per la loro preparazione e loro uso. - Google Patents
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Description
Descrizione
“COMPOSIZIONI SOLIDE COMPRENDENTI ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI, PROCESSI PER LA LORO PREPARAZIONE E LORO USOâ€
Oggetto dell’Invenzione
Questa invenzione si riferisce a composizioni solide per la preparazione di forme di dosaggio orale comprendenti principi attivi farmaceutici, come antinfiammatori non steroidei, in particolare, ma non limitatamente, al flurbiprofene, (FP), ai processi per la loro preparazione e al loro impiego terapeutico.
Le composizioni solide comprendenti FP in associazione ad eccipienti farmaceuticamente accettabili à ̈ particolarmente adatta alla preparazione di forme di dosaggio orale quali, per esempio pastiglie, che sono idonee per essere utilizzate nel trattamento di infiammazioni del cavo orale essendo caratterizzate da buona tollerabilità , stabilità e palatabilità .
Ambito dell’Invenzione
L’invenzione à ̈ applicabile ai derivati acidi degli antinfiammatori non steroidei, quali per esempio, ibuprofene, naproxene, fenoprofene, ketoprofene, indoprofene, carpofene, miroprofene, tiaxoprofene, alminoprofene, acido tiaprofenico e flurbiprofene.
Il principale meccanismo di azione dei farmaci antinfiammatori non steroidei FANS à ̈ l’inibizione dell’attività della ciclo†ossigenasi (COX) con conseguente riduzione della sintesi delle prostaglandine.
Le COX convertono l’acido arachidonico nella prostaglandina H2 (PGH2), la quale à ̈ poi metabolizzata in differenti prostanoidi in funzione del tipo di cellule o tessuto.
Sono identificate due isoforme di COX: COX1, costitutivo ed espresso in molti tessuti e COX 2, generalmente indotto da stimoli pro†infiammatori.
In riferimento alla presente invenzione i membri preferiti del gruppo di principi attivi appartenenti ai derivati dell’acido propionico, includono flurbiprofene, naproxene, ketoprofene, ibuprofene e più in particolare flurbiprofene. Il flurbiprofene, acido 2†(2†fluoro†4†fenil†fenil) propionico, in seguito FP, à ̈ ben noto per la sua attività antinfiammatoria, antipiretica ed analgesica, per il trattamento del dolore, di stati infiammatori e febbrili, per esempio di artriti, osteoartriti, spondiliti anchilosanti, dolore post†operatorio, dolore post†partum e ferite cutanee.
La molecola di FP esiste in due forme enantiomeriche ed il termine FP à ̈ qui inteso per indicare sia la miscela in ogni proporzione dei due enantiomeri, comprendente la forma racemica, sia ai due enantiomeri singolarmente intesi. FP può esistere sotto forma di sali farmaceuticamente accettabili o sotto forma di derivati esterei, più solubili in acqua rispetto alla forma acida. Sono note, e commercialmente disponibili composizioni farmaceutiche contenenti FP in diverse forme di dosaggio, quali ad esempio compresse, pastiglie, colluttori, cerotti e soluzioni per nebulizzazione. In particolare le formulazioni in pastiglie, colluttori e soluzioni per nebulizzazione sono utili per il trattamento delle infiammazioni del cavo oro†faringeo rilasciando quantità terapeutiche utili di FP nella cavità oro†faringea.
Sebbene gli antiinfiammatori non steroidei siano usati per i sintomi associati con infiammazioni del cavo orale, gli antiinfiammatori non steroidei causano una non piacevole sensazione di bruciore che à ̈ non accettabile dai pazienti trattati. Di conseguenza, processi per la produzione di compresse o pastiglie contenenti antiinfiammatori sono stati studiati tutti con lo scopo di superare il problema dell’accettabilità da parte dei pazienti. Molte formulazioni solide sono state studiate negli anni con tecniche e ingredienti a disposizione della persona esperta nell’arte per trovare formulazioni efficaci in grado di rilasciare il principio attivo e con una migliorata accettabilità da parte dei pazienti.
EP 0862424 descrive un processo per la produzione di forme di dosaggio solide, per esempio pastiglie, compresse, contenenti FP. Ad esempio, per la produzione di pastiglie, il processo comprende l’aggiunta di FP solido ad una massa di zuccheri o zuccheri alcolici fusi, per esempio sorbitolo, in una miscela con glucosio e la miscela à ̈ poi dispensata per la produzione delle pastiglie. Le forme di dosaggio così prodotte, effettivamente danno sollievo ai sintomi del cavo orale senza produrre una non accettabile sensazione di bruciore. Queste forme di dosaggio possono contenere ingredienti addizionali che sono aggiunti alla massa fusa prima o dopo l’aggiunta del FP o incorporati in granuli .
WO 2006/092569 descrive un processo per la produzione di pastiglie contenenti FP che prevede la formazione di una miscela liquida costituita da uno o più solventi scelti tra acqua, alcol, polioli o polieteri contenente FP, la fusione di una miscela di zuccheri comprendente glucosio e l’unione delle due miscele. Il processo di questa invenzione supera il problema di EP 0862424 in cui l’addizione di alcuni ingredienti solidi, specialmente gli aromi alla massa fusa di zuccheri, porta a pastiglie poco stabili. Gli ingredienti come gli aromi, agenti stabilizzanti o dolcificanti sono aggiunti alla massa di zuccheri fusi o alla soluzione di FP.
EP 0983059 descrive un processo che prevede la formazione di granuli contenenti FP e la successiva miscelazione di questi in una massa di zuccheri fusi.
C’era quindi la necessità di provvedere a formulazioni in forma solida contenenti FP, efficaci, con una buona palatabilità e accettabilità da parte dei pazienti, stabili nel tempo, ottenute con processi semplici, riproducili e scalabili per produzioni industriali stabili, per il trattamento di patologie infiammatorie della cavità orale, compreso il cavo oro†faringeo.
L’oggetto della presente invenzione consiste in una composizione solida per la produzione di forme di dosaggio per somministrazione orale, preferibilmente di pastiglie, comprendenti una quantità di FP da 2,5 a 100 mg che presentano una buona palatabilità e sono in grado di rilasciare nella cavità orale dosi efficaci di FP, quando assunta dal paziente.
Un aspetto della presente invenzione à ̈ dato dal fatto che l’insieme degli eccipienti della composizione fornisce una buona compressibilità con formazione di pastiglie stabili.
Un altro aspetto importante della composizione dell’invenzione à ̈ costituito dall’assenza di zuccheri come il glucosio. Pertanto questa composizione risulta particolarmente adatta per somministrazioni in pazienti diabetici.
Un altro aspetto della presente invenzione consiste in un processo che comprende un unico stadio per l’ottenimento delle forme di dosaggio solido, preferibilmente di pastiglie, evitando problemi di degradazione. Un altro aspetto della composizione consiste dal fatto che la composizione contenente FP fornisce forme di dosaggio solido, preferibilmente pastiglie che sono sicure, ben tollerate, efficaci ed esercitano un’azione locale nel tratto orofaringeo e sistemica in pazienti con problemi di infiammazione, febbre e/o dolore articolari.
Descrizione dell’invenzione
La presente invenzione descrive composizioni solide comprendenti almeno un antinfiammatorio non steroideo, in modo particolare FP per la preparazione di forme di dosaggio solide per somministrazioni orali, come per esempio, pastiglie, stabili a temperatura ambiente e in particolare con gusto accettabile al palato, senza provocare una sensazione di bruciore o irritazione. Le forme solide di dosaggio per somministrazione orale contengono una quantità di FP che può variare da 2,5 a 100 mg e preferibilmente una quantità compresa da 5 a 15 mg.
Le composizioni solide secondo l’invenzione contengono unitamente al principio attivo FP, una serie di agenti ausiliari opportunamente scelti, in particolare, uno o più agenti lubrificanti, uno o più agenti dolcificanti, uno o più agenti diluenti e uno o più agenti disgreganti. In aggiunta a questi agenti essenziali, la composizione secondo l’invenzione può facoltativamente contenere uno o più altri ingredienti non essenziali, quali ad esempio, agenti aromatizzanti, agenti opacizzanti, agenti tamponanti, antisettici o antibatterici.
L’(Gli) agente(i) lubrificante(i) adatto(i) alla preparazione della composizione dell’invenzione à ̈(sono) scelto(i) dal gruppo comprendente: glicerolo dibenato, stearati di calcio o magnesio, alluminio, sodio stearil fumarato, oli idrogenati, vegetali, acido palmitico, alcol, amido, oli minerali, polietilen glicoli, sodio lauril solfato, talco, gliceridi, sodio benzoato.
L’(Gli) agente(i) diluente(i) adatto(i) alla preparazione della composizione dell’invenzione à ̈(sono) scelto(i) dal gruppo comprendente: cellulosa, cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, amido, caolino, solfato di calcio biidrato, carbonato di calcio, lattosio, saccarosio, mannitolo, polisaccaridi, glucani, xiloglucano.
L’(Gli) agente(i) disgregante(i) adatto(i) alla preparazione della composizione dell’invenzione à ̈(sono ) scelto(i) dal gruppo comprendente: sodio amido glicolato, povidone (copolimero di vinil pirrolidone), copovidone (copolimero di polivinil pirrolidone e vinilacetato ), carbossimetilcellulosa sodica detta anche caramellosa, carbossimetil cellulosa reticolata detta anche croscaramellosa, oppure sodio amido glicolato.
L’(Gli) agente(i) dolcificante(i) adatto(i) alla preparazione della composizione dell’invenzione à ̈(sono) scelto(i) dal gruppo comprendente: acesulfame di potassio, sorbitolo, mannitolo, isomalto, maltitolo, lactitolo, xilitolo, aspartame, acido ciclamico, sali di ciclammato, lattosio, saccarina e sali di saccarina.
Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione, la composizione solida contiene una proporzione percentuale dell’ingrediente attivo FP e dell’(degli) agente(i) lubrificante(i), dolcificante(i), diluente(i) e disgregante(i) rispetto al loro peso totale che varia secondo lo schema della Tabella 1.
Tabella 1
Componente Percentuale (%) in peso
Flurbiprofene 0,25†10,0
Agente(i) lubrificante(i) 1,0†5,0
Agente(i) dolcificante(i) 0,5†5,0
Agente(i) diluente(i) 75,0†98,5
Agente(i) disgregante(i) 0,2†5,0 Secondo una realizzazione preferita dell’invenzione l’agente (o gli agenti) lubrificante(i) viene(vengono) scelto(i) nel gruppo comprendente glicerolo dibenato e magnesio stearato. Più preferibilmente, l’agente lubrificante à ̈ il glicerolo dibenato. L’agente (o gli agenti) dolcificante(i) viene(vengono) scelto(i) dal gruppo comprendente acesulfame di potassio, aspartame e saccarina. Più preferibilmente l’agente dolcificante à ̈ l’acesulfame di potassio.
L’agente (o gli agenti) diluente(diluenti) viene (vengono) scelto(i) dal gruppo comprendente mannitolo, cellulosa e cellulosa macrocristallina. Più preferibilmente l’agente diluente à ̈ il mannitolo . L’agente (o gli agenti ) disgregante(i) viene(vengono) scelto(i) dal gruppo comprendente carbossimetilcellulosa sodica, carbossimetil cellulosa reticolata e copovidone. Più preferibilmente l’agente disgregante à ̈ il copovidone. Quale ingrediente aggiuntivo può essere facoltativamente utilizzato un agente aromatizzante, quale ad esempio un aroma naturale come l’aroma menta. Una composizione solida per somministrazione orale che costituisce un aspetto preferito dell’invenzione à ̈ caratterizzata dal fatto che la forma di dosaggio risultante contiene da 2,5 a 100 mg di principio attivo FP, l’agente lubrificante, l’agente dolcificante, l’agente diluente e l’agente disgregante come risulta dalla seguente Tabella 2, dove le percentuali in peso sono riferite al peso totale del principio attivo e degli agenti lubrificante, dolcificante, diluente e disgregante.
Tabella 2
Componente Percentuale (%) in peso
Flurbiprofene 0,25†10,0
Glicerolo dibenato 1,0†5,0
Acesulfame di potassio 0,5†5,0
Mannitolo 75†78,5
Copovidone 0,2†5,0
A tale miscela può facoltativamente essere aggiunta una quantità di aromatizzante come la menta balsamica che varia dal 2,0 al 10,0 % in peso rispetto al peso totale del componente della miscela specificata in Tabella 2. Una composizione solida per somministrazione orale particolarmente preferita secondo questa invenzione contiene come componenti essenziali i componenti elencati nella Tabella 3 dell’Esempio 1 nella quantità e percentuali in peso ivi indicate.
Le forme solide di dosaggio secondo una realizzazione preferita dell’invenzione sono in forma di pastiglie.
Le pastiglie sono ottenute con un processo in cui gli eccipienti sono setacciati e poi mescolati in un miscelatore a V . La miscela à ̈ poi suddivisa e le pastiglie sono ottenute con un processo di compressione diretta che riduce il numero di stadi, permette un miglior controllo del processo. Inoltre, nel processo non sono coinvolti processi di umidificazione o essiccamento che possono portare a degradazione non controllata.
La forma delle pastiglie arrotondata con una depressione centrale permette il massimo contatto con la saliva ed à ̈ idonea per rilasciare il FP contenuto quando succhiate dal paziente.
L’Esempio 1 descrive la composizione solida contenente FP e la sua preparazione con un processo che prevede la miscelazione in un miscelatore a V del principio attivo con uno o più lubrificanti, dolcificanti, diluenti e disgreganti (agenti essenziali), ai quali possono essere facoltativamente aggiunti uno o più ingredienti non essenziali quali per esempio quelli più sopra citati. Le pastiglie di forma arrotondata ottenute con questa composizione, sono stabili per lunghi periodi a temperature maggiori di 20°C, in particolare a temperature comprese tra 20°C e 30°C per tempi maggiori di dodici mesi e per tempi maggiori di sei mesi a temperature comprese tra 30°C e 40°C .
Le pastiglie ottenute come in Esempio 1, rilasciano FP quando sciolte in bocca ed il tempo di dissoluzione à ̈ stato determinato come descritto in Esempio 2 in cui le pastiglie sono state immerse in una soluzione ad un valore di pH tra 6 e 8 per mimare le condizioni fisiologiche della cavità orale ad un temperatura compresa tra 35°C e 40°C. Il tempo di dissoluzione, ottenuto su una media di sei pastiglie à ̈ risultato essere maggiore di venti minuti, dimostrando che la formulazione ottenuta rilascia il FP quando sciolta in bocca.
Le composizioni farmaceutiche descritte negli esempi, e non limitanti dell’invenzione, sono state valutate per la loro sicurezza, tollerabilità ed accettabilità in uno studio clinico su volontari sani.
Lo studio clinico ha dimostrato la sicurezza e la tollerabilità della composizione in pastiglie comprendente il FP contenuto nelle pastiglie, il quale, agendo soprattutto a livello locale, e cioà ̈ sulla mucosa oro†faringea, porta sollievo al paziente affetto da infiammazione e dolore della cavità orale.
La quantità di FP non assorbito dalla mucosa oro†faringea à ̈ ingerito dal paziente ed entra in circolo provvedendo anche ad un effetto analgesico, antiinfiammatorio e anti†piretico.
La sicurezza e la tollerabilità delle pastiglie comprendenti FP à ̈ stata valutata con uno studio clinico descritto in Esempio 3 ed Esempio 4 in cui ventisei volontari sani hanno ricevuto una pastiglia contenente 8,75 mg di FP, quattro volte al giorno per un periodo di cinque giorni e una compressa il sesto giorno.
E’ stata valutata l’insorgenza di segni clinici locali quali irritazione, eritema, edema emorragia petecchiale o lesioni della mucosa orale, e segni clinici sistemici quali la variazione del battito cardiaco, della pressione arteriosa e del ritmo respiratorio durante tutto il periodo del trattamento. Non à ̈ stato osservato nessun segno particolare e nessuna variazione rispetto ai dati riscontrati prima dell’inizio del trattamento, dimostrando quindi che le pastiglie contenenti FP sono ben tollerate e perciò sicure .
Nessun volontario ha abbandonato lo studio clinico o ha segnalato particolari disturbi, a dimostrazione che la composizione à ̈ ben tollerata anche a dosi ripetute .
Inoltre à ̈ stato chiesto ai soggetti di segnalare qualora il gusto non fosse accettabile.
Uno studio di farmacocinetica à ̈ stato eseguito per confermare che la composizione sviluppata à ̈ in grado di rilasciare il principio attivo esercitando oltre ad un effetto analgesico locale, anche un effetto sistemico.
Nello studio clinico riportato in Esempio 5, ventisei volontari sani hanno ricevuto una pastiglia contenente FP preparata secondo l’Esempio 1 quattro volte al giorno, con l’assunzione di una pastiglia ogni quattro†sei ore, per cinque giorni e l’assunzione di una pastiglia il sesto giorno.
La concentrazione plasmatica à ̈ stata determinata la mattina del giorno precedente la prima somministrazione e le mattine del primo, quarto, quinto e sesto giorno dopo la somministrazione. La concentrazione plasmatica à ̈ stata determinata anche dopo 1, 5, 3 e 5 ore dopo l’ultima somministrazione del sesto giorno.
Con metodo cromatografico HPLC, in presenza di rivelatore fluorimetrico à ̈ stata determinato il valore della concentrazione plasmatica, (Cmax); del tempo corrispondente al massimo della concentrazione plasmatica, (Tmax); l’area sottesa dalla curva delle concentrazioni plasmatiche durante il trattamento (AUC) e il tempo di semi vita (T1/2).
La concentrazione plasmatica raggiunge il valore massimo compreso tra 1,5 e 2,5 µg/ml dopo 1,5 ore dopo l’ultima somministrazione del sesto giorno, confermando che la nuova formulazione à ̈ idonea per essere utilizzata per effetto analgesico locale e antiinfiammatorio della mucosa orofaringea senza però raggiungere elevate concentrazioni plasmatiche di FP che possano determinare avventi avversi, quali ad esempio di tipo emorragico gastro†intestinale.
Inoltre il profilo farmacocinetico mostra bassi livelli di FP nel plasma rendendo questa formulazione sicura anche a dosi ripetute.
Il tempo di eliminazione (T1/2) dopo 1,5 ore dall’ultima somministrazione à ̈ risultato essere compreso tra 1 e 2,5 ore, l’area sottesa dalla curva delle concentrazioni plasmatiche tra 0 e 24 ore, AUC0†24h à ̈ risultata essere compresa tra 1,5 e 8,0µg·ml/h e l’area sottesa dalla curva delle concentrazioni plasmatiche tra 0 e tempo infinito, AUC0†∞ risulta essere compresa tra 0 e 31µg·ml/h.
I bassi livelli ottenuti dai profili farmacocinetici della nuova composizione anche a dosi ripetute, hanno dimostrato un basso rischio di avventi avversi, con però attività sistemica.
In tabella 5 dell’ Esempio 5 i valori delle concentrazioni plasmatiche di FP dei soggetti che hanno ricevuto le pastiglie durante il periodo del trattamento, dimostrano che non c’à ̈ accumulo di FP nel sangue e quindi queste composizioni possono essere utilizzate a concentrazioni di FP maggiori di quelle citate negli esempi, con un numero maggiore di somministrazioni al giorno.
Inoltre, le composizioni possono contenere vitamine, aminoacidi, altri estratti naturali o composti minerali.
Quando altri principi attivi sono in associazione all’antinfiammatorio non steroideo ed in particolare al FP, il dosaggio non à ̈ limitato ad un componente specifico, ma alla miscela di più FANS.
Inoltre i FANS possono essere preparati e somministrati nella stessa composizione o preparati e somministrati separatamente.
Le composizioni della presente invenzione possono essere quindi utilizzate a concentrazioni di FP maggiori di quelle citate negli esempi, con un numero totale maggiore di somministrazioni al giorno, avendo dimostrato che il principio attivo non si accumula a livello ematico né presenta effetti tossici. Le composizioni descritte possono includere farmaci gastro†protettori, antiemetici, anti†ulcera, agenti anti†stress o ansiolitici, anti†acidi, inibitori della secrezione gastrica come farmaci anti†colinergici, inibitori del recettore della muscarina, antibatterici, antitussivi, mucolitici, antistaminici.
Gli esempi descritti a dimostrazione dell’invenzione non devono essere interpretati come limitanti dell’invenzione stessa.
Esempio 1 Preparazione di una composizione solida contenente FP.
I componenti solidi, nelle quantità riportate in Tabella 3, sono setacciati con un setaccio a maglie di 0,8 mm e mescolati in un mescolatore a V .
Tabella 3
Componente Quantità % (mg) (p/p) Flurbiprofene 8,75 0,92 Glicerolo dibenato 20,00 2,09 Acesulfame di potassio 8,00 0,84 Mannitolo 913,25 95,64 Copovidone (Copolimero vinil pirrolidone vinil acetato) 5,00 0,52 A tale miscela, prima della setacciatura, sono aggiunti 4,5 mg di aroma menta balsamica. La miscela à ̈ compressa usando una macchina comprimitrice fornita di un foro a forma piatta di 16 mm. Le pastiglie sono poi conservate in un astuccio termosaldato con un foglio di alluminio.
La durezza delle pastiglie ottenute, determinata in accordo alla Farmacopea Europea Ed. 6.0, pagina 279 Ã ̈ risultata essere pari a 16 Kp.
Esempio 2 Determinazione del tempo di dissoluzione della composizione solida contenente FP. Il tempo di dissoluzione delle pastiglie à ̈ stato determinato in accordo con la Farmacoea Europea “Guidance on dissolution testing†a pH 6,0 e pH 7,6. La soluzione a pH 6 à ̈ stata preparata ponendo 250 ml di una soluzione 0,2 M di fosfato biacido di potassio in un matraccio tarato da 1000 ml e aggiungendo 28 ml di sodio idrossido 0,2 M e acqua fino a 1000 ml. La soluzione a pH 7,6 à ̈ stata preparata ponendo 250 ml di una soluzione 0,2 M di fosfato biacido di potassio in un matraccio tarato da 1000 ml e aggiungendo 212 ml di sodio idrossido 0,2 M e a acqua fino a 1000 ml.
Sei pastiglie, preparate secondo l’Esempio 1 sono state poste nelle due soluzioni rispettivamente tenute in agitazione a 100 rpm a 35+0,5°C. I campioni vengono prelevati dopo 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minuti. Le percentuali di FP rilasciate a pH 6 e pH 7,6, riportate in Tabella 4 sono stata determinate mediante cromatografia HPLC e sono rappresentate dalla media dei valori ottenuti dalle analisi a pH 6 e a pH 7,6. Il metodo HPLC utilizzato prevede l’uso di una colonna in fase inversa, Lichrospher 100RP8 di dimensioni 250 x 4,0 mm, con dimensioni delle particelle di 5 Î1⁄4m. L’eluizione del FP avviene in condizioni isocratiche con una soluzione costituta da acetonitrile†acqua nel rapporto volumetrico 42/58 portata a pH 3 con acido orto†fosforico all’85% (v/v). Il metodo ha previsto una rivelazione fluorimetrica a 260†310 nm e FP à ̈ eluito con tempo di ritenzione, RT, corrispondente a 16,6 minuti.
Tabella 4
Tempo (min) % FP (p/p) a pH 6,0 % FP (p/p) a pH 7,6
15 40,3 72,2
30 75,1 97,1
45 91,1 97,5
60 97,1 98,3
90 97,6 97,8
120 98,3 98,1
Esempio 3
Determinazione della sicurezza della composizione solida contenente FP.
Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine, di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto una pastiglia contenente 8,75 mg di FP preparata come in Esempio 1 per quattro volte al giorno, per cinque giorni consecutivi e poi una pastiglia il sesto giorno. Nessuna variazione si à ̈ manifestata per quanto concerne i parametri vitali quali pressione sanguigna, battito cardiaco, frequenza respiratoria e temperatura corporea, nell’esame obiettivo fisico e nelle valutazioni strumentali quali l’elettrocardiogramma e le analisi di laboratorio.
Esempio 4
Determinazione della tollerabilità clinica locale della composizione solida contenente FP.
Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto una pastiglia contenente 8,75 mg di FP preparata come in Esempio 1 per quattro volte al giorno, per cinque giorni consecutivi e poi una pastiglia il sesto giorno.
Per la valutazione della tollerabilità locale à ̈ stato richiesto allo sperimentatore di valutare l’insorgenza di irritazioni, eritema, edema, petecchie emorragiche ed ulcere buccali nei giorni durante il trattamento, secondo una scala da “nessuna†a “ lieve†, “moderata†e “severa†. La tollerabilità locale à ̈ risultata essere buona: solo alcuni volontari hanno riportato lievi sintomi durante l’assunzione della pastiglia che sono poi scomparsi in un tempo minore di un’ora.
Esempio 5
Biodisponibilità della composizione solida contenente FP in somministrazione orale.
Ventisei persone, volontari sani, di cui sedici maschi e dieci femmine di età compresa tra 18 e 55 anni hanno ricevuto una pastiglia contenente 8,75 mg di FP preparata come in Esempio 1, per quattro volte al giorno per cinque giorni consecutivi più una pastiglia il sesto giorno.
La concentrazione plasmatica à ̈ stata determinata per ogni paziente prima del primo dosaggio e successivamente la mattina dei giorni 1°, 4°, 5° e 6° e dopo 1, 5, 3 e 5 ore dopo l’ultima somministrazione del sesto giorno.
Ogni campione à ̈ stato trasferito in una provetta contenente eparina e centrifugato e il plasma à ̈ stato diviso in aliquote da 500 Î1⁄4l e congelato a †80°C.
La concentrazione di FP contenuto nel plasma à ̈ rappresentato dalla media dei valori ottenuti dalle analisi eseguite con il metodo validato in HPLC utilizzando una colonna in fase inversa, Hypersil C8 di dimensioni 150 X 4,6 mm, con dimensioni delle particelle di 5 Î1⁄4m. L’eluizione del FP avviene in condizioni isocratiche con una soluzione acquosa contenente acido ortofosforico allo 0,4% (v/v) e acetonitrile nel rapporto volumetrico rispettivamente di 55% e 45%. Il metodo ha previsto una rivelazione fluorimetrica a 260†310 nm e il metodo ha un limite di rivelazione per il FP corrispondente a 0,025 Î1⁄4g/ml. Sono stati determinati i seguenti parametri: Cmax: massima concentrazione plasmatica di FP osservata nel plasma. Tmax: tempo al quale la Cmax à ̈ raggiunta AUC: area sottesa dalla curva concentrazione†tempo calcolata attraverso la regola lineare trapezoidale.
I risultati medi di concentrazioni plasmatiche di FP nei giorni 1, 4, 5 e 6 sono riportati in Tabella 5.
Tabella 5
Giorno Tempo Concentrazioni plasmatiche medie di FP (ore) (ore) (Î1⁄4g/ml)
1 0 0,000
4 0 0,807
5 0 0,763
6 0 0,797
In Tabella 6 sono riportati i valori medi di Cmax, relativi al sesto giorno rispettivamente a dopo 1, 5; 3 e 5 ore dall’ultima somministrazione del sesto giorno.
Tabella 6
Ore dopo l’ultima Concentrazioni plasmatiche medie di FP somministrazione (Î1⁄4g/ml)
1,5 1,856
3 1,507
5 1,507 La massima concentrazione plasmatica di FP à ̈ stata determinata mediante metodo cromatografico validato in HPLC utilizzando una colonna in fase inversa, Hypersil C8 di dimensioni 150 x 4,4 con dimensioni delle particelle di 5µm. L’eluizione del FP avviene in condizioni isocratiche con una soluzione acquosa contenente acido orto fosforico allo 0,4%(v/v) e acetonitrile nel rapporto volumetrico rispettivamente di 55% e 45%. Il metodo ha previsto una rivelazione fluorimetrica a 260†310 nm, il quale à ̈ caratterizzato da un limite di rivelazione per il FP corrispondente a 0,025 µg/ml.
La massima concentrazione plasmatica à ̈ stata raggiunta il sesto giorno dopo l’ultima somministrazione e in Tabella 7 sono riassunti i valori ottenuti dopo l’ultima somministrazione.
Tabella 7
Cmax Tmax AUC 024h AUC 0inf. (Î1⁄4g/ml) (ore) (Î1⁄4g/ml·h) (Î1⁄4g/ml·h)
1,912+1,47 1,674+0,49 4,68+2,97 14,28+16,66
Esempio 6
Determinazione della palatabilità dopo somministrazione della composizione solida contenente FP.
E’ stato chiesto a tutti i volontari di esprimere un giudizio sul gusto durante e dopo la somministrazione. Nessuno dei ventisei volontari sani che ha ricevuto la formulazione descritta in Esempio 1 si à ̈ lamentato del gusto o si à ̈ rifiutato di ricevere le successive somministrazioni.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Una composizione farmaceutica solida per la produzione di forme di dosaggio per somministrazioni orali, comprendente: †flurbiprofene o un suo derivato, in una quantità da 2,5 a 100 mg; †eccipienti farmaceuticamente accettabili, selezionati tra uno o più agenti lubrificanti; uno o più agenti dolcificanti, ad esclusione di glucosio; uno o più agenti diluenti , uno o più agenti disgreganti; caratterizzata da rilasciare dosi efficaci di flurbiprofene nel cavo orale e dall’avere una buona palatabilità .
- 2. La composizione farmaceutica solida in accordo alla rivendicazione 1 in forma di pastiglie comprendente una quantità di flurbiprofene da 5 a 25 mg.
- 3. La composizione farmaceutica solida in accordo alla rivendicazione 2 comprendente composti aromatizzanti, opacizzanti, tamponanti, antisettici o antibatterici.
- 4. La composizione farmaceutica solida in accordo alla rivendicazioni 1†2 comprendente: - Flurbiprofene: 0,25†10 % (p/p) - Agente(i) lubrificante(i): 1,0†5,0 % (p/p) - Agente(i) dolcificante(i): 0,5†5,0 % (p/p) - Agente(i) diluente(i): 75,0†98,5 % (p/p) - Agente(i) disgregante(i): 0,2†5,0 % (p/p)
- 5. La composizione farmaceutica solida in accordo alla rivendicazione 4 in cui: †l’agente lubrificante à ̈ scelto dal gruppo comprendente glicerolo dibenato, stearati di calcio o magnesio o alluminio, sodio stearil fumarato, oli idrogenati vegetali, acido palmitico, alcol, amido, oli minerali, polietilen glicoli, sodio lauril solfato, talco, gliceridi, sodio benzoato; †l’agente dolcificante à ̈ scelto dal gruppo comprendente acesulfame di potassio, sorbitolo, mannitolo, isomalto, maltitolo, lactitolo, xilitolo, aspartame, acido ciclamico, sali di ciclammato, lattosio, saccarina e sali di saccarina; †l’agente diluente à ̈ scelto dal gruppo comprendente cellulosa, cellulosa microcristallina, fosfato di calcio, amido, caolino, solfato di calcio biidrato, carbonato di calcio, lattosio, saccarosio, mannitolo, polisaccaridi, glucani, xiloglucano; †l’agente disgregante à ̈ scelto dal gruppo comprendente sodio amido glicolato, povidone, copovidone, carbossimetilcellulosa sodica, carbossimetil cellulosa reticolata.
- 6. La composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 5 comprendente: - Flurbiprofene: 0,25†10,0 % (p/p) - Glicerolo dibenato: 1,0†5,0 % (p/p) - Acesulfame di potassio: 0,5†5,0 % (p/p) - Mannitolo: 75†78,5 % (p/p) - Copovidone: 0,2†5,0 % (p/p)
- 7. La composizione farmaceutica solida in accordo alla rivendicazione 6 comprendente aromatizzanti come aroma menta in una quantità compresa tra il 2,0 e il 10 % (p/p) rispetto al peso totale della composizione finita.
- 8. Processo per la produzione di una composizione farmaceutica solida, comprendente flurbiprofene o un suo derivato in cui: †uno o più agenti lubrificanti, diluenti, disgreganti, dolcificanti e facoltativamente aromatizzanti, previamente setacciati, sono aggiunti sotto agitazione in un miscelatore a V ; †la miscela omogenea à ̈ ripartita in una quantità comprendente flurbiprofene da 5 a 100 mg e le pastiglie ottenute per compressione diretta.
- 9. Uso della composizione come in rivendicazioni 1 e 2 per il trattamento delle infiammazioni del cavo orale.
- 10. Uso delle composizioni farmaceutiche in accordo alla rivendicazione 9 in cui il flurbiprofene à ̈ somministrato ai pazienti in una forma solida che rilascia una quantità efficace di flurbiprofene nella cavità orale e con buona palatabilità .
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