KR20010014366A - 엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물 - Google Patents

엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5 내지 200 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트 및 0.5 내지 2.0 중량/용적%의 카페인을 포함하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다.

Description

엘레트립탄 헤미술페이트 및 카페인을 포함하는 약제학적 조성물 {Pharmaceutical Compositions Containing Eletriptan Hemisulphate And Caffeine}
본 발명은 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 이는 카페인에 의해서 안정화되는 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는 수성 약제학적 조성물에 관한 것이다.
엘레트립탄(UK-116,044), 즉 3-([1-메틸피롤리딘-2(R)-일]메틸)-5-(2-페닐술포닐에틸)-1H-인돌은 편두통 치료용으로 개발된 선택적 5-HT1류 작용물질이다.
엘레트립탄은 WO-A-92/06973에 기술되어 있다.
엘레트립탄 헤미술페이트(분자량 = 431.6)는 엘레트립탄 그 자체보다 높은 수용해도(4℃에서 > 100 ㎎/㎖)를 갖고 알파- 및 베타-다형체 형태가 WO-A-96/06842에 명확하게 기재되어 있다. 그러나, 엘레트립탄 헤미술페이트는 가수분해적으로 불안정하고, 수용액중에서 가수분해 및 산화에 의해 분해된다. 실제로, pH 8의 수성 완충액중에서 이러한 염의 용액은 분해되어 50℃에서 12주 동안 방치할 경우 85% 미만(최초 중량에 비례하여)의 엘레트립탄이 잔류하게 된다. 5종 이상의 분해 생성물이 H.P.L.C. 기술에 의해서 측정되었다.
이러한 수준의 안정성은 긴 저장 수명을 가져야만 하는 엘레트립탄의 수성 약제학적 조성물에 대하여 매우 부적절하다. 바람직하게는, 그러한 조성물이 pH 8의 수성 완충액중에서 12주 동안 50℃로 방치할 경우 엘레트립탄이 원래 중량에 비하여 95% 미만으로 분해되어서는 안되고, 또한 측정가능한 총 불순물이 이러한 시간후 2 중량%를 초과해서는 안된다.
본 발명의 목적은 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는, 안정한 수성 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 비강내 및 피하 투여에 적절한 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하고, 약물이 양호한 생물학적 유용성 및 신속한 흡수 작용을 나타내고 그렇게 투여되었을때 작용을 개시하게 하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다.
히구찌(Higuchi) 등의 문헌[J. Am. Pharm. Association, XLIV(9), 521(1955)]에서는 카페인이 실질적으로 수용액중에서 벤조케인의 가수분해적 분해를 감소시킴을 보고하고 있다.
사미에(Samie) 등의 문헌[Pharm. Acta Helv., 58(1), 28(1983)]에서는 카페인이 특정한 페노티아진의 광화학적 안정성을 개선할 수 있음을 나타내고 있다. 그러나, 이는 이러한 종류의 화합물에 대한 일반적 효과는 아니다. 또한, 카페인이 조사된 페노티아진의 비광화학적 분해에 대하여 다양한 효과를 가진다는 것이 유사하게 발견되었다.
현재 놀랍게도 카페인이 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유한 수성 약제학적 조성물을 안정화하고 또한 그의 용해도를 개선한다는 것이 발견되었다.
또한, 엘레트립탄 헤미술페이트는 비강내 및 피하 경로에 의해 카페인 안정화된 제형물로 투여될 때 양호한 생물학적 유용성 및 신속한 흡수 작용 및 작용의 개시를 갖는다.
놀랍게도 그러한 제형물의 안정성이 추가의 항산화제(바람직하게는 시트르산 또는 아스코르브산) 및(또는) 공용매(바람직하게는 에탄올)의 존재에 의해 증가된다는 것이 또한 발견되었다.
본 발명은 5 내지 200 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트 및 0.5 내지 2.0 중량/용적%의 카페인을 함유하는 수성 약제학적 조성물을 제공한다.
임의로는 항산화제가 존재할 수 있다. 적절한 항산화제에는 시트르산 및 아스코르브산이 포함된다. 바람직하게는 1.0 중량/용적% 이하의 시트르산 또는 아스코르브산이 존재할 수 있다.
임의로는 에탄올과 같은 공용매가 존재할 수 있다. 바람직하게는, 20.0 중량/용적% 이하의 에탄올이 존재할 수 있다.
바람직하게는, 조성물은 4.0 내지 9.0의 pH로 완충된다.
바람직하게는, 조성물은 7.0 내지 9.0의 pH로 완충된다.
바람직하게는, 조성물은 7.5 내지 8.5의 pH로 완충된다.
바람직하게는, 조성물은 약 pH 8로 완충된다.
바람직하게는, 조성물은 4.0 내지 5.0의 pH로 완충된다.
바람직하게는, 5 내지 150 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트가 존재한다.
바람직하게는, 10 내지 100 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트가 존재한다.
바람직하게는, 40 내지 160 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트가 존재한다.
바람직하게는, 40 내지 140 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트가 존재한다.
바람직하게는, 60 내지 120 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트가 존재한다.
바람직하게는, 1.0 내지 2.0 중량/용적%의 카페인이 존재한다.
바람직하게는, 0.1 내지 1.0 중량/용적%의 시트르산이 존재한다.
바람직하게는, 0.2 내지 1.0 중량/용적%의 시트르산이 존재한다.
바람직하게는, 0.3 내지 1.0 중량/용적%의 시트르산이 존재한다.
바람직하게는, 0.2 내지 0.4 중량/용적%의 시트르산이 존재한다.
바람직하게는, 1.0 중량/용적% 이하의 아스코르브산이 존재한다.
바람직하게는, 0.3 내지 0.6 중량/용적%의 아스코르브산이 존재한다.
비강내 투여를 위해서, 바람직하게는 1.0 내지 20.0 중량/용적%, 보다 바람직하게는 2.0 내지 10.0 중량/용적%, 가장 바람직하게는 2.0 내지 6.0 중량/용적%의 에탄올이 존재한다.
피하 투여를 위해서, 가장 바람직하게는 10 중량/용적%의 에탄올이 존재한다.
본 발명의 조성물은 통상적인, 예를 들면 본 명세서의 실시예에 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 요구되는 pH로 완충된다.
pH가 7.0 내지 9.0인 조성물에 대하여, 트리스(히드록시메틸)메틸아민과 같은 적절한 완충액이 사용될 수 있다. 트리스(히드록시메틸)메틸아민이 사용될 때, 그의 농도는 약 0.05 M 또는 약 0.02 M로 유지하는 것이 바람직하고 적절한 염기, 예를 들면 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 요구되는 pH 수준을 얻는다.
pH가 4.0 내지 6.0인 조성물에 대하여, 시트르산과 같은 적절한 완충액이 사용될 수 있다.
임의의 다형체 또는 용매화물(예를 들면, 수화물) 형태의 엘레트립탄 헤미술페이트가 본 발명의 목적을 위해 사용될 수 있는 것으로 인식될 것이다.
산화는 수용액중에서 엘레트립탄 헤미술페이트의 주요 분해 경로중 하나이다. 시트르산 및 아스코르브산은 공지된 항산화제이다. 그러나, 결과는 시트르산 및 아스코르브산과 같은 항산화제와 함께 카페인이 추가적으로 존재하면 수용액중에서 엘레트립탄 헤미술페이트의 안정성을 추가로 증진하고, 그 효과는 항산화제의 특성에 순수하게 기인하는 것보다 더 큰 것으로 나타났다.
에탄올은 주로 공용매로서 존재한다. 그러나, 에탄올과 함께 카페인이 추가로 존재하면 수용액에서 엘레트립탄 헤미술페이트의 안정성에 있어서 예기치않은 추가의 증가를 야기한다.
본 조성물은 5-HT1수용체의 선택적 작용물질의 사용이 요구되는 의학적 상태의 치료에 유용하고, 특히 편두통, 고혈압, 우울증, 구토, 불안, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 군발성 두통, 통증, 만성 발작성 편두통, 및 혈관 장애와 관련된 두통의 치료에 특히 유용하다.
본 조성물은 특히 비강내 투여에 적절하다. 비강 경로는 투여가 용이하고, 간장 대사의 일차 통과를 회피하며, 특히 신속한 흡수 작용 및 작용의 개시와 같은 다수의 장점을 제공한다.
건강한 성인에 있어서 비강 분비물의 정상 pH는 5.5 내지 6.5이다. 상피의 보전에 대한 최소의 효과를 갖는 비강내 제형물에 대하여, pH, 몰삼투압농도 및 완충액의 형태와 농도가 최적화되어야 한다. 4.0 내지 9.0의 pH는 생리학적으로 허용가능하고, 고장 및 등장 용액이 비강 점막에 최소의 손상을 주는 것으로 보인다.
비강 상피는 매우 혈관이 많은 조직이고, 세모형의 유사 층화된 원주형 상피에 의해 덮혀있다. 세모의 공동작용 움직임에 의한 비강의 점액세모 청소는 효과적인 비강내 전달의 주요한 장애중 하나이다. 비강 청소는 약 5 내지 6 mm/min의 평균 속도로 진행되고, 그 결과 비강내 체류 시간이 단지 20 내지 30분이다. 따라서, 비강 침착 뿐만 아니라 농도, 용적, 점성 및 제형물의 입도가 비강내에서 제형물의 접촉 시간에 서로 영향을 주는 것으로 여겨진다. 또한, 사용된 카페인, 항산화제(예를 들면, 시트르산) 및 공용매(예를 들면, 에탄올)의 농도는 비강 점막에 야기될 수 있는 자극 또는 손상의 심각도에 의해 제한된다. 바람직하게는, 비강내 조성물을 위한 엘레트립탄 헤미술페이트의 요구 농도는 약 120 ㎎/㎖이다. 실온에서 2년 이상의 저장 기간이 또한 요구된다.
60 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트,
1.5 중량/용적%의 카페인,
0.3 중량/용적%의 시트르산 및
15 중량/용적%의 에탄올을 함유하고,
pH 7.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 8.0으로 완충되고, 바람직하게는 트리스(히드록시메틸)메틸아민(0.02 M 농도) 및 수산화 나트륨을 사용하는 수성 조성물이 비강내 조성물의 실례이다.
120 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트,
1.5 중량/용적%의 카페인,
0.3 중량/용적%의 시트르산 및
5 중량/용적%의 에탄올을 함유하고,
pH 7.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 8.0으로 완충되고, 바람직하게는 트리스(히드록시메틸)메틸아민(0.05 M 농도) 및 수산화 나트륨을 사용하는 수성 조성물이 바람직한 비강내 조성물이다.
상기에서 부형제의 비율은 바람직하게는 비강내 조성물에 따라 다양할 수 있으며, 예를 들면 카페인의 농도는 1.0 내지 2.0 중량/용적%, 시트르산의 농도는 0.1 내지 1.0 중량/용적%, 에탄올의 농도는 0 내지 20 중량/용적%일 수 있다.
비강내 조성물은 적절한 비강 전달 스프레이 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 그러한 장치는 임의의 추진체를 포함하지 않는 계량된 분량의 에어로졸 스프레이 또는 기계식 펌프 스프레이의 형태일 수 있다.
사용되는 장치는 직접적으로 비강내에서 조성물의 침착 및 체류 시간에 영향을 준다. 스프레이 장치에 의해 생성되는 점액의 크기는 비강내에서 조성물의 체류 시간을 최적화하기 위해서 바람직하게는 60 내지 80 마이크론이어야 한다. 계량된 스프레이 장치(단일 분량 또는 다중 분량)는 분량을 정확하고 재생산이 가능하게 전달할 수 있기 때문에 바람직하다.
공기가 없는, 기계식 펌프 장치가 산화, 먼지 및(또는) 세균 오염으로부터 제형물을 보호하도록 고안되었기 때문에 바람직하다. 또한, 그들은 클로로플루오로카본(CFC) 추진체와 관련된 환경 문제를 미연에 방지한다. 그러한 펌프 장치는 약실에 공기가 들어가는 것을 방지하고 각 분량의 사용후에 진공을 형성한다. 진공은 각 발동 작용으로 팩의 용적을 감소시키는 저장 용기의 변형을 일으킬 수 있다.
그러한 장치는 또한 펌프가 작동하여 혼합이 발생하고 조성물이 투여되는 시점까지 분리된 방에 약물 및 잔류 용액을 유지하도록 할 수 있다.
비강내 투여 경로에 의한 투여시 바람직한 엘레트립탄 헤미술페이트의 개인 분량은 피험자당 1 내지 50, 보다 바람직하게는 1 내지 20, 가장 바람직하게는 4 내지 16 ㎎이다. 따라서, 상기 스프레이 장치는 대개 각 계량된 분량 또는 한 번 부는 양에 있어서 25 ㎕ 내지 100 ㎕의 엘레트립탄 헤미술페이트를 전달하게 된다.
본 발명의 조성물은 또한 신속한 약물 작용의 개시 및 일차적 간장 대사의 회피와 같은 장점을 갖는 피하 투여에 적절하다. 그들은 시린지/바늘 장치에 의해서 신체상의 적절한 위치, 예를 들면 넓적다리 지역의 피부하에 투여된다.
의사는 개별 환자에 가장 적절한 실제 분량을 측정하며, 그것은 특정 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양하다. 상기 분량은 평균의 예이다. 물론, 개별 경우에서는 보다 높거나 낮은 투여량이 유리할 수 있다.
치료법에 대한 참조에는 병을 치유, 완화 및 예방하는 치료법이 포함된다는 것이 인정된다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
하기 표1의 조성물은 트리스(히드록시메틸)메틸아민(요구되는 조성물에서 0.02 M 농도가 되기에 충분한 양), 카페인(요구되는 경우) 및 시트르산(요구되는 경우)를 물(요구되는 조성물의 총 용적의 80%를 나타내기에 충분한 양)에 가해서 제조되었다. 혼합물을 교반하여 고체를 용해하고 생성된 용액은 1 M의 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 요구되는 pH로 조정하였다. 엘레트립탄 헤미술페이트를 가하고 용해될 때까지 계속해서 교반하였다. pH를 요구되는 pH로 재조정하고, 필요한 경우 1 M의 수산화 나트륨 수용액을 사용하였다. 에탄올(요구되는 경우)을 가하고 용액은 물을 사용하여 요구되는 최종 용적으로 구성하였다.
실시예 번호 pH 엘레트립탄헤미술페이트(㎎/㎖) 카페인(% w/v) 시트르산(% w/v) 에탄올(% w/v)
1 8.0 60 1.5 0.3 15
2 8.0 10 1.5 0.3 15
3 8.0 10 1.0 - -
4 8.0 10 1.0 0.3 -
5 8.0 10 1.0 0.3 10
참조 A1 8.0 10 - - -
참조 B2 8.0 10 - 0.3 -
참조 C 8.0 10 - - 10
참조 D 8.0 10 - 0.3 10
1,2 저장중 이 조성물에서 침전이 발생함(표2 참조)
<실시예 6>
120 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트, 1.5% w/v의 카페인, 0.3% w/v의 시트르산 및 5% w/v의 에탄올을 함유하는 pH 8의 수성 조성물을 하기와 같이 제조하였다.
트리스(히드록시메틸)메틸아민(요구되는 조성물에서 0.05 M 농도가 되기에 충분한 양), 시트르산, 에탄올 및 카페인을 물(요구되는 조성물의 총 용적의 80%를 나타내기에 충분한 양)에 가했다. 혼합물을 교반하여 고체를 용해하고 생성된 용액은 5 M의 수산화 나트륨 수용액을 사용하여 pH 8로 조정하였다. 엘레트립탄 헤미술페이트를 가하고 용해될 때까지 계속해서 교반하였다. pH를 요구되는 pH로 재조정하고, 필요한 경우 5 M의 수산화 나트륨 수용액을 사용하였다. 용액은 물을 사용하여 요구되는 최종 용적으로 구성하였다.
<제법 1>
엘레트립탄 헤미술페이트
아세톤중(3195 ㎖) 엘레트립탄(90.0 g, 0.235 ㏖)의 교반된 용액을 0 내지 4℃로 냉각시키고 농축 황산(11.77 g, 0.118 ㏖)을 30분 동안 질소 분위기하에서 적가하였는데, 첨가중 온도는 0 내지 4℃로 유지하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 4℃에서 2시간 동안 과립화하고, 여과하며 고체를 아세톤으로 세척하였다(2 x 90 ㎖). 생성물을 감압하에 40℃에서 하룻밤 동안 건조하였다(93.7 g).
상기 방법에 의해 얻은 엘레트립탄 헤미술페이트를 하기와 같이 결정화할 수 있다.
엘레트립탄 헤미술페이트(104.3 g)를 탈미네랄화된 물(188 ㎖)에서 교반하며 용해하고, 아세톤(1043 ㎖)을 가했다. 용액을 환류 온도로 가열하고 40분 간의 아세톤(1564 ㎖)의 첨가중에 환류를 유지하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 시딩하였다. 30분 동안 교반을 계속한 다음 슬러리에 아세톤 (2085 ㎖)을 30분에 걸쳐 추가하였다. 혼합물을 0 내지 4℃로 냉각하고 1.5시간 동안 과립화하였다. 고체를 여과 제거하고, 아세톤으로 세척하며(2 x 130 ㎖) 감압하에 40℃에서 건조하였다(93.21 g).
안정성 연구
표1에 나타낸 조성물의 샘플을 12주 동안 50℃에서 저장하였다.
이 시간후에 각 샘플을 하기에 나타낸 조건을 사용하여 HPLC에 의해 분석하고 결과를 표2에 나타내었다.
크로마토그래프 조건
칼럼 15 cm x 0.46 cm 내경의 하이퍼실(Hypersil) BDS C8(등록상표)를 포함하는 스테인리스강, 5 ㎛ 팩킹, 또는 동일량
이동상 0.02 M 아세트산 암모늄 수용액:메탄올 (65:35, 용적). 혼합물의 pH는 빙초산에 의해 6.0으로 조정되었다.
작동 온도 30℃
유속 1.0 ㎖/min
검출 225 nm에서 작동되는 자외선 분광기
샘플 크기 10 ㎕. 적절한 주사기 세척용액은 메탄올/물 (50:50, 용적)이다.
체류 시간 기술된 조건하에, 엘레트립탄은 주입후 대략 12.5 내지 14.5 분에 용출된다.
작동 시간 전형적인 안정성 평가를 위한 30분
실시예 번호 엘레트립탄 잔류 (중량%) 측정가능한 총 불순물4(중량%)
1 96.7 1.7
2 97.0 2.0
3 90.7 2.5
4 91.8 3.0
5 95.1 2.4
참조 A1,3 - -
참조 B2 - -
참조 C 90.2 2.4
참조 D 52.9 1.4
1,2 저장 기간이 종료되기 전에 용질의 침전이 발생하여 이 조성물에 대한 의미있는안정성 측정은 수행될 수 없었다.3 비교 연구에서, 안정한 용액은 동일한 특정 방법에 의해 표1의 참조 A에 정확하게상응하는 조성물을 제조하여 성취된다. 12주 동안 50℃에서 저장후, 상기 분석방법의 사용은 80.49 중량의 엘레트립탄 잔류 및 검출가능한 총 불순물이 3.0중량%임을 나타냈다.4 형성된 모든 불순물이 사용된 분석 방법에 의해 검출가능하지 않다.
<표2의 결과에 대한 논의>
이러한 결과는 카페인이 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는 제형물을 안정화하고, 또한 그의 용해도를 개선함을 명백하게 나타낸다.
이러한 결과는 또한 시트르산 및 에탄올 모두가 개별적 또는 함께 존재할 때 그러한 제형물의 향상된 안정성을 제공한다.
참조 C에 대한 결과는 에탄올이 엘레트립탄 헤미술페이트의 수성 제형물에 대하여 안정화 효과를 가진다는 것을 나타낸다.

Claims (25)

  1. 5 내지 200 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트 및 0.5 내지 2.0 중량/용적%의 카페인을 함유하는 수성 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 40 내지 160 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 60 내지 120 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트를 함유하는 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1.0 내지 2.0 중량/용적%의 카페인을 함유하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 더 함유하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 항산화제가 시트르산인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 1.0 중량/용적% 이하의 시트르산이 존재하는 조성물
  8. 제7항에 있어서, 0.2 내지 0.4 중량/용적%의 시트르산이 존재하는 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 항산화제가 아스코르브산인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올을 더 함유하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 20.0 중량/용적% 이하의 에탄올이 존재하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 2.0 내지 10.0 중량/용적%의 에탄올이 존재하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 2.0 내지 6.0 중량/용적%의 에탄올이 존재하는 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4.0 내지 9.0의 pH로 완충되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 7.5 내지 8.5의 pH로 완충되는 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 4.0 내지 5.0의 pH로 완충되는 조성물.
  17. 제1항에 있어서,
    120 ㎎/㎖의 엘레트립탄 헤미술페이트,
    1.5 중량/용적%의 카페인,
    0.3 중량/용적%의 시트르산 및
    5 중량/용적%의 에탄올을 함유하고,
    pH가 7.5 내지 8.5, 바람직하게는 약 8.0으로 완충되는 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 및 수산화 나트륨을 사용하여 완충되는 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 조성물.
  20. 5-HT1수용체의 선택적인 작용물질의 사용이 요구되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  21. 편두통, 고혈압, 우울증, 구토, 불안, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 군발성 두통, 통증, 만성 발작성 편두통, 및 혈관 장애와 관련된 두통에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
  22. 제21항에 있어서, 편두통을 치료하기 위한 용도.
  23. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 5-HT1수용체의 선택적인 작용물질의 사용이 요구되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 사람의 치료 방법.
  24. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 조성물을 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 편두통, 고혈압, 우울증, 구토, 불안, 섭식 장애, 비만, 약물 남용, 군발성 두통, 통증, 만성 발작성 편두통 및 혈관 장애와 관련된 두통에서 선택되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 사람의 치료 방법.
  25. 제24항에 있어서, 편두통을 치료하기 위한 방법.
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