CZ466099A3 - Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein - Google Patents

Abstract

Předložené řešeníje vytvořeno vodnou farmaceutickou kompozicí obsahující od 5 do 200 mg/ml eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2,0 hm./obj. kofeinu.

Description

Farmaceutické kompozice obsahující eletriptanhemisulfat a kofein

Oblast techniky

Předložený vynález se týká farmaceutických kompozic obsahujících eletriptanhemisulfat. Zejména se týká vodných farmaceutických formulací obsahujících eletriptanhemisulfat, které jsou stabilizovány kofeinem.

Dosavadní stav techniky

Eletriptan (UK-116 044), 3-[(l-methylpyrrolidin-2(R)yl)methyl]-5-(2-fenylsulfonylethyl)-lH-indol je selektivním

5-HT^ agonistou, který je vyvinut pro lečem migrény.

eletriptan

Eletriptan je popsán ve WO-A-92/06973.

Eletriptanhemisulfat (molekulová hmotnost = 431,6) má vyšší rozpustnost ve vodě (více než 100 mg/ml při 4 °C) než eletriptan samotný a alfa- a beta-polymorfní formy jsou specificky popsány v WO-A-96/06842.

Avšak eletriptan^hemisulfát je hydrolyticky nestabilní a degraduje se hydrolýzou a oxidací ve vodných roztocích. Skutečně roztok této soli při pH 8 vodného pufru degraduje, řřičemž zanechává méně než 85 % (ve vztahu k původní hmotnosti) eletriptanu při stání po dobu 12 týdnů při 50 °C. Alespoň 5 degradačních produktů bylo zjištěno pomocí HPLC.

Tato úroveň stability je velmi nevhodná pro vodné farmaceutické formulace eletriptanu, které musí mít dlouhý skladovací čas. Výhodně by takovéto formulace neměly degradovat, aby zanechaly méně než 95 % (ve vztahu k původní hmotnosti) eletriptanu při stání při pH 8 vodného pufru po 12 týdnů při 50 °C a navíc celkové zjistitelné nečistoty by neměly být nad 2 % hmotnostní po této době.

Cílem tohoto vynálezu je vytvořit stabilní vodnou farmaceutickou formulaci obsahující eletriptan^iemisulfat.

Dalším cílem je vytvořit stabilní vodnou farmaceutickou formulaci obsahující eletriptan^Jiemisulfat, která je vhodná pro intranasální a subkutánní podávání a která umožňuje, aby léčivo mělo dobrou biodostupnost a rychlou absorpci a nástup působení, když je takto podáváno.

Higuchi a j., J.Am.Pharm.Association, XLIV (9), 521 (1955) popsal, že kofein podstatně snižuje hydrolytický rozklad benzokainu ve vodném roztoku.

Samie a j., Pharm.Acta Helv., 58(1), 28(1983), ukázal, že kofein může zlepšit fotochemickou stabilitu určitých fenothiazinů. Avšak to není obecný účinek pro tuto třídu sloučenin. Podobně bylo zjištěno, že kofein má také proměnlivý účinek na nefotochemický rozklad zkoušených fenothiazinů.

Nyní bylo překvapivě zjištěno, že kofein stabilizuje vodné farmaceutické formulace obsahující eletriptan^hemisulfat a také zlepšuje jejich rozpustnost.

Dále eletriptan^hemisulfat má dobrou biodostupnost a rychlou absorpci a nástup působení, když je podáván jako kofeinem stabilizované formulace intranasálně a subkutánně.

Bylo překvapivě zjištěno, že stabilita takovýchto formulací se dále zvýší přídavkem antioxidantu (výhodně kyseliny citrónové a kyseliny askorbové) a/nebo korozpouštědla (výhodně ethanolu).

Podstata vynálezu

Předložený vynález vytváří vodnou farmaceutickou kompozici obsahující od 5 do 200 mg/ml eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2 % hmotnost/objem kofeinu.

Případně může být přítomen antioxidant. Vhodné antioxi danty zahrnují kyselinu citrónovou a kyselinu askorbovou. Výhodně může být přítomno až 1,0 % hmotnost/objem kyseliny citrónové nebo kyseliny askorbové.

Případně může být přítomno korozpouštědlo jako je ethanol. Výhodně může být přítomno až 20,0 % hmotnost/objem ethanolu.

Výhodně	je	kompozice	pufrována	na	pH od	4,0	do	9,0.
Výhodně	je	kompozice	pufrována	na	pH od	7,0	do	9,0.
Výhodně	je	kompozice	pufrována	na	pH od	7,5	do	8,5.
Výhodně	je	kompozice	pufrována	na	asi pH	[ 8.
Výhodně	je	kompozice	pufrována	na	pH od	4,0	do	5,0.

Výhodně	je	přítomno	od	5 do 150
Výhodně	je	přítomno	od	10 do	100
Výhodně	je	přítomno	od	40 do	160
Výhodně	je	přítomno	od	40 do	140
Výhodně	je	přítomno	od	60 do	120
Výhodně	je	přítomno	od	1,0 do	2,
Výhodně	je	přítomno	od	0,1 do	1,
Výhodně	je	přítomno	od	0,2 do	1,
Výhodně	je	přítomno	od	0,3 do	1,
nové.
Výhodně	je	přítomno	od	0,2 do	0,
citrónové.
Výhodně	je	přítomno	až	1,0 %	hm.
Výhodně	je	přítomno	od	0,3 do	0,

Pro intranasální podávání je výhodně přítomno od 1,0 do 20,0 % hm./obj. ethanolu, výhodněji od 2,0 do 10,0 % hm/obj. ethanolu a nejvýhodněji od 2,0 do 6,0 % hm./obj. ethanolu.

Pro subkutánní podávání je nejvýhodněji přítomen ethanol až do 10 % hm./obj.

Kompozice předloženého vynálezu mohou být připraveny kovenčními způsoby, například jak je popsáno ve zde uvedených příkladech. Kompozice jsou pufrovány na požadované pH.

Pro kompozici o pH 7,0 až 9,0 může být použit vhodný pufr jako je tris(hydroxymethyl)methylamin. Když je použit tris(hydroxymethyl)methylamid, jeho koncentrace se výhodně udržuje při asi 0,05M nebo asi 0,02M a vhodná zásada, například vodný roztok hydroxidu sodného, se použije k dosažení požadované úrovně pH.

Pro kompozici o pH od 4,0 do 6,0 může být použit vhodný pufr jako je kyselina citrónová.

Oceňuje se, že může být použita jakákoli polymorfní nebo solvatová (například hydratová)forma eletriptanhemisulfatu pro účel tohoto vynálezu.

Oxidace je jednou z hlavních cest degradace eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích. Kyselina citrónová a kyselina askorbová jsou dobře známými antioxidanty. Avšak výsledky ukázaly, že další přítomnost antioxidantu jako je kyselina citrónová nebo kyselina askorbová s kofeinem dále zvyšuje stabilitu eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích, přičemž tento účinek je větší, než přisouditelný pouze antioxidačním vlastnostem.

Ethanol je především přítomen jako korozpouštědlo. Avšak bylo zjištěno, že další přítomnost ethanolu s kofeinem vyvolá další neočekávaný vzrůst stability eletriptanhemisulfatu ve vodných roztocích.

Předložené kompozice jsou vhodné pro léčení lékařského stavu, pro který se indikuje selektivní agonist 5-HT^ receptorů a zejména pro léčení migrény, hypertenze, deprese, zvracení, úzkosti, jídelní poruchy, obezity, zneužívání drog, klastrové bolesti hlavy, bolesti, chronické paroxysmální hemikranie a bolesti hlavy spojené s vaskulární poruchou.

Předložené kompozice jsou zvlášt vhodné pro intranasální podávání. Nasální cesta nabízí mnoho výhod, jako je snadné podávání, vyvarování se prvního průchodu hepatickým metabolizmem a zejména rychlá absorpce a nástup působení.

Normální pH nasálních sekrecí u zdravých dospělých • φ·· ΦΦΦ φ φ φφ · φ φ φ φφφφ· • φ φ φ φ φ φφφφ·· • · φ · · φ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ φφφφ φφ φφ je v rozmezí od 5,5 do 6,5. Pro intranasální formulaci, aby měla minimální účinek na celistvost sliznice, musí být osmolarita a typ a koncentrace pufru optimalizovány. Hodnota pH od 4,0 do 9,0 je fyziologicky akceptovatená a hypertonické a isotonické roztoky, jak se zdá, vytvářejí minimální poškození nosní sliznice.

Nasální epitel je vysoce vaskulární tkáň pokrytá řasnatým pseudostratifikovaným cylindrickým epitelem. Nasální mukociliární čištění vlivem koordinovaného pohybu řas je jednou z hlavních bariér účinné intranasální dodávky. Nasální čištění probíhá průměrnou rychlostí asi 5 až 6 mm/min a následkem toho je doba zdržení uvnitř nosní dutiny jen 20 až 30 minut. Tudíž nasální depozice, stejně jako koncentrace objem, viskozita a velikost částic formulací musí být uvažová ny jak by mohly ovlivnit dobu styku formulací v nosní dutině.

Dále jsou omezeny koncentrace kofeinu, antioxidantu (například kyseliny citrónové) a použitého korozpouštědla (například ethanolu) úrovní závažnosti dráždění nebo poškození, která mohou být vyvolána v nosní sliznici. Výhodně je požadovaná koncentrace eletriptanhemisulfatu pro intranasální kompozice asi 120 mg/ml. Skladovací doba alespoň 2 let při teplotě místnosti je také žádoucí.

Ilustrativní intranasální kompozice je vodná kompozice obsahující:

mg/ml eletriptanhemisulfatu,

1,5 % hmotn./obj. kofeinu,

0,3 % hm./obj. kyseliny citrónové a % hm./obj. ethanolu, přičemž tato kompozice je pufrována od pH 7,5 do 8,5, výhodně asi pH 8,0, výhodně použitím tris(hydroxymethyl)methylaminu (při koncentraci 0,02M) a hydroxidu sodného.

• · · · · « · ·· · ···

Výhodná intranasální kompozice je vodná kompozice obsahující:

120 mg/ml eletriptanhemisulfatu,

1,5 % hm./obj. kofeinu,

0,3 % hm./obj. kyseliny citrónové a % hm./obj. ethanolu, přičemž tato kompozice je pufrována na pH od 7,5 do 8,5, výhodně asi pH 8,0, výhodně za použití tris(hydroxymethyl)methylaminu (v koncentraci 0,05M) a hydroxidu sodného.

Výhodné podíly excipientů uvedených výše mohou v intranasální kompozici kolísat, například koncentrace kofeinu může být od 1,0 do 2,0 % hm./obj., koncentrace kyseliny citrónové může být od 0,1 do 1,0 % hm./obj. a koncentrace ethanolu od 0 do 20 % hm./obj.

Intranasální kompozice mohou být podávány za použití nasálních dodávacích rozprašovacích zařízení. Takováto zařízení mohou mít formu aerosolových sprejů s odměřovanými dávkami nebo sprejů s mechanickým čerpadlem, které neobsahují žádný propelent.

Zařízení použité přímo ovlivňuje usazování a dobu zdržení kompozice v nosní dutině. Rozměry kapiček vytvořených rozprašovacím zařízením by měly být výhodně 60 až 80 mikrometrů, aby se optimalizovala doba zdržení kompozice v nosní dutině. Odměřovací rozprašovací zařízení (buá jednodávková nebo vícedávková) mají přednost, protože umožňují přesné a reprodukovatelné dodávání dávek.

Bezvzdušná mechanická čerpací zařízení mají přednost, protože jsou určena k ochraně formulace před oxidací, prachem a/nebo bakteriální kontaminací. Také vyhovují ekologickým zájmům spojeným s chlorfluoruhlíkatými (CFC) propelenty.

• · · * *

Takováto čerpací zařízení zabraňují vstupu vzduchu do prostoru léčiva a vytvářejí vakuum po každé oddělené dávce Vakuum může způsobovat deformaci obalu, což by snižovalo objem obalu s každým uvedením v činnost.

Takováto zařízení mohou být také uspořádána k udržování léčiva a zbývajícího roztoku v oddělených komorách, dokud není čerpadlo aktivováno, v kterémžto bodě dochází k míšení a kompozice se podává.

Výhodná individuální dávka eletriptanhemisulfatu, když se podává intranasální cestou, je od 1 do 50, výhodněji od 1 do 20 a nejvýhodněji od 4 do 16 mg na subjekt. Tudíž výše uvedená rozprašovací zařízení jsou obvykle uspořádána k dodání od 25 mikrolitrů do 100 mikrolitrů eletriptanhemisulf atu v každé odměřované dávce nebo vyfouknutí.

Předložené kompozice jsou také vhodné pro subkutánní podávání, které má výhody jako je rychlý nástup působení léčiva a zábrana prvního průchodu hepatickým metabolismem. Jsou podávány injekčními jehlovými zařízeními pod kůži ve vhodném místě těla, například v oblasti stehen.

Lékaři určí skutečné dávkování, které je nejvhodnější pro individuálního pacienta, a to bude záviset na věku, hmotnosti a odezvě příslušného pacienta. Výše uvedené dávky jsou příkladné v průměrném případě. Mohou ovšem existovat individuální případy, kde se odměřují vyšší nebo nižší dávky.

Oceňuje se, že reference k léčení zahrnují kurativní, paliativní a profylaktické léčení.

9·9 99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 9 9 999

9 9 9 9 9

9999 999 999 9999 99 99

- 9 Příklady provedení vynálezu

Vynález je objasněn následujícími příklady provedení.

Příklady 1 až 5

Kompozice v následující tabulce 1 byly připraveny přídavkem tris(hydroxymethyl)methylaminu (dostatečné množství k dosažení 0,02M koncentrace v požadované kompozici), kofeinu (když je vyžadován) a kyseliny citrónové (když je vyžadována) do vody (dostatečné množství k zaujetí 80 % celkového objemu požadované kompozice).

Směs byla míchána do rozpuštění tuhých látek a výsledný roztok byl nastaven na požadované pH za použití IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Byl přidán eletriptanhemisulfat a míchání pokračovalo až se dosáhlo rozpuštění. Hodnota pH pak byla znovu nastavena na požadované pH, když to bylo nutné, za použití IM vodného roztoku hydroxidu sodného. Ethanol, (když byl požadován) byl pak přidán a roztok upraven na požado váný konečný objem vodou.

·· * · · · » · »· 99 9 9 • · · · 9 9 9 9 ·

9 9 9

9999 999 999 9·99

99

9 ·

9 9

9 999

9

99

Tabulka 1

příklad č.	PH	eletriptan- hemisulfat (mg/ml)	kofein (% hm./obj.)	kyselina citrónová (%hm/obj)	ethanol (% hm/obj)
1	8,0	60	1,5	0,3	15
2	8,0	10	1,5	0,3	15
3	8,0	10	1,0	-	-
4	8,0	10	1,0	0,3	-
5	8,0	10	1,0	0,3	10
referenční A1	8,0	10	-	-	-
referenční B2	8,0	10	—	0,3	—
referenční C	8,0	10	-	-	10
referenční D	8,0	10		0,3	10

Poznámky:

1,2 u těchto kompozic se vyskytovalo srážení roztoků při skladování (viz tabulka 2)

• 4	•	♦	4» 44
•	•	•	4 4 4 ·
	• 4	•	4 4 444
•	•	•	4 4
• * 4 ·	• 4 4

Příklad 6

Vodná kompozice o pH 8 obsahující 120 mg/ml eletriptanhemisulf atu, 1,5 % hm/obj kofeinu, 0,3 % hm/obj kyseliny citrónové a 5 % hm/obj ethanolu byla připravena jak je dále uvedeno.

Tris(hydroxymethyl)methylamin (dostatečné množství k získání 0,05M koncentrace v požadované kompozici), kyselina citrónová, ethanol a kofein byly přidány do vody (dostatečné množství k zaujetí 80 % celkového objemu požadované kompozice). Směs byla míchána do rozpuštění tuhých látek a výsledný roztok byl nastaven na pH 8 za použití 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Byl přidán eletriptanhemisulfat a míchání pokračovalo až se dosáhlo rozpuštění. Hodnota pH pak byla znovu nastavena na požadované pH, když to bylo nutné, za použití 5M vodného roztoku hydroxidu sodného. Pak byl roztok upraven na požadovaný konečný objem vodou.

Příprava 1

Eletriptanhemisulfat

Míchaný roztok eletriptanu (90,0 g, 0,235 mol) v acetonu (3 195 ml) byl ochlazen na 0 až 4 °C a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (11,77 g, 0,118 mol), po kapkách během 30 minut pod atmosférou dusíku, přičemž se udržovala teplota 0 až 4 °C během přidávání. Výsledná suspenze byla granulována při 0 až 4 °C po dobu 2 hodin, zfiltrována a tuhá látka promyta acetonem (2.90 ml). Produkt byl vysušen za sníženého tlaku při 40 °C přes noc (93,7 g).

Eletriptanhemisulfat získaný výše uvedeným postupem může být vykrystalizován jak je uvedeno dále.

·	• ··
•	♦	• ·	• · ·
•	• ·	• · ·	·· ·
•	•	• ·	9
····	···		99

Eletriptanhemisulfat (104,3 g) byl rozpuštěn v demineralizované vodě (188 ml) za míchání a byl přidán aceton (1043ml). Roztok byl zahřát k refluxní teplotě a reflux byl udržován během přídavku acetonu (1 564 ml) po dobu 40 minut. Roztok byl ochlazen na teplotu místnosti a naočkován. Míchání pokračovalo po dobu 30 minut a pak byl přidán další aceton (2 085ml) do suspenze během 30 minut. Směs byla ochlazena na teplotu 0 až 4 °C a granulována po dobu 1,5 hodiny. Tuhá látka byla odfiltrována, promyta acetonem (2.130 ml) a vysušena za sníženého tlaku při 40 °C (93,21 g).

Studie stability

Vzorky kompozic uvedených v tabulce 1 byly uskladněny po dobu 12 týdnů při 50 °C.

Po této době byl každý vzorek analyzován pomocí HPLC za použití podmínek uvedených níže a výsleky jsou uvedeny v tabulce 2.

Chromatografické podmínky:

kolona: vnitřní průměr 15 cm.0,46 cm z nerezové oceli obsahující Hypersil BDS C 8 (ochranná značka), mikrometrová náplň, nebo ekvivalent mobilní fáze: O,O2M vodný roztok octanu amonného/methanol (65:35, objemově). Hodnota pH směsi byla nastavena na 6,0 ledovou kyselinou octovou pracovní teplota:

°C průtoková rychlost:

1,0 ml/min

detekce:

velikost vzorků:

doba zdržení:

doba provádění:

ultrafialový spektrofotometrický detektor pracující při 225 nm mikrolitrů, vhodným injekčním promývacím roztokem je methanol/voda (50:50, objemově) za popsaných podmínek eletriptan eluuje přibližně 12,5 až 14,5 minut po vstřiku minut pro typické stanovení stability

Tabulka 2

příklad č.	zbývající eletriptan (hmotn.%)	celkově zjistitelné „ 4 nečistoty (hmotn.%)
1	96,7	1,7
2	97,0	2,0
3	90,7	2,5
4	91,8	3,0
5	95,1	2,4
referenční A1'^	-	-
referenční	-	-
referenční C	90,2	2,4
referenční D	52,9	1,4

Poznámky:

1, 2 měření významné stability nemohla být provedena u těchto kompozic, protože se vyskytlo srážení roztoků před skončením skladovací periody.

v paralelní studii byl získán stabilní roztok při přípravě kompozice odpovídající přesně referenci A v tabulce 1 stejným konkrétním způsobem. Po uskladnění po dobu 12 týdnů při teplotě 50 °C použití výše uvedené analytické metody ukázalo, že 80,49 % hmotnostních eletriptanu zůstalo a celkové zjistitelné nečistoty byly 3,0 % hmotnostních.

ne všechny nečistoty takto vytvořené byly zjistitelné použitou analytickou metodou.

Diskuse výsledků z tabulky 2

Tyto výsledky jasně ukazují, že kofein stabilizuje vodné formulace obsahující eletriptanhemisulfat a také zlepšuje jeho rozpustnost.

Tyto výsledky také ukazují, že kyseliny citrónová a ethanol, když jsou přítomny odděleně nebo společně, vyvolávají zvýšenou stabilitu těchto formulací.

Výsledek pro referenci C ukazuje, že ethanol má stabilizační účinek na vodné formulace eletriptanhemisulfatu.

Claims (25)

1. Vodná farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje od 5 do 200 mg/ml eletriptanhemisulfatu a od 0,5 do 2 % hm/obj kofeinu.

2. Kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že obsahuje od 40 do 160 mg/ml eletriptanhemisulfatu.

3. Kompozice podle nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že obsahuje od 60 do 120 mg/ml eletriptanhemisulfatu.

4. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků

1 až 3 vyznačená tím, že obsahuje od 1,0 do 2,0 % hm/obj kofeinu.

5. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejích nároků 1 až 4 vyznačená tím, že obsahuje antioxidant.

6. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že antioxidantem je kyselina citrónová.

7. Kompozice podle nároku 6 vyznačená tím, že obsahuje až 1,0 % hm/obj kyseliny citrónové.

8. Kompozice podle nároku 7 vyznačená tím, že je přítomno 0,2 až 0,4 % hm/obj kyseliny citrónové.

9. Kompozice podle nároku 5 vyznačená tím, že antioxidantem je kyselina askorbová.

10. Kompozice podle ktekréhokoli z předcházejících nároků 1 až 9 vyznačená tím, že dále obsahuje ethanol.

- 16

11. Kompozice podle nároku 10 vyznačená tím, že je přítomno až 20,0 % hm/obj ethanolu.

12. Kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že ethanol je přítomen od 2,0 do 10,0 % hm/obj.

13. Kompozice podle nároku 12 vyznačená tím, že je přítomno od 2,0 do 6,0 % hm/obj ethanolu.

14. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 13 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 4,0 do 9,0.

15. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 7,5 do 8,5.

16. Kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že je pufrována na hodnotu pH od 4,0 do 5,0.

17. Kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že obsahuje 120 mg/ml eletriptanhemisulfatu,

1,5 % hm/obj kofeinu,

0,3 % hm/obj kyseliny citrónové a

5 % hm/obj ethanolu, přičemž je pufrována na hodnotu pH od 7,5 do 8,5, výhodně asi na pH 8,0.

18. Kompozice podle nároku 17 vyznačená tím, že je pufrována použitím tris(hydroxymethyl)methylaminu a hydroxidu sodného

19. Kompozice podle kteréhokoli z předcházejících nároků 1 až 18 pro použití jako léčiva.

20.

Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18

- 17 pro výrobu léčiva pro léčení nemoci nebo stavu, pro který je indikován selektivní agonist 5-HT^ receptorů.

21. Použití kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18 pro výrobu léčiva pro léčení nemoci nebo stavu vybraných ze skupiny zahrnující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení, úzkost, jídelní poruchy, obezitu, zneužívání drog, klastrovou bolest hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest hlavy spojenou s vaskulární poruchou.

22. Použití podle nároku 21 pro léčení migrény.

23. Způsob léčení lidí trpících nemocí nebo stavem, pro který je indikován selektivní agonist 5-HT^ receptorů, vyznačený tím, že se podává takovémuto člověku účinné množství kompozice jak je nárokována v kterémkoli z nároků 1 až 18.

24. Způsob léčení lidí trpících nemocí nebo stavem vybraným ze skupiny zahrnující migrénu, hypertenzi, depresi, zvracení, úzkost, jídelní poruchy, obezitu, zneužívání drog, klastrovou bolest hlavy, bolest, chronickou paroxysmální hemikranii a bolest spojenou s vaskulární poruchou, vyznačený tím, že se člověku podává účinné množství kompozice podle kteréhokoli z nároků 1 až 18.

25. Způsob podle nároku 24 vyznačený tím, že je určen pro léčení migrény.