UA49955C2 - Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн - Google Patents
Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн Download PDFInfo
- Publication number
- UA49955C2 UA49955C2 UA99126573A UA99126573A UA49955C2 UA 49955 C2 UA49955 C2 UA 49955C2 UA 99126573 A UA99126573 A UA 99126573A UA 99126573 A UA99126573 A UA 99126573A UA 49955 C2 UA49955 C2 UA 49955C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition according
- volume
- mass
- amount
- ethanol
- Prior art date
Links
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 46
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N eletriptan Chemical compound CN1CCC[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=C(CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)C=C2 OTLDLQZJRFYOJR-LJQANCHMSA-N 0.000 title abstract description 17
- 229960002472 eletriptan Drugs 0.000 title abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 72
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 64
- IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OS(O)(=O)=O.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CN1CCC[C@@H]1CC(C1=C2)=CNC1=CC=C2CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 IYVZCNNIKYUHHM-WXMGBDCWSA-N 0.000 claims description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 10
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 7
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical group CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 1
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Packaging Of Annular Or Rod-Shaped Articles, Wearing Apparel, Cassettes, Or The Like (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Винахід стосується водної фармацевтичної композиції, яка містить від 5 до 200 мг/мл гемісульфату елетриптану і від 0,5 до 2,0 % маса/об'єм кофеїну.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять гемісульфат елетриптану. Більш точно він 2 стосується водних фармацевтичних композицій, що містять гемісульфат елетриптану, стабілізованих кофеїном.
Елетриптан (ОК-116,044), 3-(П1-метилпіролідин-2(К)-іл|Іметил)-5-(2-фенілсульфонілетил)-1Н-індол є селективним агоністом рецепторів типу 5-НТ., який одержується для лікування мігрені. їн зо, Ж ботого
М
Н
Елетриптан 75 Елетриптан описаний у УМО-А-92/06973.
Гемісульфат елетриптану (молекулярна маса - 431.6) має вищу розчинність у воді (»10Омг/мл (Ф 47), ніж сам елетриптан, його альфа- і бета-поліморфи, зокрема, описані у УУО-А-96/06842. Проте, гемісульфат елетриптану є гідролітично нестійким, внаслідок чого він розкладається в умовах гідролізу та окиснення у водних розчинах. Насправді ж, при витримуванні розчину цієї солі у водному буфері з рН8 протягом 12 тижнів ор при температурі 50"С в результаті розкладу залишається 8595 елетриптану (відносно первинної маси). З допомогою методик ВЕРХ визначали щонайменше п'ять продуктів розкладу.
Такий рівень стабільності зовсім неприйнятний для водних фармацевтичних композицій елетриптану, які повинні відзначатися довгим строком зберігання. Бажано, щоб в результаті розкладу таких композицій при витримуванні у водному буфері з рН8 протягом 12 тижнів при температурі 50"С залишалося не менше 9590 сч ов елетриптану (відносно первинної маси), крім того масова частка домішок, визначена на цей момент, не повинна перевищувати 2мас.9о. о
Об'єктом даного винаходу є стійка водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану.
Ще одним об'єктом винаходу є стійка водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану, яка придатна для інтраназального та підшкірного призначення, завдяки якій лікарська речовина, ю зр введена у такий спосіб, є біодоступною, швидко всмоктується і швидко вступає в дію.
Нідиспі та ін., У. Ат. Ріагт. Авзосіайоп, ХІІМ(9), 521 (1955), відзначили, що кофеїн суттєво послаблює М) гідролітичний розклад бензокаїну у водному розчині. Фу
Загпіе та ін., Рпапт. Асіа Неїм., 58(1), 28 (1983), довели, що кофеїн може покращувати фотохімічну стабільність деяких фенотіазинів. Проте, такий ефект у випадку сполук цього класу не становить правило. (22) 35 Подібним чином було встановлено, що кофеїн також виявляє різний вплив на нефотохімічний розклад - досліджуваних фенотіазинів.
Несподівано було виявлено, що кофеїн стабілізує водні фармацевтичні композиції, які містять гемісульфат елетриптану, а також покращує їх розчинність.
Крім того, гемісульфат елетриптану характеризується хорошою біодоступністю, швидким всмоктуванням та « вступанням в дію при його інтраназальному чи підшкірному призначенні у вигляді стабілізованих кофеїном -о композицій. с Також несподівано було виявлено, що стабільність таких композицій ще більше підвищується завдяки :з» присутності антиоксиданта (переважно лимонної кислоти або аскорбінової кислоти) і/або співрозчинника (переважно етанолу). 415 Даний винахід стосується водної фармацевтичної композиції, яка містить від 5 до 200 мг/мл гемісульфату їз елетриптану і від 0.5 до 2.095 маса/об'єм кофеїну.
Необов'язково може бути присутній антиоксидант. Придатні антиоксиданти включають лимонну кислоту і іс), аскорбінову кислоту. Переважно може бути присутня лимонна або аскорбінова кислота у кількості до і включно со 1.095 маса/об'єм.
Необов'язково може бути присутній співрозчинник, такий як етанол. Переважно може бути присутній етанол у 1 кількості до і включно 20.09 маса/об'єм. сл Переважно композицію забуферюють до рн від 4.0 до 9.0.
Переважно композицію забуферюють до рн від 7.0 до 9.0.
Переважно композицію забуферюють до рн від 7.5 до 8.5.
Переважно композицію забуферюють до рН приблизно 8.
Переважно композицію забуферюють до рн від 4.0 до 5.0. (Ф) Переважно гемісульфат елетриптану присутній у кількості від 5 до 15О0мг/мл. Переважно гемісульфат г елетриптану присутній у кількості від 10 до 100мг/мл. Переважно гемісульфат елетриптану присутній у кількості від 40 до 1б0мг/мл. Переважно гемісульфат елетриптану присутній у кількості від 40 до 140 мг/мл. Переважно во гемісульфат елетриптану присутній у кількості від 60 до 120мг/мл.
Переважно кофеїн присутній у кількості від 1.0 до 2.095 маса/об'єм.
Переважно лимонна кислота присутня у кількості від 0.1 до 1.095 маса/об'єм. Переважно лимонна кислота присутня у кількості від 0.2 до 1.095 маса/об'єм. Переважно лимонна кислота присутня у кількості від 0.3 до 1.095 маса/об'єм. ве Переважно лимонна кислота присутня у кількості від 0.2 до 0.495 маса/об'єм.
Переважно аскорбінова кислота може бути присутня у кількості до і включно 1.095 маса/об'єм.
Переважно аскорбінова кислота присутня у кількості від 0.3 до 0.69о маса/об'єм.
У випадку інтраназального призначення етанол присутній у кількості переважно від 1.0 до 20.095 маса/об'єм, більш переважно від 2.0 до 10.095 маса/об'єм і найбільш переважно етанол присутній у кількості від 2.0 до 6.095 маса/об'єм.
У випадку підшкірного призначення найбільш переважно етанол присутній у кількості до і включно з 1090 маса/об'єм.
Композиції згідно з винаходом можуть бути одержані з допомогою відомих методик, наприклад, описаних у наведених далі Прикладах. Композиції забуферюють до необхідного рівня рн. 70 З метою досягнення рН композиції від 7.0 до 9.0 може використовуватися придатний буфер, такий як тріс(гідроксиметил)метиламін. При використанні тріс(гідроксиметил)-метиламіну його концентрацію переважно підтримують приблизно на рівні О.05М або приблизно 0.02М, а для досягнення необхідного показника рн використовують придатну основу, наприклад водний розчин гідроксиду натрію.
Для досягнення показника рН композиції від 4.0 до 6.0 може використовуватися придатний буфер, такий як /5 лимонна кислота.
Особливе значення має те, що відповідно до даного винаходу може використовуватися будь-яка поліморфна або сольватована (наприклад, гідрат) форма гемісульфату елетриптану.
Окиснення представляє один із основних шляхів розкладу гемісульфату елетриптану у водних розчинах.
Лимонна і аскорбінова кислота є добре відомими антиоксидантами. Проте, результати показали, що додаткова 2о присутність антиоксиданта, такого як лимонна кислота або аскорбінова кислота, разом з кофеїном додатково підвищує стабільність гемісульфату елетриптану у водних розчинах, причому такий ефект сильніший, ніж ефект, який має місце завдяки властивостям тільки антиоксидантів.
Етанол перш за все присутній у якості співрозчинника. Проте, було виявлено, що присутність етанолу разом з кофеїном зумовлює несподіване додаткове підвищення стабільності гемісульфату елетриптану у водних сч г розчинах.
Композиції згідно з винаходом корисні для лікування станів, при яких призначають селективні агоністи і) рецепторів 5-НТ., і, зокрема, для лікування мігрені, гіпертензії, депресії блювання, тривоги, розладу апетиту, ожиріння, зловживання ліками, гістамінового головного болю, болю, хронічної пароксизмальної гемікранії і головного болю, зумовленого судинними захворюваннями. ю зо Композиції згідно з винаходом особливо придатні для інтраназального призначення. Інтраназальне застосування забезпечує ряд переваг, таких як простота введення, уникнення ефекту первинного печінкового юю метаболізму, і, зокрема, швидке всмоктування та початок дії. Ге!
Нормальний рівень рН носових виділень у здорових дорослих людей становить від 5.5 до 6.5. Для того, щоб інтраназальна композиція мала мінімальний вплив на цілісність епітелію, слід оптимізувати рівень рН, ме) осмолярність та тип і концентрацію буферу. Фізіологічне прийнятним є показник рН, що становить від 4.0 до «Е 9.0, і, ймовірно, гіпертонічні та ізотонічні розчини завдають найменше ушкоджень слизовій оболонці носа.
Епітелій слизової оболонки носової порожнини представляє собою високоваскуляризовану тканину, покриту миготливим псевдобагатошаровим циліндричним епітелієм. Очищення мукоциліарного епітелію носової порожнини, обумовлене узгодженим рухом війок, є однією з основних перешкод для ефективної інтраназальної « доставки ліків. Назальний кліренс проходить із середньою швидкістю приблизно 5-бмм/хв., внаслідок чого час па) с перебування ліків у носовій порожнині дорівнює лише 20-30 хвилин. У зв'язку з цим слід враховувати насичення . препарату у носовій порожнині, а також концентрацію, об'єм, в'язкість і розмір частинок композицій, так як и?» кожен із вказаних факторів може впливати на час взаємодії композицій із слизовою оболонкою носової порожнини. Крім того, використовувані концентрації кофеїну, антиоксиданту (наприклад, лимонної кислоти) і співрозчинника (наприклад, етанолу) обмежуються рівнем серйозності подразнення або ураження, яке може їх бути завдане слизовій оболонці носа. Переважно необхідна концентрація гемісульфату елетриптану для інтраназальних композицій становить приблизно 120 мг/мл. Також бажано, щоб строк зберігання композиції при ік кімнатній температурі становив щонайменше 2 роки.
Ге) Прикладом інтраназальної композиції є водна композиція, що містить: бОомг/мл гемісульфату елетриптану, о 1.595 маса/об'єм кофеїну, с 0.395 маса/об'єм лимонної кислоти і 1595 маса/об'єм етанолу, забуферена до рівня рН від 7.5 до 8.5, переважно приблизно рНаев.О, переважно з допомогою дв Тріс(гідроксиметил)метиламіну (при концентрації 0.02М) і гідроксиду натрію.
Кращою інтраназальною композицією є водна композиція, яка містить:
Ф) 120мг/мл гемісульфату елетриптану, ка 1.595 маса/об'єм кофеїну, 0.395 маса/об'єм лимонної кислоти і 60 596 маса/об'єм етанолу, забуферена до рівня рН від 7.5 до 8.5, переважно приблизно рНаев.О, переважно з допомогою тріс(гідроксиметил)метиламіну (при концентрації 0.О5М) і гідроксиду натрію.
Співвідношення наповнювачів у вищевказаній кращій інтраназальній композиції може змінюватися, наприклад концентрація кофеїну може становити від 1.0 до 2.095 маса/об'єм, концентрація лимонної кислоти б5 Може становити від 0.1 до 1.095 маса/об'єм, а концентрація етанолу - від 0 до 2095 маса/об'єм.
Інтраназальні композиції можуть призначатися з допомогою придатних аерозольних пристроїв. Такі пристрої можуть мати форму дозувальних аерозольних упаковок або механічних балончиків з насосом, які не містять газу-носія.
Тип застосовуваного пристрою безпосередньо впливає на насичення та на час перебування композиції у носовій порожнині. Для покращення часу перебування композиції у носовій порожнині розмір крапель, які випускає аерозольний пристрій, переважно має дорівнювати від 60 до 80 мікрон. Перевага надається дозувальним розпилювальним пристроям (або разовим, або багаторазового використання), так як вони роблять можливою точну і повторювану доставку доз.
Перевага надається механічним балончикам з насосом, з яких викачане повітря, так як вони призначені для /о захисту композиції від окиснення, забруднення пилом і/або бактеріями. В них також враховані турботи про навколишнє середовище, пов'язані з використанням у пристроях подібного типу хлорфторвуглецевих (СЕС) носив. Такі насосні пристрої запобігають проникненню повітря у камеру з лікарським препаратом, після випуску кожної дози в них створюється вакуум. Вакуум може зумовлювати деформацію контейнера, завдяки чому об'єм упаковки зменшується з кожним наступним використанням.
У таких пристроях може бути передбачене зберігання лікарського засобу та решти розчину в окремих камерах до приведення в дію насоса, під час якого складники перемішуються, і пацієнту вводиться композиція.
Переважна індивідуальна доза гемісульфату елетриптану, який призначається інтраназально, становить від 1 до 50, більш переважно - від 1 до 20 і найбільш переважно - від 4 до 1бмг на суб'єкта. Відповідно, описані вище аерозольні пристрої, як правило, призначені для доставки від 25мкл до 100мкл гемісульфату елетриптану
У кожній визначеній дозі або струмені.
Композиції згідно з винаходом також прийнятні для підшкірного призначення, перевагами якого є швидкий початок дії лікарського засобу та уникнення ефекту первинного печінкового метаболізму. Вони вводяться з допомогою шприца/голкових пристроїв під шкіру у відповідну ділянку тіла, наприклад, в область стегна.
Лікар визначає актуальне дозування, яке найбільш прийнятне для окремого пацієнта, і яке буде змінюватися сч ов Залежно від його віку, маси тіла і реакції. Вказані вище дози є прикладом усередненого випадку. Звичайно ж, можливі окремі випадки, в яких існує необхідність у застосуванні вищих або нижчих доз. і)
Перевагою даного винаходу є те, що під лікуванням мають на увазі зцілення, паліативне лікування та профілактику.
Винахід ілюструється наведеними нижче прикладами. ю зо Приклади
Композиції, представлені у наведеній далі Таблиці 1 одержували додаванням тріс(гідроксиметил)метиламіну о (у кількості, достатній для досягнення концентрації необхідної композиції 0.02М), кофеїну (за необхідності) і Ге! лимонної кислоти (за необхідності) до води (у кількості, достатній для досягнення 8095 від загального об'єму необхідної композиції). Суміш перемішували з метою розчинення твердих компонентів, і рН одержаного розчину ме)
Зв ДОВОДИЛИ ДО бажаного рівня з допомогою 1М водного розчину гідроксиду натрію. До суміші додавали «Е гемісульфат елетриптану і продовжували її перемішування до його розчинення. Після цього рівень рН знову за необхідності доводили до необхідного показника з допомогою 1М водного розчину гідроксиду натрію. Після цього додавали етанол (за необхідності) і розчин доводили до кінцевого об'єму додаванням води. « й З
Приклад Ме| рН Гемісульфат |Кофеїн (96|Лимонна |Етанол - ТЕТ Етьктя п » (мг/мл) мас./об.) : во вювроозв вро 650003; з вв юр3 т яв 6603;
Ф вв 00; 03
Постанявої 1794 о АНІ
Фо Посилання во 1059103 с в 111
Постанясво 10100013
Посиланнярвої 11101111103, о, 59 Примітки
ГФ) 1,2 При зберіганні розчинені продукти випадали в осад (див. Таблицю 2). 7 Приклад 6
Водну композицію, рівень рН якої становить 8, яка містить 120мг/мл гемісульфату елетриптану, 1.590 мас./об. кофеїну, 0.395 мас./об. лимонної кислоти і 595 мас./об. етанолу одержували таким чином. бо Тріс(гідроксиметил)метиламін (у кількості, достатній для досягнення концентрації необхідної композицгГі" 0.О5М), лимонну кислоту, етанол і кофеїн додавали до води (у кількості, достатній для досягнення 8095 від загального об'єму необхідної композиції). Суміш перемішували з метою розчинення твердих компонентів, і рн одержаного розчину доводили до 8 з допомогою 5М водного розчину гідроксиду натрію. До суміші додавали гемісульфат елетриптану і продовжували її перемішування до його розчинення. Після цього рівень рН знову за бо необхідності доводили до необхідного показника з допомогою 5М водного розчину гідроксиду натрію. Розчин доводили до кінцевого об'єму додаванням води.
Препаративний приклад 1
Гемісульфат елетриптану
Перемішуваний розчин елетриптану (90.0г, 0.235моль) в ацетоні (3195мл) охолоджували до 0-47 і по краплях додавали концентровану сірчану кислоту (11.77г, 0.118моль) протягом ЗО хвилин в атмосфері азоту, підтримуючи при цьому температуру на рівні 0-4 "С. Одержану суспензію гранулювали при температурі 0-47 протягом 2 годин, фільтрували, твердий продукт промивали ацетоном (2х9Омл). Продукт сушили при зниженому тиску при 407С протягом ночі (93.7г). 70 Одержаний описаним вище способом гемісульфат елетриптану може бути кристалізований таким чином.
Гемісульфат елетриптану (104.3г) розчиняли, перемішуючи, в демінералізованій воді (188мл) і додавали ацетон (104Змл). Розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником, яке підтримували протягом проміжку часу, в якому додавали ацетон (1564мл), а саме протягом 40 хвилин. Розчин охолоджували до кімнатної температури і вносили затравку. Перемішування продовжували протягом 30 хвилин, після чого до 7/5 буспензії протягом 30 хвилин ще раз додавали ацетон (2085мл). Суміш охолоджували до 0-47С і гранулювали протягом 1.5 години. Твердий продукт відфільтровували, промивали ацетоном (2х13Омл) і сушили при зниженому тиску при температурі 40"С (93.21г).
Вивчення стабільності
Зразки композицій, представлених у Таблиці 1, зберігали протягом 12 тижнів при температурі 5070.
По закінченні цього періоду кожен зразок аналізували з допомогою ВЕРХ за зазначених нижче умов, а результати представлені у Таблиці 2.
Хроматографічні умови:
Колонка: 15 смхО.46бсм з нержавіючої сталі, що містить Нурегвії ВОЗ С8 (товарний знак), заповнення: 5 мкм, або еквівалент. сч
Рухома фаза: 0.02М водний розчин ацетату амонію: метанол (об'ємне співвідношення 65:35). Показник рН суміші доводили до 6.0 з допомогою крижаної оцтової кислоти. Ге)
Температура, при якій проводили випробування: зЗис
Швидкість потоку: 1.0 мл/хв. т)
Детекція: Спектрофотометрія в ультрафіолетовій області при довжині хвилі 225нм. ю
Кількість зразка: 1Омкл. Придатним інжекторним промивним розчином є суміш метанол/вода (об'ємне співвідношення 50:50).
Час утримування: За описаних умов елетриптан елюює приблизно протягом 12.5-14.5 хвилин після вприскування. Ме
Тривалість випробувань: 30 хвилин для типової оцінки стабільності. Ге») « « 0 т с з певтаняятт 0000000 оопевиланняв? 03 5
ЧК» се)
Примітки о 1,2. Важливе визначення стабільності не могло бути здійснене у цих композиціях, оскільки до закінчення 1 50 строку зберігання мало місце осадження розчинів. 3. У паралельному дослідженні одержували стабільний розчин при приготуванні тим самим способом сл композиції, яка точно відповідає композиції, позначеній як Посилання А у Таблиці 1. Через 12 тижнів, протягом яких композицію зберігали при температурі 50"С, з допомогою описаного аналітичного методу були одержані такі дані: елетриптан був присутній у кількості 80.49 мас. 95, загальна кількість домішок становила 3.0 мас. 95. 25 4. Не всі утворювані домішки могли бути визначені з допомогою застосованого методу аналізу.
ГФ) Обговорення результатів, представлених М Таблиці 2 юю Одержані результати доводять, що кофеїн стабілізує водні композиції, що містять гемісульфат елетриптану, а також покращує їх розчинність.
Одержані результати також свідчать, що лимонна кислота і етанол, як разом, так і окремо забезпечують 60 покращену стабільність таких композицій.
Результати для композиції, позначеної як Посилання С, свідчать, що етанол виявляє стабілізуючий вплив на водні композиції гемісульфату елетриптану.
Claims (22)
1. Водна фармацевтична композиція, яка містить від 5 до 200 мг/мл гемісульфату елетриптану і від 0,5 до 2,096 маса/об'єм кофеїну.
2. Композиція згідно з п. 1, яка містить від 40 до 160 мг/мл гемісульфату елетриптану.
3. Композиція згідно з п. 1 або 2, яка містить від 60 до 120 мг/мл гемісульфату елетриптану.
4. Композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка містить від 1,0 до 2,095 маса/об'єм кофеїну.
5. Композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить антиоксидант.
6. Композиція згідно з п. 5, в якій антиоксидантом є лимонна кислота.
7. Композиція згідно з п. б, в якій лимонна кислота присутня у кількості до і включно 1,0 95 маса/об'єм.
8. Композиція згідно з п. 7, в якій лимонна кислота присутня у кількості від 0,2 до 0,4 95 маса/об'єм.
9. Композиція згідно з п. 5, в якій антиоксидантом є аскорбінова кислота.
10. Композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, яка додатково містить етанол.
11. Композиція згідно з п. 10, в якій етанол присутній у кількості до і включно 20,0 95 маса/об'єм.
12. Композиція згідно з п. 11, в якій етанол присутній у кількості від 2,0 до 10,0 95 маса/об'єм.
13. Композиція згідно з п. 12, в якій етанол присутній у кількості від 2,0 до 6,0 95 маса/об'єм.
14. Композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів, в яку додано буферний розчин до досягнення показника рН від 4,0 до 9,0.
15. Композиція згідно з п. 14, в яку додано буферний розчин до досягнення показника рн від 7,5 до 8,5.
16. Композиція згідно з п. 14, в яку додано буферний розчин до досягнення показника рн від 4,0 до 5,0.
17. Композиція за будь-яким з пунктів 6 - 8 і 10 - 15, яка містить 120 мг/мл гемісульфату елетриптану, 1,5 95 маса/об'єм кофеїну, 0,3 95 маса/об'єм лимонної кислоти і са 5 9о маса/об'єм етанолу (5) і в яку додано буферний розчин до рівня рН від 7,5 до 8,5, переважно приблизно рН 8,0.
18. Композиція згідно з п. 17, яка як буферний розчин містить трис(гідроксиметил)метиламін і гідроксид натрію.
19. Композиція згідно з будь-яким з попередніх пунктів для використання як медикаменту. ІФ)
20. Спосіб лікування захворювання або стану у людини, у випадку яких призначається селективний агоніст ю 5-НТ. рецепторів, який передбачає введення людині ефективної кількості композиції згідно з будь-яким з пп. 1 - 18. (22)
21. Спосіб лікування захворювання або стану у людини, вибраного з мігрені, гіпертензії, депресії, Ф блювання, тривоги, розладу апетиту, ожиріння, зловживання ліками, гістамінового головного болю, болю, хронічної пароксизмальної гемікранії і головного болю, зумовленого судинними захворюваннями, який « передбачає введення людині ефективної кількості композиції згідно з будь-яким з пп. 1 - 18.
22. Спосіб згідно з п. 21 для лікування мігрені. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ч мікросхем", 2002, М 10, 15.10.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і - с науки України. ;» щ» се) се) с 50 сл Ф) іме) бо б5
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9714081.8A GB9714081D0 (en) | 1997-07-03 | 1997-07-03 | Pharmaceutical compositions |
| GBGB9718270.3A GB9718270D0 (en) | 1997-07-03 | 1997-08-28 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP1998/004176 WO1999001135A1 (en) | 1997-07-03 | 1998-07-01 | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA49955C2 true UA49955C2 (uk) | 2002-10-15 |
Family
ID=10815339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99126573A UA49955C2 (uk) | 1997-07-03 | 1998-01-07 | Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100384346B1 (uk) |
| AP (1) | AP1100A (uk) |
| AR (1) | AR013165A1 (uk) |
| CO (1) | CO4950555A1 (uk) |
| GB (2) | GB9714081D0 (uk) |
| GT (1) | GT199800105A (uk) |
| HN (1) | HN1998000101A (uk) |
| MY (1) | MY119643A (uk) |
| PA (1) | PA8454501A1 (uk) |
| PE (1) | PE84499A1 (uk) |
| TN (1) | TNSN98126A1 (uk) |
| UA (1) | UA49955C2 (uk) |
| ZA (1) | ZA985812B (uk) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9417310D0 (en) * | 1994-08-27 | 1994-10-19 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
-
1997
- 1997-07-03 GB GBGB9714081.8A patent/GB9714081D0/en active Pending
- 1997-08-28 GB GBGB9718270.3A patent/GB9718270D0/en active Pending
-
1998
- 1998-01-07 UA UA99126573A patent/UA49955C2/uk unknown
- 1998-06-30 MY MYPI98002961A patent/MY119643A/en unknown
- 1998-06-30 PE PE1998000581A patent/PE84499A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-30 HN HN1998000101A patent/HN1998000101A/es unknown
- 1998-07-01 AR ARP980103209A patent/AR013165A1/es unknown
- 1998-07-01 TN TNTNSN98126A patent/TNSN98126A1/fr unknown
- 1998-07-01 PA PA19988454501A patent/PA8454501A1/es unknown
- 1998-07-01 KR KR10-1999-7012523A patent/KR100384346B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-02 AP APAP/P/1998/001290A patent/AP1100A/en active
- 1998-07-02 ZA ZA9805812A patent/ZA985812B/xx unknown
- 1998-07-03 CO CO98037816A patent/CO4950555A1/es unknown
- 1998-07-13 GT GT199800105A patent/GT199800105A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AR013165A1 (es) | 2000-12-13 |
| HN1998000101A (es) | 1999-01-08 |
| AP9801290A0 (en) | 1998-09-30 |
| CO4950555A1 (es) | 2000-09-01 |
| KR100384346B1 (ko) | 2003-05-16 |
| GT199800105A (es) | 2000-01-04 |
| GB9714081D0 (en) | 1997-09-10 |
| PA8454501A1 (es) | 2000-05-24 |
| PE84499A1 (es) | 1999-09-11 |
| AP1100A (en) | 2002-09-02 |
| KR20010014366A (ko) | 2001-02-26 |
| MY119643A (en) | 2005-06-30 |
| TNSN98126A1 (fr) | 2005-03-15 |
| ZA985812B (en) | 2000-01-10 |
| GB9718270D0 (en) | 1997-11-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA002174B1 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие гемисульфат элетриптана и кофеин | |
| KR100345824B1 (ko) | 성적 장애를 치료하기 위한 비내용 제제 | |
| NL9102071A (nl) | Geneesmiddelen. | |
| US5169849A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| RU2255736C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие золмитриптан | |
| PL219338B1 (pl) | Preparat do podawania donosowego zawierający co najmniej jeden będący lekiem hormon płciowy wybrany spośród testosteronu, biologicznych proleków hormonu płciowego wybranych spośród androstendionu i progesteronu oraz ich połączeń, oraz dalsze składniki | |
| FI102873B (fi) | Menetelmä nitroglyseriinipitoisen, hydrofiilisen vesipitoisen pumpatta van sumutteen valmistamiseksi | |
| GB2162745A (en) | Nasal compositions | |
| UA49955C2 (uk) | Водна фармацевтична композиція, що містить гемісульфат елетриптану і кофеїн | |
| WO2017122161A1 (en) | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists | |
| GB2114001A (en) | Nasal pharmaceutical compositions | |
| FI81258B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmaceutisk komposition foer nasal administration. | |
| TWI221769B (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate | |
| ES2935684T3 (es) | Formulaciones de epinefrina intranasales y métodos para el tratamiento de enfermedades | |
| JP2002037735A (ja) | カフェイン類の安定化方法および粘膜適用組成物 | |
| MXPA99011299A (en) | Pharmaceutical compositions containing eletriptan hemisulphate and caffeine | |
| CZ466099A3 (cs) | Farmaceutické kompozice obsahující elektriptanhemisulfat a kofein | |
| CN116687854A (zh) | 一种枸橼酸西地那非喷雾制剂及其制备方法 |