NL9102071A - Geneesmiddelen. - Google Patents

Description

Titel: Geneesmiddelen.

De uitvinding heeft betrekking op een nieuw zout van3- [2- (dimethylamino) ethyll -N-methyl-1H-indool-5-methaansulfon¬amide, op farmaceutische samenstellingen die deze omvatten, inhet bijzonder op samenstellingen die zijn aangepast voorintranasale toediening, en voor het gebruik daarvan in degeneeskunde.

3- [2- (dimethylamino) ethyl] - N-methyl-1H-indool-5-methaan-sulfonamide, welke kan worden voorgesteld door de formule (l)en de fysiologisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvanworden beschreven in het Britse octrooischrift 2.162.522.

De verbinding met formule (1) vertoont selectieve vaso-constrictieve activiteit en is bruikbaar bij de behandelingvan migraine. Fysiologisch aanvaardbare zouten van deverbinding met formule (1) die in het bijzonder beschrevenzijn in het Britse octrooischrift 2.162.522 zijn desuccinaten, hemisuccinaten, fumaraten, benzoaten, methaan-sulfonaten en hydrochloridezouten.

Verrassenderwijs is gevonden dat een speciaal zout van deverbinding met formule 1, die in het bereik van de zoutenbeschreven en geclaimd in het Britse octrooischrift 2.162.522,maar die daarin niet in het bijzonder beschreven is, voor¬delige eigenschappen heeft voor de bereiding van bepaaldefarmaceutische samenstellingen, in het bijzonder voorintranasale toediening.

De onderhavige uitvinding voorziet derhalve in 3-[2-(dimethylamino) ethyl] - N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamidesulfaatzout (2:1), en fysiologisch aanvaardbare solvaten,waaronder hydraten, daarvan.

In een ander aspect voorziet de uitvinding in eenfarmaceutische samenstelling omvattend 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout(2:1) of een fysiologisch aanvaardbaar solvaat daarvan alsactief bestanddeel tezamen met een farmaceutisch aanvaardbaredrager daarvoor.

Nog een ander aspect van de uitvinding voorziet in 3-[2-(dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamidesulfaatzout (2:1) en fysiologisch aanvaardbare solvatendaarvan voor de toepassing in de geneeskunde, in bijzonder inde humane geneeskunde. Het is duidelijk dat gebruik in degeneeskunde het gebruik van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of eenfysiologisch aanvaardbaar solvaat daarvan als een actieftherapeutisch bestanddeel behelst, maar daar niet noodzakelijktoe beperkt is.

In een volgend aspect is er voorzien in het gebruik van3- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool,-5-methaan¬sulfonamide sulfaatzout (2:1) of een fysiologisch aanvaardbaarsolvaat daarvan voor de bereiding van een geneesmiddel voorhet gebruik in de behandeling van omstandigheden diegeassocieerd zijn met cefalische pijn zoals cluster hoofdpijn,chronische paroxysmale hemicranie, hoofdpijn geassocieerd metvasculaire ziekten, hoofdpijn geassocieerd met stoffen of hunontwenning (bijvoorbeeld drugsontwenning), spanningshoofdpijnen in het bijzonder migraine.

Wij hebben gevonden dat het 3-[2-{dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of eenfysiologisch aanvaardbaar Solvaat daarvan op verrassende wijzevoordelige eigenschappen heeft wanneer deze intranasaal wordttoegediend.

Orale samenstellingen kunnen geassocieerd worden metbepaalde nadelen in de behandeling van condities geassocieerdmet cefalische pijn. Dergelijke condities, in het bijzondermigraine, worden bijvoorbeeld vaak vergezeld door misselijk¬heid welke het moeilijk maakt voor de patiënt om een oralesamenstelling in te nemen. Het is ook hoogst gewenst, in hetbijzonder in de behandeling van een acute condities, datfarmaceutische samenstellingen een grote biologische beschik¬baarheid hebben en een snel en consistent begin van werking.Snelle absorptie kan bereikt worden door parenteraletoediening maar dit kan onaccepteerbaar zijn voor sommige patiënten, in het bijzonder wanneer het geneesmiddel zelftoegediend moet worden. Intranasale toediening vormt eengeschikte alternatieve route voor toediening.

Dienovereenkomstig voorziet een verder aspect van deuitvinding in een werkwijze voor het behandelen van eenzoogdier, waaronder de mens, welke omvat de intranasaletoediening van een effectieve hoeveelheid van 3- [2- (dimethyl -amino) ethyl] -N-methyl - 1H- indool - 5 -methaansulf onamidesulfaatzout (2:1) of een fysiologisch aanvaardbaar solvaatdaarvan in het bijzonder bij de behandeling van condities diegeassocieerd zijn met cefalische pijn en bij het verlichtenvan symptomen die daarmee geassocieerd zijn.

Het is duidelijk dat een verwijzing naar behandelingzowel profylaxis als het verlichten van de optredendesymptomen bedoelt te omvatten.

Derhalve wordt in een voorkeursuitvoeringsvorm defarmaceutische samenstelling volgens de onderhavige uitvindingin een vorm gebracht die is aangepast voor intranasaletoediening.

intranasale formuleringen kunnen in het algemeen invloeibare of in droge poedervormen bestaan. Bevredigendeintranasale formuleringen moeten voldoende stabiel, chemischen fysisch zijn om op constante wijze gedoseerd te worden innauwkeurig afgemeten doseringen, zelfs na een langdurigeopslag met eventuele temperatuurtluctuaties tussen 0 en 40°C.Dienovereenkomstig moet de actieve ingrediënt verenigbaar zijnmet de excipiënten die gébruikt worden in de formulering enmoet deze niet aggregeren op een manier die zou leiden tot eenverlies aan nauwkeurige dosisaflevering, bijvoorbeeld doorneerslaan uit een vloeibare formulering of door het plakkenvan een poederformulering. Om de retentie van een intranasaleformulering in de nasale passage van een patiënt natoediening, in het bijzonder van een vloeibare formulering, temaximaliseren, is het gewenst om de eenheidsdoseringsvorm vande actieve ingrediënt binnen een relatief klein toedienings-volume af te leveren, bijvoorbeeld 50-200 μΐ, bij voorkeur 100 μΐ of minder. Dit kan het gebruik van hoge concentratiesvan geneesmiddel noodzakelijk maken, en goed oplosbare actieveingrediënten zijn daarbij voordelig. Het is duidelijk dat eenactieve ingrediënt ook moet worden aangeboden in een vorm diesnel geabsorbeerd wordt door het nasale slijmvlies maar dieniet samengaat met enige nadelige effecten zoals irritatie.

Wij hebben gevonden dat voor intranasale toediening hetzout volgens de uitvinding op voordelige wijze toegediend kanworden in de vorm van een oplossing.

Oplossingen zullen in het algemeen waterig zijn, bijvoor¬beeld bereid uit alleen water (bijvoorbeeld steriel ofpyrogeen-vrij water) of water en een fysiologisch aanvaardbaarco-solvent (bijvoorbeeld ethanol, propyleenglycol, poly-ethyleenglycolen zoals PEG 400).

Dergelijke oplossingen kunnen daarbij andere excipiëntenzoals conserveringsmiddelen (bijvoorbeeld benzalkoniumchlorideen fenylethylalcohol) , buff ermiddelen, isotoniteit-regelendemiddelen (bijvoorbeeld natriumchloride), viscositeits-verhogende middelen, absorptieverhogers, smaakstoffen(bijvoorbeeld aromatische smaakstoffen zoals menthol,eucalyptol, kamfer en methylsalicylaat in een hoeveelheid vanongeveer 0,001-0,5% w/w) en zoetmiddelen (bijvoorbeeldsaccharine in een hoeveelheid van ongeveer 0,01% w/w totongeveer 10% w/w, bij voorkeur in het gebied van 1-5% w/w)bevatten.

Oplossingen volgens de uitvinding zullen bij voorkeursteriel zijn en vrij van conserveringsmiddelen. Sterieleformuleringen kunnen bereid worden door middel van werkwijzendie bekend zijn aan de vakman, bijvoorbeeld door eenaseptische bereiding of sterilisatie van bulkprodukten.

Oplossingen worden direkt in de neusholte aangebrachtdoor conventionele middelen, bijvoorbeeld met een druppelaar,pipet of spray. De formuleringen kunnen geleverd worden in eenenkele of multidoseringsvorm. In het laatste geval is bijvoorkeur voorzien in een middel om de dosis af te meten. Inhet geval van een druppelaar of pipet kan dit bereikt worden doordat de patiënt een geschikt, vooraf bepaald volume van deoplossing toedient. In het geval van een spray kan dit bereiktworden door middel van bijvoorbeeld een afmetende atomiserendespray-pomp.

Intranasale toediening kan ook bereikt worden door middelvan een aerosolfonnulering waarin de verbinding geleverd wordtin een onder druk gebracht verpakking met een geschikt drijf-gas zoals een chloorfluorkoolwaterstof (CFK), bijvoorbeelddichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan of dichloor-tetrafluorethaan, een hydrofluorkoolwaterstof (HFK) bijvoor¬beeld 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,l,1,2,3,3,3-heptafluor-pentaan, kooldioxide of een ander geschikt gas. De doseringvan het geneesmiddel kan geregeld worden door het voorzien ineen meterklep.

Een farmaceutische samenstelling bevattend 3-[2-{di-methylamino) ethyl] - N-methyl - 1H- indool- 5-methaansulf onamidesulfaatzout (2:1) aangepast voor intranasale toediening, zalbij voorkeur in de vorm van een waterige oplossing bestaan.

Waterige oplossingen van het zout van de onderhavigeuitvinding, aangepast voor intranasale toediening, zullen bijvoorkeur een pH hebben in het bereik van 4-8. Met de meestevoorkeur zal de pH van de waterige oplossingen van het zoutvolgens de onderhavige uitvinding voor intranasale toediening5-7 zijn, zoals 5,4-5,6. Het stellen van de pH van waterigeoplossingen van het hemisulfaatzout van de verbinding metformule (1) tot binnen het gewenste bereik wordt op eengeschikte manier uitgevoerd door de toediening van een base,zoals een anorganische base, bij voorkeur een alkalimetaal-hydroxide, met de meeste voorkeur natriumhydroxide.

Derhalve voorziet in een uitvoeringsvorm die de meestevoorkeur heeft de onderhavige uitvinding in een waterigeoplossing van 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) aangepast voorintranasale toediening waarin de pH in het bereik is van 5-7.

Het zal duidelijk zijn dat waterige oplossingen van hetzout van de onderhavige uitvinding bereid kunnen worden door het zout in water op te lossen. Bij voorkeur zullen dergelijkeoplossingen echter bereid worden door een mengsel van éénmolair equivalent van 3- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-iH-indool-5-methaansulfonamide en 0,5-0,7 molair equivalent vangeconcentreerd zwavelzuur, bij voorkeur 0,625 molairequivalent van geconcentreerd zwavelzuur, in water.

Waterige oplossingen van het zout van de onderhavigeuitvinding, aangepast voor intranasale toediening, zullen bijvoorkeur het zout bevatten in een concentratie van 20 mg/mltot 500 mg/ml, met de meeste voorkeur 25 mg/ml tot 400 mg/ml.

Het zal duidelijk zijn dat de precieze therapeutischedosering van het zout zal afhangen van de leeftijd en conditievan de patiënt en de aard van de conditie die behandeld wordten uiteindelijk door de behandelende arts bepaald zal worden.

In het algemeen effectieve doseringen voor de behandelingvan condities die geassocieerd zijn met cefalische pijn,bijvoorbeeld acute behandeling van migraine, zullen echter inhet bereik liggen van 0,5-100 mg, bij voorkeur 1-60 mg, met demeeste voorkeur 2-40 mg van de actieve ingrediënt pereenheidsdosering welke toegediend kan worden in één enkele ofin meerdere doseringen, bijvoorbeeld, 1-4 keer per dag.

Het zout van de onderhavige uitvinding kan op eengeschikte manier aanwezig zijn in een eenheidsdoseringsvorm.Een geschikte eenheidsdoseringsformulering voor intranasaletoediening bevat de actieve ingrediënt in een hoeveelheid van0,5-100 mg, bij voorkeur in het bereik van 1-60 mg, met demeeste voorkeur 2-40 mg, welke kan worden toegediend in ééndanwel in beide neusgaten. Met de meeste voorkeur wordt2,5-25 mg van de actieve ingrediënt toegediend in één enkeledosering in een neusgat.

Een eenheidsdoseringsformulering die de voorkeur heeftkan geleverd worden als een enkele dosering in een verzegeldeeenheid, bijvoorbeeld een buisje van glas of plastic materiaalwelke gevuld kan worden en afgesloten door gebruik te makenvan conventionele technieken. Anderszins kan een afgeslotenbuisje van plastic materiaal geproduceerd worden door middel van "form-fill-seal" technologie. Het buisje en de componentenvan de farmaceutische formulering die daarin afgevuld zijnzijn bij voorkeur hittestabiel. Het afgesloten buisje kangesteriliseerd worden, bijvoorbeeld door het te plaatsen ineen autoclaaf bij 121°C voor niet langer dan 15 minuten, om tevoorzien in een steriel eenheidsdoseringsbuisje, welk kanworden ingebracht in een geschikt toedieningsmiddel vóór hetgébruik. Het eenheidsdoseringsvolume is bij voorkeur50-200 μΐ, bijvoorbeeld 100 μΐ.

Volgens een algemeen proces (A), wordt de verbinding vande onderhavige uitvinding of een solvaat daarvan bereid doorhet laten reageren van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide of een zout of solvaat daarvan metzwavelzuur. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in eenwaterig medium, eventueel in de aanwezigheid van een organischoplosmiddel zoals alcohol (bijvoorbeeld ethanol ofisopropanol). De verbinding van de onderhavige uitvinding ofeen hydraat daarvan wordt bij voorkeur bereid door de vrijebase en zwavelzuur te mengen in water.

volgens een andere algemene werkwijze (B), wordt deverbinding van de onderhavige uitvinding of een solvaatdaarvan bereid door het laten reageren van een zout van3- [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaan-sulfonamide of een solvaat daarvan met een geschiktsulfaatzout, bijvoorbeeld een metaalsulfaat (zoals natrium ofzilversulfaat) of een gesulfateerde ionenuitwisselingshars,bij voorkeur in een waterig medium.

Dergelijke werkwijzen (A) en (B) vormen andere aspectenvan de onderhavige uitvinding.

In een ander aspect van de onderhavige uitvinding wordtvoorzien in een farmaceutische samenstelling in een vorm dieis aangepast voor intranasale toediening, welke omvat eenwaterige oplossing van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide of een fysiologisch aanvaardbaarzout of solvaat daarvan, welke oplossing een pH heeft in hetbereik van pH 5 tot pH 7.

Een volgend alternatief aspect van de onderhavigeuitvinding voorziet in een werkwijze voor het behandelen vaneen zoogdier, waaronder de mens, die lijdt aan of ontvankelijkis voor cefalische pijn, in het bijzonder migraine, welkeomvat intranasale toediening van een farmaceutische compositieomvattend een waterige oplossing van 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide of eenfysiologisch aanvaardbaar zout of solvaat daarvan, waarin depH van de oplossing in het bereik ligt van pH 5 tot pH 7.

De volgende niet-limitatieve voorbeelden lichten deuitvinding verder toe.

Voorbeeld 1 3- Γ2- (dimethvlamino) ethvll -N-methyl-lH-indool-5-methaan-sulfonamide sulfaat (2:1)

Een oplossing van zwavelzuur (2N, 169 ml), werd verdundmet water {106 ml) en snel druppelsgewijs toegevoegd aan eengeroerde oplossing van 3-12-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide (100 g) in ethanol (2,3 1) enwater (25 ml) bij reflux. De resulterende oplossing werdgekoeld tot 45°C, daarna geënt, gekoeld tot 4°C en men lietdeze 1 uur staan. Het reactiemengsel werd gefilterd en hetfiltraat werd gewassen met ethanol (50 ml), daarna gedroogdbij 40°C in vacuum om de titelverbinding (114 g) te geven ineen gesolvateerde vorm, smeltpunt 157°C (decompositie).

Een analyse laat 6,16% w/w ethanol bij G.C. zien.

H.P.L.C. 97,3% gecorrigeerd, 0,84% w/w waterinhoud.

Analyse gevonden C: 47,75; H: 6,82; N: 11,11; S: 13,00.

C28H44N608S.0.99C2H50H.0.35H20 benodigd C: 48,61; H: 6,88; N: 11,35; S: 12,98%.

Dê volgende niet-limitatieve voorbeelden lichtenfarmaceutische formuleringen voor intranasale toedieningvolgens de uitvinding toe.

voorbeelden 2 eg. 3Steriele formulering voorbeeld 2 Voorbeeld 3

Verbinding met formule (1) 20 mg 400 mg

Zwavelzuur (geconcentreerd) BP 4,23 mg 84,8 mg

Natriumhydroxide BP qs tot pH 5,4-5,6 qs tot pH 5,4-5,6

Bulkwater voor injecties pH.Eur. tot 1 ml tot l ml

De verbinding met formule (l) wordt opgelost in hetzwavelzuur dat daarvóór verdund is met water. De oplossingwordt op ongeveer 90 vol.% van het eindvolume gébracht. De pHvan de oplossing wordt met natriumhydroxideoplossing gesteld5,5. en de oplossing wordt uiteindelijk op volume gébracht. DepH van de oplossing wordt opnieuw gemeten en aangepast indiennoodzakelijk.

De oplossing kan verpakt worden voor intranasaletoediening, bijvoorbeeld door het te vullen in buisjes, debuisjes te verzegelen en te steriliseren in een autoclaaf bij121°C gedurende meer dan 15 minuten.

Voorbeelden 4 en 5

Geconserveerde formulering voorbeeld 4 Voorbeeld 5

Verbinding met formule (1) 25 mg 400 mg

Zwavelzuur (geconcentreerd) BP 5,3 mg 84,8 mg

Fenylethylalcohol USP 4 mg 4 mg

Benzalkonium- chloride USNF 0,2 mg 0,2 mg

Natriumhydroxide BP qs tot pH 5,4-5,6 qs tot pH 5,4-5,6

Gezuiverd water B.P. tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule (1) werd opgelost in hetzwavelzuur dat daarvóór verdund was met water. Fenylethyl-alcohol en benzalkoniumchloride werden toegevoegd en deoplossing werd op ongeveer 90% van het volume gébracht. DepH van de oplossing werd met natriumhydroxideoplossing gesteld5,5 en de oplossing werd uiteindelijk op het eindvolumegebracht. De pH van de oplossing werd opnieuw gemeten enaangepast indien noodzakelijk.

Op een dergelijke manier werden verdere geconserveerdeformuleringen bereid bevattend 5, 10, 50, 100 en 200 mg/ml vande verbinding met formule (1).

Formuleringen werden toegediend in eenheidsdoserings-volumina van 100 μΐ in één of beide neusgaten van patiëntendie leiden aan gemiddelde tot ernstige migraine-aanvallen metals doel het toedienen van een dosis van 1, 5, 10, 20 of 40 mgvan de verbinding met formule (1) .

Voorbeelden 6 en 7Steriele formulering VOQrbe.eld._S Voorbeeld 7

Verbinding metformule (l),

Sulfaatzout (2:1) 23,2 mg 465 mg

Natriumhydroxide BP qs tot pH 5,4-5,6 qs tot pH 5,4-5,6

Bulkwater voor injecties pH.Eur. tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule (1), sulfaat (2:1), wordtopgelost in water en de oplossing wordt op ongeveer 90% vanhet volume gebracht. De pH van de oplossing wordt met natrium¬hydroxide-oplossing gesteld op 5,5, en de oplossing wordtuiteindelijk op volume gébracht. De pH van de oplossing wordtopnieuw gemeten en aangepast indien noodzakelijk.

De oplossing kan verpakt worden voor intranasaletoediening, bijvoorbeeld door deze te vullen in buisjes, debuisjes te verzegelen en te steriliseren in een autoclaaf bij121°C voor niet minder dan 15 minuten.

Voorbeelden 4 en 5Geconserveerde formulering

Voorbeeld A Voorbeeld 5

Verbinding metformule (l),

Sulfaatzout (2:1) 23,2 mg 465 mg

Fenylethylalcohol USP 4,0 mg 4,0 mg

Benzalkoniumchloride 0,2 mg 0,2 mg

Natriumhydroxide BP qs tot pH 5,4-5,6 qs tot pH 5,4-5,6

Gezuiverd water B.P. tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule (1), sulfaatzout (2:1), wordtopgelost in water. Fenylethylalcohol en benzalkoniumchlorideworden toegevoegd en de oplossing wordt op ongeveer 90% vanhet volume gebracht. De pH van de oplossing wordt metnatriumhydroxideoplossing gesteld 5,5 en de oplossing wordtuiteindelijk op volume gebracht. De pH van de oplossing wordtopnieuw gemeten en aangepast indien noodzakelijk.

Voorbeelden 10 tot 13Steriele formulering

Vb. 10 Vb„,...,U Vb. 12 Vb. 13

Verbinding met formule (1) 25 mg 50 mg 100 mg 200 mg

Zwavelzuur (geconcentreerd) BP 5,3 mg 10,6 mg 21,2 mg 42,3 mg

Bulkwater voor injecties Ph. Eur. tot 1 ml tot 1 ml tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule (1) werd opgelost in hetzwavelzuur dat daarvóór verdund was met water. De oplossingwerd op ongeveer 90% van het volume gebracht. De pH van deoplossing werd met natriumhydroxide BP oplossing op 5,4 tot5,6 gesteld en de oplossing werd uiteindelijk op volumegebracht. De pH van de oplossing werd opnieuw gemeten enaangepast indien noodzakelijk.

De formuleringen worden in delen van 100 μΐ in de buisjesgevuld, de buisjes worden verzegeld en gesteriliseerd in eenautoclaaf bij 121°C voor niet minder dan 15 minuten. Desteriele eenheidsdoseringsbuisj es worden aangebracht in eengeschikt toedieningsapparaat vóór het gebruik.

De formuleringen worden toegediend in eenheidsdoserings-volumina van 100 μΐ in één enkel neusgat van patiënten dielijden aan een gemiddelde of ernstige migraine-aanval om eendosis af te leveren van 2,5, 5, 10 of 20 mg van de verbindingmet formule (1).

Voorbeelden 14 en 15Steriele formulering

Voorbeeld 14 Voorbeeld 15

Verbinding met formule (1) 200 mg 200 mg

Zwavelzuur (geconcentreerd) BP 42,3 mg 42,3 mg

Natriumsaccharine BP 10 mg 20 mg

Bulkwater voor injecties pH.Eur. tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule (1) werd opgelost in hetzwavelzuur dat daarvoor verdund was met water. De oplossingwerd op ongeveer 90% van het volume gebracht en het saccharinewerd daarin opgelost. De pH van de oplossing werd met natrium¬hydroxide BP oplossing op een pH van 5,4 tot 5,6 gesteld en deoplossing werd uiteindelijk op volume gebracht. De pH van deoplossing werd opnieuw gemeten en aangepast indien nood¬zakelijk.

De formuleringen worden in delen van 100 μΐ in de buisjesgevuld, de buisjes worden verzegeld en gesteriliseerd in eenautoclaaf bij 121°C voor niet minder dan 15 minuten. Desteriele eenheidsdoseringsbuisj es worden aangébracht in eengeschikt toedieningsapparaat vóór het gébruik.

De formuleringen worden toegediend in eenheidsdoserings-volumina van 100 μΐ in één enkel neusgat van patiënten die lijden aan een gemiddelde of ernstige migraine-aanval om eendosis af te leveren van 20 mg van de verbinding metformule (1).

1,6 17

Steriele formuleringen VOQtbeeid.-i-S Voorbeeld 17

Verbinding metformule (1),

Succinaatzout (1:1) 70 mg 70 mg

Natriumsaccharine BP 20 mg

Bulkwater voor injecties Ph. Eur. tot 1 ml tot 1 ml

De verbinding met formule 1, succinaatzout (1:1) wordtopgelost in water. De oplossing wordt op ongeveer 90% van hetvolume gébracht en de saccharine wordt daarin opgelost. De pHvan de oplossing wordt met natriumhydroxide BP oplossing opeen pH van 5,4 tot 5,6 gébracht en de oplossing wordtuiteindelijk op volume gébracht.

De pH van de oplossing wordt opnieuw garieten en aangepastindien noodzakelijk.

De oplossing kan verpakt worden voor intranasaletoediening, bijvoorbeeld door deze in buisjes te vullen, debuisjes te verzegelen en te steriliseren in een autoclaaf bij121°C gedurende meer dan 15 minuten.

Claims (16)

1. 3 - [2 - (dimethylamino) ethyl] -N-methyl - 1H- indool - 5 -methaan-sulfonamide sulfaatzout (2:1) en fysiologisch aanvaardbaresolvaten daarvan.

2. Een farmaceutische samenstelling welke omvat 3- [2-(dimethylamino) ethyl] - N-methyl - 1H- indool - 5 -methaansulf onamideof een fysiologisch aanvaardbaar solvaat daarvan als actieveingrediënt tezamen met een farmaceutische aanvaardbare drager.

3. Een farmaceutische samenstelling volgens conclusie 2,aangepast voor intranasale toediening.

4. Een farmaceutische samenstelling volgens een van deconclusies 2 of 3, waarin het zout in de vorm van een waterigeoplossing is.

5. Een farmaceutische samenstelling volgens een van deconclusies 2-4, waarin de pH ligt in het bereik van 5-7.

6. Een farmaceutische samenstelling volgens een van deconclusies 2-5, waarin het zout in een concentratie van20 mg/ml tot 500 mg/ml aanwezig is.

7. Een farmaceutische samenstelling volgens een van deconclusies 2-6, welke geformuleerd is een eenheidsdoserings-vorm omvattend 0,5-100 mg van de actieve ingrediënt.

8. Een farmaceutische samenstelling aangepast voorintranasale toediening welke omvat een steriele waterigeoplossing van 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of een fysiologischaanvaardbaar solvaat daarvan in een concentratie van 20 mg/mltot 500 mg/ml, welke oplossing een pH heeft in het bereik van5-7.

9. 3 - [2- (dimethylamino) ethyl] -N-methyl- 1H-indool-5-methaan-sulfonamide sulfaatzout (2:1) of een fysiologisch aanvaardbaarsolvaat daarvan voor de toepassing in de geneeskunde.

10. Toepassing van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of eenfysiologisch aanvaardbaar solvaat daarvan voor de bereidingvan een geneesmiddel voor gebruik in de behandeling van condities geassocieerd met cefalische pijn, in het bijzondermigraine.

11. Werkwijze voor het behandelen van een mens die lijdt aanof ontvankelijk is voor cefalische pijn, in het bijzondermigraine, welke omvat de intranasale toediening van eeneffectieve hoeveelheid van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-ΙΗ-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of eenfysiologisch aanvaardbaar solvaat daarvan aan een mens die datnodig heeft.

12. Werkwijze voor de bereiding van 3- [2- (dimethylamino) -ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide sulfaatzout(2:1) en farmaceutische aanvaardbaar solvaten daarvan welkeomvat: (A) het laten reageren van 3-[2-(dimethylamino) ethyl]-N-methyl-ΙΗ-indool-5-methaansulfonamide of een zout of solvaatdaarvan met zwavelzuur; of (B) het laten reageren van een zout van 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide of een solvaatdaarvan met een geschikt sulfaatzout.

13. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutischesamenstelling volgens een van de conclusies 2-8, welke omvathet mengen van 3-[2-(dimethylamino) ethyl ]-N-methyl-1H-indool -5-methaansulfonamide sulfaatzout (2:1) of een farmaceutischaanvaardbaar solvaat daarvan met een farmaceutischaanvaardbare drager.

14. Werkwijze voor de bereiding van een farmaceutischecompositie volgens een van de conclusies 2-8, welke omvat hetmengen van 1 molair equivalent van 3-[2-(dimethylamino) ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide en 0,5 tot 0,7 molairequivalent van geconcentreerd zwavelzuur in water.

15. Een farmaceutische samenstelling in een vorm aangepastvoor intranasale toediening welke omvat een waterige oplossingvan 3- [2- (dimethylamino)ethyl] -N-methyl-lH-indool-5-methaansulfonamide of een fysiologisch aanvaardbaar zout ofsolvaat daarvan, welke oplossing een pH heeft in het bereikvan 5-7.

16. Werkwijze voor het behandelen van een zoogdier, waaronderde mens, lijdend aan of ontvankelijk voor cefalische pijn, inhet bijzonder migraine, welke omvat de intranasale toedieningvan een farmaceutische samenstelling omvattend een waterigeoplossing van 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-W-methyl-1H-indool-5-methaansulfonamide of een fysiologisch aanvaardbaar zout ofsolvaat daarvan waarin de pH van de oplossing ligt in hetbereik van 5-7.