JPH01153639A - 鼻又は目に使用する薬剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、鼻及び／又は目に使用するアゼラスチン含有
薬剤及びその製造法に関する。

従来の技術 アゼラスチンは、次の構造式を有するフタラジノン誘導
体である： 化学的名称は、４−（４−クロルベンジル）−２−（ベ
ルヒドロ−１−メチル−アゼぎノー４−イル）−１−（
２Ｈ）７タラジノンである。

アゼラスチンは、殊に喘息の予防に使用する。

アゼラスチンは、同じようにして抗アレルギー性及び抗
ヒスタミン性を有する（ドイツ特許第２１６４０５８号
明細書参照）。

ところで、アゼラスチン及びその生理学上相容性塩は、
鼻及び／又は目の結膜のうで適当な調合剤の使用を行な
うと、特に好ましい驚異的作用を有することが判明した
。

このようにして、除去又は明らかな軽快がアレルギーに
よる鼻炎の場合だけではなく、通常の鼻かぜ（例えば鼻
のウィルスによって惹起した）並びに血管運動神経の鼻
かぜ及びこれによって惹起した従状の場合にも得られる
。この場合驚異的なことは、鼻の局所的使用で目の粘膜
に対する好ましい作用（目の充血及び目のかゆみの除去
又は軽快）が得られるので、屡々目の滴剤の付加的使用
は不用なことである。

本発明による使用の他の適応能は、例えば次のものであ
る：非特異性結膜炎、アレルギーによる結膜炎、アレル
ギー性眼瞼浮腫、目又は鼻のカタル性状態、鼻炎。

更に本発明による使用の場合には、意外なことにも他の
使用土生じる疲労は認められない。

更にアぜラステンは、さすような著しく激しいにおいを
有し、このにおいはい１までアゼラスチン溶液のすべて
の経口使用をさｌ几げた。

それというのもかかるアゼラスチン溶液又は懸濁液は患
者によって拒否されるからである。

激しいにおいの程度は、１：１０６の希釈でさえもなお
不快であるようにはげしい。意外なことにも基員実験で
、本発明によるアゼラスチン調合剤を鼻にスプレーする
と、この激しいにおいはもはや発生しないので、この方
法でアゼラスチン及びその塩の溶液又は懸濁液を、この
においｔｌ−蒙らないで鼻に使用することができること
が判明した。アゼラスチンのスプレー溶液又は懸濁液が
咽頭に通る場合にも、激しいにおいはなお認められない
。

発明が解決しようとする課題 本発明の課題は、アレルギー並びに血管運動神経により
及び鼻のウィルスによって惹起した鼻かぜ及びその同伴
症状を治療するために、アゼラスチン又はその塩を基質
とする十分な相容性の改良された薬剤の提供である。

課題を解決する友めの手段 本発明の好ましい実施形式は、アゼラスチン又はその塩
の滅菌保存性水溶液であり、この溶液は点滴、軟膏、ク
リーム、吹込み粉末の形又は特にすぐれ７’Ｃ笑施形式
ではスプレー（好１しく７） くは鼻のスプレー）の形で使用し、その際スプレーは常
用のスプレー圧搾びん又はポンプ噴霧器全使用して得る
ことができる。更に圧縮がスエーロデルが可能である。

例えば、個々のスプレー投与当シアゼラステン基質０．
０６〜６■を遊離する。

鼻の点剤又は鼻のスプレーを使用することによって、鼻
かぜを治療するのに必要なアゼラスチンの量は約１０チ
だけ低く、これによって副作用の生成びん度は、アゼラ
スチンを経口的に服用すべき投与形、例えば全身体に作
用化合物が及ぶ錠剤又はジュースで使用する場合よりも
著しく低い。殊に鼻の疾患、例えば鼻かぜを治療する場
合には、十分に低副作用がもたらされ、それ故著しい医
学的進歩性が得られる。

本発明による調合剤の溶剤としては、好１しくは次のも
のが該当する：水、Ｃ原子２〜６個を有する飽和脂肪族
の一価及び多価のアルコール（例えばエタノール、イン
プロパツール、１．２−プロピレングリコール、グリセ
リン）、液状ポリグリコール（分子量２００〜６００）
。

好１しくは溶剤としては、水又は水と他の生理学上相容
性溶剤（例えば前記のもの）との混合物が該当し、その
際生理学上相容性溶剤の量は水性混合物中で１５重量係
を越えてはならない。

溶液又は調合剤は、好１しくけ保存剤及び安定剤を含有
する。かかるものとしては、例えば次のものが該当する
：エチレンジアミンテトラ酢酸（ニブテン酸）及びその
アルカリ金属塩（例えばジアルカリ金属塩、゛例えばシ
ナ）　ＩＪウム塩、カルシウム塩、カルシウム−ナトリ
ウムｌｆｉ、ｐ４）”ロキシ安息香酸−低級アルキルエ
ステル、クロルヘキシジン（例えば酢酸塩又はグルコン
酸塩の形）、硼酸フェニル水銀。更に例えば一般に１チ
オメルサル”として公知のナトリウム−（２−エチルメ
ルキュリテオ）−安息香酸塩が該当し、これは本発明に
よる調合剤で０．００１〜０．０５俤、好１しくは０．
００５〜０．０２１例えば０．０１１　（液状調合物で
は重量／容量、その他の場合には重量／重量）の量で存
在していてもよい。他の適当な保存剤は、製薬上使用さ
れる四級アンモニウム化合物、例えば塩化セチルピリジ
ニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニウム（一
般に１セトリミドとして公知）、塩化ベンジルジメチル
−（２−（２−［ｐ−（１，１，３，３−テトラメチル
ブチル）〕−〕フェノキシ〕エトキシ〕−アンモニウム
一般に１塩化ベンズエトニウム”として公知）及び塩化
ミリスチル−γ−ぎコリニウムであり、その際これらの
各々の化合物のは濃度０．００２〜０．０５係、例えば
０．０２係（液状調合剤の場合には重量／容量、その他
の場合には重量／重量）の量で使用することができる。

しかしながら四級アンモニウム化合物のうちの好ｌしい
保存剤は、塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム
及びこれらの混合物、例えば一般に゛塩化ベンズアルコ
ニウム”としての公知化合物である。最後のものは、次
式の化合物の混合物からなる： 〔式中Ｒは式ＣｎＨ２ｎ＋、を有するアルキル基を表わ
し、ｎは整数８〜１８である〕。特に好ましいのは、ｎ
が１０〜１４である化合物及び殊にＲ””　ＣＩＪＨ２
５である特別の化合物の混合物の使用である。゛塩化ベ
ンズアルコニウム”及び削成の化合物は、濃度０．００
５〜０．１０％、好１しくに０．００５〜０．０５係、
例えば０．０１係〔液状調合剤の場合には重量／容量、
その他の場合には重量／重量〕で使用することができ、
場合によりタ−フェニルエタノール０．２〜２．０俤、
例えば０．４係（重量／重量）と組合せて使用してもよ
い。

本発明による調合剤（酊液、懸濁液、油状溶液又は油状
懸濁液、軟膏、エマルジョン、クリ（１υ 一ム、ゼリ、エーロデル〕は、アゼラスチン０．０００
５〜２係、好１しくは０．００１〜１　％。

殊に０．００３〜０．５係（重隼゛／重り（遊離アゼラ
スチン基質に対して）を含有する。アゼラスチンが塩と
して存在する場合には、その葉は適当に換算することが
できる。目の瀉剤には、鼻に対するのと同じ濃度のアゼ
ラスチンか該当する。

粉末の場合に、は、アゼラスチン基質の濃度は、固体担
持剤に対して０．０００５〜２重量係である。溶液の場
合には、鼻孔に対する用量は例えば０．０１〜０．２１
、殊に０．０５〜０．１５就であり、その際かかる用量
は例えば毎日１回以上、好１しくは１〜５回使用するこ
とができる（場合によ９１時間ごとに）。目に使用する
（目の点滴）場合には、用量は、例えば溶液の１滴（約
肌０５１）又は半固体調合剤の相応量である０ アゼラスチン塩の酸成分としては、例えば次のものが該
当する：ハロゲン化水累ｒ！ｌＲ（ＨＣｌ　。

ＨＢｒ　）、硫酸、燐酸（Ｈ，ＰＯ，、メタ燐酸、ポリ
燐酸）、硝酸、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環式酸の
有機モノ−、ジー又はトリカルボン酸（エムボン酸、ク
エン酸、酒石酸）、脂肪族及び芳香族スルホン酸（例え
ば樟のりスルホン酸）。

調合剤（溶液、軟膏その他）の保存剤の全量は、溶液／
懸濁液１ＱＱｍ／当９又は調合剤１００ｇ当９０．００
１〜０．．１０　ｇ、好１しくはＯ，［１１，９である
。

保存剤では、個々の物質に対しては、例えば次の量が該
当する： テオメルサル０．００２〜［］、００２％塩化ベンズア
ルコニウム０．００２〜０．０２　％　（チオメルサル
との組合せの場合には、テオメルサルの量は例えば０．
００２〜０．００５係である）、クロルヘキシジン酢酸
塩又は−グルコン酸塩０．０１〜０．０２％、フェニル
水銀硝酸塩、−硼酸塩、−酢酸塩０．００２〜０．００
４係、ｐ−□ヒドロキシ安息香酸エステル（例えばメチ
ルエステルとプロピルエステルとの７：６の混合物）　
０．０５〜０．１５係、好１しくは１ｔ１６゜好１しく
は保存剤としては、ニブテン酸（例えばニナトリウム塩
として）と塩化ベンズアルコニウムとの組合せ物を使用
し、その際ニブテン酸は濃度０．０５〜０．１４で、塩
化ベンズアルコニウムは濃度０．００５〜０．０５係、
好フしくけ０．１優で使用する。溶液／懸濁液は常に調
合剤の重量％／容黄であり、固体又は半固体調合剤は重
［４／重量である。

本発明による調合剤の他の助剤としては、例えば次のも
のが該当する：ポリビニルぎロリドン、ソルビタン脂肪
酸エステル、例えばソルビタントリオレエート、ポリエ
トキシ化ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリエトキ
シ化ソルビタントリオレエート）、ンルピマクロゴルオ
レエート、合成両性界面活性剤（トリトン）、オクチル
フェノールホルムアルデヒド縮合生成物のエチレンオキ
シドエーテル、ホスファタイド、例エバレシチン、ポリ
エトキシ化脂肪、ポリエトキシ化オレオトリグリセライ
ド、ポリエトキシ化脂肪アルコール。この場合ポリエト
キシ化は、該当する物質はポリオキシエチレン連鎖を有
し、その重合度は一般に２〜４０、殊に１０〜２０″″
！：あることを表わす。これらの物質は、好１しくはア
ゼラスチン成分の溶解度の改良に役立つ。

水を含有する調合剤では、場合により付加的に等張剤を
添加してもよい。等張剤としては、例えば次のものが該
当する：サツカロース、グルコース、クリセリン、ソル
ビット、１．２−プロピレングリコール、Ｎａｃｔ０等
張剤によって、調合剤の調整が鼻の分泌物と同じ滲透圧
で得られる。このためには、これらの物質によって、そ
れぞれ例えば溶液の場合に純水と比較して０．５０〜０
．５６℃の氷点降下が得られるように大量に使用する。

例までは、例えばかかる物質のうち塩化ナトリウム６８
　ｇ（０，６８％）で等浸透圧の量を使用した。

例までは、ＮａＣ２の代りに溶液１００Ｎ当り、例えば
次のものを使用することができるニゲルコース・１Ｈ２
０３，８１ｇ、サッカロース６．６５ｙ１グリセリン２
．２Ｆ、１．２−プロぎレンゲリコール１．６１７ｇ、
ソルビット３．８４ｇ　（これらの物質の混合物の場合
には、場合により適当に少量である）。

溶液には、更に鼻からの溶液の余シにも迅速な流出をさ
け、溶液に粘度約１．５〜３　ｍＰａ、ｓ　。

好１しくは２ｍＰａ、ｓをもたらす濃稠剤を添加しても
よい。かかる濃稠剤としては、次のものが該当量る：セ
ルロース（例エバメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ヒドロキシプロぎルメテルセルロース）の
ヒドロキシ基カ１部分低級不飽和脂肪族アルコール及び
／又は低級不飽和脂肪族オキシアルコールでエーテル化
しているセルロース誘導体（例工ばセルロースエーテル
）、ゼラチン、ポリビニルぎクリトン、トラカント、エ
トキンース（エチルセルロースを基質とする水浴性結合
剤及び濃稠剤）、アルギン酸、ポリビニルアルコール、
ポリアクリル酸、ペクチンその他。これ−らの物質が酸
基を有する場合には、相応する生理学上相容性塩も該当
する。

この目的に対して、ヒドロキシ−プロぎルセルロースを
使用する場合には、例えば０．１重量係を使用する。

例えば調合剤のｐＨ’ｅ６〜７．５、好１しくは６．５
〜７１に調節する念めには調合剤に、更に緩衝剤、例え
ばクエン酸／燐酸水素す）ＩＪクム、硼酸塩、燐酸塩（
オルト燐酸二水素す）　ＩＪウム、燐酸水素ジナトリウ
ム）、トロメタモール又は他の当量の常用の緩衝剤を添
加してもよい。

クエン酸の量は、例えば溶液１００１当り０．０１〜０
．１４ｇ．好１しくは０．０４〜０．０５ｇであり、燐
酸水氷二す）　ＩＪウムの量は肌１〜０．５ｇ、好１し
くけ０．２〜０．６ｇである。前記重量は、それぞれ無
水物質に対する。

溶液及び懸濁液の場合には、薬剤及び緩衝剤の全最大濃
度は５係り下、殊に２憾以下（重量／容量）でなければ
ならない。

好１しくは鼻の使用には、溶液又は懸濁液を使用し、こ
れはエーロゾルとして、即ち空気又は他の常用の担持ガ
スに細かく分配した形で、例えば常用のポンプ噴霧器に
よって使用する。

しかしながら、計量エーロゾルとしての使用も可能であ
る。計量エーロゾルとは、溶液又は懸濁液をいわゆる発
泡剤にとかし几形のアゼラスチン又はその塩を含有する
圧力容器である。

発泡剤としては、圧下に液状で標皐圧及び室温でがス状
の塩化弗化炭化水素又は欅々の塩化弗化炭化水素混合物
並びにプロパン、ブタン、イソブタン又はこれらの相互
か又は塩化弗化炭化水素との混合物が該当する。圧力容
器は計量弁を有し、これは作彷すると一定量の薬剤溶液
又は−懸濁液を放出する。続いて行われる発泡剤の急激
な気化によって、アゼラスチンの溶液又は懸濁液は微細
な点滴又は粒子に分解し、これは鼻にスプレー爆れるか
又は鼻に吸入される。

弁を作彷するため及びスプレー懸濁液金臭に通じる几め
には、プラスチックからなる一定のアプリケーターを使
用する。しかじながら発泡剤としては、次のものも該当
する：００２、亜酸化窒素、圧縮空気。エーロゾルとし
て使用する場合には、常用のアダツブターを使用しても
よい。

懸濁液を使用する場合には、固体物質（アゼラスチン＋
助剤）の最大粒径は３０〃ｍよシも大きくてはならない
。

吹込み粉末形で使用する場合には、物質の最大粒径は２
０μｍよりも大きくてはならない。

この場合には、例えば固体アゼラスチン又はその塩の散
布である。この場合には、例えばアゼラスチン又はその
塩は、不活性担持剤と混合するか又は不活性担持剤に被
覆する。担持剤としては、例えば次のものが該当する：
糖、例えばグルコース、サッカロース、ラクトース、フ
ルクトース、更に澱粉又は澱粉誘導体、オリゴサツカラ
イド、例えばデキストリン、シクロデキストリン及びそ
の誘導体、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、テロー
ス、珪酸、セルロース、セルロース誘導体（例えばセル
ロースエーテル〕、糖アルコール、例工ばマンニット又
はンルピツト、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム。アゼ
ラスチンの濃度は、担持剤５０〜２０００００重量部に
対してアゼラスチン１重量部である（アゼラスチン０．
０００５〜２係）。

実施例 例　　１ 作用物質としてアゼラスチン塩酸塩０．１係を有する巻
のスプレー又は鼻の部側又は目の部側。

水９．００１ｉに、次のものを連続して溶解する：アゼ
ラステン塩酸塩１０ｇ、ニブテン酸二ナトリウム塩・２
Ｈ２０５ｇ　％　塩化ナトリウム６８ｇ１塩化アルキル
ベンジルジメチルアンそニウムｌ化ベンズアルコニウム
）１．２５Ｊ９、クエン酸４．３８　ｇ、燐酸−水素ナ
トリウム・１２　Ｈ２Ｏ６４，８ｇ並びにヒドロキシプ
ロピル−メチルセルロース（１）１０ｇ。得られた溶液
を、水で１０．０５に９−１０Ａ！に満たし、慎重に混
合した後に、口径０．２μｍのメンブランフィルタ−に
よって濾過し、その際前流出＠５００ｄｔ−捨てる。濾
液は、ＰＨ６−８±０．６ヲ有する。充填は、常用のス
プレー装置を有するプラスチックのびんか又は常用のポ
ンプ噴嗜器で密閉し定プラスチック又はガラスのびんに
行なう。最後の場合には、例えば１回の操作当りで溶液
約０．１４属をスプレーする鼻のスプレー装置を有する
ポンプを使用する。これによって、１回の操作当り溶液
の形のアゼラスチン塩ｒＩＲ塩０．１４〜が鼻にスプレ
ーされる。

前記のようにして得られた濾液を、鼻の部側又は目の部
側に常用の滴下ピペットヲ有するびんに充填する場合に
は、溶液を、滴下−ペットによって鼻又は目にたらす。

（１）市販品、例えばメトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）
Ｅ４　Ｍ　　ｐｒｅｍｉｕｍ 例　　２ アゼラスチン塩酸塩ｏ、ｉ＊ｖ有する鼻の軟膏。

加熱し得る容器中で、ポリオキシエチレンステアリン酸
塩　５皓、セチルステアリルアルコール８〔ラネツテ（
Ｌａｎｅｔｔｅ　）　Ｏ）　８　ｋｇ、白色ワセリン２
０ｔｙ、液状パラフィン１５皓及びシリコン油０．５　
砺ｔ−−緒にして融解する。融液（融液の温度８０°Ｃ
）中に、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１２６
ｇ及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル５６９
を溶解する。続いてアゼラスチン塩酸塩０．１＃ｌ５ｐ
−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル１４０．！ｉ’及
びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロぎルエステル６０ｇを、
浄化水５１．０２１１ｃ９にとかし７０℃に加熱し几溶
液を、高速撹拌機によって乳化させ、得られ危エマルジ
ョンを冷却するまで撹拌し、一定の時間間隔で再び均一
にする。

軟膏の充填は、ねじの前に管状延長部を有し、それ故軟
膏を鼻に使用するのに特に適当なチューブで行なう。

＊　ポリオキシエチレン−４０−ステアリン酸塩、白色
〜クリーム色の固体、Ｄ２５−約１．１１、融点４０〜
４４℃、凝固点的４１℃。

例　　６ 一作彷当りアゼラスチン塩酸塩０．５ＩＩｕｉの添加量
を有する計量エーロゾル。

適当な冷却容器中で、ジフルオルジクロルメタン７０重
量部及び１．２−ジクロルテトラフルオルエタン３０重
量部からなる混合物的８．０に９　’ｅ約−５５℃に冷
却する。この混合物に、−５５℃で予冷却ソルビタント
リオレエート０．０８６　ｋｇ及び予冷却トリクロルフ
ルオルメタン０．８６００　匈からなる混合物を撹拌し
ながら溶解する。このようにして得られた溶液に、激し
く撹拌しながら微細なアゼラスチン塩酸塩０．０６８８
的及び微細なラクトース０．０６８８に９に少量づつ加
える。ジフルオルジクロルメタン７０重量部及び１，２
−ジクロルテトラフルオルエタン６０重量部からなり約
−５５℃に冷却した混合＠を添加して、得られた懸濁液
の全重量に９．５４７１ｃ９にする。冷却容器を密閉し
た後に、懸濁液を激しく撹拌しながら更に約−５５℃に
冷却する。これによって、懸濁液は充填の用意ができる
。

続けて撹拌しながら、懸濁液を適当な常用のアルミニウ
ムのモノブロック容器に充填する。

モノブロック容器を、懸濁液の充填直後に、弁の１回の
作彷当り懸濁液０．０５＋ｎＪｔ＝遊離する常用の計量
弁で密閉する。弁を作彷させると、これによってアゼラ
スチン塩酸塩０．５■を放出する。放出は、作用物質を
患者の鼻にもたらす常用のアプリケータに連結する。

例　　４ アゼラスチン塩酸塩０．０５４を有する目の点剤。

ポリビニルアルコール〔例えハ市販名：モヒオール（Ｍ
ｏｗｉｏｌ）　２６−８８、ヘキスト社１！！り１．４
０Ｊｉ’ｔ？ｓ注射用の冷水４１に撹拌混入し、懸濁液
’ｔ−９０℃に加熱し、この温度で４５分間放置する。

得られた溶液を、冷却後に次の溶液と混合する：注射用
の水１ノにとかし友アゼラスチン塩酸塩５ｇ、注射用の
水２ノにとかし几硝酸フェニル水銀０．２，９．注射用
の水１１にとかしｔ塩化ナトリウム７０ｇ０ 混合物１０．１Ｎの苛性ソーダ溶液全添加しく２４） てＰＨ６，８に調整し、燐酸二水素ナトリウム・２ＨＩ
！０１５ｇ及び燐酸水素二す）　ＩＪウム・２Ｈ２ｏ２
１．！ｉ’ｆｆｉ注射用の水１ノにとかした溶液と混合
し、注射用の水で１０１に満たす。

慎重に混合した後に、溶液を、ガラス繊維の前フィルタ
ーを有する口径０．２μｍのメンブランフィルタ−によ
って濾過し、前流出’ｌ！１５００−を捨てた後に、無
菌条件下に滅菌した目の滴下びんに充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、アゼラスチン０．０００５〜２％（重量／重量）を
   含有し、アゼラスチンは生理学上相容性塩の形で存在し
   てもよい鼻又は目に使用する薬剤。 ２、アレルギーによるか又は血管運動神経又は鼻のウィ
   ルスによつて惹起した鼻かぜ又は症状を治療するのに使
   用する請求項１記載の薬剤。 ３、製薬上使用することのできる保存剤を、０．００１
   〜０．１％（溶液の場合−溶液の容量当りの重量；固体
   調合剤の場合−調合剤の重量当りの重量）の量で含有す
   る請求項１又は２記載の薬剤。 ４、水溶液である請求項１から３までのいずれか１項記
   載の薬剤。 ５、ナトリウム−２−（エチルメルキユリチオ）−ベン
   ゾエート０．００１〜０．０５％（重量／溶液の容量）
   又はアルキルベンジルジメチルアンモニウムクロライド
   ０．００１〜０．１％（重量／溶液の容量）を含有する
   請求項１から４までのいずれか１項記載の薬剤。 ６、アゼラスチン０．０００５〜２％（重量／重量）を
   含有し、アゼラスチンは生理学上相容性塩の形で存在し
   てもよい鼻又は目に使用する薬剤の製造法。 ７、アレルギーによるか又は血管運動神経又は鼻のウィ
   ルスによつて惹起した鼻かぜ又は症状を治療するのに使
   用する請求項１記載の薬剤の製造法。 ８、鼻及び／又は目に使用するアゼラスチン含有滅菌調
   合剤を製造する方法において、温度−５５〜＋８０℃で （ａ）アゼラスチン又はその生理学上相容性塩１〜１０
   ００ｍｇを、場合により水と混合する他の相容性溶剤を
   １５重量％まで含有する水５０〜２００ｍｌに、同時に
   か又は続いて保存剤１〜４００ｍｇ、安定剤又は溶解改
   良剤５０〜４０００ｍｇを添加して溶解し、場合により
   溶液を緩衝剤によつてｐＨ６．５〜７．１に調整し、場
   合により等張剤を添加するか （ｂ）（ａ）で得られた溶液を、濃稠剤０．５〜１０ｇ
   を添加してゲルに変えるか （ｃ）アゼラスチン又はその生理学上相容性塩７．５ｍ
   ｇ〜１０ｇを水４００〜９００ｍｌに、同時にか又は続
   いて保存剤１０〜２００ｍｇを添加して溶解し、溶液を
   、炭化水素混合物及び／又はシリコン及び／又は他の脂
   肪状成分（脂肪、脂肪アルコール）並びに乳化剤からな
   る溶解物１００〜６００ｇに混入して乳化させ、得られ
   たエマルジョンを均一にし、その際室温に冷却するか （ｄ）アゼラスチン又はその生理学上相容性塩０．０５
   〜１００ｇを、塩化弗化炭化水素及び／又は炭化水素か
   らなる混合物５〜１０ｋｇに、三油酸ソルビタン２５〜
   １５０ｇを添加して分散させ、得られた懸濁液を作業ご
   とに懸濁液０．０２５〜０．１ｍｌを遊離する配量弁で
   密閉されているかんに詰めるか （ｅ）アゼラスチン又はその生理学上相容性塩５ｍｇ〜
   １０ｇを、生理学上不活性担持剤５００〜１０００ｇと
   混合するか又は前記量のアゼラスチン又はその生理学上
   相容性塩の溶液を場合により前記量の不活性担持剤と少
   量づつ混合し、続いて溶剤を蒸発させ、得られた混合物
   を、２０〜１０００ｍｇの量で硬性ゼラチンカプセル又
   は小紙袋につめることを特徴とする鼻及び／又は目に使
   用するアゼラスチン含有滅菌調合剤の製造法。