PT88985B

PT88985B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas nasais e/ou oftalmicas contendo azelastina

Info

Publication number: PT88985B
Application number: PT88985A
Authority: PT
Inventors: Helmut Hettche
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-11
Publication date: 1993-01-29
Also published as: EP0316633A1; CA1319322C; JPH11349484A; DK630188D0; ATE84968T1; AU613107B2; ES2053678T3; ZA888461B; JPH10182464A; DK174928B1; JP2911460B2; EP0316633B1; JP2956029B2; AU2506388A; NL990011I1; JPH01153639A; IE883403L; JP3207816B2; PT88985A; IE61562B1

Description

DESCRIÇÃO

A azelastina é nm derivado de ftalazinona com a seguinte fórmula estrutural

seu nome quimico é: 4-(4-clorobenzil)-2-(perhidro-l-metil-azepino-4-il)-1-(2H)-ftalasinona. A azelastina é utilisada es pecialmente para a profilaxia da asma. A aselastina tem igualmente propriedades anti-alérgicas e anti-histamínicas, veja-se a propósito a Patente Alemã n^e 2 164 058.

Descobriu-se agora que a azelastina e os seus sais fisiologicamente aceitáveis possuem acções espe cialmente vantajosas e surpreendentes se a aplicação for reali sada, por meio de composições correspondentes, no nariz e/ou no saco lacrimal do olho.

Assim consegue-se uma cura total ou um acentuado alívio não só na renite de origem alérgica, mas também na normal constipação comum (causada por exemplo por Rhino-virus), assim como na constipação vasomotora e nos sinto, mas de doença desnncadeada por ela.

É surpreendente neste caso que na utilisação nasal local ocorra também uma acçâo favorável sobre a mucosa do olho (eliminação ou alívio da congestão ocular e do prurido ocular) de modo que, frequentemente, dispensa-se uma utilisação adicional de gotas oftálmicas.

Outras indicações para a aplicação/utilizaçao de acordo com a invenção são por exemplos conjuntivi te não específica, conjuntivite de origem alérgica, edema alérgico da pálpebra, estados de catarro no olho e no nariz, ou coriza.

Além disso, e surpreendentemente, na utilização de acordo com a invenção não se observa a saturação que ocorre noutra aplicações.

A aselastina possui de resto um gosto amargo extraordinariamente persistente que tem impedido, até ao presente, qualquer aplicação oral de soluções de azelastina, visto que estas soluções ou suspensões de azelastina são regeitadas pelos pacientes.

gosto amargo é tão intenso que mesmo para uma diluição de l;10⁸ é ainda pereeptivelmente desagradável. Surpreendentemente, verificou-se em ensaios com provadores que na pulverização no nariz das composições de azelastina de acordo com a invenção já não se sente este gosto amargo, de modo que é possível deste modo aplicar ae nariz soluções ou suspensões de azelastina e também pomadas, sem o prejuízo do paladar. Também no caso de a solução ou suspensão de azelastina pulverizada escorrer para a faringe, o seu gosto amargo raramente se torna perceptível.

objectivo da invenção é pois revelar um agente muito bem tolerado e aperfeiçoado à base de azelastina cu dos seus sais, para o tratamento da constipação tan to de origem alérgica como também de origem vasomotora e causa da por Rhino-virus, bem como do quadro cie sintomas a ela associado.

A variante preferida de realisação da invenção consiste numa solução aquosa esterilizada e estabi lizada de azelastina ou dos seus sais, que é aplicada na fornia de gotas, pomadas, cremes, geles, pós para· aspiração ou, numa variante particularmente preferível, na forma de um spray (de preferência um spray nasal) podendo produzir-se o spray por utilisação de um frasco pulverisador comum de pressão» ou por meio de um pulverisador de bomba. Também é possível a utilisação de aerossois de gás comprimido. Por exemplo, devem libertar-se por cada impulso individual 0,03 a 3 mg da azelastina base.

Por utilisação de gotas nasais ou de um spray nasal a dose de azelastina necessária para o tratamen to da constipação é mais reduzida, de aproximadamente uma potência de 10, e consequentemente a frequência do aparecimento de acções secundárias é consideravelmente menor, do que no caso da utilisação da azelastina em formas de aplicação oral» tais como comprimidos ou sucos, através das quais todo o corpo fica impregnado com a substancia activa. Em particular, no caso de tratamento de uma. doença banal como a constipação, uma incidência reduzida de acções secundárias é absolutamente tole rável, e necessária, e representa por conseguinte um considera vel avanço médico.

Gomo dissolventes para as composições de acordo com a invenção interessam de preferenciai água, álco ois saturados alifáticos, mono ou polifuncíonais, com 2 a 3 átomos de carbono (por exemplo etanol, isopropanoí» 1,2-propil enoglicol, glicerina), ou poliglicois líquidos (peso molecular 200 a 600).

Interessa de preferência como dissol vente a água ou misturas de água com outros dissolventes fisio logicamente compatíveis (por exemplo os mencionados anteriormente) não devendo a quantidade destes últimos na mistura aquo sa ultrapassar 15$ em peso.

As soluções ou as composições contêm de preferência conservantes e estabilizadores. Como tais interessam por exemplo ácido etilenodiamino-tetracético (ácido ede tico) e os seus sais alcalinos (por exemplo sais dialcauinos como o sal dissódico, o sal de cálcio ou o sal de cálcio e sódio), ρ-hidroxibenzoatos de alquilo inferior, clorohexidina (por exemplo na forma do acetato ou gluconato) mercuroborato de fenilo. Interessam ainda por exemplo (2-etilmercuritio)-ben zoato de sódio, designado genericamente como tiomersal que pode estar presente nas composições de acordo com a invenção numa quantidade de 0,001 até 0,05$, de preferência de 0,005 até 0,02$, por exemplo 0,01% (peso/volume para composições líquidas, nos restantes caso peso/peso). Outros conservantes apropriados sao; compostos de amónio quaternário utilizáveis farmaceuticamente, por exemplo cloreto de cetilpiridínio, brometo de tetra decil-trimetil-amónio, genericamente conhecido como cetrimida, cloreto de benzildimetil- /5-/2-/p-(l,l,3,3-tetrametilbutil)J7-fenoxi7-etoxi7-amónio, genericamente conhe eido por cloreto de benzetónio, e cloreto de miristil-gama-picolínio, podendo utilizar-se cada um destes compostos numa concentração de 0,002 até 0,05$, por exemplo, 0,02$ (peso/volu me para composições líquidas, para os restantes casos peso/peso). Os conservantes preferidos entre os compostos de amónio são todavia os cloretos de alquilbenzil-dimetilamónio e misturas destes, por exemplo os compostos conhecidos genericamente como cloreto de benzalcónio. Estes últimos consistem numa mistura de compostos de fórmula

CIÍ₃

GH₅

Cl~ na qual R. representa um grupo alquilo com a fórmula Cy/^n+l’ sendo n um número inteiro de 8 até 18. É particularmente preferida a utilização de uma mistura de compostos nos quais n repre senta 10 até 14, e em especial o composto particular no qual R representa θ cloreto de benzalcónio e os compostos com a fórmula anterior podem ser utilizados em concentrações de 0,005 até 0,10%, de preferência de 0,005 até 0,05%, por exemplo de 0,01% (peso/volume para composições líquidas, nos restantes casos peso/peso) e podem eventualmente ser utilizados em combinação com 0,2 até 2,0%, por exemplo 0,4% (peso/volume) de 2-feniletanol.

As composições de acordo com a invenção (soluções, suspensões, inclusive soluções ou suspensões em óleo, pomadas, emulsões, cremes, geles, aerossois doseados) con têm de 0,0005 até 2%, de preferencia 0,001 até 1% e especialmen te 0,005 até 0,5% (peso/peso) de azelastina (referida à base azelastina livre). Se a azelastina estiver presente na forma de um sal estas quantidades serão calculadas em conformidade. Para as gotas oftálmicas interessam as mesmas concentrações de azelastina que para o caso das formas nasais.

Ro caso de pós a concentração em azelastina base é de 0,0005 até 2% em peso referida à substância veicular sólida.

Ras soluções a dose por cada narina é por exemplo ae 0,01 até 0,2 ml, especialmente 0,05 até 0,15 ml, sendo esta dose aplicada por exemplo uma ou mais vezes, de preferência uma a 5 vezes por dia (eventualmente também de hora a hora).

tr

Eo caso de aplicação ocular (gotas oculares) a dose é por exemplo de uma gota (cerca de 0,05 ml) da solução, ou a quantidade correspondente das formas de compo siçoes pastosas.

Como componente ácido para os sais de aselastina interessam por exemplo hidrácidos de halogênio (ácido clorídrico, ácido bromídrico), ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos (n^PO,, ácido metafosfórico, ácidos polifosfóricos) > 4 _{Λ t} ácido azótico, ácidos orgânicos monocarboxilicos, diaarboxilicos ou tricarboxilicos, quer alifáticos, alicíclicos, aromáticos ou heterocíclicos (ácido embónico, ácido cítrico, ácido tartárico) ácidos sulfónicos alifáticos e aromáticos (por exem pio ácido canforosulfónico).

Λ quantidade total do conservante nas composições (soluções, pomadas, etc) por 100 ml de soluçãq/ suspensão, ou por cada 100 g da composição, está compreendida entre 0,001 e 0,10 g sendo de preferência 0,01 g.

Ho caso de conservantes interessam para as substancias individualmente por exemplo as seguintes quantidades:

tiomersal 0,002 até 0,02 $;

cloreto de benzalcónio 0,002 até 0,02 $ (em combinação com tio mersal a quantidade de tiomersal é por exemplo de 0,002 até 0,005 $);

clorohexidina como acetato ou como gluconato 0,01 até 0,02 $; nitrato, borato, acetato de fenilmercúrio 0,002 ate 0,004 $; p-hidroxibenzoatos (por exemplo mistura do éster metílico e do éster propílico 7:3): 0,05 até 0,15$, de preferência 0,1$.

É utilisada como conservante preferivelmente uma combinação de ácido etilenodiaminotetracético (por exemplo como sal disódico) e cloreto de benzalcónio, sendo o ácido etilenodiaminotetracético utilisado numa concentração de 0,05 até 0,1$, e o cloreto de benzalcónio de 0,005 até 0,05$, de preferência numa concentração de 0,1$. Ho caso de soluções ou suspensões trata-se sempre de percentagem peso/volume, e em composições sólidas ou pastosas trata-se de percentagem peso/peso da composição.

Gomo outras substâncias auxiliares para as composições de acordo com a invenção interessam por exemplo polivinilpirrolidona, ésteres de sorbitano de ácidos gordos como trioleato de sorbitano, ésteres de sorbitano de ácidos gordos polietoxilados (por exemplo trioleâto de sorbita no polietoxilado) oleato de sorbimacrogol, anfo-tnesioactivos sintéticos (tritone) etilenoóxido-éter de produtos de condensa ção cctilfenol-formaldeido, fosfatídeos como lecitina, gorduras polietcxiladas, oleotriglicéridos polietoxilados, e álcoois gordos polietoxilados. Polietoxilado significa neste caso que a respectiva substância contém cadeias de polioxietileno cujo grau de polimerisação em geral está compreendido entre 2 e 40, especialmente entre 10 e 20. Estas substâncias servem de prefe· rência para melhoramento da solubilidade do componente azelastina.

íías composiçoes que contêm água podem eventualmente incorporar-se adieionalmente agentes de isotonisação. Como agentes de isotonisação interessam por exemplo sacarose, glucose, glicerina, sorbite, 1,2-propilenoglicol e cloreto de sódio.

Os agentes de isotonisação promovem o estabelecimento das composições à mesma pressão osmótica que a secreção nasal. Para este objectivo utilisam-se destas substâncias quantidades tais que, por exemplo no caso de uma solução, originam um abaixamento do ponto de congelação de 0,50 a 0,56°C, em comparação com a água pura. Ho exemplo 1 utilisa-se por exemplo destas substâncias uma quantidade que é isoosmótica com 68 g de cloreto de sódio (0,68$).

Io exemplo 1, em vez de cloreto de sódio, poderiam ter sido utilisados por 100 ml da solução, por exemplo;

glucose iHgO 5,81 g; sacarose 6,35 g; glicerina 2,2 g; l,2-pr£ pilenoglicol 1,617 g; sorbite 3,84 g (no caso de misturas destas substâncias, eventualmente menos em conformidade).

As soluções poderá ainda conter espes santes que inpedem um escoamento demasiado rápido da solução do nariz, e que conferem à solução uma viscosidade de cerca de 1,5 a 3 e de preferência 2 mpa.s. Como tais espessantes interessam por exemplo derivados de celulose (por exemplo éter de celulose) nos quais os grupos hidroxi da celulose estão parcial mente transformados na fornis, éter cora álcoois alifáticos insaturados inferiores e/ou com oxiálcoois alifáticos insaturados inferiores (por exemplo metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilmetileelulose), gelatina, polivinilpirrolidona, tragacanto, etoxoses (aglutinantes e espessantes solúveis em água à base de etilcelulose) ácido algínico, álcool polivinílico, ácido poliacrilico, pectina e substâncias análogas. Io casc destas substâncias conterem grupos ácidos interessam também os correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis.

Io caso da utilisação de hidroxi-propilcelulose utilisam-se para esta finalidade por exemplo 0,1$ em pese.

As composições podem ainda conter substâncias tampão, como por exemplo ácido cítrico/hidrogenofosfato de sódio, tampão de borato, fosfato (dihidrogenoortofosfato de sódio, hidrogenofosfato disôdico) tromeianol ou tampões correntes equivalentes que permitem ajustar a valor do pH da composição por exemplo a valores compreendidos entre 6 e 7,5 de preferência entre 6,5 e 7,1.

A quantidade de ácido cítrico é por exemplo de 0,01 até 0,14 g, de preferência 0,04 até 0,5 g, a quantidade de hidrogenofosfato tíissódico é de 0,1 até 0,5 g ® de preferência 0,2 g até 0,5 g por cada 100 ml da solução. As quantidades ponderais indicadas referem-se em cada caso às substâncias anidras.

Io caso de soluções e suspensões a concentração máxima total em medicamento e tampão deve ser menor do que 5$ e especialmente menor do que 2$ (peso/volume).

utilisa-se de preferência para a apli cação nasal uma solução ou suspensão que é aplicada na forma de aerosol, isto é, na forma de uma fina repartição no ar ou en. qualquer outro gás veicular comum, por exemplo por meio de um pulverisador de bomba corrente.

Todavia, também é possível realisar-se uma aplicação na forma de aerosol doseado. Por aerosois doseados-entende-se embalagens sob pressão que contêm a azelastina ou os seus sais na forma de uma solução ou suspensão numa substância designada por prupulsor. Como prupulsores utilisam-se hidrocarbonetos cloro-fluorados que permanecem líquidos sob pressão, mas que são gasosos à temperatura ambiente e à pressão normal, ou ainda misturas de diversos hidrocarbonetos clcrofluors.dos, bem como propano, butano, isobutano ou misturas destes entre si ou com hidrocarbonetos clorados-fluorados. A embalagem sob pressão possui uma válvula doseadora que ao ser accionada liberta uma quantidade definida da solução ou composição farmacêutica. Através da vaporisação do prupolsor, que tem lugar imediatamente, a solução ou suspensão de azelastina divide-se em finíssimas gotas ou partículas que são pulverisadas no nariz ou que estão disponíveis para inspiração através do nariz. Iara o accionamento da válvula e para a aplicação da suspensão pulverisada no nariz recorre-se a determinados aplicadores de plástico. Como prupolsores interessam também dióxidc de carbono, dióxido de azoto ou ar comprimido.

na aplicação como aerosol pode também ser utilisado um adaptador corrente.

Io caso da utilisação de suspensões o tamanho máximo das partículas das substâncias sólidas (azelastina + substancias auxiliares) não deve ser maior do que 30 um.

Io caso da utilisação na forma de um pó para inalação o tamanho máximo das partículas das substâncias nâo deve ser maior do que 20 um.

Trata-se neste caso por exemplo de uma pulverisação de azelastina sólida ou dos seus sais. lestes casos misturam-se por exemplo a azelastina ou um seu sal com substâncias veiculares inertes, ou corno alternativa pulverisamse scbre as substâncias veiculares inertes. Como substâncias veiculares interessam para este caso por exemplo açúcares tais como glucose, sacarose, lactose, fructose, e ainda amidos ou derivados de amidos, oligosacarídeos como dextrina, ciclodextri na e os seus derivados, polivinilpirrolidona, ácido algínico, tilose, silica, celulose, derivados de celulose (por exemplo éteres de celulose) açúcar-álcoois, como manite ou sorbite, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio. A concentração de azelastina é de uma parte em peso de azelastina para 50 a 200000 partes em peso da substância veicular (0,0005 a 2% de azelastina).

Exemplo 1

Spray nasal ou gotas nasais ou gotas oftálmicas com 0,1$ de cloridrato de azelastina como substância activa

Dissolvem-se era 3,00 kg de água pela ordem indiçada:

g -de cloridrato de azelastina, 5 g de sal dissódico dihidratado de ácido etilenodiaminotetracético, 68 g de cloreto de sódio, 1,25 g de cloreto de alquil-benzildimetilsmónio (cloreto de benzalcónio), 4,58 g de ácido cítrico, 64,8 g de monohidrogenofosfato de sódio. ^HgO, assim como 10 g de hidroxipropil-metilcelulose^). A solução obtida é completada com água até 10,05 kg = 10 litros e depois de uma mistura cuidadosa é filtra da através de um filtro de membrana com abertura de poros 0,2 um, descantando-se os primeiros 500 ml passados. 0 filtrado tem um pH de 6,8 + 0,3· Á embalagem é feita em frascos de plástico que são equipados com um dispositivo de pulverização corrente, ou em frascos de plástico ou vidro que são fechados com um pulverizador de bomba sorrente. líeste último caso utilizam-se por exemplo bombas com um dispositivo pulverizador nasal que pulveriza por cada impulso cerca de 0,14 ml de solução. Deste modo pulverizam-se no nariz por cada impulso 0,14 mg do cloridrato de azelastina na forma de solução.

Se se embalar 0 filtrado obtido acima em frascos com conta-gotas correntes apropriados para gotas nasais ou gotas oftálmicas, pode-se aplicar a solução gota a gota no nariz ou nos olhos por meio do corta-gotas.

1) Produto comercial, por exemplo Methocel E4M premium.

Exemplo 2

Pomada com 0,1'/ de cloridrato de azelastina

Hum recipiente munido de aquecimento introduzem-se e fundem-se em conjunto 5 kg de estearato de poli oxietilenc*, 8 kg de álcool cetil-estearílico (Eanette 0) 20 kg de vaselina branca, 15 kg de parafina líquida e 0,5 kg de óleo de silicone. Ea massa fundida (temperatura da massa fundi da 80°0) dissolvem-se 126 g de p-hidroxibenzoato de metilo e 53 g de p-hídroxibenzoato de propilo. Em seguida emulsionam-se na composição uma solução aquecida a 70°G de 0,1 kg de cloridrato de azelastina, 140 g de p-hidroxibenzoato de metilo e 60 g de p-hidroxibenzoato de propilo em 51,021 kg de água pura, com auxílio de um agitador de alta rotação, e a emulsão assim obtida é agitada até ao arrefecimento e é homogeneizada repetidamente a intervalos de tempo regulares.

A embalagem da pomada é realisada em tubos que são dotados, em frente à extremidade roscada, de um alongamento tubular e que são pois especiaimente apropriados para aplicação da pomada no nariz.

* Estearato de polioxietileno-40, sólido, massa de côr branca até creme, aproximadamente 1,1, pf. 40-44°0, ponto de soli dificação cerca de 41°C.

Exemplo 5

Aerol doseado com uma libertação de 0,5 mg de cloridrato de azelastina por impulso

Hum recipiente de arrefecimento apropriado introduzem-se e arrefecem-se aí até cerca de -55°C cerca de 8,0 kg de uma mistura formada por 70 partes em peso de iiflucrdiclcrometanc e 30 partes em peso de 1,2-âiclorotetra fluoretanc. besta mistura dissolvem-se a -55°O uma mistura formada por 0,086 kg de trioleato de sorbitano previamente arrefecido e 0,8600 kg de triclorofluormetano previamente arrefecido, mediante agitação. Ha solução assim obtida incorporam-se depois mediante agitação intensa, 0,0688 kg de cloridrato de azelastina mieronisado e 0,0688 kg de lactose micronizada, às porções, iúediante a adição de nova porção da mistura, arrefecida a cerca de -55°O, formada por 70 partes em peso de difluordiclorometano e 30 partes em peso de 1,2-diclorotetrafluoretano, o peso total da suspensão assim obtida alcança 9,547 kg.

Depois de se fechar o recipiente de arrefecimento arrefece-se de novo a suspensação a cerca de -55°c mediante agitação vigorosa. Está então pronta para ser embalada.

Sob agitação contínua a suspensão é embalada em embalagens monobloco de alumínio apropriadas e comuns para esta aplicação. As embalagens monobloco são fechadas imediatamente depois do enchimento com a suspensão, com as vál vulas doseadoras correntes para o efeito, que libertam por cada aceionamento da válvula 0,05 ml da suspensão. Pelo accionamento da válvula libertam-se por conseguinte 0,5 mg do cloridrato de aselastina. A aplicação é realisada em combinação com um aplicador corrente que permite a introdução da substância activa no nariz do paciente.

Exemplo 4

Gotas oftálmicas com 0>05^ de cloridrato de azelastina

140 g de álcool polivinílico (marca comercial por exemplos Liowicl 26-88/ííQechst AG, Prancforte 80) são incorporados por agitação em 4 litros de água fria própria para injecções, a suspensão é aquecida a 90°0 e é deixada 45 min. a esta tempera tura. A solução assim formada é misturada depois do arrefecimento eom as seguintes soluções; 5 g de cloridrato de azelasti na em 1 litro de água própria para injecções, 0,2 g de nitrato de fenilmercúrio em 2 litros de água própria para injecções, g de cloreto de sódio em 1 litro de água própria para injec. ções.

A mistura é ajustada a um valor de pH 6,8 por adição de soda cáustica 0,liT, é misturada com uma solução de 15 g de d.ihidrogenofosfato de sódio dihidratado e 21 g de hidrogenofosfato disódico dihidratado em 1 litro de água própria para injecções e completa-se a 10 litros com água própria para injecções.

Depois de mistura cuidadosa a solução é filtrada através de uma membrana porosa de filtração com uma abertura, de poros de 0,2 um equipada de um pré-filtro de fibra de vidro e, depois de se descartar a la fracçao de 500 ml, é embalada em condições assépticas em frascos para gotas oftálmicas esterilisados.

Claims

- lê Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para aplicação nasal ou oftálmica, caracterizado pelo facto de se incorporarem 0,0005 até 2/ (peso/peso) de azelastina, podendo a azelastina estar presente também na forma de seu sal fisiologicamente aceitável.

- 2& processo para a preparação de composições farmacêuticas estéreis de azelastina, destinadas a aplicações nasais e/ou oftálmicas, caracterizado pelo facto de, a temperaturas compreendidas entre -55 e -:-80°C,

a) se dissolverem 1 a 1 000 mg de azelastina ou de um sal fisie logicamente aceitável da azelastina era 50 a 200 ml de água, que pode eventuaimente conter até 15/ em peso de outros dissolventes compatíveis miscíveis com água, mediante a adição simultânea ou sucessiva de

1 a 400 mg de conservantes

50 a 4 000 mg de estabilizantes ou substâncias auxiliares de dissolução, e eventuaimente se ajustar a solução a um valor de pH de 6,5 até 7,1 por emio de substâncias tampão, bem corno eventualmen te se adicionarem agentes de isotonização^ ou

b) se converter a solução obtida em a) num gel por adição de 0,5 a 10 g de uk agente espessante· ou

c) se dissolverem 7,5 mg até 10 g de azelastina ou de um sal fisiologicamente aceitável da azelastina, em 400 até 900 ml de água cora adição simultânea ou sucessiva de 10 a 200 mg de conservantes, se incorporar na solução, mediante a formação de uma emulsão, 100 a 600 g de uma massa fundida constituída por misturas de hidrocarbonetos e/ou silicones e/ou outros constituintes gordurosos (gorduras, álcoois gordos) bem como emulsionantes, e se homogeneisar a emulsão assim obtida e se arrefecer a mesma até à temperatura ambiente; ou

d) se dispersarem 0,05 até 100 g de azelastina ou de um sal fisiologicamente aceitável da aselasti.ua em 5 até 10 kg de uma mistura de hidrocarbonetos cloro-fluorados e/ou hidrocarbone tos, com adição de 25 a 150 g de trioleato de sorbitano, e de se embalar a suspensão assim obtida em recipientes que sao fecnados ou dotados com uma válvula doseadora, a qual libei^ta por cada impulso 0,025 até 0,1 ml da suspensão; ou

e) se misturarem 5 mg até 10 g de azelastina ou de um sal fisio logicamente aceitável da azelastina com 500 até 1 000 g de uma substância veicular inerte fisiológica, ou se misturar a solução com a quantidade referida de azelastina ou de um sal fisiolágioamente aceitável de azelastina, eventualmente às porções, com a quantidade referida da substância de supor te inerte e em seguida se evaporar de novo o dissolvente e se embalar a mistura obtida em quantids.des de 20 até 1 000 mg em cápsulas de gelatina dura ou em aaquetas.

- Processo de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2 caracterizado pelo facto de se obterem composições que contêm um conservante fisiologicaaiente aceitável numa quantidade de 0,001 até 0,1/ (nas soluções, peso por volume da solução; em composições solidas, peso por peso da composição)_e

- 4a Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a composição obtida ser uma solução aquosa.

çoes anteriores ção que contém ^!- (etilmercuriti lume de solução pedido desta pai sã en 13 de Noví

Processo de acordo oom as reivindica , caracterizado pelo facto de se obter uma solu ),0Gl até 0,05/ (peso/volume de solução) de 2>)-benpoato de sódio ou 0,001 até 0,1/ (peso/vo i de cloreto de alquilbensildimetilamónio.