CZ281931B6 - Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem - Google Patents
Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281931B6 CZ281931B6 CS931140A CS114093A CZ281931B6 CZ 281931 B6 CZ281931 B6 CZ 281931B6 CS 931140 A CS931140 A CS 931140A CS 114093 A CS114093 A CS 114093A CZ 281931 B6 CZ281931 B6 CZ 281931B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- sulfate
- indole
- dimethylamino
- methyl
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
- C07D209/16—Tryptamines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-1H- -indol-5-methansulfonamidu s poměrem sulfonamidu k sulfátu 2:1 a jeho solváty, přijatelné z fyziologického hlediska jsou nové látky, vhodé zejména pro podání, nosní sliznici.Farmaceutické prostředky s obsahem této účinné látky, s výhodou ve vodném roztoku o pH 5 až 7 jsou vhodné k léčení bolestí hlavy, zvláště migrény.ŕ
Description
Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká sulfátu 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a jeho solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska. Jde o nové látky, vhodné zejména pro podání nosní sliznicí. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methvl-1 H-indol-5-methansulfonamid vzorce 1 h3c
a jeho soli a soiváty, přijatelné z fyziologického hlediska, byly popsány v GB patentovém spisu č. 2 162 522. Sloučenina vzorce I má selektivní vazokonstrikční účinnost a je možno ji použít při léčení migrén. Fyziologicky přijatelnými solemi sloučeniny obecného vzorce I, specificky uvedenými ve svrchu zmíněném GB patentovém spisu, jsou sukcináty, hemisukcináty, fumaráty, benzoáty, methansulfonát a hydrochlorid.
Nyní bylo neočekávané zjištěno, že zvláštní sůl sloučeniny vzorce I, která spadá do rozsahu solí podle GB patentového spisu č. 2 162 522, avšak není v něm zvláště uvedena, je velmi výhodná pro přípravu farmaceutických prostředků určitého typu, zejména pro podání nosní sliznicí.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu, v němž poměr methansulfonamidu k sulfátu je 2 : 1, a také soiváty této látky, přijatelné z fyziologického hlediska, včetně hydrátu.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu, v němž je methansulfonamid k sulfátu v poměru 2:1, nebo soiváty této látky, přijatelné z fyziologického hlediska, spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Uvedený sulfát a jeho fyziologicky přijatelné soiváty je možno užít k léčebným účelům, zejména v lidském lékařství. Při tomto použití mohou farmaceutické prostředky obsahovat pouze uvedený
- 1 CZ 281931 B6 sulfát nebo jeho fyziologicky přijatelný solvát, nebo mohou tyto farmaceutické prostředky obsahovat ještě další účinné látky.
Podstatu vynálezu tvoří také použití uvedeného sulfátu nebo jeho solvátů, přijatelných z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení chorob, spojených s bolestmi hlavy, jako jsou bolesti hlavy na psychickém podkladě, chronická záchvatovitá hemikranie, bolesti hlavy, spojené s cévními poruchami nebo s odejmutím určitých látek, například některých drog, bolest hlavy při stresu a zvláště migréna.
io Bylo zjištěno, že nový sulfát, obsahující methansulfonamid a sulfát v poměru 2:1, nebo jeho solváty, přijatelné z fyziologického hlediska, jsou zvláště výhodnými látkami pro podání na nosní sliznici.
Prostředky pro perorální podání mohou být při léčení stavů, spojených s bolestí hlavy, spojeny s i? některými nevýhodami. Tyto stavy, zvláště migréna, jsou například často doprovázeny zvracením nebo pocitem nutnosti zvracení, takže pro nemocného je obtížné užívat léky pro perorální podání. Při akutních stavech je také velmi žádoucí, aby podávaný farmaceutický prostředek byl snadno biologicky dostupný a jeho nástup účinku pokud možno rychlý. Rychlého vstřebání je možno dosáhnout parenterálním podáním, to však může být pro některé nemocné nepřijatelné 20 zvláště v případě, že si musí farmaceutický prostředek sami podávat. Podání nosní sliznici v tomto případě představuje další možnou a přitom velmi vhodnou cestu podání.
Účinnou látku podle vynálezu je tedy zcela neočekávaně možno velmi výhodně použít k léčení savců včetně člověka aplikací farmaceutického prostředku podle vynálezu s obsahem účinného 25 množství sulfátu 3-/2-(dimethylamino)ethyl -N-methyl-lH-indoi-5-methansulfonamidu nebo jeho solvátu. přijatelného z fyziologického hlediska, při potlačování bolesti hlavy u některých chorobných stavů a ke zmírnění dalších příznaků těchto stavů.
Je zřejmé, že účinnou látku je možno užít jak k přímému léčení již vzniklých příznaků, tak k 30 prevenci těchto chorob.
Ve výhodném provedení vynálezu je tedy farmaceutický prostředek upraven tak, aby byl vhodný pro podání nosní sliznici.
Prostředky pro podání nosní sliznici mohou mít kapalnou formu nebo formu suchého prášku. Vhodné formy pro podání nosní sliznici musí být chemicky i fyzikálně dostatečně stálé, musí být možné je aplikovat v přesně odměřených dávkách i po delším skladování, při němž se může teplota měnit v rozmezí 0 až 40 °C. Účinná složka tedy musí být kompatibilní s pomocnými látkami, které jsou ve farmaceutickém prostředku užity, a nemělo by docházet k jejímu shlukování tak, aby došlo k nemožnosti odměření přesné dávky, například vysrážením kapalného prostředku nebo spékáním práškové formy. Aby bylo možno co nejvíce zajistit udržení lékové formy na nosní sliznici v nosních průchodech nemocného po podání, je zejména v případě kapalné lékové formy žádoucí, aby jednotlivá dávka účinné dávky byla podána v pokud možno malém objemu, například 50 až 200, s výhodou 100 mikrolitrů nebo ještě méně. Tím může vzniknout nutnost použít vysoké koncentrace účinné látky a je proto velmi vhodné, aby účinná složka byla vysoce rozpustná. Je zřejmé, že mimoto musí být účinná složka přítomna také ve formě, která se snadno vstřebává nosní sliznici, která však nepůsobí žádné nežádoucí vedlejší účinky, zejména nedráždí sliznici.
Bylo prokázáno, že sulfát podle vynálezu se s výhodou podává na nosní sliznici ve formě roztoku.
Obvykle jde o vodný roztok, připravený například pouze při použití vody, zejména sterilní nebo bezpyrrogenní vody, nebo je možno použít vody ve směsi s pomocným rozpouštědlem,
-2CZ 281931 B6 přijatelným z fyziologického hlediska, jako je například ethanol, propylenglykol nebo některý z polyethylenglykolů, například PEG 400.
Uvedené roztoky mohou mimoto obsahovat ještě pomocné látky, jako konzervační činidla, například benzalkoniumchlorid nebo fenylethylalkohol, dále pufry, látky, zajišťující isotonicitu, například chlorid sodný, látky pro úpravu viskozity, pro zlepšení vstřebávání, nebo také látky, upravující chuť farmaceutického prostředku, například aromatické látky, jako methol, eukalyptol, kafr nebo methylsalicylát v množství přibližně 0,001 až 0,5 % hmotnostních, a sladidla, například sacharin v množství 0,01 až 10, s výhodou 1 až 5 % hmotnostních.
10
Roztoky, obsahující účinnou látku podle vynálezu, jsou s výhodou sterilní a prosté konzervačních látek. Sterilní prostředky je možno připravit známými postupy, například tak, že se prostředek vyrobí za sterilních podmínek, nebo se po výrobě sterilizuje.
!5 Tyto roztoky se nanášejí do nosní dutiny běžným způsobem, například kapátkem. pipetou nebo ve formě spreje. Farmaceutický prostředek může být dodáván ve formě jednotlivých dávek nebo v obalu, obsahujícím větší počet dávek. V tomto druhém případě je obal obvykle opatřen prostředkem pro odměření jednotlivé dávky. V případě kapátka nebo pipety nabere nemocný sám příslušný, předem stanovený objem roztoku. V případě spreje je tohoto odměření možno 20 dosáhnout například dávkovacím čerpadlem.
Podání na nosní sliznici je možno zajistit také aerosolovým balením, při němž se prostředek nachází pod tlakem při použití vhodného hnacího prostředku, jako je chlorfluormethan (CFC) nebo jiné chlorované nebo fluorované uhlovodíky, jako dichlordifluormethan, trichlorfluor25 methan nebo dichlortetrafluorethan. nebo může jít o částečně fluorované uhlovodíky, jako 1,1.1,2-tetrafluorethan nebo 1,1,1,2.3,3,3-heptafluorpropan. dále je možno užít také oxid uhličitý nebo jiné vhodné plyny. V tomto případě se požadovaná dávka uvolní odměmým ventilem.
S výhodou obsahuje farmaceutický prostředek sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH30 indol-5-methansulfonamidu s obsahem sulfonamidu a sulfátu v poměru 2 : 1 v úpravě pro podání na nosní sliznici ve formě vodného roztoku.
Vodný roztok uvedené soli pro podání na nosní sliznici má obvykle pH v rozmezí 4 až 8. S výhodou se pH vodného roztoku soli podle vynálezu, určené pro podání na nosní sliznici, 35 pohybuje v rozmezí 5 až 7 a zvláště 5,4 až 5,6. Úprava pH vodného roztoku hemisulfátu sloučeniny vzorce I na vhodné rozmezí se snadno provádí přidáním báze, například anorganické zásady, s výhodou hydroxidu alkalického kovu a zvláště hydroxidu sodného.
Ve výhodném provedení tvoří tedy podstatu vynálezu vodný roztok hemisulfátu 3-/240 (dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu pro podání na nosní sliznici, jehož pH je v rozmezí 5 až 7.
Je zřejmé, že vodný roztok soli podle vynálezu je možno připravit tak, že se tato sůl rozpustí ve vodě. S výhodou se však takový roztok připraví smísením jednoho molámího ekvivalentu 3-/245 (dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu a 0,5 až 0,7 molámího ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové, s výhodou 0,625 molámího ekvivalentu koncentrované kyseliny sírové a vody.
Vodný roztok soli podle vynálezu, připravený pro podání na nosní sliznici, bude obvykle tuto sůl 50 obsahovat v množství 20 až 500 mg/ml, s výhodou 25 až 400 mg/ml.
Je zřejmé, že přesná léčebná dávka soli podle vynálezu bude záviset na obvyklých podmínkách, zejména na věku nemocného, jeho stavu a povaze léčeného onemocnění. Vhodnou dávku vždy určí ošetřující lékař.
-3 CZ 281931 B6
Obvykle se však účinná dávky soli podle vynálezu pro potlačení bolesti hlavy, například při léčení akutní migrény, bude pohybovat v rozmezí 0,5 až 100 mg, s výhodou 1 až 60 mg a zvláště 2 až 40 mg účinné látky pro jednotlivou dávku, kterou je možno podat najednou nebo rozděleně, například 1 až 4x denně.
Sůl podle vynálezu je možno zpracovat na lékovou formu po jednotlivých dávkách. Jednotlivá dávka pro podání na nosní sliznici bude obsahovat účinnou složku v množství 0,5 až 100 mg, s výhodou 1 až 60 mg a zvláště 2 až 40 mg, přičemž tuto dávku je možno podat do jedné nebo do obou nosních dírek. S výhodou se podá 2,5 až 25 mg účinné látky v jednotlivé dávce do jednoho nosního otvoru.
Ve výhodném provedení může být jednotlivá dávka dodána v zatavené formě, například v ampuli ze skla nebo v obalu z plastické hmoty, přičemž tyto obaly mohou být naplněny a uzavřeny obvyklými postupy. Je také možno obal z plastické hmoty uzavřít technologií, při níž se obal postupné vytváří, plní a uzavírá. S výhodou se v tomto případě užije materiálů stálých při vyšší teplotě. Uzavřený obal je možno sterilizovat, například zahříváním v autoklávu na teplotu 121 °C na alespoň 15 minut, čímž se získá uzavřená sterilní jednotlivá dávka, kterou je možno uložit do vhodného aplikátoru před použitím. Výhodný objem jednotlivé, dávky je 50 až 200, například 100 mikrolitru.
Podle obecného postupu A je možno sloučeninu podle vynálezu nebo její solvát připravit tak, že se uvede do reakce 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid nebo jeho sůl nebo solvát s kyselinou sírovou. Postup se obvykle a s výhodou provádí ve vodném prostředí, popřípadě za přítomnosti organického rozpouštědla, například alkoholu, jako ethanolu nebo isopropanolu. S výhodou se sloučenina podle vynálezu nebo její hydrát připraví smísením volné báze s kyselinou sírovou ve vodě.
Podle dalšího obecného postupu B se sloučenina podle vynálezu nebo její solvát připraví tak, že se uvede do reakce sůl 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu nebo její solvát s vhodným sulfátem, například se sulfátem kovu, zejména se síranem sodným nebo stříbrným nebo s iontoměničem, obsahujícím sulfátové skupiny, s výhodou ve vodném prostředí.
Obecné postupy A a B tvoří rovněž součást podstaty vynálezu.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek ve formě, upravené pro podání na nosní sliznici, který obsahuje vodný roztok 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu nebo jeho soli nebo solvátu, přijatelného z fyziologického hlediska, přičemž tento roztok má pH v rozmezí 5 až 7.
Uvedené farmaceutické prostředky, zejména svrchu uvedený roztok, jehož pH je v rozmezí 5 až 7, je možno užít k léčení savců včetně člověka, trpících bolestí hlavy, zvláště migrénou, podáním takového farmaceutického prostředku nosní sliznici.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
-4CZ 281931 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid sulfát s poměrem suifonamidu a sulfátu 2:1 ·
169 ml 2N, kyseliny sírové se zředí 106 ml vody a roztok se rychle po kapkách za stálého míchání přidá k roztoku 100 g 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu ve směsi 2,3 ml ethanolu a 25 ml vody při teplotě varu pod zpětným chladičem. Výsledný roztok se zchladí na 45 °C, pak se naočkuje, zchladí na teplotu 4 °C a nechá 1 hodinu stát. Pak se reakční směs zfiltruje, filtrát se promyje 50 ml ethanolu a pak se odpaří ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 114 g výsledného produktu ve formě solvátu s teplotou tání 157 °C za rozkladu.
Plynovou chromatografií je možno prokázat 6,16 % hmotnostních ethanolu.
Při vysokotlaké kapalinové chromatografií je možno prokázat čistotu 97,3 %, obsah vody 0,84 % hmotnostních.
Analýza pro C28H44N6O8S.0,99C2H5OH.0,35H2O: vypočteno: C 48,61; H 6,88; N 11,35; S 12,98 %, nalezeno: C 47,75; H 6,82; N 11,11; S 13,00 %.
V následujících příkladech budou uvedeny různé farmaceutické prostředky pro podání na nosní sliznici. Je zřejmé, že vynález není omezen na složení těchto prostředků, které byly uvedeny pouze pro ilustraci.
Příklady 2 a 3 Sterilní prostředky
složka | příklad 2 | příklad 3 |
sloučenina vzorce I | 20 mg | 400 mg |
koncentrovaná kyselina sírová BP | 4,23 mg | 84,8 mg |
hydroxid sodný BP do pH | 5,4-5,6 | 5,4-5,6 |
voda pro injekční podání | do 1 ml | do 1 ml |
Sloučenina vzorce I se rozpustí v kyselině sírové, předem zředěné vodou. Roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu. Pak se pH roztoku upraví na 5,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného a nakonec se roztok doplní na konečný objem, v případě potřeby se pH znovu změří a ještě upraví.
Roztok se balí do obalů pro podání na nosní sliznici, například se plní do lékovek, které se uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu na teplotu 121 °C po dobu alespoň 15 minut.
-5CZ 281931 B6
Příklady 4 a 5
Prostředky s obsahem konzervačních činidel
složka | příklad 4 | příklad 5 |
sloučenina vzorce I | 25 mg | 400 mg |
koncentrovaná kyselina sírová BP | 5,3 mg | 84,8 mg |
fenylethylalkohol USP | 4 mg | 4 mg |
benzalkoniumchlorid USNF | 0,2 mg | 0,2 mg |
hydroxid sodný BP do pH | 5,5-5,6 | 5,4-5,6 |
čištěná voda BP | do 1 ml | 1 ml |
Sloučenina vzorce I se rozpustí v kyselině sírové, předem zředěné vodou. Přidá se fenylethylalkohol a benzalkoniumchlorid a roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu. Pak se pH roztoku upraví na 5,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného a roztok se doplní na konečný objem. V případě potřeby se znovu změří a upraví pH.
Obdobným způsobem je možno připravit další prostředky s obsahem konzervačních činidel, které obsahují 5. 10. 50, 100 nebo 200 mg/ml sloučeniny vzorce I.
Tyto prostředky se podávají v jednotlivé dávce s objemem 100 mikrolitrů do jednoho nebo obou nosních otvoru nemocných s mírným nebo závažným záchvatem migrény, čímž se podá dávka l, 5, 10, 20 nebo 40 mg sloučeniny vzorce I.
Příklady 6 a 7 Sterilní prostředky
složka | příklad 6 | příklad 7 |
sloučenina vzorce I jako sulfát 2 : 1 | 23,2 mg | 465 mg |
hydroxid sodný BP do pH | 5,4-5.6 | 5,4-5,6 |
voda pro injekční podání | do 1 ml | 1 ml |
Sulfát sloučeniny vzorce I s poměrem sulfonamidu a sulfátu 2 : 1 se rozpustí ve vodě a roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu. Pak se pH roztoku upraví na 5,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného a roztok se doplní na konečný objem. V případě potřeby se ještě znovu změří a popřípadě upraví pH.
Pak se roztok balí do balení, vhodných pro podání na nosní sliznici, například se plní do lékovek, které se po uzavření mohou sterilizovat zahříváním v autoklávu na teplotu 121 °C po dobu alespoň 15 minut.
-6CZ 281931 B6
Příklady 8 a 9
Prostředky s obsahem konzervačních činidel
složka | příklad 8 | příklad 9 |
sloučenina vzorce I jako sulfát 2 : 1 | 23,2 mg | 465 mg |
fenylethylalkohol USP | 4,0 mg | 4,0 mg |
benzalkoniumchlorid | 0,2 mg | 0,2 mg |
hydroxid sodný BP do pH | 5,4-5,6 | 5,4-5,6 |
čištěná voda BP | do 1 ml | 1 ml |
Sulfát sloučeniny vzorce I s poměrem sulfonamidu k sulfátu 2 : 1 se rozpustí ve vodě. Přidá se fenylethylal.kohol a benzalkoniumchlorid a roztok se doplní na 90 % kopečného objemu. Pak se pH roztoku upraví na 5,5 přidáním roztoku hydroxidu sodného a roztok se doplní na konečný objem. V případě potřeby se ještě přeměří a popřípadě upraví konečné pH roztoku.
Příklady 10 až 13 Sterilní prostředky
složka | příklad 10 | příklad 11 | příklad 12 | příklad 13 |
sloučenina vzorce I | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 200 mg |
koncentrovaná kyselina sírová BP | 5,3 mg | 10,6 mg | 21,2 mg | 42,3 mg |
voda pro injekční podání | do 1 ml | 1 ml | 1 ml | 1 ml |
Sloučenina vzorce I se rozpustí v kyselině sirové, předem zředěné vodou. Roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu. Pak se pH roztoku upraví na 5,4 až 5,6 přidáním roztoku hydroxidu sodného a roztok se doplní na konečný objem. V případě potřeby se znovu změří pH a popřípadě se ještě upraví.
Výsledný prostředek se plní do lékovek po podílech 100 mikrolitrů, lékovky se uzavřou a pak se sterilizují zahříváním v autoklávu na teplotu 121 °C po dobu alespoň 15 minut. Lékovky se sterilizovaným farmaceutickým prostředkem se před použitím uloží do vhodného aplikátoru.
Tyto prostředky se podávají v objemu pro jednotlivou dávku 100 mikrolitrů do jednoho nosního otvoru nemocných, trpících mírnou nebo těžkou migrénou, těmito prostředky je možno podat dávku 2,5, 5, 10 nebo 20 mg účinné látky vzorce I.
Příklady 14 a 15
Sterilní prostředky
složka | příklad 14 | příklad 15 |
sloučenina vzorce I | 200 mg | 200 mg |
koncentrovaná kyselina sírová BŤ | 42,3 mg | 42,3 mg |
sodná sůl sacharinu BP | 10 mg | 20 mg |
voda pro injekční podání | do 1 ml | I ml |
Sloučenina vzorce I se rozpustí v kyselině sírové, předem zředěné vodou. Roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu a v roztoku se rozpustí sacharin. Pak se pH roztoku upraví na 5,4 až 5,6 roztokem hydroxidu sodného a roztok se doplní na· konečný objem. Pak se v případě potřeby znovu změří pH a popřípadě ještě upraví.
Farmaceutické prostředky se plní do lékovek po 100 mikrolitrech, obaly se uzavřou a sterilizují zahříváním v autoklávu na teplotu 121 °C po dobu alespoň 15 minut. Pak se sterilizovaná balení před použitím vloží do vhodného aplikátoru.
Tyto farmaceutické prostředky se podávají v objemu 100 mikrolitrú pro jednotlivou dávku, která se podává do jednoho nosního otvoru nemocných, trpících mírným nebo těžkým záchvatem migrény, jednotlivá dávka je 20 mg sloučeniny vzorce I.
Příklady 16 a 17
Sterilní prostředky
složka | příklad 16 | příklad 17 |
sukcinát sloučeniny vzorce I, i : 1 | 70 mg | 70 mg |
sodná sůl sacharinu BP | 20 mg | |
voda pro injekční podání | do I ml | 1 ml |
Sukcinát sloučeniny vzorce 1(1 : 1) se rozpustí ve vodě. Roztok se doplní na přibližně 90 % konečného objemu a rozpustí se v něm sacharin. Pak se pH roztoku upraví na 5,4 až 5,6 přidáním roztoku hydroxidu sodného a roztok se doplní na konečný objem. V případě potřeby se přeměří hodnota pH a popřípadě ještě upraví.
Roztok se pak balí do obalů pro podání na nosní sliznici, například do lékovek, které se po uzavření sterilizují v autoklávu při teplotě 121 °C po dobu alespoň 15 minut.
Příklad 18
Farmakologická účinnost prostředku
Sloučenina 3-[2-(dimethylamino)ethyl]-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamid, známá jako sumatriptan již prokázala účinnost a dobrou tolerovatelnost při léčbě migrény při podkožním i orálním podání. Všechny farmaceutické prostředky sumatriptanu, popsané před datem práva přednosti pro předkládanou přihlášku, obsahovaly tuto aktivní složku ve formě soli kyseliny jantarové v poměru 1:1. Podle vynálezu je zvláště výhodný pro intranasální použití hemisulfát
-8CZ 281931 B6 sumatriptanu (v molámím poměru 2:1).
Ve dvojitě slepé, randomizované klinické studii, srovnávané s kontrolním účinkem placeba, byla posuzována účinnost hemisulfátové soli sumatriptanu, bezpečnost jejího použití a schopnost být snášena organismem při intranasálním podávání pacientům s migrénou. Výsledky studie byly zveřejněny v Eur. Neurol. 31 (5), 332-338, 1991. Terapeutická odpověď, dosažená v této studii, ukazuje, že intranasální použití hemisulfátu sumatriptanu je u pacientů s migrénou klinicky účinné. Je rovněž vhodnou alternativou k orálnímu podávání, zejména při nevolnosti, ztěžující polykání přípravku.
Farmakokinetická data, získaná během studie, prokázala, že sumatriptan byl po intranasálním podání hemisulfátové soli rychle absorbován a maximální hladina v plazmě byla dosažena po pouhých 20 minutách. Ve srovnání s orálním podáním sukcinátu sumatriptanu (Tmax = 90 minut) je zjevné, že intranasální podávání hemisulfátu je vynikající alternativou parenterálního (např. podkožního) podávání. Rychlý nástup působení je vysoce žádoucí pro léčbu akutních stavů, jako je migréna. Intranasálně podávaný prostředek je výhodný zvláště pro pacienty, cítící, že rychlá úleva migrénové bolesti je kritická, ale současně je pro ně parenterální aplikace, a to i vlastnoruční podkožní injikace. nepřijatelná.
Ve výsledcích provedených testů na pacientech s migrénou, obsažených v obrázcích 1 až 3. znamená n počet osob v testované skupině; ve čtyřstupňové škále pro hodnocení bolesti 0 znamená bez bolesti, pracovní schopnost neovlivněna, 1 znamená malá bolest, mírné ovlivnění pracovní schopnosti, 2 znamená střední bolest, vážné ovlivnění pracovní schopnosti a 3 znamená silnou bolest, nutný klid na lůžku.
-9CZ 281931 B6
Obrázek 1: Procento pacientů, kteří hlásili zlepšení bolesti hlavy (ze stupně 3 nebo 2 na stupeň 1 nebo 0) po intranasální dávce 20 mg sumatriptanu nebo placeba v 0. a 15. minutě.
100 □ Placebo (n » 37) Ξ Sumatriptan (n = 36) g Bez bolesti (stupeň
42%
C Φ
4Q Oj | 30% | čte- | |
20 | |||
0 | 0% | Ilíř |
32%
120
Doba po první dávce (min)
Obrázek 2: Střední stupeň síly bolesti hlavy ve čtyřstupňové škále před a po intranasální dávce 20 mg sumatriptanu v 0. a 15. minutě.
- 10CZ 281931 B6 (a) Výskyt nevolnosti. Q Placebo
100 -
30 60 120
Obrázek 3: Výskyt (a) nevolnosti, (b) fotofobie a (c) zvracení před a po intranasální dávce 20 mg sumatriptanu v 0. a 15. minuté.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu s molámím poměrem sulfonamidu k sulfátu 2:1a solváty této látky, přijatelné z fyziologického hlediska.
- 2. Farmaceutický prostředek pro léčení bolestí hlavy, zejména migrény, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyllH-indoI-5-methansulfonamidu s poměrem sulfonamidu k sulfátu 2:1, nebo solvát této látky, přijatelný z fyziologického hlediska, spolu s farmaceutickým nosičem.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se t í m , že je upraven pro podání na nosní sliznici.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároků 2 nebo 3, vyznačující se tím, že účinná sůl je ve formě vodného roztoku.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se t í m , že pH roztoku účinné látky je v rozmezí 5 až 7.
- 6. Farmaceutický prostředek podle nároků 4 nebo 5, vyznačující se tím, že koncentrace účinné soli ve vodném roztoku je v rozmezí 20 až 500 mg/ml.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 2až6, vyznačující se tím, že je zpracován na jednotlivé dávky, z nichž každá obsahuje 0,5 až 100 mg účinné složky.
- 8. Farmaceutický prostředek upravený pro podání na nosní sliznici, vyznačující se tím, že obsahuje'sterilní vodný roztok sulfátu 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol5-methansulfonamidu s poměrem sulfonamidu k sulfátu 2:1, nebo solvát této látky, přijatelný z fyziologického hlediska, v koncentraci 20 až 500 mg/ml, pH roztoku je v rozmezí 5 až 7·.
- 9. Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu s obsahem sulfonamidu a sulfátu v poměru 2:1, nebo solvát této látky, přijatelný z fyziologického hlediska pro použití k léčebným účelům, zvláště k léčení bolestí hlavy.
- 10. Použití sulfátu 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-N-methyl-lH-indol-5-methansulfonamidu s poměrem sulfonamidu k sulfátu 2:1, nebo solvátu této látky, přijatelného z fyziologického hlediska, pro výrobu farmaceutického prostředku, určeného k léčení stavů, spojených s bolestí hlavy, zejména migrény.
- 11. Farmaceutický prostředek ve formě, upravené pro podání nosní sliznici, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje vodný roztok 3-/2-(dimethylamino)ethyl/-Nmethyl-lH-indol-5-methansulfonamidu, nebo soli této látky, přijatelné z fyziologického hlediska, nebo jejího solvátu, přijatelného z fyziologického hlediska, přičemž uvedený vodný roztok účinné látky má pH v rozmezí 5 až 7.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909026998A GB9026998D0 (en) | 1990-12-12 | 1990-12-12 | Medicaments |
PCT/EP1991/002362 WO1992010477A1 (en) | 1990-12-12 | 1991-12-10 | Medicaments |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ114093A3 CZ114093A3 (en) | 1994-02-16 |
CZ281931B6 true CZ281931B6 (cs) | 1997-04-16 |
Family
ID=10686904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS931140A CZ281931B6 (cs) | 1990-12-12 | 1991-12-10 | Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5554639A (cs) |
EP (1) | EP0490689B1 (cs) |
JP (1) | JP2994037B2 (cs) |
KR (1) | KR100211479B1 (cs) |
CN (2) | CN1030890C (cs) |
AP (1) | AP230A (cs) |
AT (1) | ATE119881T1 (cs) |
AU (1) | AU650706B2 (cs) |
BE (1) | BE1005085A3 (cs) |
CA (1) | CA2098302C (cs) |
CH (1) | CH684192A5 (cs) |
CY (1) | CY2005A (cs) |
CZ (1) | CZ281931B6 (cs) |
DE (1) | DE69108200T2 (cs) |
DK (1) | DK0490689T3 (cs) |
EG (1) | EG20219A (cs) |
ES (1) | ES2069836T3 (cs) |
FR (1) | FR2670487B1 (cs) |
GB (2) | GB9026998D0 (cs) |
GR (1) | GR3015430T3 (cs) |
HK (1) | HK82697A (cs) |
HU (1) | HU211937A9 (cs) |
IE (1) | IE62894B1 (cs) |
IL (1) | IL100330A (cs) |
IS (1) | IS1706B (cs) |
IT (1) | IT1252868B (cs) |
MX (1) | MX9102501A (cs) |
MY (1) | MY109265A (cs) |
NL (1) | NL9102071A (cs) |
NZ (1) | NZ240942A (cs) |
PT (1) | PT99757B (cs) |
RU (1) | RU2108328C1 (cs) |
TW (2) | TW300886B (cs) |
WO (1) | WO1992010477A1 (cs) |
YU (1) | YU48926B (cs) |
ZA (1) | ZA919750B (cs) |
Families Citing this family (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4337293A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-04 | Merck Sharp & Dohme Limited | The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy |
FR2749846B1 (fr) * | 1996-06-17 | 1998-09-11 | Pf Medicament | Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique |
US8022095B2 (en) * | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
US6106837A (en) * | 1997-05-15 | 2000-08-22 | Hirsch; Alan R. | Method of treating headaches, and article of manufacture therefor |
US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
US6187790B1 (en) | 1999-03-04 | 2001-02-13 | Neal R. Cutler | Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction |
US6426084B1 (en) * | 2000-06-19 | 2002-07-30 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
US6132757A (en) | 1998-05-01 | 2000-10-17 | Neal R. Cutler | Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups |
GB9926250D0 (en) * | 1999-11-06 | 2000-01-12 | Knoll Ag | Chemical process |
US20040115133A1 (en) * | 2000-05-10 | 2004-06-17 | Wermeling Daniel P. | Intranasal opioid compositions |
US6610271B2 (en) * | 2000-05-10 | 2003-08-26 | University Of Kentucky Research Foundation | System and method for intranasal administration of lorazepam |
US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
US6458804B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
US20040176359A1 (en) * | 2001-02-20 | 2004-09-09 | University Of Kentucky Research Foundation | Intranasal Benzodiazepine compositions |
US20030096748A1 (en) * | 2001-06-04 | 2003-05-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations |
US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
US20030013753A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-01-16 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
US7041677B2 (en) * | 2002-03-01 | 2006-05-09 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction |
US7208628B2 (en) * | 2002-05-13 | 2007-04-24 | Kansas State University Research Foundation | Compositions and methods for the treatment of hepatitis C virus infection |
US7074893B2 (en) * | 2002-06-03 | 2006-07-11 | Regents Of The University Of Michigan | Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations |
US20040068000A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-04-08 | Mintong Guo | Compression coated tablets |
WO2004060355A1 (en) * | 2002-12-26 | 2004-07-22 | Pozen Inc. | Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans |
US20080213363A1 (en) * | 2003-01-23 | 2008-09-04 | Singh Nikhilesh N | Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa |
WO2004076403A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods |
EP1644004A4 (en) * | 2003-06-20 | 2010-10-06 | Ronald Aung-Din | LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS |
US20050089558A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-04-28 | Alamo Pharmaceuticals, Llc | Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene |
WO2005119607A2 (en) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Tyfone, Inc. | System and method for securing financial transactions |
EP1765300A2 (en) * | 2004-06-10 | 2007-03-28 | Duramed Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same |
MY147767A (en) | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
KR20080012360A (ko) | 2005-05-20 | 2008-02-11 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 설파미드 유도체의 제조 방법 |
US20070166336A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-07-19 | David Delmarre | Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions |
US8691867B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US8497298B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US8492431B2 (en) | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US20070191461A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
TW200812573A (en) | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
JP2010522135A (ja) | 2006-10-09 | 2010-07-01 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
CN101687788A (zh) * | 2006-10-19 | 2010-03-31 | 奥斯拜客斯制药有限公司 | 取代的吲哚 |
US20080275030A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-11-06 | Sveinbjorn Gizurarson | Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent |
GB2448183A (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-08 | Optinose As | Nasal powder delivery device |
EP2240022B1 (en) | 2008-01-09 | 2016-12-28 | Charleston Laboratories, Inc. | Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine |
US20090252791A1 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Venkata Nookaraju Sreedharala | Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug |
MX2010013019A (es) | 2008-05-27 | 2011-03-21 | Biota Scient Management Pty Ltd | Sales antivirales. |
US8618157B2 (en) * | 2008-06-20 | 2013-12-31 | Alphapharm Pty. Ltd. | Pharmaceutical formulation |
US8809385B2 (en) | 2008-06-23 | 2014-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide |
US8592424B2 (en) * | 2008-06-30 | 2013-11-26 | Afgin Pharma Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
US8815939B2 (en) | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
CA2767576C (en) | 2009-07-08 | 2020-03-10 | Charleston Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic |
EP2480197B1 (en) | 2009-09-25 | 2015-11-11 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Formulations comprising triptan compounds |
US11337962B2 (en) | 2009-09-25 | 2022-05-24 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Formulations comprising triptan compounds |
US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
US10716766B2 (en) | 2015-03-02 | 2020-07-21 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
ES2842523T3 (es) | 2015-05-15 | 2021-07-14 | Univ Michigan Regents | Métodos y composiciones para el tratamiento de la artritis |
JP2019507181A (ja) | 2016-03-04 | 2019-03-14 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
CN117304172A (zh) | 2017-11-07 | 2023-12-29 | 密执安大学评议会 | 化合物、药物组合物、其制备方法以及治疗疾病的方法 |
US20220096438A1 (en) | 2018-09-07 | 2022-03-31 | Upsher-Smith Laboratories, Llc | Methods of treating migraine |
US11364225B2 (en) * | 2019-08-21 | 2022-06-21 | Bn Intellectual Properties, Inc. | Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same |
BR112022016790A2 (pt) * | 2020-02-27 | 2022-11-08 | Biohaven Pharm Holding Co Ltd | Forma de dosagem oral de dispersão rápida de rimegepant |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
GB8615599D0 (en) * | 1986-06-26 | 1986-07-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
GB8928208D0 (en) * | 1989-12-13 | 1990-02-14 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
-
1990
- 1990-12-12 GB GB909026998A patent/GB9026998D0/en active Pending
-
1991
- 1991-12-10 YU YU191491A patent/YU48926B/sh unknown
- 1991-12-10 WO PCT/EP1991/002362 patent/WO1992010477A1/en active IP Right Grant
- 1991-12-10 CZ CS931140A patent/CZ281931B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 CA CA002098302A patent/CA2098302C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-10 AU AU90720/91A patent/AU650706B2/en not_active Expired
- 1991-12-10 JP JP4501645A patent/JP2994037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-10 RU RU93053493A patent/RU2108328C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 KR KR1019930701760A patent/KR100211479B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 TW TW081105493A patent/TW300886B/zh active
- 1991-12-11 AP APAP/P/1991/000339A patent/AP230A/en active
- 1991-12-11 IL IL10033091A patent/IL100330A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 FR FR919115359A patent/FR2670487B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 NZ NZ240942A patent/NZ240942A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 PT PT99757A patent/PT99757B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 CH CH3647/91A patent/CH684192A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 NL NL9102071A patent/NL9102071A/nl not_active Application Discontinuation
- 1991-12-11 CN CN91107596A patent/CN1030890C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-11 TW TW080109719A patent/TW205035B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 IE IE431791A patent/IE62894B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 MY MYPI91002297A patent/MY109265A/en unknown
- 1991-12-11 IS IS3790A patent/IS1706B/is unknown
- 1991-12-11 GB GB9126297A patent/GB2251614B/en not_active Revoked
- 1991-12-11 ZA ZA919750A patent/ZA919750B/xx unknown
- 1991-12-11 IT ITRM910922A patent/IT1252868B/it active IP Right Grant
- 1991-12-11 EG EG75391A patent/EG20219A/xx active
- 1991-12-11 BE BE9101129A patent/BE1005085A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1991-12-11 MX MX9102501A patent/MX9102501A/es unknown
- 1991-12-12 AT AT91311583T patent/ATE119881T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-12 DE DE69108200T patent/DE69108200T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 ES ES91311583T patent/ES2069836T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 EP EP91311583A patent/EP0490689B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-12 DK DK91311583.8T patent/DK0490689T3/da active
-
1995
- 1995-02-20 CN CN95100529A patent/CN1050831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-16 GR GR940403944T patent/GR3015430T3/el unknown
- 1995-06-02 US US08/460,791 patent/US5554639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-23 HU HU95P/P00422P patent/HU211937A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-21 US US08/651,961 patent/US5705520A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-19 HK HK82697A patent/HK82697A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CY CY200597A patent/CY2005A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ281931B6 (cs) | Sulfát 3-/2-(dimethylamino)ethyl-N-methyl-1H-indol-5-methansulfonamidu a farmaceutické prostředky s jeho obsahem | |
JP4311369B2 (ja) | 4,5−エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な医薬品組成物 | |
US5393773A (en) | Method for the intranasal administration of 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-H-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide | |
SK7532002A3 (en) | Pharmaceutical formulations containing zolmitriptan | |
US5554367A (en) | Compositions for treatment of glaucoma | |
NZ231245A (en) | Pharmaceutical compositions containing cromoglycic acid and salbutamol | |
RU2130022C1 (ru) | N,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1н-индол-3-ил] этиламина сульфатная соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые гидраты, способы ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, способ ее получения и лекарственное средство | |
AU2004218876B2 (en) | Novel compositions containing fentanyl | |
EP0840733B1 (en) | A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt | |
ZA200506248B (en) | Novel compositions containing fentanyl | |
KR20160090312A (ko) | 조산 조건의 치료에서 사용을 위한 용량 단위의 조합 | |
NO179102B (no) | 3-[2-(dimetylamino)etylÅ-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20021210 |