RU2108328C1 - Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли - Google Patents

Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли Download PDF

Info

Publication number
RU2108328C1
RU2108328C1 RU93053493A RU93053493A RU2108328C1 RU 2108328 C1 RU2108328 C1 RU 2108328C1 RU 93053493 A RU93053493 A RU 93053493A RU 93053493 A RU93053493 A RU 93053493A RU 2108328 C1 RU2108328 C1 RU 2108328C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
salt
indole
dimethylamino
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
RU93053493A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93053493A (ru
Inventor
Крейг Джоанн
Лесли Крукс Дерек
Джон Скитролл Стивен
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of RU93053493A publication Critical patent/RU93053493A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2108328C1 publication Critical patent/RU2108328C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Предлагается сульфатная соль (2 : 1) 3-[2-(диметиламино)этил) N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида и ее фармацевтически приемлемые сольваты. Соединение используют для получения фармацевтических композиций, а именно для интраназальных средств, для лечения состояний, связанных с головной болью, в частности мигрени. 5 с. и 9 з. ф-лы, 7 табл.

Description

Изобретение относится к новой соли 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида, фармацевтическим композициям, содержащим ее, в частности к композициям, предназначенным для интраназального введения и их использования в медицине.
3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид, формулы (1)
Figure 00000001
,
и его физиологически приемлемые солит и сольваты описаны в патентном описании Великобритании N 2162522. Соединение формулы (1) проявляет селективную сосудосуживающую активность и его применяют для лечения мигрени. Физиологически приемлемые соли соединения формулы (1), описанные в патентном описании Великобритании N 2162522, представляют сукцинат, гемисукцинат, фумарат, бензоат, метансульфонат и гидрохлорид.
Недавно неожиданно было обнаружено, что конкретная соль соединения формулы (1), которая входит в ряд солей, описанных и предлагаемых в описании к патенту Великобритании N 2162522, но которая конкретно там не указывается, обладает положительными свойствами для получения некоторых фармацевтических композиций, в частности, для интраназального назначения.
Предлагаемое изобретение касается разработки сульфатной соли (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид и ее физиологически приемлемых сольватов, включая гидраты.
Изобретение касается разработки фармацевтической композиции, включающей сульфатную соль (2: 1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемый сольват в качестве активного ингредиента вместе с фармацевтически приемлемым для него носителем.
Изобретение касается также сульфатной соли (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида и ее физиологически приемлемых сольватов для применения в терапии, в частности, для лечения человека. Использование в терапии включает, но не обязательно ограничивается использованием сульфатной соли (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемого сольвата в качестве активного терапевтического вещества.
Еще одним аспектом изобретения является применение сульфатной соли (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемого сольвата для получения лекарственного препарата для лечения состояний, связанных с головной болью, таких как "гистаминовая" головная боль, хроническая пароксизмальная гемикрания, головная боль, связанная с сосудистыми нарушениями, головная боль, связанная с веществами или их абстиненцией (например, абстиненция лекарственного средства), головная боль, связанная с давлением и, в частности, мигрень.
При этом было обнаружено, что сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемый сольват являются удивительно благоприятными при интраназальном назначении.
Прием оральных композиций может быть связан с некоторыми неудобствами при лечении состояний, связанных с головной болью. Например, подобные состояния (особенно мигрень) часто сопровождаются тошнотой, которая делает трудным для пациента прием оральной композиции. Весьма желательно также, особенно в лечении острых состояний, чтобы фармацевтические композиции имели высокую биологическую доступность и быстрое и последовательное начало действия. Быстрого поглощения можно достичь парентеральным введением, но это может быть неприемлемым для некоторых пациентов, особенно если лекарственное средство вводится самим пациентом. Интраназальное введение представляет удобный альтернативный способ введения.
Соответственно дополнительный аспект изобретения предусматривает способ лечения млекопитающих (в том числе человека), включающий интраназальное назначение эффективного количества сульфатной соли (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемого сольвата, в частности, для лечения состояний, связанных с головной болью, и в облегчении симптомов, с нею связанных.
При этом понятно, что указание на лечение включает профилактику, а также облечение установленных симптомов.
Таким образом, предпочтительной является фармацевтическая композиция в форме, пригодной для интраназального назначения.
Интраназальные композиции можно получить в жидкой форме ил в форме сухого порошка. Удовлетворительные интраназальные средства должны быть достаточно устойчивыми (химически и физически), должны быть приготовляемыми в аккуратных отмеряемых дозах, даже после продолжительного хранения с возможными флуктуациями температуры между 0 и 40oC. Соответственно активный ингредиент должен быть совместимым с разбавителями, используемыми в средстве, и не должен агрегировать таким образом, который мог бы привести к потере аккуратной доставки дозы, например, из-за осаждения из жидкого средства или из-за спекания порошкового средства. Для того, чтобы максимально удерживать интраназальное средство внутри носовых ходов пациента после введения, особенно жидкого средства, желательно доставлять унифицированную дозу активного ингредиента в относительно малом объеме доставки, например 50-200 мкл, предпочтительно 100 мкл или менее. Это может привести к необходимости использования высоких концентраций лекарственного препарата, потому высокорастворимые активные ингредиенты являются предпочтительными. При этом очевидно, что активный ингредиент должен также присутствовать в форме, которая легко поглощается через носовую слизистую оболочку, но которая не вызывает неблагоприятных явлений, например, таких как раздражение.
В результате было установлено, что для интраназального введения соль в соответствии с изобретением можно преимущественно назначать в форме раствора.
В основном растворы будут водными, например полученными из одной воды (например, стерилизованной или апирогенной воды) или воды и физиологически приемлемого сорастворителя (например, этанола, пропиленгликоля, полиэтиленгликолей, таких как PEG 400).
Подобные растворы могут дополнительно содержать другие разбавители, такие как консерванты (например, хлорид бензалкония и фенилэтиловый спирт), буферирующие агенты, агенты, регулирующие изотоничность раствора (например, хлорид натрия), агенты, повышающие вязкость, усилители поглощения, ароматизаторы (например, такие ароматизаторы, как ментол, эвкалиптол, камфара и метил салицилат при концентрации примерно 0,001-0,5 мас./мас.%) и подслащивающие средства (например, сахарин в концентрации примерно 0,01-10 мас. /мас.%, предпочтительно в диапазоне 1-5 мас./мас.%.
Предпочтительно растворы в соответствии с изобретением должны быть стерильными и без консервантов. Стерильные средства можно получить способами, известными в технике, например производством асептиков или стерилизацией основных продуктов.
Растворы вводят непосредственно в носовую полость с помощью обычных средств, например при помощи капельницы, пипетки или распылителя. Композиции можно вводить в форме однократной или многократной дозы. В последнем случае желательно предусмотреть средства для отмеривания дозы. В случае капельницы или пипетки это может быть достигнуто введением подходящего, заранее определенного объема раствора пациента. В случае распылителя это может быть достигнуто, например, с помощью измерительного распылительного насоса распылителя.
Интраназально композиция может быть введена посредством аэрозольного средства, в котором соединение находится в находящейся под давлением упаковке с подходящим пропеллантом, таким как хлорфтоуглерод (ХФУ), например дихлордифторметан, трихлорфторметан или дихлортетрафторэтан, гнидрофторуглерод (ГФУ), например, 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, диоксид углерода или другой подходящий газ. Дозу лекарства моно контролировать, предусмотрев измерительный клапан.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, содержащая 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамид сульфатную соль (2:: 1), применяемая интраназально, будет в форме водного раствора.
Водные растворы соли для интраназального введения предпочтительно будут иметь pH в диапазоне 4 - 8. Наиболее предпочтительно pH водных растворов соли в соответствии с предлагаемым изобретением для интраназального введения будет 5 - 7, в частности 5,4 - 5,6. Регулировку pH водных растворов гемисульфатной соли соединения формулы (1) обычно осуществляют добавлением основания, такого как неорганическое основание, предпочтительно гидроксид щелочного металла, наиболее предпочтительно гидроксид натрия.
Таким образом, наиболее предпочтительно настоящее изобретение касается водного раствора сульфатной соли 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-4-метансульфонамида (2:1), адаптированного для интраназального введения, в котором pH находится в диапазоне 5 - 7.
При этом понятно, что водные растворы соли изобретения можно получить растворением соли в воде. Однако предпочтительно получать такие растворы смешиванием молярного эквивалента 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-4-метансульфонамида и 0,5 - 0,7 молярного эквивалента концентрированной серной кислоты, предпочтительно 0,625 молярного эквивалента концентрированной серной кислоты, в воде.
Водные растворы, пригодные для интраназального введения, предпочтительно содержат соль при концентрации 20 - 500 мгмл-1, наиболее предпочтительно 25 - 400 мгмл-1.
Точная терапевтическая доза соли будет зависеть от возраста, состояния пациента и природы состояния, которое подлежит лечению, и будет в конечном счете предоставлена на усмотрение врача.
В общем эффективные дозы для лечения состояний, связанных с головной болью, например, для неотложного лечения мигрени, будут лежать в диапазоне 0,5 - 100 мг, предпочтительно 1 - 60 мг, наиболее предпочтительно 2 - 40 мг активного ингредиента на единичную дозу, которую можно назначать в одной или разделенных дозах, например 1 - 4 раза в день.
Соль для удобства можно представить в форме унифицированной дозы. Удобный состав унифицированной дозы для интраназального введения содержит активный ингредиент в количестве 0,5 - 100 мг, предпочтительно в диапазоне 1 - 60 мг, наиболее предпочтительно 2 - 40 мг, которую можно вводить либо в одну, либо в обе ноздри. Наиболее предпочтительно вводят 2,5 - 25 мг активного ингредиента одной дозой в одну ноздрю.
Предпочтительный состав унифицированной дозы можно сделать в виде одной дозы в запечатанной единице, например в ампуле из стекла или пластического материала, которую можно заполнить и запечатать, используя обычные производственные технологии. Альтернативно запечатанную ампулу из пластического материала моно получить технологией сформировать-заполнить-запечатать. Предпочтительно, чтобы ампула и компоненты фармацевтического средства, которым ее заполняют, были теплостойкими. Запечатанную ампулу можно стерилизовать, например, в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин, для обеспечения стерильной ампулы с унифицированной дозой, которую моно укомплектовать в удобное приспособление для доставки до использования. Предпочтительно объем унифицированной дозы составляет 50 - 200 мкл, например 100 мкл.
В соответствии с одним общим способом (A) соединение предлагаемого изобретения или его сольват можно получить взаимодействием 3-[2-(диметиламино)этил-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или его соли или сольвата с серной кислотой. Процесс желательно проводить в водной среде, необязательно в присутствии органического растворителя, такого как спирт (например, этанол или изопропанол). Предпочтительно соединение изобретения или его гидрат получают смешиванием свободного основания и серной кислоты в воде.
В соответствии с другим общим способом (B), соединение настоящего изобретения или его сольват можно получить взаимодействием 3-[2-(диметиламино)этил-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или его сольвата с подходящей сульфатной солью, например, сульфатом металла (таким как сульфат натрия или серебра) или с сульфатированной ионообменной смолой, предпочтительно в водной среде.
Такие способы (A) и (B) составляют дополнительные аспекты настоящего изобретения.
В альтернативном аспекте изобретения предусматривается фармацевтическая композиция в форме, пригодной для интраназального введения, которая включает водный раствор 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или его физиологически приемлемой соли или сольвата, а этот раствор имеет pH в диапазоне от pH 5 до pH 7.
Дополнительный альтернативный аспект изобретения предусматривает способ лечения млекопитающих, включая человека, страдающих от или подверженных головной боли, в частности, мигрени, который включает интраназальное введение фармацевтической композиции, включающей водный раствор 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида или его физиологически приемлемой соли или сольвата, в котором pH раствора лежит в диапазоне 5 - 7.
Следующие, не ограничивающие изобретение примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Пример 1. Сульфат (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида
Раствор серной кислоты (2N, 169 мл) разбавляют водой (106 мл) и быстро добавляют по каплям к перемешиваемому раствору 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1H-индол-5-метансульфонамида (100 г) в этаноле (2,31) и воде (25 мл) при нагревании в колбе с обратным холодильником. Полученный раствор охлаждают до 45oC, затем вносят затравку, охлаждают до 4oC и выдерживают 1 ч. Реакционную смесь отфильтровывают, и фильтр промывают этанолом (50 мл), затем высушивают при 40oC in vacuo с получением указанного соединения (1154 г) в сольватированной форме, точка плавления 157oC (разлож.).
Количественный анализ показал 6,16 мас.% этанола G.C (газовая хроматография).
H. p. l. c. (высокоэффективная жидкостная хроматография) 97.3% корректировано, 0,84 мас.% содержания воды.
Анализ: C28H44N6O8S3 0,99C2H5OH•0,35H2O
Найдено: C 47,75; H 6,82; N 11,11; S 13,00.
Вычислено: C 48,61; H 6,88; N 11,35; S 12,98%.
Следующие, не ограничивающие изобретение примеры иллюстрируют фармацевтические свойства для интраназального введения в соответствии с изобретением.
Примеры 2 и 3 (см. табл. 1).
Соединение формулы (1) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Раствор дополнительно до приблизительно 90% объема. pH раствора подгоняют до 5,5 раствором гидроксида натрия и в конечном счете раствор дополняют до объема. Затем pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Раствор можно упаковывать для интраназального введения, например заполняют ампулы, запечатывают и стерилизуют ампулы в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин.
Примеры 4 и 5 (см. табл. 2).
Соединение формулы (1) растворяют в серной кислоте предварительно разбавленной водой, добавляют фенилэтиловый спирт и хлорид бензалкония, и раствор дополняют до приблизительно 90% объема. pH раствора подгоняют до 5,5 раствором гидроксида натрия и в итоге раствор дополняют до объема, а затем pH раствора вновь измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Подобным же образом получают дополнительные консервированные средства, содержащие 5, 10, 50, 100 и 200 мгмл-1 соединения формулы (1).
Средства вводят в объемах унифицированных доз 100 мкл либо в одну, либо в обе ноздри пациентов, страдающих от умеренного или сильного приступа мигрени, для поставки дозы в 1, 5, 10, 20 или 40 мг соединения формулы (1).
Примеры 6 и 7 (см. табл. 3).
Соединение формулы (1), сульфат (2:1), растворяют в воде, и раствор дополняют до приблизительно 90% объема. pH раствора подгоняют до 5,5 раствором гидроксида натрия и в итоге раствор дополняют до необходимого объема, затем pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Раствор упаковывают для интраназального введения, например, заполнением ампул, запечатыванием и стерилизацией ампул в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин.
Примеры 8 и 9 (см. табл. 4).
Соединение формулы (1), сульфатную соль (2:1), растворяют в воде, добавляют фенилэтиловый спирт и хлорид бензалкония и раствор дополняют до приблизительно 90% объема. pH раствора подгоняют до 5,5 раствором гидроксида натрия и в итоге раствор дополняют до объема. pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Примеры 10 - 13 (см. табл. 5).
Соединение формулы (1) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Раствор дополняют до приблизительно 90% объема. pH раствора подгоняют до pH 5,4 - 5,6 раствором гидроксида натрия ВР и раствор и итоге дополняют до объема. pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Средствами заполняют ампулу 100 мкл порциями, ампулы запечатывают и стерилизуют в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин. Стерильные ампулы с унифицированными дозами можно укомплектовать в удобное устройство для доставки до использования.
Средства вводят в объемах унифицированных доз 100 мкл в одну ноздрю пациентам, страдающим от умеренного или сильного приступа мигрени, для доставки дозы 2,5; 5; 10 или 20 мг соединения формулы (1).
Примеры 14 и 15 (см. табл. 6).
Соединение формулы (1) растворяют в серной кислоте, предварительно разбавленной водой. Раствор дополняют до приблизительно 90% объема и растворяют в нем сахарин. pH раствора подгоняют до pH 5,4 - 5,6 раствором гидроксида натрия ВР и в итоге раствор дополняют до объема, затем pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Средствами заполняют ампулы 100 мкл порциями, ампулы запечатывают и стерилизуют в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин. Стерильные ампулы с унифицированным дозами моно укомплектовать в удобное устройство для доставки, прежде чем использовать.
Средства вводят в объемах унифицированных доз 100 мкл в одну ноздрю пациентам, страдающим от умеренного или сильного приступа мигрени, для доставки дозы 20 мг соединения формулы (1).
Примеры 16 и 17 (см. табл. 7).
Соединение формулы (1), сукцинатную соль (1:1), растворяют в воде. Раствор дополняют до приблизительно 90% объема и растворяют в нем сахарин. pH раствора подгоняют до pH 5,4 - 5,6 раствором гидроксида натрия ВР и в итоге раствор дополняют до объема, затем pH раствора снова измеряют и подгоняют, если это необходимо.
Раствор упаковывают для интраназального введения, например, заполнением ампул, запечатыванием и стерилизацией ампул в автоклаве при 121oC в течение не менее чем 15 мин.

Claims (14)

1. Сульфатная соль (2 : 1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемый сольват.
2. Фармацевтическая композиция для лечения мигрени, отличающаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента эффективную дозу соли, указанной в п.1, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
3. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она является пригодной для интраназального введения.
4. Композиция по п.2 или 3, отличающаяся тем, что она находится в форме водного раствора.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что водный раствор имеет pH 5 - 7.
6. Композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что она содержит соль в концентрации 20 - 500 мг/мл.
7. Композиция по любому из пп.2 - 6, отличающаяся тем, что стандартная дозированная форма указанной композиции содержит 0,5 - 100,0 мг соли.
8. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она является пригодной для интраназального введения и содержит стерильный водный раствор соли, указанной в п.1, или ее физиологически приемлемый сольват в концентрации 20 - 500 мг/мл и раствор имеет pH 5 - 7.
9. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что она является пригодной для интраназального введения и содержит стерильный водный раствор соли по п.1, или ее физиологически приемлемый сольват и раствор имеет pH 5 - 7.
10. Способ лечения человека, страдающего от или подверженного мигрени, который заключается в интраназальном введении эффективного количества сульфатной соли (2 : 1) 3-[2-(диметиламино) этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или ее физиологически приемлемый сольват.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что он включает интраназальное введение фармацевтической композиции, содержащей водный раствор соли по п.1, или ее сольват, где раствор имеет pH 5 - 7.
12. Способ получения сульфатной соли (2 : 1) 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемых сольватов, который включает (а) взаимодействие 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида, или его соли, или сольвата с серной кислотой, или (b) взаимодействие соли 3-[2-(диметиламино)этил]-N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида или его сольвата с подходящей сульфатной солью.
13. Способ получения фармацевтической композиции по пп.2 - 8, который включает смешивание активного ингредиента с фармацевтически приемлемым носителем, отличающийся тем, что активным ингредиентом является соль по п.1 или ее фармацевтически приемлемый сольват.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что он включает смешивание 1 моль 3-[2-(диметиламино)этил] -N-метил-1Н-индол-5-метансульфонамида и 0,5 - 0,7 моль концентрированной серной кислоты в воде.
RU93053493A 1990-12-12 1991-12-10 Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли RU2108328C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9026998.6 1990-12-12
GB909026998A GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Medicaments
PCT/EP1991/002362 WO1992010477A1 (en) 1990-12-12 1991-12-10 Medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93053493A RU93053493A (ru) 1996-04-20
RU2108328C1 true RU2108328C1 (ru) 1998-04-10

Family

ID=10686904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93053493A RU2108328C1 (ru) 1990-12-12 1991-12-10 Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли

Country Status (36)

Country Link
US (2) US5554639A (ru)
EP (1) EP0490689B1 (ru)
JP (1) JP2994037B2 (ru)
KR (1) KR100211479B1 (ru)
CN (2) CN1030890C (ru)
AP (1) AP230A (ru)
AT (1) ATE119881T1 (ru)
AU (1) AU650706B2 (ru)
BE (1) BE1005085A3 (ru)
CA (1) CA2098302C (ru)
CH (1) CH684192A5 (ru)
CY (1) CY2005A (ru)
CZ (1) CZ281931B6 (ru)
DE (1) DE69108200T2 (ru)
DK (1) DK0490689T3 (ru)
EG (1) EG20219A (ru)
ES (1) ES2069836T3 (ru)
FR (1) FR2670487B1 (ru)
GB (2) GB9026998D0 (ru)
GR (1) GR3015430T3 (ru)
HK (1) HK82697A (ru)
HU (1) HU211937A9 (ru)
IE (1) IE62894B1 (ru)
IL (1) IL100330A (ru)
IS (1) IS1706B (ru)
IT (1) IT1252868B (ru)
MX (1) MX9102501A (ru)
MY (1) MY109265A (ru)
NL (1) NL9102071A (ru)
NZ (1) NZ240942A (ru)
PT (1) PT99757B (ru)
RU (1) RU2108328C1 (ru)
TW (2) TW300886B (ru)
WO (1) WO1992010477A1 (ru)
YU (1) YU48926B (ru)
ZA (1) ZA919750B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4337293A (en) * 1992-06-05 1994-01-04 Merck Sharp & Dohme Limited The sulphate salt of a substituted triazole, pharmaceutical compositions thereof, and their use in therapy
FR2749846B1 (fr) * 1996-06-17 1998-09-11 Pf Medicament Sel de methanesulfonate d'une arylpiperazine derivee de tryptamine et ses solvates pour usage pharmaceutique
US8022095B2 (en) * 1996-08-16 2011-09-20 Pozen, Inc. Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs
US6106837A (en) * 1997-05-15 2000-08-22 Hirsch; Alan R. Method of treating headaches, and article of manufacture therefor
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
US6187790B1 (en) 1999-03-04 2001-02-13 Neal R. Cutler Use of cilostazol for treatment of sexual dysfunction
US6426084B1 (en) * 2000-06-19 2002-07-30 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
US6132757A (en) 1998-05-01 2000-10-17 Neal R. Cutler Treatment of sexual dysfunction in certain patient groups
GB9926250D0 (en) * 1999-11-06 2000-01-12 Knoll Ag Chemical process
US20040115133A1 (en) * 2000-05-10 2004-06-17 Wermeling Daniel P. Intranasal opioid compositions
US6610271B2 (en) * 2000-05-10 2003-08-26 University Of Kentucky Research Foundation System and method for intranasal administration of lorazepam
US6562838B2 (en) * 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US20040176359A1 (en) * 2001-02-20 2004-09-09 University Of Kentucky Research Foundation Intranasal Benzodiazepine compositions
US20030096748A1 (en) * 2001-06-04 2003-05-22 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
US8329734B2 (en) * 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US20030013753A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-16 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
US7041677B2 (en) * 2002-03-01 2006-05-09 R.T. Alamo Ventures I, Llc Use of monochloroflosequinan in the treatment of sexual dysfunction
US7208628B2 (en) * 2002-05-13 2007-04-24 Kansas State University Research Foundation Compositions and methods for the treatment of hepatitis C virus infection
US7074893B2 (en) * 2002-06-03 2006-07-11 Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for the treatment of diseases associated with signal transduction aberrations
US20040068000A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-08 Mintong Guo Compression coated tablets
WO2004060355A1 (en) * 2002-12-26 2004-07-22 Pozen Inc. Multilayer Dosage Forms Containing NSAIDs and Triptans
US20080213363A1 (en) * 2003-01-23 2008-09-04 Singh Nikhilesh N Methods and compositions for delivering 5-HT3 antagonists across the oral mucosa
WO2004076403A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sumatriptan crystalline forms, pharmaceutical compositions and methods
EP1644004A4 (en) * 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
US20050089558A1 (en) * 2003-10-28 2005-04-28 Alamo Pharmaceuticals, Llc Compositions and methods for the co-formulation and administration of tramadol and propoxyphene
WO2005119607A2 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 Tyfone, Inc. System and method for securing financial transactions
EP1765300A2 (en) * 2004-06-10 2007-03-28 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Formulations of sumatriptan for absorption across biological membranes, and methods of making and using the same
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR20080012360A (ko) 2005-05-20 2008-02-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 설파미드 유도체의 제조 방법
US20070166336A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-19 David Delmarre Stable and palatable oral liquid sumatriptan compositions
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8492431B2 (en) 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070191461A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200812573A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
JP2010522135A (ja) 2006-10-09 2010-07-01 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
CN101687788A (zh) * 2006-10-19 2010-03-31 奥斯拜客斯制药有限公司 取代的吲哚
US20080275030A1 (en) * 2007-01-19 2008-11-06 Sveinbjorn Gizurarson Methods and Compositions for the Delivery of a Therapeutic Agent
GB2448183A (en) * 2007-04-05 2008-10-08 Optinose As Nasal powder delivery device
EP2240022B1 (en) 2008-01-09 2016-12-28 Charleston Laboratories, Inc. Bilayered tablets comprising oxycodone and promethazine
US20090252791A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Venkata Nookaraju Sreedharala Pharmaceutical compositions comprising a triptan and a nonsteroidal anti-inflammatory drug
MX2010013019A (es) 2008-05-27 2011-03-21 Biota Scient Management Pty Ltd Sales antivirales.
US8618157B2 (en) * 2008-06-20 2013-12-31 Alphapharm Pty. Ltd. Pharmaceutical formulation
US8809385B2 (en) 2008-06-23 2014-08-19 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8592424B2 (en) * 2008-06-30 2013-11-26 Afgin Pharma Llc Topical regional neuro-affective therapy
US8815939B2 (en) 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CA2767576C (en) 2009-07-08 2020-03-10 Charleston Laboratories Inc. Pharmaceutical compositions comprising an antiemetic and an opioid analgesic
EP2480197B1 (en) 2009-09-25 2015-11-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Formulations comprising triptan compounds
US11337962B2 (en) 2009-09-25 2022-05-24 Upsher-Smith Laboratories, Llc Formulations comprising triptan compounds
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
US10716766B2 (en) 2015-03-02 2020-07-21 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
ES2842523T3 (es) 2015-05-15 2021-07-14 Univ Michigan Regents Métodos y composiciones para el tratamiento de la artritis
JP2019507181A (ja) 2016-03-04 2019-03-14 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 医薬組成物
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
CN117304172A (zh) 2017-11-07 2023-12-29 密执安大学评议会 化合物、药物组合物、其制备方法以及治疗疾病的方法
US20220096438A1 (en) 2018-09-07 2022-03-31 Upsher-Smith Laboratories, Llc Methods of treating migraine
US11364225B2 (en) * 2019-08-21 2022-06-21 Bn Intellectual Properties, Inc. Pharmaceutical formulation for treating symptoms of migraine and cluster headaches, and method of using the same
BR112022016790A2 (pt) * 2020-02-27 2022-11-08 Biohaven Pharm Holding Co Ltd Forma de dosagem oral de dispersão rápida de rimegepant

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2162522B (en) * 1984-08-01 1988-02-24 Glaxo Group Ltd An indole derivative
GB8615599D0 (en) * 1986-06-26 1986-07-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
FR2670487A1 (fr) 1992-06-19
IL100330A0 (en) 1992-09-06
IL100330A (en) 1996-06-18
PT99757A (pt) 1992-12-31
ZA919750B (en) 1992-10-28
US5554639A (en) 1996-09-10
US5705520A (en) 1998-01-06
BE1005085A3 (fr) 1993-04-13
ES2069836T3 (es) 1995-05-16
AP230A (en) 1993-01-27
NL9102071A (nl) 1992-07-01
DE69108200T2 (de) 1995-07-20
FR2670487B1 (fr) 1993-08-20
IE914317A1 (en) 1992-06-17
CN1063099A (zh) 1992-07-29
KR100211479B1 (ko) 1999-08-02
AU9072091A (en) 1992-07-08
CZ281931B6 (cs) 1997-04-16
CN1050831C (zh) 2000-03-29
GB9026998D0 (en) 1991-01-30
HU211937A9 (en) 1996-01-29
YU191491A (sh) 1994-04-05
AP9100339A0 (en) 1992-01-31
IT1252868B (it) 1995-06-28
JP2994037B2 (ja) 1999-12-27
EG20219A (en) 1997-11-30
WO1992010477A1 (en) 1992-06-25
DE69108200D1 (de) 1995-04-20
CA2098302A1 (en) 1992-06-13
EP0490689B1 (en) 1995-03-15
ITRM910922A1 (it) 1993-06-11
NZ240942A (en) 1994-03-25
PT99757B (pt) 1999-05-31
JPH06503560A (ja) 1994-04-21
HK82697A (en) 1997-06-27
IS1706B (is) 1998-12-10
CH684192A5 (fr) 1994-07-29
CN1128259A (zh) 1996-08-07
IE62894B1 (en) 1995-03-08
DK0490689T3 (da) 1995-05-22
GB2251614B (en) 1994-12-14
GB9126297D0 (en) 1992-02-12
AU650706B2 (en) 1994-06-30
IS3790A7 (is) 1992-06-13
CZ114093A3 (en) 1994-02-16
ATE119881T1 (de) 1995-04-15
EP0490689A1 (en) 1992-06-17
TW300886B (ru) 1997-03-21
CA2098302C (en) 2001-10-16
CY2005A (en) 1997-12-05
YU48926B (sh) 2002-12-10
GB2251614A (en) 1992-07-15
GR3015430T3 (en) 1995-06-30
MX9102501A (es) 1992-09-01
CN1030890C (zh) 1996-02-07
ITRM910922A0 (it) 1991-12-11
MY109265A (en) 1996-12-31
TW205035B (ru) 1993-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2108328C1 (ru) Сульфатная соль (2:1) 3-[2-(диметиламино)этил]-n-метил-1н-индол-5-метансульфонамида или ее фармацевтически приемлемые сольваты, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, способ лечения головной боли
RU2762725C2 (ru) Композиции, содержащие триптановые соединения
US5393773A (en) Method for the intranasal administration of 3-[2-(dimethylamino)-ethyl]-H-methyl-1H-indole-5-methanesulphonamide
RU2130022C1 (ru) N,n-диметил-2-[5-(1,2,4-триазол-1-илметил)-1н-индол-3-ил] этиламина сульфатная соль (2:1) и ее фармацевтически приемлемые гидраты, способы ее получения, фармацевтическая композиция на ее основе, способ ее получения и лекарственное средство
US5834502A (en) Triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
EP0840733B1 (en) A triazolylmethyl-indole ethylamine bisulfate salt
RU2710372C2 (ru) Композиции, содержащие триптановые соединения
NO179102B (no) 3-[2-(dimetylamino)etylÅ-N-metyl-1H-indol-5-metansulfonamid
SI9400157A (en) Sulphate salt of a substituted triazole, its pharmaceutical compositions and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20041211