TW300886B - - Google Patents

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300886 Λ 6 It 6 五、發明説明（/ ) 本發明供U—種新穎的3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1- N -甲基-1H-«1哚-5-甲礒鱅胺鼸•其在》蕖上之用 途》 撝示3-「2-(二甲胺基）乙基1-N -甲基-ΙΗ-蚓 哚-5 -甲礒B胺•其式（I)可代表之 經濟部屮央標準χ;π工消价合作杜印¾ H:C、\ CH- CHiCH-,Ν i Η · | | CH, ⑴！ / Ν I Η --- 且其生理上可接受之鼸及溶劑化合物•式（I )化合物在英 Β專利公银第2162522¾掲示。 可展示埋擇性血苷收箱能力且可有效治療《頭《•在英B 専利公報第2162522號中所掲示式（I )化合物生理上可接 受之鹽為琥珀酸醬•半泊酸》，延胡索酸鹽，苯醚邇· 甲磺Η及氫《Γ酸醱。 琨今我們根訝興地發琨式（I )化合物之特別《I ·(其Η ; 之範黼包含在英Β專利公級第2162522號所述及所申請範 ί ffl中·但沒有特刖堪示出來）對製備某些B铒姐合物特別 有用·尤其用於鼻内投稱。 本®明提供3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1- N -甲基-1 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝- 本紙5良尺度边用中明明家榀平（CNS)TM垛怙（210x297公及） Λ 6 Η 6 五、發明説明（丄） Η - 〇51晚-5-甲礒醯胺硫鹽（2:1 )及生理上可接受 之溶劑化合物，（包括了其水合物）。 本發明進一步Κ黏偽提供3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1Η-Β3Ι哚-5-甲磺醯胺硫鹽（2 : 1 ) 及其生理上可接受之溶繭化合物以用於治療，特別是甩在 人類Β學的治療中，譆我們感知在治療所包含範匾並非僅 限於Μ3-Γ2-(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-ΙΗ-蚓 哚-5-甲礒醢胺硫鹽（2:1 )或其生理上可接受之溶 劑化合物做為活性治療物霣。 本發明更進一步觀點乃提供使用3 -「2 -(二甲肢基） 乙基1-Ν -甲基-1Η -蚓11朵-5 -甲礒醢胺碴鹽（2 ·· 1 )或其生理上可接受之溶劑化合物以用于治療頭痛相 Μ疾病如裹聚性頭痛（cluster headache)，慢性突發锸頭 痛（chronic paroxysmal henicrania)，血苷病所弓丨起之 頭痛•使用某物或停止使用某物（例如藥物停止使用）所 引起之頭痛•緊張性頭痛，尤其是僱頭痛。 我們已發琨當鼻內投蕖時，3 -「2 -(二甲胺基）乙基 1-N -甲基-1H -吲跺-5-甲磺醢胺碕鹽（2: 1 )或其生理上可接受之溶_化合物有令人訝異優黏。 在治療頭痛相Μ疾病時* 口腋也許會引起某些不便•例 某些情形（特刖是偏頭痛）·由於常伴》嗶吐，所以要病 人口服姐合物很困難•特別地在惫性治療中，热切期望該 Β轉姐合物眭有高的生物败益並能迅速一致引發作用*非 腥系投稱雖能達到快速吸收但某些病人不能接受此法*特 (請先閲讀背而之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線- 本紙5|1尺度逍用中《8家樣箏（以5)'114垛格（2丨0乂297公1?|：)_4- 300886 Λ 6 Π 6 五、發明説明Ο) 別是對自己投藥的病人·Λ内投藥為—種便利之投藥途徑 經濟部屮央梂芈凡Η工作社印¾ 本發明的另一観酤提供哺乳動物（包括人類）的治療方法 •其包含有3 -「2 -(二甲胺基）乙基1- Ν -甲基-1 Η -蚓哚-5-甲磺醯胺硫鹽（2:1 )有效量或其生理上 可接受之溶劑化合物之鼻内投藥，可特別用來治療頭痛相 Η疾病並滅輕》後症狀。 察知所提到之治療法將同時預防及滅輕已確定的症狀。 如此，依本發明鹽類較佳可用做為鼻内投第的型式。 一般而言，鼻内配方可以液《或乾粉型式來提供•令人 滿意的鼻内配方必須要在化性及物性上夠穩定，並能持績 分配精確酺量，甚至在0至40t：溫度波動間仍然有延長貯 存之潛能•所以，活性成份必須配合賦型爾以用在配方中 ，並且活性成份不能聚在一起使得所傳送之精確最喪失， 舉例而言，液《配方之沉澱作甩及粉狀配方塊吠作用皆是 ，垤投蕖後·在病人鼻道中鼻内眼第最大留滯期（特別是 液«配方）·最好眭在相當小的傳遞董中傳送活性成份之 簞位繭董（如50至200嫌升較佳為100毫升或少於100«升 )因此·埴蕖物需用高瀠度及高溶解度活性成份較有利· 銳明白酤，活性成份必需Μ—種可苜接被典粘膜吸收但不 會引起任何副作用（如剌激性）之形式出琨。 我們發琨•依本發明#内投铤之鹽可採用溶液形式投移 較有利。 一般而言溶液為水性的·舉例而言可單拥由水（如無菌 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝< 五、發明説明（φ) Λ 6 Π6 水或不致熱的水）或水及生理上可接受之共溶劑（如乙酵 *乙二酵，聚乙二酵（如PEG 400))來製備。 如此溶液可外加其它的賦形繭如防腐劑（例氯化苄銨 (benzalkonium chloride )及苯乙酵）），緩衝劑，等張 液調整爾（如i[化納）壜粘莆•加強吸收蘭，加味繭（實 例之芳番劑如薄荷臛、桉樹臞、樟腦及甲基水楊酸鹽其量 約0.001至0.5%w/v )甜味劑（《例如糖精其ft約0,01¾ w/v至約10%w/w ，較佳範圃為1至5%w/w )。 依本發明之較佳溶液可為無菌且不含防腐菌之溶液，無 菌處方最好由已知技藝製備，如藉無菌製造或大量產製的 無菌品。 藉傳铳方法把溶液首接邏用在鼻腔中•如黏滴器*吸量 管或哦霧器，提供里一或多爾量形式之配方，最好能用稍 後劑置测定之方法•在用酤滴器或吸量苷情形中，病人可 用他們達到逋宜預設溶液之投藥董*在唯霧器中可藉定量 喷霧泵達成定量。 鼻内投藥亦可由氣霧處方之方式投藥，此鹿方中化合物 可用癦宜氣薄劑基霣（如一種氛氟《(CFC)，《例如二氩二 «甲烷•三《«甲烷或二氢四氟乙烷* 一種氫氟碾（HFC) ，β例如1.1.1,2 -四氟乙烷或1.1.1.2.3.3,3 -庚氟丙烷 二氧化碳或其餘遘合氣《9 )之壓力包藉由先前定ft «來控 制藥最。 迪甩於*内脰蕖之3 -「2 -(二乙基胺）乙基1- N -甲 基-1H -吲跺-5-甲硫醯胺碲鹽（2 : 1 )較佳第物 (請先閲請背而之注意事項#堝寫本页) 裝< 線- 本紙5(<·尺度边用中公垃）-6 - Λ 6 116 經济邶屮央榀準XJU工消伢合作社印5i 五、發明説明（Γ) 成分可Κ水性溶液形式表示。 逋於本發明鼻內投藥之水溶性鹽其酸滅值最佳範麵是4 至8，依照本發明麇内投藥之水溶性鹽其絕大部份最佳酸 碱度範圍是5至7如5.4至5.6要調整式（I )化合物之半磙 鹽之水溶液出值介於所要之範圜中，昔知藉由添加碱如無 椭喊，較佳為碱金鼷氫化物*最佳為氫氣化納來達到效果 〇 如此*本發明特佳之觀點係提供逋於鼻内投藥之3 - Γ 2-(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基- 1Η-吲哚-5-甲 硫醯胺硫鹽（2 : 1 )之水溶液，該液Λ值介於5至7範 团中。 已知悉本發明之鹽水溶液可藉由鹽溶水中而達成，然而 .更佳之此溶液可藉琨加1箕耳當董之3 -「2 -(二甲肢 基）乙基1- Ν -甲基-1 Η -蚓哚-5 -甲碕醢胺及0.5 至0.7奠耳當量之濃硫酸（較佳是以0.625莫耳當之瀠碴酸 溶于水中）來製備。 缠於鼻内投第之本發明水溶性鹽液較佳含有瀟度 20ΙΒΚΒ1-1 至 SObribI-M 最佳為 25ηκιη1-ι 至 AOOniRml-1)之鹽 〇 已知悉》之精確第物劑Μ是依照病人年齡狀況及治療情 形下而定·並要在《師最終考《後方可使用。 然而•一般治療有讕頭痛之有败_量（如治療《頭痛）其 範»為0.5至100«克·較佳地1至60奄克·最佳為每簞位 劑ft有2至40奄克活性成份，其限用可一次或多次腋用如 本紙5良尺度边扣中《«家谇毕识格（2丨0x297公犮）-7 - (請先閲讀背而之注意事項^填窍本頁) 裝- 五、發明説明（^7 ) Λ 6η 6 經濟部屮央標準xiM工消fr<->作社印3i 1夭4次。 本發明之鹽可便利地Μ覃位蜊1型式表示，用於鼻内眼 之便利單位爾董配方其内含有0.5亳克至100毫克Μ之活性 成份，較佳地範圍1至60毫克，更佳地為2至40¾克，由 一或二届鼻孔中投第•最佳地把2.5«克至25«克之活性 成份以軍一繭量型式投藥至一鼻孔中。 提供較佳軍位劑夤配方是Μ封装單位之里一劑董形式呈 現，例如藥水玻璃瓶或塑膠材質瓶，其可用習知的製造技 術填充及封裝•另一方面•塑謬材®的封装瓶可藉成型填 充封装（form-fill-seal)技術來製造.，藥物配方中之成份 及藥水瓶，在此最好為热穩定性，封装瓶箱殺菌例如在 121C之高壓蒸氣法15分W上，所提供之殺菌單位爾量藥 水瓶可姐合成如先前使用之便利埋送装實，較佳軍位劑置 體積為50至200激升*如100微升。 依照一般製程（A)，藉3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1- N -甲基-1 Η -吲哚-5 -甲硫皤胺或其籩或其溶劑化合物 與硫酸反應而製得本發明之化合物或其水合物，此製程最 好能在水性介W中«施*有拥溶劑如酒精（如乙酵或異丙 酵）視箱要出現其中，較佳的本發明化合物或其水合物可 在水中藉混加之自由碱及硫酸而製得。 依照另一般製程©藕3 - Γ2 -(二甲胺基）乙基1- Ν -甲基-1 Η -吲跺-5 -甲硫ffi胺鹽或其溶劑化合物與適 當碲酸籣反應而製得，舉例而言金屬疏酸鹽（如碲酸納或 銀）或硫化之雛子交換樹脂•較佳在水性介©。 (請先閲讀背而之注意事項#填寫本頁) 裝- 線< 本紙張尺度ϋ用中租明家從準（CNS)，|M^(210x29/公及^ 8 - 五、發明説明（7 ) 經濟部屮央標準：：ΓΠ工消fr合作杜印¾ 如此製程（Α)及⑭形成本發明進一步觀點 本發明另一觀黏乃是提供一逋於鼻内投藥之β蕖姐合物 ，其内含有3 -「2 -(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1 Η -吲哚-5 -甲硫醯胺水性溶液或其生理上可接受之鹽或 其溶爾化合物*溶液出值範圃為5至7。 本發明更進一步之另外觀黏乃是提供遭受頭痛（特別是 僱頭痛）之晡乳動物（包括人）之治療法，其內含鼻内投第 之Β第组合物*包含3 - [2 -(二甲胺基）乙基1- Ν -甲 基-1 Η -吲哚-5 -甲疏醢胺之水性溶液或其生理上可 接受之匾或其溶劑化合物，此溶液出值範围為5至7。 下列非制性實例乃對本發明更進一步描鈸。 «例1 3-「2-(二甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1Η -吲跺-5 -甲硫醣胺硫（2 : 1 ) 用水（106奄升）稀釋疏酸溶液（2H, 169奄升）並在播拌 下滴加溶於乙酵（2.31)及水（25奄升）之3 -「2 -(二 甲胺基）乙基1-Ν -甲基-1 Η-吲跺-5 -甲磓醢胺 (100克）搢拌液，所得溶液冷卻至451C，在4Τ下冷卻1小 時，《濾反應混合物* >/乙酵（50毫升）沖洗過濾物，然後 在40t：真空下乾《得溶劑形式之檷Η化合物（Π4克），其 熔黏157Ό (分解）·用氣相色《分析顯示· 6.16%w/w乙酵 HPLC 97. 3%辋整值* 0· 84% w/w水含最 分析 發規 C.47.75 ; Η.6.82 ; Η.11 . 11 ; (請先閲讀背而之注意事項'Φ填寫本頁) 裝· 線- 五、發明説明（g ) S. 13.00 C2eUe0eS.0,99C2HB0H.0.35.H20 需 C, 48-. 61; Η, 6.δ8; H. 11.35; S12.98X. 下列非限制性實例用以描述依本發明之鼻内投藥之藥物 配方 實例2及3 滅菌配方 «例（I)化合物 硪酸（滬缩）BP 氫氣化納 B P 出.Eur大置注射水 實例2 20«克 4.23毫克 qs至 pH 5.4-5.6 至1奄升 «例3 400奄克 84.8毫克 qs至 pH 5.4-5 . 6 至1奄升 例（I )化合物溶在已稀釋之硫酸水溶液中，使其近9090 之«檐，再用氫氣化納溶液調®溶液出至5.5然後，再瑣 補至终«稂，若有需要重新測量調整該液出值，該溶液可 包裝成鼻内投藥，例如把該溶液《充至藥水瓶中，封装及 在121 10下滅菌該蕖水瓶•其減菌時間不少於15分。 本紙张尺度边用中家楳準（[吒），|’4垛岱（210父297公龙)-10 (請先閲讀背而之注意本項孙蜞寫本頁) 裝· 線· 五、發明説明（彳） 實例4及5 防腐配方 «例4 式（I)之化合物 25毫克 硫酸（濃缩）BP 5. 3奄克 苯乙酵USP 4¾克 氛化苄銨USHF 0.2奄克 值氣化納Β P qs至 cH 5.4-5.6 纯水B . P . 至1亳升 Λ 6 Β 6 言例5 400奄克 8U奄克 4奄克 5 5 升 ^出毫 25至 1 o.qs至 例（I )化合物溶在已稀釋之硫酸水溶液中，再填加苯乙 酵及氛化苄銨且補充溶液至90%量*用氫氧化納諝整該溶 出值至5.5並補滿餘董，若有需要量及調整該液出值。 製備進一步相似防腐配方可用含有式（I)化合物之 5.10.50.100&200mR/ml。 把該配方Μ 100撤升之里位劑fi投蕖至遭受中度或嚴重 程度《頭痛病人之單俚或雙個典孔，以_入1 1,5,10,20 或40«克劑量之式（I)化合物。 (請先閲讀背而之注意事項孙填寫本頁) 裝· 訂_ 線- < 經濟部屮央柃準而工消·ίν^作杜印11 本紙5良尺度边用中國®家榀毕（CNShM規怙（210X29V公没)- 11 300886 Λ 6 η 6 五、發明説明（丨ρ) «例6及7 滅菌配方 實例6 實例7 式（I)化合物 硫酸鹽（2 : 1) 23.2奄克 465奄克 氫氣化納 BP qs 至 cH5.4-5.6 q s 至 cH 5.4 - 5.6 cH.Eur大量注射水 至1毫升 至1奄升 式U)化合物，硫酸鹽（2 : 1)溶在水中且該液補充近 至90%量用氫氣化納溶液調整該液出值至5.5且補滿餘董 。若需要重量及調整該液出值，該溶液可包装成鼻内投藥 •例在121Ό高K滅菌15分以上把該溶液填充至藥水瓶中 ，封装及滅菌該藥水瓶。 (請先閲請背而之注意事項β場寫本頁) 經濟部屮央標準·、Ηχ;/ί1ν·合作社印^ «例8及9 妨腐配方 «例8 實例9 式（I)之化合物 硫酸Μ ( 2 : I ) 23.2« 克 465« 克 苯乙酵USP 4.0奄克 4.0« 克 «化苄銨 0 . 2« 克 0 . 2«克 氳氧化納 Β Ρ qs至 cH 5.4-5.6 qs至 cH 5.4-5.6 纯水Β , Ρ . 至I奄升 至I奄升 本紙尺度边ffl中Η®家半（CNS)tM規怙（2)0X297公及)* I 2 五、發明説明（(1 ) Λ 6 Η 6 式（I)化合物，硫酸鹽（2 : 1)溶于水中•加入苯乙酵 及氢化苄銨並補充該液至90炻Μ，用氫氣化納調轚該溶 液出值至5.5且補滿餘量。若有需要重量及諝整該液出值 «例10及13 滅菌配方 «例10 實例11 實例12 式（I)之化合物 25奄克 50奄克 100毫克 硫酸（湄縮）BP 5. 3毫克 10.6奄克 21 . 1奄克 出.Eur大量注射 水 至1毫升 至1毫升 至1奄升 «例13 式（I)之化合物 200奄克 硫酸（滬縮）BP 42.3亳克 pH . Eur大董注射 水 至1奄升 (請先閲讀背而之注意事項孙项寫本頁) 裝· 線· M濟部屮央標準A卩工消1V·合作杜印5i 用水把前述溶于疏酸之式（I)化合物稀釋•該液補充至 90%董，用氩氣化納BP溶液辋整該液至出5.4-5.6且補SS 餘量·如有霈要重Μ及調整該液出值。 配方以眭整除之100撤升填充，封裝該瓶並在121=高11 滅菌下逹15分W上，滅菌苗位劑fi稱瓶以先前使用法被纪 合成便利邇送装*。 該配方以1〇〇微升之®位劑fi投至遭受中度或皤重程度雀 本紙張尺度边用中a國家樣肀(WS)fM«UM2丨0X297公及）-13 300886 五、發明説明（丨>) 頭痛病人單一鼻孔中*以2.5, 5,10或20奄克之式（I)化合 物來傳送。 實例14及15 滅菌配方 式（I)之化合物 .硫酸（滬縮）ΒΡ 耱精納BP 出.Eur大嫌注射水 «例14 200毫克 42.3奄克 10奄克 至1毫升 實例15 200奄克 42.3奄克 20亳克 至1奄升 (請先閲讀背而之注意事項馮璜寫本頁) 裝- 經濟部屮央標苹劝以工消1\··合作社印製 用水把先前溶於硫酸之式（I)化合物稀釋，該液填補至 近90%體積並把糖精溶于其中，用氫氧化納BP溶液調整該 液出值至5.4到5.6然後補滿餘量，如有需要重量及調轚該 液cH值。 配方以能整除100撤升蕖瓶填充•封装該瓶並在12 It：高 懕滅菌下達到15分以上，滅菌蓽位劑量槩瓶以先前使用法 被组合成便利邏送裝置。 該配方以《〇微升之翬位麵畺投至遭受中度或《重偏頭痛 病人之單一*孔中，W 20«克之式（I)化合物來傳送〇 訂_ 線- 本尺度边用中S S家棕毕（[旧）肀4規彷（2]0><297公垃） 14 - 五、發明説明（13) S例16及17 滅菌配方 式（I)之化合物 琥珀酸鹽（1:1) 耱精訥ΒΡ rfi . Eur大ft注射水 «例16 70奄克 70奄克 至1奄升 Λ 6 Β 6 實例17 70奄克 20毫克 至1毫升 把式（I)之化合物，琥珀酸鹽（1:1)溶于水中，該液填補 至90¾量並把耱精溶入其中，用氫氧化納BP溶液調整該液 出值至5.4到5.6並補滿餘量，假如有需要重量及調整該液 出，該溶液可包装成鼻內投蕖，例在1211：高壓滅菌15分 K上，把該溶液填充至藥水瓶中•封裝及滅菌該第水瓶。 (請先閲請背而之注意事項-PS埸寫本頁) 裝- 訂 線， 經濟部屮央標準AM工消#合作社印¾ 本紙尺度边用中a Η家烊平（CNS) >ΡΊ規格（210x297公龙） Γ5

Claims (1)

1. wT5犹尊利中請業

   ^.年斤；丨，曰另有修正 )或其生理上可接受之溶劑化 Α7 Β7 C7 3 - [2 -(二甲胺基）乙基]-N -甲基-1H -吲哚- 5 甲磺醯胺硫酸鹽（2 : 合物。 2. —種用於治療與頭痛相闞之病症之》蕖姐合物，其含有 3 - [2 -(二甲胺基）乙基]-N -甲基-1H-B3I哚-5 '•甲磺醣胺硫酸鹽（2 : 1)或其生理上可接受之溶劑化 合物為活性成份*與»蕖上可接受之載劑。 3. —種製備3-[2 -(二甲胺基）乙基]-N -甲基-1H-吲哚-5-甲礒釀胺确酸B(2 : 1)及其藥理上可接受 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蛭濟部中央搮準Λ印製 溶劑化合物之方法，其包括 使3 晚-:或 © 使3 哚-«反 [2 --(二甲胺基）乙基] Ν 甲基-1Η -吲 5 -甲磺醯胺或麵或其溶劑化合物與确酸反應 [2 (二甲胺基）乙基]-Ν -甲基-1Η -吲 5 -甲磺皤胺之鹽或其溶劑化合物與遴宜碲酸應。 f 4 (210X297 公着) 5 5|iU105W3號軎利由辑案 ⑽剛麵正本 A8 B8 (肋车12月）g88 六、申請專利範圍 公告本· 補充 1. 3 -「2 -《二甲胺基）乙基]-Μ -甲基-1H -吲哚-5 -甲磺齬胺碲酸鹽（2 : 1)或其生理上可接受之溶劑化 合物。 2. —種製備3 -〔2 -(二甲胺基）乙基]-Ν -甲基-1Η- 吲1^-5-甲確.餛胺碲酸鹽（2 : 1)及其藥理上可接受 溶劑化合物之方法，其包括 <Α) 使3 - [ 2 - ί二甲哼基）乙基]-Ν -甲基-1 Η 0引 盹-5 -甲磺醯胺或鹽或其溶劑化合物與碲酸反應 :或 Θ 使3 - [ 2 -(二甲胺基）乙基]-Ν -甲基-1 Η - Q引 DS - 5 -甲磺醯胺之鹽或其溶劑化合物與適宜碲酸 鹽反應。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局W：工消費合作社印製 本紙法尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^00886 第81105493號專利申請案 補充説明_書一 (84年7月） 溫度 Sumatriptan琥拍酸迄溶解度 2 °C 51 15 °C 75 20 °C 110 上述爲毫克/毫升sumatriptan碱之結果。 sumatriptan半硫酸塩之500毫克/毫升水溶液置於4 °C至少三天後 ，不見沉澱產生。 . 補充説明書二 茲評估10 w/v % (碱基當量）sumatriptan半硫酸塩水溶液於單—劑 量封閉試驗中對完整及受損天竺鼠皮膚之皮膚刺激性。於封閉 ' 施用該塩21小時，對完整及受損皮膚之刺激性均可忽略。 ’、下 ，半硫酸私具局部刺齡。 、、果顯π CCY-F2.DOC 全一