DE2507635C2

DE2507635C2 -

Info

Publication number: DE2507635C2
Application number: DE2507635A
Authority: DE
Inventors: Elvin Albert Greenville N.C. Us Holstius; Ronald Morton Raleigh N.C. Us Cresswell
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1974-02-22
Filing date: 1975-02-21
Publication date: 1991-07-25
Also published as: AU520082B2; GB1506016A; IE41620L; AU7844075A; NL7502121A; JPS50126822A; AU501549B2; FI750489A; DE2507635A1; IE41620B1; IL46682A; FR2261752A1; LU71894A1; FR2261752B1; SE426549B; IT8349395A0; ES434971A1; IT1233251B; CA1096307A; SE7501967L

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes pharmazeutisches Präparat zur Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit bzw. des biologischen Aufnahmevermögens von Digoxin in Säugern einschließlich des Menschen. Hiermit wird eine wesentlich höhere Konzentration an Digoxin im Blut erreicht, als dies bisher unter Verwendung von Tabletten, welche die gleiche Menge an Digoxin enthielten, erzielt werden konnte.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Das Glycosid Digoxin mit der chemischen Bezeichnung 3β-Tri-(β-D-digitoxoxyl)-oxy-12β,14-dihydroxy-5β-card-20(22)-enolid hat eine ausgedehnte Anwendung in der Behandlung von Herzinsuffizienz beim Menschen gefunden. Die Bezeichnung Herzinsuffizienz, wie sie hier verwendet wird, ist so zu verstehen, daß sie dekompensierte Herzinsuffizienz, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardie und vorzeitige Extrasystolen umfaßt.

Bisher hat man bei erwachsenen (menschlichen) Patienten im allgemeinen Digoxin oral in Form von Tabletten verabreicht, die herkömmlicherweise so formuliert wurden, daß sie 0,0625 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg oder 0,5 mg Digoxin enthielten. Die Tabletten, die 0,0625 mg bzw. 0,125 mg und 0,25 mg Digoxin enthielten, wurden am häufigsten verwendet, wobei die Tablette mit 0,25 mg die häufigste Anwendung gefunden hat.

In den Fällen, wo zur Behandlung einer Herzinsuffizienz eine schnelle Digitalisierung an einem Tag in noch kürzerer Zeit gewünscht wird, verabreicht man dem Patienten normalerweise anfangs 0,5 mg bis 1,5 mg Digoxin und dann nach Bedarf alle 6 bis 8 Stunden 0,25 mg bis 0,5 mg Digoxin, um eine vollständige Digitalisierung zu erreichen. Bei älteren Patienten, und wo es weniger dringlich ist, kann eine geringere Anfangsdosis von 0,25 mg bis 1,0 mg Digoxin verabreicht werden. Im allgemeinen beträgt die durchschnittliche Digitalisierungsgesamtdosis von Digoxin für Patienten 2 bis 3 mg. Danach werden Dauerdosen von täglich etwa 0,125 mg bis 0,5 mg Digoxin verabreicht. Alle diese Dosen beziehen sich auf die Verwendung von Digoxintabletten, wie sie oben beschrieben wurden.

Von Digoxin als Arzneimittel ist bekannt, daß die therapeutischen Blutspiegel ziemlich nahe bei den Blutspiegeln liegen, die toxische Symptome verursachen, wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und verschiedene Herzarryhtmien etc., und tatsächlich treten auch mitunter solche überlagernden Symptome auf. Obgleich diese toxischen Symptome normalerweise nicht bei eingestellten Patienten auftreten, deren Digoxinaufnahme oder Absorption in normalen Grenzen liegt, kann bei Patienten, die eine abnormale Digoxinaufnahme aufweisen, ein beträchtliches Risiko eintreten.

Patienten mit abnormaler Aufnahme infolge besonderer Bedingungen, wie einer wesentlich erhöhten gastrointestinalen Mobilität, benötigen oftmals größere Dosen als Normaldosen von Digoxin, um die angestrebte Digitalisierung zu erreichen. Es ist klar, daß bei solchen Patienten, die größere als normale Dosen aufnehmen, mit der größeren Variation und der größeren zur Aufnahme zur Verfügung stehenden Digoxinmenge das Risiko erhöht wird, daß man die therapeutische Schwelle zur toxischen Schwelle hin überschreitet. Alle oralen Digoxinpräparate, die zur Zeit vorliegen und der Anmelderin bekannt sind, wurden bisher nicht vollständig absorbiert und weisen daher die Möglichkeit variabler Absorption auf. Die vorliegende Erfindung ermöglicht nun eine Verringerung des Risikos der variablen Aufnahme, weil sie eine wesentliche Verringerung der Absorptionsmängel ermöglicht.

Digoxin wird einem Patienten in einer Menge verabreicht, die etwa 80% derjenigen Dosierung entspricht, wie sie als herkömmliche Digoxintablette verabreicht wurde, um im wesentlichen den gleichen Blutspiegel von Digoxin in dem Patienten zu erzielen. Die angegebene Erhöhung der biologischen Verfügbarkeit erreicht man durch Verwendung einer Lösung von Digoxin in einer löslichen Weichgelatinekapsel, die im oberen Magendarmtrakt des Patienten löslich ist, um eine Lösung freizusetzen, die Digoxin in einer zur Behandlung von Herzinsuffizienz wirksamen Menge enthält. Die Lösungsgeschwindigkeit der Kapselhülle in dem oberen Magendarmtrakt erfolgt wünschenswerterweise in einer Stunde zu 100%, vorzugsweise in 30 Minuten zu 100% und optimal in 15 Minuten zu 100%.

Es ist darauf hinzuweisen, daß, soweit auf die Verabreichung herkömmlicher Digoxintabletten oder von Kapseln der vorliegenden Erfindung Bezug genommen wird, diese Verabreichung auf oralem Weg erfolgt, wobei die Tabletten oder Kapseln von dem Patienten geschluckt werden, solange er noch in im wesentlichen intakten Zustand ist.

Es wird betont, daß eine Lösung von Digoxin auch solche Gemische umfaßt, in denen sich wenigstens ein Teil des Digoxins in Lösung befindet.

Die Kapselhülle kann Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit, Wasser, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Mittel zum Undurchsichtigmachen enthalten. Es wird in diesem Zusammenhang auf das Standardwerk "Remington's Practice of Pharmacy", Martin and Cook (eds.), 14. Auflage, herausgegeben von The Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Seite 1675 unter der Überschrift "Elastic Capsules", Seite 1677, hinsichtlich der Beschreibung von rasch im Magendarmtrakt löslichen Gelatinekapseln hingewiesen sowie auf die Herstellung derartiger Kapseln. Weiterhin sind die US-PSen 19 70 396, 28 99 361 und 29 28 128 hinsichtlich der Beschreibung von Weichgelatinekapseln und ihrer Herstellung zu erwähnen sowie das Standardwerk "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" von Lackman, Lieberman und Kanig, herausgegeben von Lea und Febiger, Philadelphia, Pennsylvania (1970), Seiten 359 bis 384 hinsichtlich der Diskussion der Technologie von Weichgelatinekapseln. Auf alle diese Literaturstellen wird ausdrücklich Bezug genommen.

Danach wird herkömmlicherweise eine Gelatinemasse, die Gelatine, Wasser und andere Bestandteile enthält, für die Kapselhülle (nachfolgend noch näher beschrieben) zuerst dadurch hergestellt, daß man die Bestandteile in einem geeigneten Mischer vermahlt. Das Gemisch wird dann in ein Schmelzgerät überführt, wo es unter mehr oder weniger hohem Vakuum gehalten und erhitzt wird, bis man eine glatte, flüssige Masse erhält. Die gefüllten Kapseln der vorliegenden Erfindung können aus dieser plastischen Masse dadurch hergestellt werden, daß man die Masse zu zwei plastischen Folien oder Bahnen verformt und diese beiden Bahnen miteinander um eine Einheitsdosis der Digoxinlösung, die den Inhalt der erhaltenen Kapsel bilden soll, am Rande verschweißt. Um eine gleichmäßige Qualität der Kapselhüllen zu erzielen, ist es zweckmäßig, die Gelatine bis zur Stufe der Verformung zu Folien oder Bahnen gründlich und stetig zu rühren.

Das Digoxin wird vor der Einkapselung in Lösung gebracht. Eine geeignete Lösung kann dadurch hergestellt werden, daß man Digoxin in herkömmlicher Weise mit einem Lösungsmittel wie Ethanol, Propylenglykol, Isopropanol und Polyethylenglykolen, wie Polyethylenglykol-400, oder mit einem Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel, mischt, wobei das Gewichtsverhältnis einer Wasser-Ethanol-Mischung zu Digoxin von 80 : 1 und größer ausgenommen ist.

Um die Lösung des Digoxins zu beschleunigen, kann gegebenenfalls erhitzt werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß ein geeignetes Gemisch von Lösungsmitteln mit der gewünschten Konzentration und Zusammensetzung des Lösungsmittelsystems variieren kann. Unter der Bezeichnung Lösungsmittel, wie sie hier verwendet wird, ist ein Lösungsmittel zu verstehen, das pharmazeutisch und medizinisch für den Magendarmtrakt eines Patienten verträglich ist, das Digoxin unter Bildung einer Lösung lösen kann und das auf die Kapselhülle nicht zerstörend wirkt. Ein Colösungsmittel, das zusammen mit den oben erwähnten Lösungsmittel verwendet werden kann, ist Polyvinylpyrrolidon.

Polyethylenglykole mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 190 bis 6000 und mit 2 bis 136 Ethylenglykolmonomereinheiten (-CH₂CH₂O-) und Polyethylenglykole mit Durchschnittsmolekulargewichten von 190 bis 1000 und mit etwa 2 bis 25 Ethylenglykolmonomereinheiten können als Colösungsmittel verwendet werden. Zu anderen Colösungsmitteln, die geeignet sind, gehören 1,2-Propylenglykol, Hexamethylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylsulfoxid, Polyethylenglykolether von Tetrahydrofurfurylalkohol und Di-(1,2-propylenglykol). Weiterhin kann Wasser als Colösungsmittel in einer 60 Gewichtsprozent des Lösungsmittelgemischs nicht übersteigenden Menge zugegeben werden, vorzugsweise bis zu 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemischs.

Die Kapseln der vorliegenden Erfindung enthalten jede eine Digoxinlösung in einer Menge, die Digoxin in einer Menge von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg enthält. Kapseln mit 0,2 mg Digoxin sind besonders bevorzugt.

Die Konzentration der Digoxinlösung in den Kapseln der vorliegenden Erfindung kann 0,1 bis 2,0 mg Digoxin/ml betragen, liegt aber vorzugsweise im Bereich von 0,25 bis 0,95 mg Digoxin/ml, insbesondere von 0,35 bis 0,6 mg Digoxin/ml und optimal im Bereich von 0,4 bis 0,5 mg Digoxin/ml. Die Bezeichnung Konzentration, wie sie hier verwendet wird, ist so zu verstehen, daß darunter mg Digoxin/ml Lösung zu verstehen ist. Die Kapselhüllen können aus solchen ausgewählt werden, die im Handel erhältlich sind.

Unter der Bezeichnung "eine wirksame Menge Digoxin zur Behandlung von Herzinsuffizienz" ist eine oder sind mehrere Kapseln der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben wurden, zu verstehen. Die Kapseln der vorliegenden Erfindung ermöglichen es wegen der hier beschriebenen erhöhten biologischen Verfügbarkeit von Digoxin im Vergleich zu Digoxintabletten die nachfolgend im einzelnen angegebene Dosierung zur Behandlung einer Herzinsuffizienz zu verwenden. Jede individuelle Dosis und die dadurch verabfolgte Kumulation von Digoxin beträgt jedoch nur 80% der Menge, die bei der äquivalenten Dosierung unter Verwendung von Digoxintabletten erforderlich ist.

Wo eine rasche Digitalisierung in einem Tag oder schneller gewünscht wird, können dem Patienten anfangs 0,4 mg bis 1,2 mg Digoxin und danach alle 6 bis 8 Stunden 0,2 mg bis 0,4 mg Digoxin nach Bedarf zur vollständigen Digitalisierung verabreicht werden. Bei älteren Patienten und bei geringerer Dringlichkeit kann eine geringere Anfangsdosis von 0,2 mg bis 0,8 mg Digoxin geeignet sein. Danach können Dauerdosen von 0,1 mg bis 0,4 mg Digoxin pro Tag verabfolgt werden, natürlich individuell und nach dem Ermessen des Arztes.

Aus B. Helwig, Moderne Arzneimittel, 4. Aufl. Seite 992 und 993 (1972), als auch als Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis, Bd. VIIA, Seiten 482 bis 489 (1971) sind Kapselpräparate mit einem Gehalt an Digoxin bzw. Verfahren zur Herstellung von Weichgelatinekapseln bekannt. Jedoch enthalten die in der erstgenannten Literaturstelle erwähnten "Intensain-Lanicor"-Kapseln eine Standard-Einheitsdosis von 0,125 mg oder 0,25 mg Digoxin, das a. a. O. als "Lanicor" (vgl. die erstgenannte Literaturstelle, Seite 993) bezeichnet wird. Das ebenfalls auf Seite 993 aufgeführte Präparat "Lanitop" enthält anstelle von Digoxin dessen β-Methylderivat, betrifft also die vorliegende Erfindung nicht. Es ist darauf hinzuweisen, daß keines der vorstehend aufgeführten Produkte in einer Weichgelatine-Kapselhülle angeboten wird.

Zu der an zweiter Stelle genannten Entgegenhaltung ist zu bemerken, daß sich diese mit der Technologie der Kapselherstellung, darunter der Herstellung von Weichgelatine-Kapseln, befaßt. Ein derartiges Herstellungsverfahren ist jedoch nicht Gegenstand dieser Anmeldung. Die BE-PS 8 17 757, welche der DE-OS 24 34 849 äquivalent ist, betrifft die cardiotonischen Formen von Dosierungseinheiten, die eine Weichgelatine-Kapsel aufweisen, welche eine flüssige cardiotonische Zubereitung aus einem Herzglycosid in einem 4- oder 5-Komponentenlösungsmittelsystem enthält. Der Beschreibung dieser Patentschrift ist nicht zu entnehmen, daß weniger komplexe Lösungsmittelsysteme für das Glykosid verwendet werden können, wie diese nach der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind. Es ist auch nicht darauf hingewiesen, daß die beschriebenen Kapseldosierungsformen eine Verringerung der Unvollständigkeit der Absorption des Glykosids im Vergleich zu den herkömmlichen Tablettenformulierungen ermöglichen. Insbesondere wird weder in der BE-PS 8 17 757, noch in der DE-OS 24 34 849 darauf hingewiesen, daß es mit den dort beschriebenen Kapseldosierungsformen möglich ist, im wesentlichen den gleichen Glykosid-Blutspiegel bei einem Patienten zu erreichen, dem man nur 80% der Glykosiddosis verabfolgt, die bei Formulierung und Verabfolgung als herkömmliche Tabletten erforderlich wäre.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Beispiel 1

Das folgende Vergleichsbeispiel erläutert die unerwarteten Eigenschaften einer Digoxin in Lösung enthaltenden Kapsel im Vergleich zu Tabletten, die Digoxin in gleicher oder einer größeren Dosis als in der Kapsel in trockener Form enthalten. Alle in diesem Beispiel verwendeten Kapseln und Tabletten wurden einer Qualitätskontroll-Untersuchung unterworfen, um die Einheitlichkeit des Inhalts sicherzustellen.

Die Ergebnisse wurden gemäß dem folgenden Verfahren erhalten.

Acht normalen Patienten wurden jeweils die vier folgenden Digoxinpräparate mit dazwischenliegenden Verweilzeiten verabfolgt, um eine Digoxinentfernung zu ermöglichen.

(A) 0,2 mg Digoxin in Lösung in einer Weichgelatine-Kapselhülle - Lösungsgeschwindigkeit in 1 Stunde 100% (6. Intorium revision, U. S. P. XVIII (November 15, 1973));
(B) 0,2 mg Digoxin in Tablettenform - Lösungsgeschwindigkeit in 1 Stunde 97%;
(C) 0,25 mg Digoxin in Tabletten - Lösungsgeschwindigkeit in 1 Stunde 97%;
(D) 0,25 mg Digoxin in Tabletten (Standard Lanoxin ® brand digoxin) - Lösungsgeschwindigkeit in 1 Stunde 78%.

Die Dosierung betrug 4 Dosen in 8 Stunden-Intervallen mit jeweils 2 Tabletten oder Kapseln, dann zweimal täglich 1 Tablette oder Kapsel an den Tagen 3 bis 9. Die Serumdigoxinspiegel nach der ersten Dosis und im Gleichgewichtszustand (in den Tagen 8 bis 10) sowie die 24-Stunden-Urinausscheidung am ersten Tag wurden mittels RIA (Radioimmunoassay) gemessen.

Die Ergebnisse (mittlere und quadratische Fehler) sind nachfolgend angegeben.

Die durchschnittlichen Digoxinserum-Spiegel 1,0 Stunden nach der ersten Dosis waren folgende (ng/ml):
(A): 2,74 ± 0,38, (B): 1,20 ± 0,33, (C): 2,05 ± 0,51

Das Präparat (A) wurde besser als das Präparat (B) absorbiert, wie sich aus den Serumspiegeln nach 1 Stunde (p < 0,05), dem 24-Stunden-Urinspiegel (p < 0,01), den Flächen unter der Kurve (p < 0,001) und den Gleichgewichtsserumspiegeln (p < 0,02) ergibt. Trotz der geringeren Digoxindosierung war die Absorption von (A) ähnlich der von (C) und (D). Es waren also keine wesentlichen Unterschiede zwischen (D) und (D). Die Unterschiede von (B) gegenüber (C), sowie von (B) gegenüber (D) sind in Übereinstimmung mit dem unterschiedlichen Digoxingehalt signifikant. Der Variationskoeffizient der Serumwerte im Gleichgewichtszustand unterscheidet sich bei den vier Präparaten nicht wesentlich. Die Elektrokardiogramm-Änderungen (8 Stunden Überwachung) waren bei allen vier Präparaten ähnlich.

Daraus ist zu schließen, daß

(1) Digoxintabletten mit einer Lösungsgeschwindigkeit von 97% im Verlauf von einer Stunde von normalen Patienten nicht besser als die auf dem Markt erhältlichen Tabletten (Präparat (D)) absorbiert werden; und
(2) daß ein Wechsel von Tabletten zu mit Digoxinlösung gefüllten Kapseln eine Verringerung der Digoxindosierung erforderlich macht.

Die Weichgelatinekapseln (Präparat (A)) enthielten 0,2 mg Digoxin in einem Füllvolumen von 0,393 ml und einem Füllgewicht von 448 mg. Das Digoxin war in einem Lösungsmittel gelöst, das Ethanol (absolut), Wasser, Propylenglykol und Polyethylenglykol-400 enthielt. Bei dem oben angegebenen Füllgewicht wurde die Konzentration an Digoxin zu etwa 0,45 mg/ml errechnet, wozu man das Gewicht der Digoxinlösung durch das Füllvolumen in ml teilt, unter der Annahme, daß die Lösung eine Dichte von 1,0 g/ml aufweist.

Beispiel 2

Eine Weichgelatine-Kapselhülle wurde mit einer Lösung gefüllt, die 0,1 mg Digoxin in Polyethylenglykol-400, 100 Gewichtsprozent, enthielt. Für eine Lösung mit einer Konzentration von 0,25 mg/ml benötigt eine Kapsel mit einem Gehalt von 0,1 mg Digoxin etwa 0,4 ml Polyethylenglykol-400.

Beispiele 3 bis 6

Eine Digoxinlösung in dem angegebenen Lösungsmittelsystem wurde in eine herkömmliche Weichgelatine-Kapselhülle unter Verwendung einer herkömmlichen Weichgelatinekapsel-Verpackungsmaschine unter Bildung von Weichgelatinekapseln des nachstehend angegebenen Gehaltes an Digoxin hergestellt. Die Lösungsbestandteile wurden in üblicher Weise miteinander gerührt und erhitzt, um die gewünschte Lösungsgeschwindigkeit des Digoxins zu erreichen.

Lösung

Beispiel 7

Sieben normalen Patienten wurden

(1) zwei der Kapseln (Präparat (A)) von Beispiel 1 und
(2) eine bezüglich des Digoxingehalts äquivalente Dosis einer dem Inhalt der Kapseln entsprechenden Digoxinlösung verabreicht,
mit einer Verweilzeit zwischen der Verabfolgung von (1) (2), um die Digoxin-Clearance zu ermöglichen.

Die erhaltenen Durchschnittsergebnisse sind nachfolgend angegeben. Alle Angaben beziehen sich auf Digoxin.

Beispiele 8 bis 10

Es wurden Weichgelatinekapseln mittels analoger Verfahren, wie im Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, von denen jede Digoxin in den angegebenen Mengen enthielt.

Die in die Kapselhüllen gefüllte Digoxinlösung hatte in jedem Fall die gleiche Zusammensetzung, wie nachfolgend angegeben (Gewichtsprozent).

Lösungsmittel
Polyethylenglykol-400:\|89,5%
Ethanol (absolut):	6%
Propylenglykol:	3,5%
Wasser:	1%
Digoxinkonzentration:	0,94 mg/ml

Beispiele 11 bis 16

Es wurden Digoxinlösungen nach analogen Verfahren, im Beispiel 3 beschrieben, in den folgenden Lösungsmittelsystemen hergestellt und in Weichgelatine-Kapseln verpackt, wodurch man Kapseln erhielt, von denen jede 0,05 mg Digoxin in Lösung enthielt, wobei die Größe (d. h. das Fassungsvermögen) der Kapseln in jedem Fall entsprechend ausgewählt wurde. Alle angegebenen Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht.

Beispiel Nr. Lösungsmittel
11
Propylenglykol (100%)
12	Propylenglykol (75%), Wasser (25%)
13	Propylenglykol (50%), Wasser (50%)
14	Propylenglykol (40%), Wasser (60%)
15	Polyethylenglykol-400 (100%)
16	Isopropanol (100%)

Claims

1. Pharmazeutisches Präparat zur oralen Verabreichung, das aus einer Weichgelatinekapsel besteht, die Digoxin in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel enthält, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kapsel 0,05, 0,1 oder 0,2 mg Digoxin und das Lösungsmittel mindestens eines aus der Gruppe Ethanol, Isopropanol, Propylenglykol und Polyethylenglykol-400 enthält, wobei das Gewichtsverhältnis von Wasser-Ethanol in der Mischung zu Digoxin von 80 : 1 und größer ausgenommen ist.

2. Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle wenigstens einen weiteren Bestandteil, nämlich einen Weichmacher, ein Konservierungsmittel, einen Farbstoff und ein Mittel zum Undurchsichtigmachen enthält.

3. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösungsgeschwindigkeit der Kapselhülle in dem oberen Magendarmtrakt in einer Stunde 100% beträgt.

4. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und ein Lösungsmittelgemisch mit einem Wassergehalt von bis zu 5 Gewichtsprozent enthält.

5. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Digoxin in der Lösung 0,25 bis 0,95 mg Digoxin/ml beträgt.