DE2507635A1

DE2507635A1 - Pharmazeutische praeparate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2507635A1
Application number: DE19752507635
Authority: DE
Inventors: Ronald Morton Cresswell; Elvin Albert Holstius
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1974-02-22
Filing date: 1975-02-21
Publication date: 1975-08-28
Also published as: FI750489A7; IT8349395A0; FR2261752A1; JPS50126822A; SE7501967L; ES434971A1; AU7844075A; IT1233251B; GB1506016A; IL46682A; CA1096307A; IL46682A0; AU520082B2; IE41620B1; SE426549B; AU501549B2; IE41620L; DE2507635C2; NL7502121A; FR2261752B1

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 860245

Dr. Berg Dipl.-Ing. Stapf, 8 München 86, P. O. Box 86 0245

Ihr Zeichen
Your ret.

Unser Zeichen Our ref.

8 MÖNCHEN 80 OJ _r__

MauerkircherstraBe-45 ^ ·· Γ to. lü/0

Anwaltsakte 25 Be/Sch

The Wellcome Foundation Limited
London / England

"Pharmazeutische Präparate und Verfahren zu
ihrer Herstellung"

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Erhöhung der Biozugänglichkeit bzw. des biologischen Aufnahmevermögens von Digoxin in Säugern einschließlich Menschen. Sie ermöglicht, wesentlich höhere Konzentrationen an Digoxin in dem Blut zu erreichen als diese bisher unter Verwendung von Tabletten, die die

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(0811) 988272 987043 983310

Telegramme: BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524580 BERG d

Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100 Hypo-Bank München 3892623
Postscheck München 65343

gleiche Menge Digoxin enthalten, erhalten werden konnten.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Präparate, die eine Digoxinlösung in einer Kapsel enthalten, die leicht das Digoxin zur Aufnahme, beispielsweise und vorzugsweise in dem oberen Magendarmkanal eines Säugers, wie eines Menschen, freigibt.

Das Glycosid. Digoxin mit der chemischen Bezeichnung 3ß-Tri-(ß-D-digitoxosyl) -oxy-12ß. 14-dihydr oxy-5ß-card-20(22)-enolid hat eine breite Verwendung bei der Behandlung von Herzinsuffizienz bei Menschen gefunden. Die Bezeichnung Herzinsuffizienz, wie sie hier verwendet wird, sollte so verstanden werden, daß sie Blutandrang-erzeugende Herzversagen, Vorhofflimmern, Vorhofflattern, supraventriculare Tachycardie und Extrasystolen beinhaltet.

Bisher hat man Patienten (d.h. Erwachsenen) im allgemeinen Digoxin oral in Form von Tabletten verabfolgt, die herkömmlicherweise so formuliert wurden, daß sie 0,0625 mg, 0,125 mg, 0,25 mg, 0,375 mg oder 0,5 mg Digoxin enthielten. Die Tabletten, die 0,0625 mg bzw. 0,125 mg und 0,25 mg Digoxin enthalten, wurden ftm meisten verwendet, wobei die Tablette mit 0,25 mg die größte Verwendung gefunden hat. Die Bezeichnung Patient, wie sie hier verwendet wird, bezieht sich.auf menschliche

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Patienten.

In den Fällen, wo eine schnelle Digitalisierung zur Behandlung einer Herzinsuffizienz an einem Tag oder weniger gewünscht wird, verabfolgt man dem Patienten normalerweise anfangs 0,5 mg bis 1>5 mg Digoxin und danach nach Bedarf 0,25 mg bis 0,5 mg Digoxin alle 6 bis 8 Stunden, um eine vollständige Digitalisierung zu erreichsn. Bei älteren Patienten und wo es weniger dringlich ist, kann eine geringere Anfangsdosis von 0,25 mg bis 1,0 mg Digoxin verabfolgt werden. Im allgemeinen beträgt die Durchschnittsgesamt-Digitalisierungsdosis von Digoxin für Patienten 2 bis 3 mg· Danach werden Erhaltungsdosen von etwa 0,125 mg bis 0,5 mg Digoxin täglich verabfolgt. Alle diese Dosen beziehen sich auf die Verwendung von Digoxintabletten, wie sie oben beschrieben wurden.

Von Digoxin als Arzneimittel ist bekannt, daß die therapeutischen Blutspiegel ziemlich dicht bei den Blutspiegeln liegen, die toxische Symptome verursachen wie Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und verschiedene Herzarrhythmien, usw. und tatsächlich treten auch mitunter solche überlagernden Symptome auf. Obgleich diese toxischen Symptome normalerweise nicht bei eingestellten Patienten auftreten, deren Digoxinaufnähme oder Absorption in normalen Grenzen liegt, kann bei Patienten, die

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eine abnormale Digoxinaufnahme aufweisen, ein beträchtliches Risiko eintreten.

Patienten mit abnormaler Aufnahme infolge besonderer Bedingungen, wie einer wesentlich erhöhten gastointestinalen Mobilität, benötigen oftmals größere Mengen als Normaldosen von Digoxin, um die angestrebte Digitalisierung zu erreichen. Es ist klar, daß bei solchen Patienten,die größere als normale Dosen aufnehmen, mit der größeren Variation und der größeren zur Aufnahme zur Verfügung stehenden Digoxinmenge das Risiko vergrößert wird, daß die therapeutische zur toxischen Schwelle überschritten wird. Alle oralen Digoxinpräparate, die zur Zeit vorliegen und der Anmelderin bekannt sind, wurden bisher weniger als vollständig absorbiert und weisen daher die Möglichkeit variabler Absorption auf. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine Verringerung des Risikos der variablen Aufnahme, weil sie eine wesentliche Verringerung der Absorptionsmängel ermöglicht.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren und ein entsprechenden pharmazeutisches Präparat zur Erhöhung der Bioaufnahmefähigkeit von Digoxin bei Säugern, einschließlich Mengeben. Nach einer Ausführungsform dieser Erfindung wird Digoxin einem Patienten in einer Menge verabfolgt, die etwa 80$ der Dosierung entspricht, wie sie als herkömmliche Digoxintabletten verabfolgt wurde, um im wesentlichen den glei-

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chen Blutspiegel von Digoxin In dem Patienten zu erzielen. Die angegebene Erhöhung der Bioaufnahmefähigkeit erreicht man durch Verwendung einer Lösung von Digoxin in einer löslichen Kapselhülle, die beispielsweise in dem oberen Magendarmkanal des Patienten löslich ist. Die Kapsel weist daher vorzugsweise eine weiche Gelatinehülle auf, die in dem oberen Magendarmkanal in kurzer Zeit vollständig löslich ist, um eine Lösung freizugeben, die Digoxin in einer wirksamen Menge zur Behandlung von Herzinsuffieienz enthält. Die Lösungsgeschwindigkeit der Kapselhülle in dem oberen Magendarmkanal erfolgt wünschenswerterweise zu.100$ in einer Stunde, vorzugsweise zu 100% in 30 Minuten und optimal zu 100% in 15 Minuten.

Es ist darauf hinzuweisen, daß, soweit Bezug genommen wird auf die Verabfolgung herkömmlicher Digoxintabletten oder von Kapseln der vorliegenden Erfindung, diese Verabfolgung auf oralem Weg erfolgt, wobei die Tabletten oder Kapseln durch den Patienten geschluckt werden, solange er noch im wesentlichen funktionstüchtig ist. Weiter ist darauf hinzuweisen, daß die Kapseln der vorliegenden Erfindung, sowie sie hier beschrieben werden, die Verabfolgung in dieser Weise ermöglichen.

Für die in dieser Beschreibung gewählten Bezeichnungen werden die folgenden Definitionen gegeben. Es ist zu ver-

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stehen unter: (1) dem oberen Magendarmkanal _t der Magen und der Zwölffingerdarm, (2) einer Lösung von Digoxin, eine pharmazeutisch, und medizinisch verträgliche bzw. akzeptable Lösung von Digoxin, (3) einer Lösung_;eine pharmazeutisch und medizinisch verträgliche bzw. akzeptable Lösung und (4) pharmazeutisch verträglich und medizinisch akzeptabel, verträglich bzw. akzeptabel für den Magendarmkanal des Patienten. Weiterhin beinhalten die Bezeichnungen, wie sie hier verwendet werden: eine Lösung von Digoxin auch solche Gemische, in denen sich wenigstens ein Teil des Digoxins in Lösung befindet,und die pharmazeutischen Präparate, die eine Lösung von Digoxin in einer löslichen Kapselhülle enthalten, sind solche Präparate, worin wenigstens ein Teil des Digoxins innerhalb der Kapselhülle sich in Lösung befindet.

Die Kapselhülle kann, wenn sie vorzugsweise aus Gelatine gefertigt ist, Weichmacher wie Glyzerin oder Sorbitol, Wasser, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Mittel zum Undurchsichtigmachen enthalten. Bezug genommen wird auf das Standardwerk "Remington's Practice of Pharmacy", Martin and Cook (eds.), 14. Ausgabe, veröffentlicht von The Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, Seite 1675 unter der Überschrift "Elastic Capsules", Seite 1677, hinsichtlich der Beschreibung von Gelatinekapseln, die schnell in dem Magendarmkanal löslich sind, sowie auf die Herstellung derartiger Kapseln. Bezug genommen wird

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weiterhin auf die U.S.-Patentschriften 1 9?O 396, 2 899 361 und 2 928 128 hinsichtlich der Beschreibung von weichen Gelatinekapseln und ihre Herstellung, weiterhin auf das Standardwerk "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" von Lackman, Lieberman und Kanig, veröffentlicht von Lea und Febiger, Philadelphia, Pennsylvania (1970) Seiten 359 bis 384- hinsichtlich der Erörterungen der Technologie von weichen Gelatinekapseln, wobei alle diese Bezugsstellen als in die Beschreibung aufgenommen zu gelten haben.

Danach wird herkömmlicherweise eine Gelatinemasse, die Gelatine, Wasser und andere Bestandteile enthält, für die Kapselhülle (wie nachfolgend noch in Einzelheiten beschrieben) zuerst dadurch hergestellt, daß man die Bestandteile in einem geeigneten bischer zur Vermahlung bringt. Das Gemisch wird dann in ein Schmelzgerät überführt, wo es unter mehr oder weniger vollständigem Vakuum gehalten und erhitzt wird, bis man eine glatte, flüssige Masse erhält. Die gefüllten Kapseln der vorliegenden Erfindung können aus dieser plastischen Masse dadurch hergestellt werden, daß man im allgemeinen die Masse in zwei plastische Folien oder Bahnen verformt und diese beiden Bahnen miteinander um eine Dosierungseinheit der Lösung von Digoxin, die den Inhalt der erhaltenen Kapsel bilden soll, am Rande verschweißt. Es ist zweckmäßig, um eine Einheitlichkeit der Qualität der Kapsel-

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hüllen zu erreichen, die Gelatine gründlich und stetig zu rühren, bis sie in Bahnen oder Platten verformt sind.

Die Vorrichtung, die zum kontinuierlichen Herstellen von weichen elastischen Kapseln geeignet sind, sind dem Fachmann bekannt. In einer Ausführungsform enthält diese Vorrichtung ein glattflächiges Walzenpaar, auf dem ein Gelatineband oder -film gegossen wird, ein Paar zusammenwirkende Formwalzen, die komplementär angeordnete Formhohlräume aufweisen, in denen das Band zur Bildung der Kapseln verformt wird, und eine Füllvorrichtung, die über der Einbuchtung der Formwalzen so angeordnet ist, daß der flüssige Inhalt (nach der vorliegenden Erfindung die Lösung von Digoxin) in die Kapsel, so wie sie geformt wird, eingeführt wird. Die Bänder werden von den Walzen abgezogen und gleichzeitig über den rotierenden Walzen in Gegenstellung gebracht, worauf der flüssige Inhalt genau zu dem Zeitpunkt von der Füllvorrichtung in die Bänder gespritzt wird, daß sie in die entgegengesetzten Formhohlräume unter Formgebung und Füllen der Kapsel verstreckt werden. So wie die Formwjuie» ζ en rotieren, dienen die Kanten, die jede der zusammenwirkenden entgegengesetzten Holzräume umgeben, dazu, fortschreitend das Band um seine ganze Peripherie des ausgebuchteten Teils des Bandes, das die Kapsel bildet,... zu versiegeln und die gebildete Kapsel von dem Band zu trennen. Bei diesem Verfahren wird der Inhalt jeder Kap-

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sei individuell durch einen einzigen Stoß einer Pumpe zugemessen.

Unmittelbar nachdem eine Kapsel der herkömmlichen Form, wie oben beschrieben, gebildet wurde, enthält die Hülle dieser Kapsel noch den Wassergehalt der Gelatinemasse, aus der die Hülle gefertigt ist. Aus diesem Grund sind die Kapseln, wenn sie gerade hergestellt sind, relativ schwach. Um sie fester zu machen werden sie daher im allgemeinen dadurch dehydratisiert, daß man sie der trockenen warmen Luft, Aceton oder irgendeinem anderen Mittel aussetzt, das Wasser aus der Kapselhülle extrahieren kann.

Die Hüllenstärke der herkömmlichen Weichgelatinekapseln beträgt typischerweise 0,457 bis 0,762 mm und durchschnittlich etwa 0,635 mm. Der Querschnitt der Kapseln ist im allgemeinen in Querrichtung rung;. In der Längsrichtung sind die Kapseln der vorliegenden Erfindung vorzugsweise gestreckt wie ellipsoid, oval oder zylindrisch mit abgerundeten Enden.

Das Digoxin wird vor der Einkapselung in Lösung gebracht. Eine geeignete Lösung kann dadurch hergestellt werden, daß man in herkömmlicher Weise Digoxin mit einem Lösungsmittel wie Äthanol, Glyzerin, Propylenglycol, Isopropanol und Polyäthylenglycolen wie Polyäthylenglycöl 400 oder mit einem Gemisch von zwei oder mehr dieser

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Lösungsmittel mischt. Erhitzen kann gegebenenfalls verwendet werden, um die Lösung des Digoxins zu beschleunigen. Es ist darauf hinzuweisen, daß ein geeignetes Gemisch von Lösungsmitteln mit der gewünschten Konzentration und Zusammensetzung des Lösungsmittelsystems variieren kann. Die Bezeichnung Lösungsmittel, wie sie hier verwendet wird, ist so zu verstehen, daß darunter ein Lösungsmittel zu verstehen ist, das pharmazeutisch und medizinisch für den Magendarmkanal ^ines Säugers verträglich ist, das Digoxin unter Bildung einer Lösung lösen kann und das praktisch nicht destruktiv auf die Kapselhülle wirkt. Ein Colösungs mittel,das zusammen mit den oben erwähnten Lösungsmitteln verwendet werden kann, ist Polyvinylpyrrolidon.

Polyäthylenglycole mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 190 bis 6000 und mit 2 bis 136 Äthylenglycolmonomereinheiten (-CHoGH₂O-) kann zweckmäßigerweise als Colösungsmittel verwendet werden und Polyäthylengfercole mit Durchschnittsmolekulargewichten von 190 bis 1000 und mit etwa 2 bis 25 Äthylenglycolmonomereinheiten, wie oben beschrieben, werden zweckmäßigerweise als Lösungsmittel oder Colösungsmittel verwendet. Zu anderen Lösungsmitteln oder Cölösungsmitteln, die geeignet sind, gehören 1.2-Propylengjlycol, Hexamethylenglycol, 1.3-Butylenglycol, Dimethylsulfoxid, Polyäthylenglycoläther von Tetrfehydrofurfurylalkohol, und Di-(1.2-propylenglycol).

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Weiterhin kann Wasser als Colösungsmittel in einer 60 Gew.^ des Lösungsmittelgemischs nicht übersteigenden Menge zugegeben werden, vorzugsweise bis zu 5 Gew.#, "bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemischs.

Die bevorzugten Kapseln der vorliegenden Erfindung enthalten jede eine Digoxinlosung in einer Menge, die Digoxin im Bereich von 0,05 mg "bis 0,4 mg, insbesondere 0,05 mg bis 0,2 mg enthält. Die besonders bevorzugten Kapseln der vorliegenden Erfindung enthalten Digoxin in einer Menge pro Kapsel von 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg und 0,4 mg und von diesen werden Kapseln mit 0,05 mg, 0,1 mg und 0,2 mg bevorzugt und eine Kapsel mit 0,2 mg insbesendere bevorzugt. Aus Zweckmäßigkeitsgründen sind Kapseln, die eine geringere Menge Digoxin enthalten vorzugsweise kleiner als Kapseln, die größere Mengen Digoxin enthalten.

Die Konzentration der Digoxinlosung in den Kapseln der vorliegenden Erfindung kann 0,1 bis 2,0 mg Digoxin/ml betragen, liegt aber vorzugsweise im Bereich von 0,25 bis 0,95 mg Digoxin/ml ;und insbesondere 0,35 bis 0,6 mg Digoxin/ml und optimal im Bereich von 0,4 bis 0,5 mg Digoxin/ml. Die Bezeichnung Konzentration, wie sie hier verwendet wird, ist so zu verstehen, daß darunter mg Digoxin/ml Lösung zu verstehen ist. Die Kapselhüllen können ausgewählt werden aus solchen, die im Handel erhältlich sind, wobei deren Größe (Fassungsvermögen) und

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die Konzentration der darin eingefüllten Digoxinlosung gegeneinander so ausgewogen werden, daß jede Kapsel die gewünschte Dosierungseinheit Digoxin enthält.

Unter der Bezeichnung eine "wirksame Menge Digoxin zur Behandlung von Herzinsuffizienz" ist eine oder sind mehrere Kapseln der vorliegenden Erfindung, wie sie hier beschrieben wurden, zu verstehen, wobei jede Kapsel vorzugsweise Digoxin im Bereich von 0,05 mg bis 0,4 mg, wie oben angegeben, enthält. Die Kapseln der vorliegenden Erfindung ermöglichen wegen des hier beschriebenen erhöhten biologischen Aufnahmevermögens von Digoxin im Vergleich zu Digoxintabletten die nachfolgend im einzelnen angegebene Dosierung zur Behandlung von Herzinsuffizienz zu verwenden. Jede individuelle Dosis und die dadurch verabfolgte Cumulation von Digoxin beträgt jedoch nur 80$ der Menge, die bei der äquivalenten Dosierung unter Verwendung von Digoxintabletten erforderlich ist.

Wo eine schnelle Digitalisierung in einem Tag oder weniger gewünscht wird, können dem Patienten anfangs 0,4· mg bis 1,2 mg Digoxin und danach 0,2 mg bis 0,4- mg Digoxin alle 6 bis 8 Stunden nach Bedarf zur vollständigen Digitalisierung verabfolgt werden. Bei älteren Patienten und bei geringerer Dringlichkeit kann eine geringere Anfangsdosis von 0,2 mg bis 0,8 mg Digoxin geeignet sein. Danach können Erhaltungsdosen von 0,1 mg

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bis 0,4 mg Digoxin pro Tag verabfolgt werden, natürlich individuell nach dem Patienten und dem Ermessen des Arztes.

Der Anmelderin ist die Belgische Patentschrift 817 757 bekannt, die cardiotonisehe Formen von Dosierungseinheiten betrifft, die eine Weichgelatinekapsel aufweisen, die eine flüssig cardiotonisehe Zubereitung aus einem Herzglycosid in einem 4- oder 5-Komponentenlösungsmittelsystem enthält. Der Beschreibung dieser Patentschrift ist nicht zu entnehmen, daß weniger komplexe Lösungsmittelsysteme für das Glycosid verwendet werden können, wie diese nach der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind. Es ist auch nicht darauf hingewiesen, daß die beschriebenen Kapseldosierungsformen eine Verringerung der Unvollständigkeit der Absorption des Glycosids im Vergleich zu den herkömmlichen Tablettenformulierungen ermöglichen. Im besonderen ist in der Belgischen Patentschrift nicht darauf hingewiesen, daß es mit den dort beschriebenen Kapseldosierungsformen möglich ist, im wesentlichen den gleichen Glycosid-Blutspiegel bei einem Patienten zu erreichen, dem man nur 80$ der Glycosiddosis verabfolgt, die bei Formulierung und Verabfolgung als herkömmliche Tabletten erforderlich wäre.

Die vorliegende Erfindung schafft daher:

(a) ein pharmazeutisches Präparat, das eine Digoxinlö-

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sung in einer löslichen Kapselhülle enthält.

(b) Ein pharmazeutisches Präparat, das eine Digoxinlösung in einer löslichen Kapselhülle enthält, wobei das Digoxin mit 80$ der Menge vorhanden ist, die herkömmlicherweise als Tablettenformulierung verabfolgt wird.

(c) Ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß (a) oder (b), bei dem man zwei Folien bzw. Bänderbahnen des Materials, das die Kapselhülle bildet, zusammen um eine Dosierungseinheit der Lösung von Digoxin, die den Inhalt der Kapsel bildet, am Rande verschweißt«

(d) Ein Verfahren zur Behandlung von Herzinsuffizienz bei Säugern, bei dem man dem Säuger ein pharmazeutisches Präparat gemäß (a) oder (b), das eine zur Behandlung von Herzinsuffizienz wirksame Menge an Digoxin enthält , verabfolgt.

(e) Ein Verfahren zur Erhöhung der biologischen Aufnahmefähigkeit von Digoxin in einem Sauger, einschließlich Menschen, die an Herzinsuffisienz leiden, das darin besteht, daß man dem Säuger ein pharmazeutisches Präparat gemäß (a) oder (b), das eine zur Behandlung der Herzinsuffizienz wirksame Menge an Sigoxin enthält, verabfolgt.

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Ausgenommen die Beispiele 12 und 15, dienen die nachfolgenden Beispiele ausschließlich der Erläuterung der Erfindung, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Beispiel 1

Das folgende Vergleichsbeispiel erläutert die unerwarteten Eigenschaften einer Kapsel, die Digoxin in Lösung enthält im Vergleich zu Tabletten, die Digoxin in trockener Form enthalten bei gleicher Dosis oder einer größeren Dosis eis in der Kapsel. Alle in diesem Beispiel verwendeten Kapseln und Tabletten wurden einer Untersuchung zur Qualitätskontrolle unterworfen, um die Einheitlichkeit des Inhalts sicherzustellen.

Die Ergebnisse wurden mittels dem folgenden Verfahren erhalten.

Acht normalen Menschen wurden jeweils die vier folgenden Digoxinpräparate mit dazwischenliegenden Verweilzeiten verabfolgt,, um eine Digoxinentfernung zu ermöglichen.

(A) 0,2 mg Digoxin in Lösung in einer Weichgelatine-Kapselhülle - Lösungsgeschwindigkeit 1OO# in 1 Stunde (6. Interim revision, U.S.P. XVIII (November 15,1973))

(B) 0,2 mg Digoxin in Tablettenform - Lösungsgeschwindigkeit 97# in 1 Stunde

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(C) 0,25 mg Digoxin in Tabletten - Lösungsgeschwindig

keit 97# in 1 Stunde

(D) 0,25 mg Digoxin in Tabletten (Standard Lanoxin (Warenzeichen) brand digoxin) - Lösungsgeschwindigkeit 78$ in 1 Stunde

Die Dosierung erfolgte mit 4- Dosen in 8 Stunden-Intervallen mit jeweils 2 Tabletten oder Kapseln, dann 1 Tablette oder Kapsel zweimal täglich an den Tagen 3 bis 9· Die Serumdigoxinspiegel nach der ersten Dosis und im Gleichgewichtszustand (Erhaltungszustand) (in den Tagen 8 bis 10), sowie die 24~Stunden Digoxinausscheidung am ersten Tag wurden mittels Strahlenimmunitätsuntersuchung gemessen.

Die Ergebnisse (Mittel und Standardabweichungen) sind nachfolgend angegeben.

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Präparat	Serumspitze (ng/ml)
(A)	3.34+0,53
(B)	2,08+0,21
(C)	2,68+0,30
(D)	2,12+0,18

Fläche unter der 24 Stunden Gleichgewichts-Kurve (Serum) Urin Gug) zustand Serum 0-6 Std.(ng/ml χ Min.) ^r (ng/ml)

451+30 273+21 1,08+0,06

311+16 ²O⁶+¹² 0,91+0,07

448+26 248+13 1,02+0,06

376+_14 ²⁶⁰I²S 1,17+0,12

2 Die durchschnittlichen Digoxinserumspiegel 1,0 Stunden nach der ersten Dosis waren ,
w (ng/ml):

(A) : 2,74+0,38 (B) : 1,20+0,33 (0) : 2,05+0,51

CD ~"

Das Präparat (A) wurde besser absorbiert als das Präparat (B), wie sich aus den Serumspiegeln nach 1 Stunde (p <..O5), dem 24-Stunden Urinspiegel (p <.O1), den Flächen unter der Kurve (p <.OO1) und den Erhaltungsserumspiegel (p <.O2) ergibt, Trotz der geringeren Digoxindosierung war die Absorption von (A) ähnlich der von (C) und (D). Es waren also keine wesentlichen Unterschiede
zwischen (C) und (D). Die Unterschiede von (B) gegenüber (C), sowie von (B) gegenüber (D) sind bedeutend und ergeben sich aus dem unterschiedlichen Digoxingehalt. Der Variationskoeffizient der Serumwerte im Gleichgewichtsbzw. Erhaltungszustand unterscheidet sich nicht wesentlich bei den vier Präparaten. Die EKG-(Elektrokardiogramm)-änderungen (8 Stunden Überwachung) waren bei allen vier Präparaten ähnlich.

Daraus ist zu folgern, daß (1) Digoxintabletten mit einer Lösungsgeschwindigkeit von 97$ im Verlauf von einer Stunde nicht besser absorbiert werden durch normale Menschen als die auf dem Markt erhältlichen Talletten (Präparat (D)) und (2) daß eine Änderung von Tabletten zu mit Digoxinlösung gefüllten Kapseln eine Verringerung der Digoxindosierung erforderlich machen.

Die Weichgelatinekapseln (Präparat (A)) enthielten 0,2 mg Digoxin in einem Füllvolumen von 0,393 ml (6,65 minims) und einem Füllgewicht von 4-4-8 mg. Das Digoxin war in

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einem Lösungsmittel gelöst, das Äthanol (absolut), Wasser, Propylenglycol und Polyätfcylenglycol 400 enthielt. Bei dem oben angegebenen Füllgewicht wurde die Konzentration an Digoxin mit etwa 0,45 mg/ml errechnet, wozu man das Gewicht der Digoxinlösung durch das Füllvolumen in ml teilt unter der Annahme, daß die Lösung eine Dichte von 1,0 g/ml aufweist. Die Prozentsätze der verschiedenen Lösungsmittelbestandteile sind in dem nachfolgenden Beispiel 2 angegeben.

Beispiel 2

Ein geeignetes Lösungsmittelsystem zur Herstellung von Kapseln, die {jeweils 0,2 mg Digoxin enthalten, enthält die folgenden Bestandteile (frewichtsprozentsätze):

Polyäthylenglycol 400 -

Äthanol (absolut) -

Propylenglycol -

Wasser -

Eine Digoxinlösung in dem voraus bezeichneten LÖsungsmittelsystem wurde in eine herkömmliche Weichgelatine-Kapselhülle unter Verwendung einer herkömmlichen Weichgelatinekapsel-Verpackungsmaschine unter Bildung von Weichgelatinekapseln, von denen jede 0,2 mg Digoxin ent hielt, hergestellt. Die Lösungsbestandteile wurden in üblicher Weise miteinander gerührt und erhitzt, um die gewünschte Lösungsgeschwindigkeit des Digoxins zu er-

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reichen.

Für eine Lösung mit einer Konzentration von 0,35 Digoxin/ml benötigt man bei 0,2 mg Digoxin in der Kapsel etwa 0,57 ml Lösungsmittel. Man bestimmt dies in herkömmlicher Weise dadurch, daß man das Gewicht des in die Kapsel eingebrachten Digoxins durch die Konzentration der Lösung dividiert unter der Annahme, daß das Digoxingewicht in der Lösung vernachlässigt werden kann. Bei den Kapseln von Beispiel 1 würde die verwendete Lösungsmittelmenge von Beispiel 2 etwa 447,8 mg betragen und diese Menge kann dadurch bestimmt werden, daß man das Digoxingewicht von dem Füllgewicht subtrahiert. Die Konzentration kann, wie im Beispiel 1 angegeben, errechnet werden.

Beispiel 5

Eine Weichgelatine-Kapselhülle wurde mit einer Lösung gefüllt, die 0,1 mg Digoxin in Polyathylenglycol 400, 100 Gew.^, enthielt. Für eine Lösung mit einer Konzentration von 0,25 mg/ml benötigt eine Kapsel mit einem Gehalt von 0,1 mg Digoxin etwa 0,4 ml Polyathylenglycol 400.

Beispiele 4 bis 10

Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden die folgenden Digoxinlosungen hergestellt und in Weichgelatine-Kapselhüllen gepackt, wodurch man Kapseln

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erhielt, die jeweils die angegebenen Digoxinmengen enthielten.

Lösung

Bei- Lösungsmittel Digoxinkonzen- Gewicht spiel (Gew.^) tration Digoxin pro (mg/ml) Kapsel (mg;)

Polyäthylen- 0,50 0,05

Glycol 400 (90#)
Glyzerin

Propylen- 0,40 0,05

glycol

Propylen- 0,50 0,2

glycol

Ä'ihanol (absolut) 0,45 0,1 (50Si)

Propylenglycol
(5OJJ5)

Äthanol (absolut) (5#) 0,50 0,2 Glyzerin (5$)

Propylenglycol (90#)

Äthanol (absolut) (10#) 0,43 0,1 Propylenglycol (89#)

Wasser

Propylenglycol (99#) 0,35 0,1

Wasser

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Beispiel 11

Sieben normalen Menschen wurde verabfolgt (1) zwei der Kapseln (Präparat (A)) von Beispiel 1 und (2) eine äquivalente Dosis (im Hinblick auf den Digoxingehalt) einer Digoxinlösung entsprechend dem Inhalt der Kapseln mit einer Verweilzeit zwischen der Verabfolgung von (1) und (2), um die Digoxinaufnähme zu ermöglichen.

Die erhaltenen Durchschnittsergebnisse sind nachfolgend angegeben: alle Angaben beziehen sich auf Digoxin.

Kapseln Lösung Spitzenserumkonzentration (ng/ml) 3,63 2,53

Fläche unter der Kurve (Serum)

0-6 Stunden (ng/ml χ Min.) 471 314

Fläche unter der Kurve der ausscheidenden Person bei 2 Spitzen (ng/ml χ Min.)

Durchschnittliche 6 Stunden Serumkonzentration (ng/ml)

24 Stunden Urinausscheidung

Beispiele 12 bis 16

Mittels analoger Verfahren, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden Weichgelatinekapseln hergestellt, von denen jede Digoxin in den angegebenen Mengen enthielt.

409	303
0,42	0,39
102	85

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5 0 9 8 3 5

	- 23	Füllvolumen (minims) ml	0,053	-	Füllgewicht (mg)	2507635
Beispiel No.	(0,90)	0,106	59	Gewicht Digoxin pro Kapsel (mg)
12	(1,80)	0,213	118	0,05
13	(3,60)	0,319	235	0,10
14	(5,40)	0,426	353	0,20
15	(7,20)	470	0,30
16	0,40

Die in die Kapselhüllen gefüllte Digoxinlösung hatte in jedem Falle die gleiche Zusammensetzung, wie nachfolgend angegeben) (Gew.#).

Lösungsmittel;

Polyäthylenglycol 400: 89,5#

Äthanol (absolut) 6#

Propylenglycol 3,5$

Wasser 1$

Digoxinkonzentration 0,94 mg/ml

Beispiele 17 bis 32

Nach analogen Verfahren, wie im Beispiel 2 beschrieben, wurden Digoxinlösungen in den folgenden Lösungsmittelsystemen hergestellt und in Weichgelatine-Kapseln verpackt, wodurch man Kapseln erhielt, von denen jede 0,05 mg Digoxin in Lösung enthielt und die Größe (d.h. das Fassungsvermögen) der Kapseln in jedem Fall entsprechend ausgewählt wurde. Alle angegebenen Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht. Äthanol wurde in jedem Falle als

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absolutes Äthanol zugegeben.

Beispiel No. Lösungsmittel

17 Glyzerin (100$)

18 Äthanol (4-0$), Wasser

19 Äthanol (50$), Wasser

20 Äthanol (80$), Wasser

21 Propylenglycol (100$)

22 Propylenglycol (75$), Wasser

23 Propylenglycol (50$), Wasser

24- Propylenglycol (4-0$), Wasser (60$)

25 Polyäthylenglycol 200

26 Polyäthylenglycol 4-00

27 Isopropanol (*)00$)

28 Propylenglycol (4-0$), Äthanol Wasser (55$)

29 Propylenglycol (50$), Äthanol Wasser (4-5$)

30 Propylenglycol (3o$), Äthanol Wasser (60$)

31 Propylenglycol (4-0$), Äthanol Wasser (50$)

32 Propylenglycol (50$), Äthanol Wasser

-Patentansprüche-

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Claims

Patentansprüche :
2. Präparat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß das Digoxin mit 80$ der Menge vorhanden ist, die herkömmlicherweise als Tablettenformulierung verabfolgt wird.
3. Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle in dem oberen Magendarmkanal eines Säugers löslich ist.
4. Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapselhülle Weichgelatine enthält.
5· Präparat gemäß Anspruch 4-, dadurch g e kennzeichnet, daß die Kapselhülle wenigstens einen weiteren Bestandteil, nämlich einen Weichmacher, Konservierungsmittel, Farbstoff und ein Mittel zum Undurchs icht igmachen enthält.
6. Präparat gemäß einem der Ansprüche 3 bis 5, d a -

durch gekennzeichnet, daß die Lösungsgeschwindigkeit der Kapselhülle in dem oberen Magendarmkanal zu 1QO/S in einer Stunde beträgt.
7· Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in einer Menge von 0,05 mg bis 0,4 mg vorhanden ist.
8. Präparat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in einer Menge von 0,05 mg, 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg und 0,4 mg vorhanden ist.
9. Präparat gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in einer Menge von 0,05 mg, 0,1 mg und 0,2 mg vorhanden ist.
10. Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und wenigstens ein Lösungsmittel, nämlich Glyzerin, Propylengiykol und/oder Polyäthylenglykol mit einem Durchscimittsmolekulargewioht von 190 bis 1000 enthält.
11. Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche _t dadurch gekennzeichnet, daß die

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Digoxinlösung Digoxin und ein Lösungsmittelgemisch mit nicht mehr als 60 Gew.# Wasser enthält.
12. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 1O_t dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und wenigstens ein Lösungsmittel, nämlich Äthanol und/oder Isopropanol enthält.
13. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und wenigstens zwei Lösungsmittel, nämlich Glyzerin, Propylenglycol, Äthanol und/oder Wasser enthält, wobei das Wasser in einer Menge, die 60 Gew.^, bezogen auf das Gewicht des Losungsmittelgemxschs, nicht überschreitet, vorhanden ist.
14·. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10, und 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und ein Lösungsmittelgemisch mit einem bis zu 5 Gew.#igen Wassergehalt enthält.
15. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und wenigstens zwei Lösungsmittel, nämlich Glyzerin, Äthanol, Propylenglycol und/oder Polyäthylenglycol mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von I90 bis 6000 enthält.

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16. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9₅ dadurch gekennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin, Äthanol, Propylenglycol und/oder Polyäthylenglycol mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 190 bis 6000 enthält.
17. Präparat gemäß einem der Ansprüche 15 und 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Polyäthylenglycol ein Durchschnittsmolekulargewicht von bis 1000 hat.
18. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge kennzeichnet, daß die Digoxinlösung Digoxin und wenigstens ein Lösungsmittel, nämlich Äthanol, Isopropanol, Propylenglycol und/oder Polyäthylenglycol 400 enthält.
19· Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in einer Menge von 0,1 mg, 0,2 mg und 0,4 mg vorhanden ist und daß seine Lösung Digoxin und ein Lösungsmittelgemisch enthält, das ein Polyäthylenglycol mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 190 bis 6000, Äthanol, Propylenglycol und Wasser enthält, wobei das Wasser in einer Menge vorhanden ist, die 60 Gew.£>, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemischs, nicht überschreitet.

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20. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Digoxin in einer Menge von 0,1 mg bzw. 0,2 mg vorhanden ist und daß die Lösung Digoxin und ein Lösungsmittelgemisch enthält, das ein Polyathylenglycol mit einem Durchschnittsmolekulargewicht von 190 bis 1000, Äthanol, Propylenglycol und Wasser enthält, wobei das Wasser in einer Menge bis zu 5 Gew.$, bezogen auf das Gewicht des Lösungsmittelgemischs, vorhanden ist.
21. Präparat gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration an Digoxin in der Lösung 0,25 bis 0,95 mg Digoxin/ml beträgt.
22. Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Lösung von Digoxin 0,4 bis 0,5 mg Digoxin/ ml beträgt.
23. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man zwei Folien bzw. Bahnen, Bänder oder Platten des Materials, das die Kapselhülle bildet, zusammen um eine Dosierungseinheit der Lösung von Digoxin, die den Inhalt der Kapsel bildet, am Rande verschweißt.

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24·. Verfahren gemäß Anspruch 23? dadurch gekennzeichnet , daß man die Kapselhülle nachfolgend dadurch dehydratisiert_} daß man sie einem Mittel aussetzt, das zur Extraktion von Wasser geeignet ist.
25. Verfahren gemäß Anspruch 24; dadurch g e kennzeichnet , daß das Mittel trockenwarme Luft oder Aceton ist.
26. Pharmazeutisches Präparat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22, sofern es nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 23 bis 25 hergestellt ist.

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