DE2616748A1 - Darmloesliche kapseln - Google Patents
Darmloesliche kapselnInfo
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Description
betreffend
Darmlösliche Kapseln
Darmlösliche Kapseln
Die Erfindung betrifft darmlösliche Kapseln. Sie betrifft besonders pharmazeutische Kapseln, die im Darm löslich sind und
bestehen aus 1. Gelatine oder Hydroxypropyl-methylcellulose und 2. einem Ammoniumsalz von entweder a) Cellulose-acetatphthalat,
b) Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat oder c) einem Copolymer aus Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylester gegebenenfalls
in Kombination mit anderen Bestandteilen sowie auch Verfahren zur Herstellung derartiger pharmazeutischer Kapseln.
Der Ausdruck "darmlöslich", wie er hier verwendet wird,
bedeutet, daß die Kapseln in den alkalischen Darmsekreten löslich sind oder darin abgebaut werden, aber im wesentlichen unlöslich
bzw. gegen Lösung beständig in den sauren Sekreten des Magens. Hydroxypropyl-methylcellulose (National Formulary XIII)
und Cellulose-acetatphthalat (USP XVIII) werden hier teilweise als HPMC bzw. CAP bezeichnet. Der Ausdruck "Hydroxypropylmethylcellulosephthalat"
bedeutet ein Cellulose-Derivat, das,
ähnlich wie Cellulose selbst eine polymere hochmolekulare
Substanz ist und die folgende Struktureinheit besitzt;
60984 4/t 100
H OR
CH2OR
ί-0
) H ; Lo J\ OR H /\
CH2OR
H OR
in der R gleich oder verschieden sein kann und serstoff, Methyl, Hydroxypropyl der Formel
OH /
Carboxybenzoyl der Formel
Carboxybenzoyl der Formel
-C-O
OH
oder 2-Carboxybenzoyloxypropyl der Formel
CHo- CH— CH0-
^-C=O
-C=O
261ϋϊ^8
jeweils Was-
OH
bedeutet. Hydroxypropyl-methylcellulosephthalat viLrd. hier teilweise
als HPMCP bezeichnet.
ORIGINAL !N3FECTED
Im Rahmen der Erfindung besitzt HPMCP typischerweise einen Methoxylgehalt von ungefähr 15 bis 30 %,einen Hydroxypropoxylgehalt
von ungefähr 4 bis 15 % und einen Carboxylbenzoylgehalt von ungefähr
15 bis 40 %.
HPMCP kann nach irgendeinem von verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zur Zeit sind zumindest zwei Arten von
HPMCP im Handel (Shinetsu Chemical Company Tokio, Japan). Diese Arten sind bekannt als HP-50 und HP-55. Von HP-50 wird angegeben,
daß es einen Methoxylgehalt von 20 bis 25 %, einen Hydroxypropoxylgehalt von 8 bis 12 % und einen Carboxybenzoylgehalt von
20 bis 27 % besitzt. Von HP-55 wird angegeben, daß es einen Methoxylgehalt von 18 bis 22 %, einen Hydroxylpropoxylgehalt von
6 bis 10 % und einen Carboxybenzoylgehalt von 27 bis 35 % besitzt.
Sowohl HP-50 als auch HP-55 sind in Wasser löslich durch Zugabe einer Base. HP-50 soll bei einem pH-Wert über 5 und HP-55
bei einem pH-Wert über 5,5 löslich sein.
Das Copolymer aus Methacrylsäure und Methacrylsäurealkylester,
das hier teilweise als MA-Säure-Ester-Copolymer bezeichnet wird, besitzt die folgende Formel
CH3 CH3 CH3
_C CH2 C CH2 C CH2 -
C-O C=O C=O
I I I
OH 0. R OH
in der R eine niedere Alkylgruppe, besonders eine Methyloder Äthylgruppe bedeutet.
β η 9 B U /11 ο η
Das MA-Säure-Ester-Copolymer kann nach zahlreichen Verfahren
hergestellt werden. Es sind zumindest zwei Arten von MA-Säure-Ester-Copolymer im Handel erhältlich (Rohm & Haas
Company, Tokio/Japan. Diese beiden Arten sind bekannt als EUD-L und EUD-S. Der Säurewert (mg Kaliumhydroxid, die erforderlich
sind, um 1 g Trockensubstanz zu neutralisieren) wird für EUD-L mit 292 und für EUD-S mit 178 angegeben. Sowohl
EUD-L als auch EUD-S sind in Wasser löslich, wenn eine Base zugegeben wird. EUD-L soll bei einem pH-Wert über 6 und
EUD-S bei einem pH-Wert über 7 löslich sein.
Übliche pharmazeutische Kapseln, die aus Gelatine hergestellt sind, sind nicht darmlöslich und erreichen daher bei
der Verdauung den Darm nicht intakt sondern lösen sich stattdessen schnell in den sauren Sekreten des Magens oder zerfallen
dort. Es besteht daher ein Bedarf an pharmazeutischen Kapseln, die darmlöslich sind. In vielen Fällen v/erden medizinische
Substanzen leichter verwertet und sind von größerem
therapeutischen Wert, wenn sie vom oberen Bereich des Dünndarmes
aufgenommen werden. Die Medizin hat lange nach wirksamen Mitteln gesucht, um solche Substanzen für die Absorption
aus dem Dünndarm zugänglich zu machen. Dieses Problem rührt von der Tatsache, daß viele Arzneimittel entweder nicht vom
Magen absorbiert oder bei der Berührung mit der im Magen vorhandenen Säure leicht zerstört werden. Einige Beispiele für
derartige Arzneimittel sind Drüsenprodukte und Penicillin. Viele Arzneimittel wie Schweinegalle, Chinacrin, Sulfa-Arzneimittel
und ähnliche sind auch sehr unangenehm einzunehmen und führen zu schweren Störungen des Magens, die mit unangenehmem
Würgen bzw. Erbrechen des Arzneimittels verbunden sein können. Eine andere Anwendung für darmlösliche Kapseln besteht darin,
einen Abbau oder eine Verdünnung der Arzneimittel zu vermeiden, die im Darm wirken sollen wie Antiseptika für den Darm oder
Anthelmintika. Es ist offensichtlich, daß ein großer Bedarf besteht
an einem praktischen Verfahren zur Verabreichung von Arzneimitteln der oben angegebenen Art in darmlöslicher Form.
ι. η ο ρ. ζ. /,/ι* η π
AL INSPECTED
Es wurden schon viele Versuche unternommen, um geeignete darmlösliche Kapseln zu erhalten. Allgemein zerfallen die Verfahren
zur Herstellung von darmlöslichen Kapseln in zwei Gruppen:
(I) diejenigen, die darin bestehen, die Außenseite der gefüllten verschlossenen Kapsel zu behandeln, z.B. mit Formalin,
um die Löslichkeit der Kapselwand herabzusetzen oder mit einem Überzug aus einer darmlöslichen Substanz.
(H) solche, die darin bestehen, daß man die Kapselteile durch Eintauchen formt und eine Eintauchlösung verwendet, die
nach dem Trocknen darmlöslich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren fällt unter die Gruppe II,
Hierbei ist die Verwendung von CAP und Alkalisalzen von HPMCP bekannt.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß nach dem Tauchverfahren hergestellte Kapseln aus den bekannten darmlöslichen Tauchlösungen
häufig nicht die elastischen Eigenschaften von Gelatine besitzen und in einigen Fällen nach dem Altern ihre Darmlöslichkeit
verlieren.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, darmlösliche Kapseln herzustellen, die elastischer sind, d.h. nichtbrüchig, und ihre Darmlöslichkeit auch bei längerer Lagerung
beibehalten sowie Verfahren zur Herstellung derartiger darmlöslicher Kapseln zu entwickelnJfDie erfindungsgemäßen darmlöslichen
Kapseln werden geformt z.B. durch Eintauchen aus einem homogenen filmbildenden Gemisch, bestehend aus
1. Gelatine oder Hydroxylpropyl-methylcellulose und 2. einem Ammoniumsalz eines Polymers von CAP, HPMCP und/oder MA-Säure-Ester-Copolymer^
gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Bestandteilen wie Weichmaehern und/oder Farbstoffen.
Bei der Herstellung von darmlöslichen Kapseln in einer Reihe von Verfahrensstufen gemäß der Erfindung werden zunächst
CAP, HPMCP oder MA-Säure-Ester-Copolymer in einer verdünnten
κ η cj q /. /t / "j ι rj ι]
ORIGINAL INSPECTED
wäßrigen Lösung von Ammoniunihydroxid gelöst. Bs wird ausreichend Ammoniumhydroxid angewandt, um eine vollständige Lösung zu erreichen.
Ein etwaiger Überschuß wird wie unten beschrieben entfernt.
Dann wird Gelatine oder KPMC zu der entstehenden wäßrigen Lösung des Ammoniumsalzes (von CAP, HPKCP oder MA-Säure-Ester-Copolymer)
zugegeben und auf irgendeine geeignete Weise gelöst z.B. durch ausreichend langes Erhitzen bis vollständige
Lösung eintritt. Das Verhältnis von Ammoniumsalz zu Gelatine oder HPMC kann variiert werden und beträgt vorzugsweise 5 Gewichtsteile
Ammoniumsalz, gemessen als freie Säure, auf 1 bis Gewichtsteile Gelatine oder HPMC. In der fertigen Kapsel muß .
ausreichend Ammoniumsalz vorhanden sein, um sie in der Magensäure unlöslich zu machen, aber es darf nicht soviel vorhanden
sein, daß eine schnelle Lösung der Kapsel verhindert wird, wenn sie mit dem alkalischen Gehalt des Dünndarmes in Berührung
kommt. Die entstehende Lösung ist gegebenenfalls nach dem Erhitzen, um die gewünschte Viskosität zu erreichen, geeignet
zur Herstellung von Kapselteilen nach dem Eintauchverfahren.
Wenn die Lösung überschüssigen Ammoniak oder Schaum enthält, können diese durch Erhitzen der Lösung unter leicht vermindertem
Druck entfernt werden. Der pH-Wert der entschäumten Lösung beträgt ungefähr 6,4 bis 7,8. Zur Herstellung der Kapseln werden
günstigerweise Formzapfen aus Metall in die (schaumfreie) Lösung getaucht und der so durch Herausheben der Zapfen aus
der Lösung entstandene nasse Film wird nach und nach bei 40 C auf übliche Weise getrocknet, um die gewünschten hartschaligen
Kapselteile zu erhalten. Die V/anddicke,der durch das Eintauchen
hergestellten Kapseln, hängt von der Viskosität der Tauchlösung ab. Wenn eine dünnwandige Kapsel hergestellt werden soll, wird
mehr V/asser angewandt, während wenn eine dickwandige Kapsel hergestellt werden soll, eine konzentriertere oder viskosere Lösung
angewandt wird. Die Wanddieke der Kapsel hängt auch von
der Temperatur der Tauchlösung ab. Dieser Faktor wird jedoch hinreichend konstant gehalten, da eine deutliche Änderung der
ts η Q 9 /. /, M ■ Π
>'!
ORIGfNAL IN3FECTED
■ά. --■ i .. ■■ '"
Temperatur erforderlich ist, um eine geringe Änderung der Wanddicke hervorzurufen und es vom praktischen Standpunkt aus ungünstig
ist, die Temperatur über große Bereiche zu verändern. Daher wird die Lösung in dem Tauchkessel auf verhältnismäßig
konstanter Temperatur zwischen ungefähr 32 und 49°C gehalten und
vorzugsweise in der Gegend von ungefähr 35 bis 37°C.
Soweit erwünscht, kann ein Farbstoff oder Weichmacher zu den neuen darmlöslichen Kapseln zugesetzt werden, ohne ihre wertvollen
chemischen und physikalischen Eigenschaften zu zerstören oder wesentlich zu verändern. Gleichartige Farbstoffe, wie sie
für übliche hartschalig'e Kapseln angewandt werden, sind geeignet.
Bis zu 5 Gew.-% (bezogen auf trockene Gelatine oder HPMC) Weichmacher
wie Glycerin oder Propylenglykol können gegebenenfalls zugesetzt werden.
Die neuen darmlöslichen Kapseln können in irgendeiner der für pharmazeutische Kapseln üblichenForm\nergestellt werden. Es
ist jedoch bevorzugt, die neuen Kapseln in Form üblicher hartschaliger Gelatinekapseln herzustellen, umfassend teleskopartig
ineinanderschiebbare Hauptteile und Kappen, wobei zusätzlich ein oder mehrere Verschlußteile vorgesehen sind.
Die erfindungsgemäßen darmlöslichen Kapseln sind ausgezeichnet darmlöslich und pharmazeutisch verträglich. Sie sind
chemisch und physikalisch stabil und entwickeln keine deutlich erhöhte Acidität während der Lagerung und Anwendung. Außerdem
besitzen sie eine gleichmäßige Wandstärke und einen geringen Ausfall durch Fehler bei der Herstellung.
Obwohl es bekannt ist, daß die erwähnten Polymere darmlöslich sind und zur Oberflächenbeschichtung pharmazeutischer
Zubereitungen wie Tabletten und Granulaten angewandt werden können, ist es überraschend, daß gute pharmazeutische Kapseln
hergestellt werden können durch Einbau des Polymers in die Kapselwand selbst. Das liegt daran, daß die kommerzielle Herstellung
von pharmazeutischen Kapseln ein so empfindliches Verfahren
609844/1 100
ist, dai3 es durch fast jede Änderung in den üblichen Bestandteilen
oder Arbeitsbedingungen nachteilig beeinflußt wird.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert:
42 ml wäßrige Ammoniumhydroxidlösung (10 ^a)wurden mit 300 ml
Wasser verdünnt und unter Rühren 85 g HPMCP (HP-55) zugegeben und gelöst. Dann wurden 40 g Gelatine zu der entstehenden
homogenen Lösung zugegeben und das Gemisch stehengelassen, um eine Hydratisierung und vollständige Lösung der Gelatine zu
erreichen. Die zuletzt genannte Lösung wurde auf 60°C erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Sie wurde
dann unter leicht vermindertem Druck erhitzt, um überschüssigen Ammoniak zu entfernen und die Lösung zu entschäumen. Bei
einem typischen Verfahren betrug der pH-Wert der erhaltenen Lösung 7,4. Zur Herstellung der Kapselhälften nach dem Tauchverfahren
wurde die homogene Lösung in einzelne Tauchbehälter (für Kappen und Hauptteile) gegeben, die auf Temperaturen von
36,7 bzw. 34,4°C gehalten wurden. Vorher mit Gleitmittel behandelte metallische Zapfen für die Kappen und Hauptteile wurden
in die so erhaltenen Tauchlösungen getaucht, herausgezogen und langsam auf übliche Weise angehoben, um eine gleichmäßige
Verteilung der flüssigen Filmschicht über dem Formzapfen zu erzielen. Die überzogenen Zapfen wurden dann ausreichend
lange stehengelassen, daß die Filmschicht auf dem Zapfen ein Gel bilden konnte. Die so hergestellten Kapselhälften
wurden in einem getrockneten Luftstrom von 15 bis 160C getrocknet
und von den Zapfen abgestreift, zurechtgeschnitten und mit den anderen Kapselhälften zusammengesteckt, um die
fertigen darmlöslichen hartschaligen Kapseln zu erhalten, die für die Füllung fertig waren.
Um zu zeigen, daß die Kapseln in der gewünschten Weise darmlöslich waren, wurden sie einem Standardlösungstest unterworfen
wie in Japanese Pharmacopeia, 8. Auflage, Seiten 855 bis 859 beschrieben, wobei die Bedingungen des menschlichen
609844/ 1 1 HO
ORiG-NAL ü\3PEGTED
Körpers simuliert werden. Um die sauren Bedingungen in dem Magen zu simulieren, wurde ein künstlicher Magensaft mit einem pH-Wert
von ungefähr 1,2 angewandt. Er enthielt 2,0 g Natriumchlorid und 24,0 ml verdünnte Salzsäure mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von
1000 ml verdünnt. Die alkalischen Bedingungen des Dünndarms wurden simuliert durch Anwendung eines künstlichen Darmsaftes mit
einem pH-Wert von ungefähr 7,5. Er enthielt 35,8 g Dinatriumhydrogenphosphat
und 6,0 ml verdünnte Salzsäure mit Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml verdünnt. Sowohl der Versuch im
Sauren als auch im Alkalischen wurden "bei 37+20C durchgeführt.
Die erfindungsgemäß erhaltenen leeren Kapseln aus Gelatine /HPMCP-Ammoniumsalz wurden mit Rot Nr. 2 Laktosepulver gefüllt
und mit einer Dichtungsmasse, die in künstlichem Magensaft und in künstlichem Darmsaft unlöslich ist, verschlossen.
Bei einem typischen Verfahren zeigte es sich, wenn die entstehenden gefüllten Kapseln dem Lösungstest unterworfen wurden, daß
sie in der ersten Lösung (künstlicher Magensaft) nach 120 Minuten noch gleichmäßig unverändert waren und wenn sie in die
zweite Lösung (künstlicher Darmsaft) gebracht wurden, sie sich innerhalb 5 bis 10 Minuten vollständig lösten bzw. Zerfielen,
sodaß der Inhalt der Kapsel ausschließlich in der alkalischen Umgebung freigesetzt wurde.
50 g Celluloseacetatphthalat (CAP) wurden in 220 ml 1,5 %iger wäßriger Ammoniumhydroxidlösung gelöst und 50 g
Hydroxypropyl-methylcellulose zugegeben. Das Gemisch wurde erhitzt, um eine vollständige Lösung zu erreichen und die entstehende
Lösung unter vermindertem Druck nach dem oben beschriebenen Verfahren erhitzt, um überschüssigen Ammoniak zu
entfernen. Der End-pH-Wert betrug 6,6. Es wurden dann aus der entstehenden HPMC/CAP-Ammoniumsalz-Tauchlösung darmlösliche
Kapseln nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt, gefüllt und untersucht, wobei man im wesentlichen die gleichen
Ergebnisse erhielt, d.h. keine Lösung, wenn die Kapseln dem
Ia rs
künstlichen Magensaft ausgesetzt wurden, aber vollständige Lösung und Freisetzung des Inhalts in der alkalischen Umgebung
innerhalb kurzer Zeit.
96 g Methacrylsäure-Methacrylsäureäthylester-Copolymer
(EUD-S) wurden in 400 ml 2 %iger wäßriger Ammoniumhydroxydlösung gelöst und 27 g Gelatine zugesetzt. Das Gemisch wurde
stehengelassen, um eine völlige Hydratisierung der Gelatine zu erreichen und die entstehende Lösung auf 600C erhitzt und
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der entstandene Schaum und überschüssige Ammoniak wurden durch Erhitzen der Lösung
unter vermindertem Druck entfernt. Der End-pH-Wert der Lösung betrug 7,6. Aus dieser Lösung wurden nach dem in Beispiel
1 beschriebenen Verfahren die Kapseln hergestellt. Die leeren Kapseln wurden auf die gleiche Weise gefüllt und abgedichtet
und auf ihre Darmlöslichkeit durch den oben beschriebenen Lösungstest untersucht. Die Kapseln aus MA-Säure-Ester-Copolymer
erfüllten die Anforderungen an Unlöslichkeit in Magenflüssigkeit und schnelle Löslichkeit in Darmflüssigkeit.
Bei anderen Versuchen, die durchgeführt wurden, um die Darmlöslichkeit nach dem Altern zu zeigen, wurde gefunden,
daß die erfindungsgemäßen Kapseln, bei denen wie angegeben ein Ammoniumsalz verwendet wurde, im Gegensatz zu den bekannten
darrnlösuchen Kapseln,alle den beschriebenen Versuch bestanden.
So lösten sich die erfindungsgemäßen Kapseln bei einem Alterungstest, der eine einjährige Alterung nach der
Herstellung simulierte (vier Wochen Lagerung bei 400C unter
40 % relativer Feuchtigkeit) nicht in Magenflüssigkeit, aber schnell in Darmflüssigkeit. Auch wenn die Kapseln unter Zusatz
von Farbstoffen in der Tauchlösung hergestellt worden waren, trat keine nachteilige Farbänderung bei der Alterung auf.
Außerdem besaßen die Kapseln noch eine ausgezeichnete Elastizität, Transparenz und Glanz nach dem Altern, Die Kapseln
neigten nicht dazu, beim Altern einen Ammoniakgeruch zu entwickeln.
6 0 9 8 4 4/1100 .. /Patentansprüche
Claims (5)
- Patentansprüche1* Darmlösliche pharmazeutische Kapseln, dadurch gekennzeichnet , daß sie hergestellt worden sind aus einem homogenen Gemisch, bestehend aus 1. Gelatine oder Hydroxypropyl-methylcellulose und 2. einem Ammoniumsalz von a) Celluloseacetatphthalat, b) Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder c) einem Copolymer aus Methacrylsäure und Methacrylsäureester, wobei 5 Gewichtsteile Ammoniumsalz, berechnet als freie Säure^ auf 1 bis 5 Gewichtsteile Gelatine oder Hydroxypropyl-methylcellulose vorliegen.
- 2. Kapseln nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus teleskopartig ineinanderschiebbaren Hauptteilen und Kappen bestehen.
- 3. , Kapseln nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß sie bis zu 5 % Glycerin enthalten.
- 4. Kapseln nach Anspruch 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet , daß sie einen Farbstoff enthalten.
- 5. Kapseln nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß sie bis zu 5 % Propylenglykol enthalten.623160984 4/ 11OOORiGlMAL
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