DE2406021A1

DE2406021A1 - Kapseln, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Info

Publication number: DE2406021A1
Application number: DE19742406021
Authority: DE
Inventors: Edoardo Messora
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1973-02-14
Filing date: 1974-02-08
Publication date: 1974-08-29
Also published as: CA1028951A; CH592447A5; YU36774A; IL44109A0; GB1455884A; ES219627Y; SE413836B; ZA74543B; HU172393B; CS191908B2; AT336794B; DK137166C; ES423259A1; FR2216985A1; BE810991A; DD109509A5; NL7401812A; DK137166B; ES219627U; JPS5029734A

Description

Anmelder: LILLY INDUSTRIES LIKITED

Henrietta House, Henrietta Place, London, YiVI/l/ngland

Kapseln, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Die Erfindung betrifft verbesserte Hartgelatine-Kapseln und insbesondere ein Verfahren, bei dem die Löslichkeitseigenschaften der Kapseln während der Herstellung der leeren Kapselhüllen oder -gehäuse leicht abgestimmt werden können.

Zweiteilige Kapseln, die aus Gelatine oder - weniger häufig aus anderen leicht löslichen, filmbildenden Materialien wie modifizierten Cellulosederivaten hergestellt v/erden, werden in der Industrie viel verwendet, um bestimmte Einheitsmengen von Materialien einzuschließen wie von Chemikalien und insbesondere von Arzneimitteln, die in einem wäßrigen Medium freigegeben werden, wobei sich die umgebende Kapselhülle auflöst. Wegen der Löslichkeitseigenschaften dieser Kapseln können sie jedoch dort nicht verwendet werden, wo sich der Inhalt der Kapseln nur in einem Medium mit einem besonderen pH auflösen soll. Beispielsweise können die üblichen Hartgelatine-Kapseln nicht verwendet werden, um Arzneimittel zu verabreichen, die im Darm (pH im Bereich von 3,5 bis 8,0) freigegeben werden, da die Kapseln erst den Magen passieren müssen, wo sie durch die Magensäfte (pH 1,2 bis 3 #5) schnell aufgelöst werden würden und so das Arzneimittel früh-

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zeitig freigeben würden.

In der Literatur wurde eine Reihe von Verfahren vorgeschlagen, um diese Schwierigkeit zu lösen. Im Falle von Gelatinekapseln wurde ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem die Gelatinehülle durch Behandlung mit Formaldehyd gehärtet oder gealtert werden soll. Obgleich dieses Verfahren viele Jahre verwendet wurde, ist es gut bekannt, daß es sehr schwierig ist, überschüssigen Formaldehyd, der bei der Behandlung verwendet wird, zu entfernen, und daß der restliche Formaldehyd weiter mit der Kapsel reagiert, was mit sich bringt, daß die Kapsel bei zunehmenden Lagerungszeiten weniger löslich wird. Da die Behandlung mit Formaldehyd ebenfalls eine Verzerrung der Kapselwand mit sich bringen kann, ist es nicht ratsam, das Verfahren mit leeren Kapseln durchzuführen, da irgendeine Verzerrung der Kapsel ernste Füllprobleme mit sich bringt. Wenn andererseits gefüllte Kapseln behandelt werden und die entstehenden Kapseln zu unlöslich werden, müssen sie zerstört werden, und dadurch geht ebenfalls der Inhalt verloren, was in vielen Fällen ein oft relativ teures Arzneimittel sein kann.

Um diese letztere Schwierigkeit zu vermeiden, wurde vorgeschlagen, der Gelatinelösung, die zur Herstellung der leeren Kapseln verwendet wird, verschiedene Cellulosederivate einzuverleiben, um die Auflösungsgeschwindigkeit der Gelatine in sauren Lösungen zu erniedrigen. Bedingt durch das Vorhandensein dieser Verbindungen, steht der entstehende Gelatinefilm jedoch unter Spannungen, was bewirkt, daß er extrem spröde ist, und dies bringt wieder Schwierigkeiten mit sich, wenn die Kapsel von dem Dorn bzw.Zapfen, auf dem sie gebildet wurde, entnommen und zu der gewünschten Größe geschnitten wird. Diese Schwierigkeiten treten bei modernen Kapselherstellungsvorrichtungen, die mit hoher Geschwindigkeit arbeiten, so stark in den Vordergrund, daß dieses Verfahren praktisch nicht mehr durchzuführen ist.

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Ein weiteres Verfahren, das man verwendet, um die Löslichkeit der Kapseln zu erniedrigen, besteht darin, daß man die Kapseln, nachdem sie gefüllt und zusammengesetzt sind, mit einem Material beschichtet, daß die gewünschten Löslichkeitseigenschaften besitzt. Findet jedoch eine Produktion in großem Maßstab statt, so tritt bei diesem Verfahren eine Reihe von Schwierigkeiten auf, die Kapseln werden mit dem Beschichtungsmaterial nur unvollständig bedeckt, der Überzug haftet nur unvollständig, bedingt durch die Glätte und Flexibilität der Kapselwände, und es bilden sich in dem Überzug Risse und der Überzug kann schließlich abblättern. Dieses Verfahren besitzt außerdem den Nachteil, daß der Bearbeiter, der die Kapseln füllt, eine weitere Stufe in der Produktionssequenz durchführen muß, und wenn die zuvor erwähnten Schwierigkeiten auftreten, müssen die gefüllten Kapseln zerstört werden, was die oben erwähnten Folgen mit sich bringt.

Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine leere Kapsel auf Hartgelatihegrundlage zu schaffen, die kontrollierte Löslichkeitseigenschaften besitzt und die mit relativ hohen Geschwindigkeiten hergestellt werden kann, die auf üblichen Vorrichtungen gefüllt und zusammengesteckt bzw, mit einem Streifen versehen werden kann und bei der nach der letzten Stufe keine weiteren Behandlungen erforderlich sind. Der vorliegenden Erfindung liegt weiterhin die Aufgabe zugrunde, eine Kapsel zu schaffen, die in· Lösungen, die einen pH-Wert unter 3,5 besitzen, unlöslich sind.

Der vorliegenden Erfindung liegt außerdem die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung dieser Kapseln zu schaffen.

Gegenstand der Erfindung ist eine Kapsel, enthaltend einen Körper, welcher eine geschlossene Endwandung und eine Seitenwandung mit einem im allgemeinen zylindrischen, offenen Endteil besitzt, und eine Kappe,welche eine geschlossene Endwandun

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besitzt, und eine allgemein zylindrische Seitenwand aufweist, die teleskopartig eng über das offene Ende des Körpers aufgenommen wird, wobei der Körper und die Kappe nach der Herstellung trennbar und wiederverschließbar sind, so daß ein Produkt in den Körper eingegeben werden kann, und wobei die Wandungen von Körper und Kappe aus zwei Schichten zusammengesetzt sind ober bestehen, wobei die Materialien,aus de nen die Schichten bestehen, in pH-Bereichen löslich sind, die sich unterscheiden, aber überlappen.

Die erfindungsgemäßen Kapseln werden bevorzugt auf pharmazeutischem Gebiet verwendet, und in diesem Fall ist die innere der beiden Schichten, die die Wände der Kapseln ergeben, aus einem Material gebildet, welches in Lösungen mit sauren und basischen pH-Vierten löslich ist, wohingegen die äußere der beiden Schichten aus einem Material besteht, welches nur in Lösungen löslich ist, die einen pH-Wert besitzen, der größer ist als 3»5. Es ist erkennbar, daß bei der oralen Verabreichung an einen Menschen eines Arzneimittels, das in einer solchen Kapsel enthalten ist, das Arzneimittel nicht im Magen absorbiert wird, da die äußere Schicht der Kapselwand bei den im Magen vorherrschenden pH-Werten unlöslich ist und sich daher nicht auflöst. Nach dem Durchgang der Kapsel in den Darm jedoch, wo der pH-Wert größer ist als 3_t 5,' lösen sich sowohl die äußersials auch die inneren Schichten der Kapsel und das Arzneimittel, das in der Kapsel enthalten ist, wird freigegeben.

Bei der zuvor erwähnten erfindungsgemäßen Ausführungsform besitzt die innere Schicht der Kapselwand bevorzugt eine doppelte Wanddicke von 0,10 bis 0,20 mm und besteht üblicherweise aus Gelatine, die gegebenenfalls Konservierungsstoffe wie Natriummetabisulfit, Weichmacher wie Glycerin und Sorbit und Farbstoffe oder Pigmente enthalten kann. Andere Materialien wie Calciumalginat und modifizierte Cellulosederivate, beispielsweise Methylcellulose und Hydroxyalkyl-Alkylcelluloseäther können selbstverständlich für die Bildung der inneren

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Schicht verwendet werden» Die äußere Schicht der Kapselwand besitzt bevorzugt eine doppelte Y/anddicke von 0,020 bis 0,060 mm und besteht aus einem Material, welches im wesentlichen bei pH-Werten unter 3»5 unlöslich ist. Viele solcher Materialien sind im Handel erhältlich, für die erfindungsgemäßen Zwecke ist es jedoch bevorzugt, filmbildende Materialien zu verwenden wie Salol, Benzoin, n-Butylstearat, Karnaubawachs, Schellack oder deren Mischungen oder besonders vorteilhaft synthetisches filmbildendes Material wie ein Methacrylsäurepolymer, ein Carboxyvinylpolymer, ein Partialester von Maleinsäureanhydrid/Vinylalkyläther oder Maleinsäureanhydrid/Alken-Copolymer, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Cellulosebenzoacetat oder ein Celluloseacetatphthalat. Zu solchen filmbildenden Materialien kann man Weichmacher wie Diäthylphthalat, Dibutylphthalat, Paraffinöl, Maisöl, Propylenglykol, Dioctylsulfosuccinat und Triacetin zufügen.

Als Arzneimittel, die man geeigneterweise in den oben beschriebenen enterischen Kapseln verabreichen kann, sollen erwähnt werden Magenreizmittel wie Chlorid- und Eisensalze, beispielsweise Ammonium-, Kalium-, Natrium- und Kobaltchlorid und Eisen(II)-sulfat, -gluconat und -fumarat,wie auch viele saure antiinflammatorische Arzneimittel, beispielsweise Aspirin, Flufenamidsäure, Phenylbutazon und Indomethacin, Arzneimittel, die im Magen zersetzt werden wie Erythromycin, Carbenicillin, und Drüseiiprodukte, beispielsweise Pancreatin, und Magenbrechmittel wie Emetin, Probeneeid, Diäthylstilbestrol, Prednisolon und Atabrin wie auch Arzneimittel, die im Darm wirken wie Bephenium-hydroxynaphthoat, Dichlorophen, Dithiazin, Niclosamid, Piperazin, Thiabendazol, Niridazol, Bisacodyl, Methenamin, Kaliumpermanganat, Natriumcromoglycat, Sulfasalazin, Sulfadimidin, Phthalylsulfathiazol und Natriumcarbenoxolon. Nachdem man solche Arzneimittel in die erfindungsgemäßen Darmkapseln eingefüllt hat, wird die Verbindung der Kappe und des Kapselkörpers versiegelt, indem man ein Umkreisband bzw. eine Umkreis-

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banderole anbringt, die üblicherweise aus dem gleichen Material besteht wie das, das man als äußere Schicht in der Kapselwand verwendet, oder, wenn sie nicht aus dem gleichen Material besteht, aus einem Material ist, welches nur in Lösungen löslich ist, die einen pH-Wert besitzen, der größer ist als 3,5. Derartig versiegelte Darmkapseln sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Andere Verwendungen für die erfindungsgemäßen Kapseln umfassen den Einschluß von Katalysatoren, deren Freigabe bei einem besonderen pH-Wert, abhängig von der Stufe der chemischen Umsetzung, erwünscht wird, und den Einschluß von Zusatzstoffen wie von Wasser oder Materialweichmachern, die bei einer bestimmten Stufe bei dem Zyklus einer automatischen Waschmaschine freigesetzt werden sollen. Bei solchen Anwendungen werden die Materialien, die die inneren und äußeren Schichten der Kapselwandungen ergeben, so gewählt, daß beide bei pH-Werten löslich sind, bei denen der Inhalt der Kapseln freigesetzt werden soll, während die äußere Schicht bei den pH-Werten, die bei der chemischen Umsetzung oder bei dem Waschzyklus vor der Freigabezeit herrschen, unlöslich ist. Die Verwendung dieser Kapseln ist besonders vorteilhaft, wenn der Inhalt der Kapsel chemisch oder physikalisch mit dem äußeren Schichtmaterial unverträglich ist, welches daher allein zur Bildung der Kapsel nicht verwendet werden kann. Die erfindungsgemäßen Kapseln sind ebenfalls nützlich, da sie bei der Kapselherstellung die Verwendung von filmbildenden Materialien mit wünschenswerten Löslichkeitseigenschaften ermöglichen, die jedoch keinen ausreichend starren Film ergeben, so daß die Kapsel nur aus solchen Materialien hergestellt werden kann. In den oben beschriebenen Kapseln wird die notwendige Steifheit durch geeignete Auswahl der Materialien, die die Innenschicht der Kapselwandung ergeben, geschaffen.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel der oben beschriebenen Art, das durch die fol-

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genden Stufen gekennzeichnet ist:

(i) Ein Stift für den Kapselkörper und ein Stift für die Kapselkappe werden in eine Lösung aus einem ersten filmbildenden Material in einer vorbestimmten Tiefe eingetaucht ,

(ii) die Stifte werden entnommen und die haftenden Schichten aus dem ersten filmbildenden Material können abbinden,

(iii) die erste haftende Schicht auf den Stiften kann teilweise oder vollständig trocknen,

(iv) die Stifte werden in eine Lösung aus dem zweiten filmbildenden Material, in dem das erste fumbildende Material im wesentlichen unlöslich ist, wieder eingetaucht, wobei das erste und das zweite filmbildende Material bei unterschiedlichen, aber sich überlappenden pH-Bereichen löslich sind,

(v) die Stifte werden entnommen und die haftende Schicht aus dem zweiten filmbildenden Material kann abbinden,

(vi) die zweite haftende Schicht auf den Stiften kann teilweise oder vollständig trocknen,

(vii) der entstehende, zweischichtige Körper und die Kappenhülle werden von den entsprechenden Stiften abgezogen oder abgestreift, wobei der Körper und die Kappenhülle je geschlossene Endwandungen und im allgemeinen einen zylindrischen, offenen Teil enthalten,

(viii) der Körper und die Kappenhüllen werden zu de"r gewünschten Länge geschnitten und

(ix) die Kappenhülle wird teleskopartig über den offenen Teil der Körperhülle gezogen.

Bei den Stufen (i) und (iv) ist die Viskosität der Lösungen der Hauptfaktor, der die Dicke des Films, der an den Stiften haftet, bestimmt. Obgleich die Dicke des Films nicht kritisch ist, ist es wünschenswert, Kapseln herzustellen, die leicht an Üblichen Kapselfüllvorrichtungen gehandhabt werden können.

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Um dies zu erreichen, wird die Viskosität der Lösung bei der Stufe (i) bevorzugt so eingestellt, daß man eine DGppelvanddicke von 0,10 bis 0,20 mm erhält, während die Viskosität der Lösung bei der Stufe (iv) so eingestellt wird, daß man eine Doppelwanddicke für die äußere Schicht von 0,020 bis 0,060 mm erhält. Diese Dimensionen können außerhalb der angegebenen Grenzen variiert v/erden, aber wünschenswerterweise sollte die Doppelwanddicke der fertigen Kapseln von 0.15 bis 0,25 mm betragen.

Bei der Stufe (iii) ist es möglich, das Verfahren zur nächsten Stufe weiterzuführen, nachdem man nur etwas getrocknet hat, d.h. sobald die erste Schicht geeignet abgebunden hat. Es ist jedoch bevorzugt, die Stufe (iii) weiterzuführen, bis die erste Schicht im wesentlichen trocken ist, um sicher zu sein, daß ein mögliches Abstreifen, ohne daß der Film defomiert wird oder Risse bildet, durchgeführt werden kann. Beispielsweise sollte, wenn das erste filmbildende Material Gelatine ist, die Stufe (iii) üblicherweise weitergeführt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt der Gelatine zwischen 10 und 20% liegt.

Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer zweiteiligen, harten Gelatinekapsel, die ■gegenüber der Auflösung in Magensäften beständig ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) einen Stift für den Kapselkörper und einen Stift für die Kapselkappe in eine Lösung aus Gelatine in vorbestimmter Tiefe eintaucht,

(b) die Stifte entfernt und den anhaftenden Gelatinefilm abbinden läßt,

(c) den Gelatinefilm auf den Stiften teilweise oder vollständig trocknet,

(d) die Stifte wieder in eine Lösung aus filmbildendem Material eintaucht, in der der Gelatinefilm im wesentlichen unlöslich ist, wobei das filmbildende Material gegenüber

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Auflösung bei pH-Werten unter 3»5 beständig ist, aber bei höheren pH-Werten löslich ist,

(e) man die Stifte entnimmt und den äußeren Film aus dem filmbildenden Material, der an dem inneren Gelatinefilm an den Stiften haftet, abbinden läßt,

(f) den äußeren Film teilweise oder vollständig trocknet,

(g) die entstehenden zweiteiligen Körper und Kappenhüllen von ihren entsprechenden Stiften abzieht oder abstreift, wobei der Körper und die Kappenhüllen jeweils eine geschlossene Endwandung oder einen im allgemeinen zylindrischen, offenen Teil besitzen,

(h) die Körper- und Kappenhüllen zu der gewünschten Länge schneidet und

(i) man die Kappenhülse teleskopartig über den offenen Teil der Körperhülse zieht.

Bei der Stufe (a) oben wird Üblichervreise eine wäßrige Lösung aus Gelatine verwendet, wobei die Lösung gegebenenfalls einen Konservierungsstoff wie Natriummetabisulfit, einen Weichmacher wie Glycerin oder Sorbit, Farbstoffe und Pigmente enthalten kann. Um Kapselkörper und Kappen mit verschiedenen Farben herzustellen, kann man die Kapselkörper und Kappenstifte in getrennte Tanks, die entsprechend gefärbte Gelatinelösungen enthalten, eintauchen. Wie zuvor angegeben, ist es wünschenswert, daß die leeren Kapseln, die auf erfindungsgemäße Weise hergestellt werden, auf üblichen Kapselfüllvorrichtungen gehandhabt werden sollten. Aus diesem Grund werden Standardgrößen und -formen von Kapselkörpern und Kappenstiften üblicherweise verwendet, da man dabei Kapseln erhält, die die üblichen Innendimensionen besitzen und gegebenenfalls eine oder mehrere Vorverriegelungs- und/oder Verriegelungs- oder Verschlußmöglichkeiten enthalten, wie es in den britischen Patentschriften 970 761, 1 040 859, 1 108 629 und 1 302 343 beschrieben ist.

Um die externen Dimensionen der Kapseln innerhalb der Grenzen

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zu halten, die erforderlich sind, damit man die Kapseln in vorhandenen Vorrichtungen füllen kann, wird die Viskosität der Gelatinelösung auf einen Wert eingestellt, der geringer ist als der, den man bei der Herstellung gewöhnlicher Gelatinekapseln verwendet, so daß man eine Doppelwanddichte für den Gelatinefilm von 0,10 bis 0,20 mm, bevorzugt von 0,13 bis 0,18 mm, erhält, und bei der Stufe (d) wird die Viskosität der Lösung des filmbildenden Materials so eingestellt, daß man eine Doppelwanddichte für die äußere Schicht von 0,020 bis 0,060 mm, bevorzugt von 0,030 bis 0,050 mm, erhält. Vorteilhafterweise enthält die äußere Schicht ein synthetisches, filmbildendes Material, wie es oben bereits beschrieben wurde , insbesondere Methacrylsäurepolymere, die unter dem Warenzeichen Eudragit verkauft werden, Carboxyvinylpolymere, die unter dem Warenzeichen Gelva verkauft werden, ein C^y-Alkylpartialester von Äthyl en/Maleinsäur-eanhydrid oder Vinylmethyläther/Maleinsäureanhydrid-Copolymer, Celluloseacetatphthalat, Cellulosebenzoacetat oder Hydroxypropyl-methylcellulo s ephthalat.

Obgleich es üblicherweise nicht erforderlich ist, kann man vor den Stufen (iv) und (d) der zuvor beschriebenen Verfahren die Stifte in eine Lösung einer Verbindung eintauchen, beispielsweise in eine Lösung von Diäthyl- oder Dibutylphthalat, .um die Adhäsion der inneren und äußeren Schichten zu verbessern. Weiterhin kann man gewünschtenfalls die Stufen (iv) bis (vi) und (d) bis (f) wiederholen, um die Dicke der zweiten Schicht zu verstärken oder um eine weitere Schicht aus einem anderen geeigneten, filmbildenden Material anzufügen.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren, um pharmazeutische Präparationen in Kapseln einzuschließen, die entsprechend dem Verfahren, das in den Stufen (a) bis (i), wie oben beschrieben, hergestellt wurden, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man den Körper und die Kappe der Kapseln trennt, die Präparation in den Körper gibt, die

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Kappe wieder auf den Körper aufsetzt und die Kappe und den Körper zusammen verschließt, indem man ein Band oder eine Banderole um den Umfang der äußeren Verbindung davon anwendet, wobei das Band aus dem gleichen Material besteht wie die äußere Schicht der Kapselwand oder aus einem anderen Material, das gegenüber der Auflösung bei pH-Werten unter 3,5 beständig ist.

Die Erfindung wird anhand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert.

In Fig. 1 ist das erfindungsgemäße Verfahren schematisch dargestellt.

Fig. 2 ist ein Längsschnitt in vergrößertem Maßstab einer leeren erfindungsgemäßen Kapsel und

Fig. 3 ist ein Längsschnitt, ebenfalls in vergrößertem Maßstab, einer gefüllten und versiegelten erfindungsgemäßen Kapsel.

Bei Stufe 1 des in Fig. 1 dargestellten Verfahrens zur Herstellung der Kapseln wird eine Vielzahl von Kapselkappenstiften 10 an einer Schiene bzw. einem Träger 11 und eine entsprechende Anzahl an Kapselkörperstiften 12 an einer Schiene 13 in vorbestimmter Tiefe in die Tanks 14 und 15_f die eine wäßrige Lösung aus Gelatine enthalten, eingetaucht. Bei der Stufe 2 werden die Stifte 10 und 12 aus den Tanks 14 und 15 entnommen und die Träger bzw. Schienen 11 und werden intermittierend gedreht, während der Gelatineüberzug auf den Stiften 10 und 12 abbindet. Anschließend wird bei der Stufe 3 der Überzug teilweise oder vollständig auf den Stiften getrocknet, beispielsweise indem man Luft über die Stifte von einer Luftkammer 16 leitet. Dabei wird eine Schicht 17 aus Gelatine auf dem Kappenstift 10 und eine Schicht 18 aus Gelatine auf dem Körperstift 12 gebildet. Bei der Stufe 4 werden die Stifte 10 und 12 mit ihren anhaftenden Schichten 17 und 18 wieder in Tanks 19 und 20 eingetaucht, die eine Lösung aus Celluloseacetatphthalat (C.A.F.) in

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Aceton/Äthanol oder eine Lösung aus einem anderen geeigneten, filmbildenden Material enthalten, das gegenüber der Auflösung bei pH-Werten unter 3,5 beständig ist. Die Eintauchtiefe bei dieser Stufe ist üblicherweise geringfügig weniger als bei den Gelatinetanks, um ein leichtes Abstreifen bei der im folgenden beschriebenen Stufe 7 zu gewährleisten.

Die Stufen 5 und 6 werden dann'durchgeführt, wobei man das Verfahren der Stufen 2 und 3 wiederholt, wobei eine zweischichtige Kappenhülle gebildet wird, die eine äußere Schicht 19o- aus C.A.P., haftend an der inneren Schicht aus Gelatine auf dem Kappenstift 10, enthält, und wobei eine zweischichtige Körperhülle gebildet wird, die eine äußere Schicht 2CXiLaUs C.A.P., haftend an einer inneren Schicht aus Gelatine auf dem Körperstift 12, enthält.

Die Träger bzw. Stäbe 11 und 13, die die zweischichtigen Hüllen 21 und 22 auf ihren Stiften 10 und 12 enthalten, werden dann zwischen Gruppen von Abstreifhülsen 23 und 24 für das Abstreifen bei der Stufe 7 gebracht. Die Hülsen 23 und 24 bewegen sich nach innen, um die Hüllen 21 und

22 in Hohlräumen 25 und 26 bis zu einer bestimmten Entfernung aufzunehmen, die durch die Bewegung der Hülsen und durch die von den Kolben oder Ausstoßdornen 27 und 28 in den Hülsen eingenommenen Stellungen reguliert wird. Wenn die Hülsen in die erwünschte Lage nach vorn bewegt sind, ergreifen Greifereinrichtungen, welche in den Zeichnungen nicht dargestellt sind, die Hüllen, um sie in den Hohlräumen 25 und 26 zurückzuhalten. Die Hülsen ziehen sich anschließend zurück, wobei die Hüllen 21 und 22 von ihren Stiften 10 und 12 abgezogen werden.

Bei der Stufe 8 werden die Stäbe 11 und 13 anschließend zurückgezogen und eine Einrichtung 29 zum Zusammensetzen der Kapseln wird zwischen die Hülsen angebracht. Die Hülsen

23 und 24 werden gedreht und Messer 30 und 31 werden nach vorn bewegt, um die Hüllen 21 und 22 auf die erwünschte Länge

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zu trimmen, wobei sie eine zweischichtige Kapselkappe 32 in der Hülse 23 und einen zweischichtigen Kapselkörper 33 in der Hülse 24 zurücklassen. Die Einrichtung 29 enthält mit Schultern versehene Öffnungen, wobei jede eine große Bohrung 34 zur Aufnahme der Kapselkappe und eine kleine Führungsbohrung 35 zur Aufnahme und zur Führung des Kapselkörpers enthält.

In der Stufe 9 werden die Hülsen 23 und 24 nach vorwärts bewegt in Richtung auf die Einrichtung 29 und mit der öffnung 34, 35 ausgerichtet. Die Ausstoßdorne 27 und 28 werden ebenfalls nacheinander nach vorn bewegt, um die Kappe 32 von der Hülse 23 in die Bohrung 34 und gegen die Schulter an ihrem inneren Ende zu stoßen und um den Kapselkörper 33 von der Hülse 24 in und durch die Führungsbohrung 35 zu einer teleskopischen Anordnung mit der Kappe 32 zu schieben. Die zusammengesetzte, zweischichtige, leere Kapsel, von der eine Ausführungsform in Fig. 2 dargestellt ist, wird anschließend von der Öffnung 34, 35 herausgeführt, indem die Hülse 23 und der Ausstoßdorn 27 zurückgezogen werden und indem der Ausstoßdorn 28 weiter vorgeschoben wird.

Bei der in Fig. 2 dargestellten Kapsel wird der Körper auf einem herkömmlichen Stift aus korrosionsfestem Stahl gebildet, der eine allgemein zylindrische, jedoch konisch zulaufende Seitenfläche aufweist, die an ihrem oberen Ende in eine halbkugelförmige Endfläche einmündet. Die konische Verjüngung kann in einer Größenordnung von 0,1 bis 0,2 mm pro Zentimeter liegen, d.h. der Stiftdurchmesser wird in Richtung auf seine Endfläche um 0,1 bis 0,2 mm/cm Längsausdehnung des Stiftes verringert. Die Kappe 32 weist drei nach innen ragende, hervorstehende Bereiche 36 auf, von denen sich jeder über einen Bogen von annähernd 90° auf dem Umfang der Kappe erstreckt, sowie zwei nach innen ragende, hervorstehende Bereiche 37, die einander diametral

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gegenüberliegend angeordnet und annähernd in der Mitte längs der Seitenwandung der Kappe gebildet sind. Eine derartige Kappe wird auf einem Stift von einer in der GB-PS 970 761 beschriebenen Bauart gebildet, wobei jedoch eine derartige Abwandlung vorgenommen ist, daß in der Oberfläche des Stiftes entsprechend den erwünschten vorstehenden Bereichen 37 zwei weitere Einsenkungen vorgesehen sind.

Aus Fig. 2 ist ferner ersichtlich, daß die Innenfläche der vorstehenden Bereiche 37, jedoch nicht der vorstehenden Bereiche 36, in Eingriff mit der Außenfläche des Kapselkörpers 33 treten und diese ergreifen, so daß die Zusammensetzung der leeren Kapsel in dieser Lage durch die Länge der Hubbewegung des Ausstoßdornes 28 bei dem oben beschriebenen Zusammensetzungsverfahren gesteuert v/ird. Größe und Gestalt der vorstehenden Bereiche 37 sind derart gewählt, daß der Körper 33 in ausreichendem Maße ergriffen wird. Hierdurch wird verhindert, daß sich die Kapselkappe und der Kapselkörper während der anschließenden Verpackung und Handhabung voneinander trennen. Gleichzeitig wird hierdurch ermöglicht, daß die Kappe und der Körper rasch in der herkömmlichen Füllanlage voneinander getrennt werden können.

Bei dem Füllvorgang wird die zusammengesetzte, leere Kapsel in eine Fülleinheit eingeführt, welche die Kappe 32 von dem Körper 33 trennt, beispielsweise durch eine Saugwirkung. Der Körper wird anschließend mit Material 38 gefüllt und Kappe und Körper werden wie in Fig. 3 gezeigt wieder zusammengesetzt, wobei der Körper 33 in passenden Eingriff mit den vorstehenden Bereichen 36 gefaßt ist und mit der Kappe 32 mittels eines Bandes 39 dichtend abgeschlossen wird, welches entweder aus dem gleichen Material besteht wie das Material der äußeren Schicht der Kapsel oder aus einem anderen geeigneten, filmbildenden Material, das die erwünschten Löslichkeitseigenschaften besitzt.

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Es versteht sich selbstverständlich, daß durch die Abdichtung der erfindungsgemäßen gefüllten Kapseln mit dem Band 39 die von den vorstehenden Bereichen 36 erzeugte Trennungsbeständigkeit nur dann von Vorteil ist, wenn die gefüllten Kapseln vor dem Verschließen bemerkenswerten weiteren Operationen unterzogen v/erden.

In den folgenden Beispielen werden Eintauchlösungen erläutert, die bei der Stufe k des oben beschriebenen Verfahrens verwendet werden können. Außerdem wird die Herstellung von Kapseln unter Verwendung dieser Lösungen erläutert.

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Beispiel 1

Cellulo s eac etatphthalat Diallylphthalat Aceton

Äthylalkohol

Beispiel 2

Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat

Dibutylphthalat Methylendichlorid Methanol

Beispiel 3

750	g
185	g
2	1
auf 5	1
280	g
30	g
500	ml
auf 2	1

Halbester von einem Copolymeren aus Polyvinylmethyläther/Maleinsäureanhydrid 320 g

Isopropanol 250 ml

Aceton auf 2 1

Beispiel 4

Kapseln Größe 0 wurden entsprechend dem obigen Verfahren hergestellt, wobei man bei der Stufe 1 eine wäßrige Lösung aus Gelatine mit solcher Viskosität verwendete, daß man eine Doppelwanddicke für die Gelatineschicht von 0,13 bis 0,15 mm erhielt, und wobei man bei der Stufe 4 die Celluloseacetatphthalatlösung von Beispiel 1 verwendete. Die entstehenden Kapseln werden in zwei Ansätze geteilt, ein Ansatz wird mit der folgenden Erythromycin-Formulierung gefüllt.

pro Kapsel

Erythromycin 250 mg

Talk 220 mg

Magnesiumstearat 5 mg

und der andere Ansatz wird mit einer Pancreatin-Formulierung wie folgt gefüllt.

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pro Kg v>s el

Pancreatin 400 mg

Dimethylpolysiloxan 40 mg

Stärke 107,5 mg

Aerosil '200· 2,5 mg

Nachdem man beide Ansätze aus Kapseln gefüllt hat, v/erden die Kapseln versiegelt, indem man ein Band aus Celluloseacetatphthalax am/endet und dann v/erden sie entsprechend dem British Pharmacopoeia (1968)-Test für darmbeschichtete Kapseln untersucht. Kurz gesagt, werden bei diesem Versuch die Kapseln 3 Stunden in einer Lösung aus O,6?6iger Chlorwasserstoff säure, pH 1,2, bei 37° C geschüttelt (30 Erschütterungen/min). Es trat keine Desintegration der Kapseln auf. Sie werden dann gewaschen und in einer Pufferlösung, pH 6,8, bewegt. Nach 20 Minuten sind die Kapseln vollkommen desintegriert und erfüllen somit die Kriterien des Versuchs. Ähnlich desintegrierten die Kapseln nicht, nachdem sie 1 Stunde in simulierter Magenflüssigkeit von einem pH-Wert von 2,26 aufbewahrt waren. Sie lösten sich aber vollständig innerhalb 22 Minuten in simulierter Darmflüssigkeit mit einem pH-Wert von 7,50 und erfüllten so die Kriterien, die von der United States Pharmacopoeia XXVIII festgelegt wurden.

Beispiel 5

Kapseln Größe 1 werden entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Innenschicht der Kapselwand aus Gelatine und die Außenschicht aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat besteht. Die letztere wird erhalten, indem man eine Lösung entsprechend Beispiel 2 in Stufe 4 bei dem Herstellungsverfahren verwendet. Die entstehenden Kapseln werden mit den folgenden Formulierungen verwendet:

pro Kapsel

Acetylsalicylsäure 300 mg

Stärke 150 mg

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und dann versiegelt, indem man ein Band aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat anbringt. Kapseln, die auf diese Weise hergestellt werden, bestehen die B.P.-und U.S.P.-Versuche, die in Beispiel 4 beschrieben sind.

Beispiel 6

Kapseln Größe 3 werden entsprechend dem zuvor beschriebenen Verfahren hergestellt, wobei die Innenschicht der Kapselwand aus Gelatine besteht und die Außenschicht gebildet wird, indem man bei Stufe 4 des Verfahrens die in Beispiel 3 beschriebene Lösung verwendet. Die Kapseln werden mit der folgenden Zusammensetzung gefüllt:

pro Kapsel

Indomethacin 25 mg

Lactose 213,5 rag

Magnesiumstearat 1,5 mg

und mit einem Band aus einem 1/2-Äthylester des Copolymeren von Polyvinylmethyläther und Maleinsäureanhydrid versiegelt. Die entstehenden, versiegelten Kapseln erfüllen die Standards, die in den B.P.- und U.S.P.-Versuchen, die in Beispiel 4 beschrieben sind, gefordert werden, zufriedenstellend.

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Claims

Patentansprüche

1. Kapsel, enthaltend einen Körper mit einer geschlossenen Endumwandung und einer Seitenumwandung mit einem im allgemeinen zylindrischen, offenen Endteil und eine Kappe mit einer geschlossenen Endumv/andung und einer im allgemeinen zylindrischen Seitenumwandung, die eng teleskopartig von dem offenen Ende des Körpers aufgenommen wird, wobei der Körper und die Kappe nach ihrer Herstellung trennbar und wieder verschließbar sind, so daß man ein Produkt in den Körper eingeben kann, wobei die Wandungen des Körpers und der Kappe aus zwei Schichten bestehen und die Materialien, die die Schichten ergeben, bei unterschiedlichen pH-Bereichen, die sich aber überlappen, löslich sind.

2. Kapsel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die innere der beiden Schichten, die die Wände der Kapsel ergeben, in Lösungen mit-saurem und basischem.pH löslich ist und daß die äußere der beiden Schichten nur bei einem pH-Wert, der größer ist als 3,5, löslich ist.

3· Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche und 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenschicht aus Gelatine besteht.

4. Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche bis 3,» worin die Außenschicht ein filmbildendes Material wie Salol, Benzoin, n-Butylstearat, Karnaubawachs, Schellack oder deren Mischungen enthält.

5. Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche bis 4, worin die Außenschicht ein synthetisches, filmbildendes Material wie Methacrylsäurepolymere, Carboxyvinylpolymere, Partialester von Maleinsäureanhydrid/Vinyialkyläther- und Maleinsäureanhydrid/Alken-Copolymeren,Hydroxypropyl-

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methylcellulosephthalat, Cellulosebenzoacetat oder/und Celluloseacetatphthalat enthält«

6. Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, worin die Innenschicht eine Doppelwanddicke von 0,10 bis 0,20 mm besitzt und aus Gelatine hergestellt ist und wobei die Außenschicht eine Doppelwanddicke von 0,020 bis 0,060 mm besitzt und aus einem synthetischen, filmbildenden Material, wie es in Anspruch 5 definiert wurde, hergestellt ist.

7. Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, worin das filmbildende Material Celluloseacetatphthalat ist.

8. Kapsel gemäß einem oder mehreren der A_nsprüche 1 bis 7, enthaltend ein Medikament, wobei die Verbindung der Kappe und des Körpers der Kapsel mit einem Band um den Umkreis versiegelt ist, das nur bei einem pH-Wert, der größer ist als 3»5, löslich ist.

9· Verfahren zur Herstellung einer Kapsel gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man

(i) einen Stift für den Kapselkörper und einen Stift für die Kapselkappe in eine Lösung aus einem ersten filmbildenden Material in einer vorbestimmten Tiefe eintaucht ,

(ii) die Stifte entnimmt und die haftende Schicht des ersten filmbildenden Materials abbinden läßt,

(iii) die erste haftende Schicht auf den Stiften teilweise oder vollständig trocknen läßt,

(iv) die Stifte in eine Lösung aus einem zweiten" filmbildenden Material, in der das erste filmbildende Material im wesentlichen unlöslich ist, wieder eintaucht, wobei die ersten und zweiten filmbildenden Materialien bei pH-Bereichen, die sich unterscheiden, die sich aber überlappen,

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löslich sind,

(ν) man die Stifte entnimmt und die haftende Schicht aus dem zweiten filmbildenden Material abbinden läßt,

(vi) die zweite haftende Schicht auf den Stiften teilweise oder vollständig trocknet,

(vii) die entstehenden, zweischichtigen Körper- und Kappenhüllen von ihren entsprechenden Stiften abzieht oder abstreift, wobei die Körper- und Kappenhüllen je eine geschlossene Endumwandung und einaiim allgemeinen zylindrischen, offenen Endteil besitzen,

(viii) man die Körper- und Kappenhüllen zu der gewünschten Länge schneidet und

(ix) man die Kappenhülle teleskopartig über den offenen Endteil der Körperhülle zieht.

10. Verfahren zur Herstellung von zweiteiligen Hartgelatine-Kapseln, die gegenüber der Auflösung in Magensäften beständig sind, dadurch gekennzeichnet, daß man die folgenden Stufen durchführt

" (b) die Stifte entnimmt und den anhaftenden Gelatinefilm abbinden läßt,

(c) den Gelatinefilm auf den Stiften teilweise oder vollständig trocknet,

(d) die Stifte in eine Lösung aus filmbildendem Material wieder eintaucht, in dem der Gelatinefilm im wesentlichen unlöslich ist, wobei das filmbildende Material gegenüber der Auflösung bei pH-Werten unter 3»5 beständig ist, aber bei höheren pH-Werten löslich ist,

(e) man die Stifte entnimmt und den Außenfilm an dem filmMldenden Material, der an dem inneren Gelatinefilra an den Stiften haftet, abbinden läßt,

(f) man den Außenfilm teilweise oder vollständig trocknet,

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(g) man die entstehenden, zweischichtigen Körper- und Kappenhülsen von den entsprechenden Stiften abzieht oder abstreift, wobei die Körper- und Kappenhüllen jeweils eine geschlossene Endumwandung und einen im allgemeinen zylindrischen, offenen Endteil enthalten,

(h) man die Körper- und Kappenhüllen zu der gewünschten Länge schneidet und

(i) man die Kappenhülle teleskopartig über den offenen Endteil der Körperhülle zieht.

11. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man vor den Stufen (iv) und (d) die Stifte in eine Lösung aus einer Substanz eintaucht, die die Adhäsion der inneren und äußeren Schichten aktiviert bzw. verbessert.

12. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche und 10, dadurch gekennzeichnet, daß man vor den Stufen (vii) bzw. (g) die Stufen (iv) bis (vi) bzw. die Stufen (d) bis (f) wiederholt.

13. Verfahren, um pharmazeutische Präparationen in

den Kapseln gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 2 bis einzukapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man den Körper und die Kappe von den Kapseln trennt, die pharmazeutische Präparation in den Körper einfüllt, die Kappe auf den Körper wieder aufpaßt und die Kappe und den Körper zusammen versiegelt, indem man auf die äußere Verbindung davon ein Band im Umkreis anlegt, wobei, das Band aus einem Material besteht, das gegenüber einer Auflösung bei pH-Werten unter 3,5 beständig ist.

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