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Verfahren zur Herstellung von Dünndarmkapseln Die Erfindung betrifft
ein Verfahren zur Herstellung von magensäureunempfindlichen Dünndarmkapseln, bei
dem eine Tauchform (Docke) in eine Lösung einer Cellulose-Phthalsäure-Verbindung
eingetaucht und anschließend die Tauchhaut verfestigt wird.
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Es sind in der Medizin eine Reihe von oral einzunehmenden Heilmitteln
bekannt, die im Dünndarm wirksam werden sollen, ohne von der Magensäure angegriffen
zu werden, z. B. Fermente und Enzyme, die durch Einwirkung der Magensäure zerstört
würden.
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Daher sind Umhüllungen erwünscht, die gegenüber der Magensäure widerstandsfähig
sind, aber durch die alkalischen Darmsäfte aufgelöst werden.
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Als Material für derartige Umhüllungen ist Gelatine bekannt. Die
Gelatineumhüllungen weisen den Nachteil auf, daß sie zum Teil vom Magensaft angegriffen
werden und so ihren Inhalt bereits im Magen freigeben.
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Als geeigneteres Material ist Celluloseacetatphthalat bekanntgeworden.
Es ist aber bisher nicht gelungen, aus Cellulosdeacetatphthalat allein brauchbare
dünnwandige Folien herzustellen, wie sie zur Herstellung von Kapseln erforderlich
sind. Aus diesem Grunde pflegte man Kapseln aus Gelatine herzustellen und diesem
mit einem Überzug aus Celluloseacetatphthalat zu versehen oder Celluloseacetatphthalat
mit Gelatine zu mischen und die Mischung zu Kapseln.zu verarbeiten.
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Man verwendete hierzu Lösungen von Celluloseäther-Phthalsäure-Verbindungen
in organischen Lösungsmitteln und führte eine Verfestigung durch Kühlung herbei.
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So hergestellte Kapseln sind aber wiederum gegen die Magen- und Darmsäfte
zu widerstandsfähig, d. h., sie lösen sich, wenn nicht Magen und Dünndarm so gefüllt
sind, daß entsprechende Verweilzeiten der Kapseln und entsprechende Konzentration
der Säfte sichergestellt sind, überhaupt nicht auf.
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Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, magensäureunempfindliche,
Idünnwandige, homogene Dünndarmkapseln ohne Verwendung von Gelatine herzustellen.
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In der deutschen Patentschrift 701 911 wird zwar entsprechend der
genannten Aufgabe die Möglichkeit offengelassen, ohne Verwendung von Gelatine auszukommen.
Es wird aber nicht gesagt, wie das gelingt.
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Erfindungsgemäß erfolgt dies nun dadurch, daß von wäßrigen alkalischen
Lösungen der Cellulose-Phthalsäure-Verbindungen ausgegangen wird und daß bei Verwendung
einer alkalischen wäßrigen Lösung eines Cellulosephthalsäureesters mit einem Phthalylgehalt
von wenigstens iO'O/o die Verfestigung der Tauchhaut durch Eintauchen derselben
in eine verdünnte wäßrige Säure mit nachfolgender Trocknung erfolgt oder daß bei
Verwendung eines alkalischen Salzes eines Celluloseätherphthalats die Tauchlösung
unter 21,10 C gehalten wird und die Verfestigung der Tauchhaut durch Anwendung einer
Temperatur von wenigstens 490 C erfolgt.
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In der Zeichnung sind die Zusammensetzungen der für das Verfahren
gemäß der Erfindung geeigneten Cellulosederivate in Form von Phasendiagrammen dargestellt.
Es zeigt Fig. 1 den Bereich der nach einer Ausführungsform der Erfindung geeigneten
Athylcellulosephthalate, Fig. 2 den Bereich für eine andere Ausführungsform, bei
der Celluloseacetatphthalate verwendet werden.
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In Fig. 1 ergibt ein umrandeter schraffierter Bereich des Phasendreiecks
geeignete Zusammensetzungen für erfindungsgemäß verwendbare Athylcellulosephthalate.
Wenn die Linien c-o und e-b bis an die mit »o Athoxyl« bezeichnete Seite des Dreiecks
verlängert werden, kann man auf der »O/o. Äthoxyl«-Linie den zulässigen Äthoxylgehalt
der Celluloseäther ablesen, die als Ausgangsmaterial zur Herstellung geeigneter
Celluloseätherphthalate verwendet werden können. Dies ist ein Äthoxylgehalt von
40 bis 47 0/o.
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Den geeigneten Äthoxylgehalt der Celluloseätherphthalate kann man
als 26 bis 38°/o ablesen, indem man die Ecken des Bereichs längs der Diagonallinien
auf die »O/o Athoxyl«-Linie projiziert. Der Phthalylgehalt dieser Verbindungen kann
auf ähnliche Weise aus Fig. 1 mit 6 bis 35o ermittelt werden. Als besonders geeignet
erwiesen sich Alkali- oder Ammoniumsalze von Äthylcellulosephthalaten, die bei 10
bis
210 C in Wasser oder verdünnten Alkalien löslich sind.
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In der nachstehenden Aufstellung sind Äthylcellulosephthalate angegeben,
die sich zur Herstellung von Dünndarmkapseln als besonders brauchbar erwiesen haben.
Der angegebene Äthoxylgehalt bezieht sich auf die Gesamtmenge der Verbindung.
| r r |
| Athoxylgehalt in O/o Phthalgehalt in Olo |
| 32 30 |
| 34 25 |
| 35 20 |
| 36, 20 |
| 38 15 |
| 27 34 |
| 33 28 |
Zur Herstellung der Kapseln wird eine wäßrige Lösung eines Alkalisalzes des Celluloseãthylphthalats
bereitet. In diese Lösung wird ein kapsel formendes Werkzeug, beispielsweise ein
polierter Stahldorn, eingetaucht und die sich auf dem Dorn absetzende Haut durch
Anwendung erhöhter Temperaturen verfestigt.
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Daraufhin kann die gebildete Kapselhälfte von dem Dorn abgezogen werden.
Die Athylcellulosephthalatlösung wird zweckmäßig hergestellt, indem der Ätherester
unter Kühlung in einer wäßrig-alkalischen Lösung, beispielsweise in verdünntem Ammoniak.
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Natriumhydroxyd oder Natriumcarbonat, gelöst wird.
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Im allgemeinen wird dabei eine Temperatur unter Zimmertemperatur,
beispielsweise unter 210 C, aufrechterhalten. Das Celluloseätherphthalat wird zweckmäßig
in solcher Konzentration gelöst, daß die sich an dem Werkzeug absetzende Haut eine
zur bequemen Handhabung der Kapsel genügende Dicke aufweist, z. B. in einer Konzentration
von 5 bis 20O/o. Für besonders dünnwandige Kapseln sind auch Konzentrationen von
weniger als 5°/o geeignet. Das Verfestigen der Kapsel kann schnell und einfach durch
Eintauchen in Wasser erreicht werden, das eine Temperatur von mindestens 490 C hat,
aber nicht kocht. Nach Verfestigen des Häutchens zu einer Kapsel kann diese in einem
warmen Luftstrom getrocknet werden.
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Wenn halbstarre Kapseln erwünscht sind, kann in die kapselbildende
Lösung ein Weichmacher für das Cellulosederivat eingebracht werden, z. B. Glycerin,
Äthyl englycol, Glycerolmonomethinäther, Triacetin od. dgl. Im allgemeinen ist es
nicht ratsam, mehr als 5°/o Weichmacher, bezogen auf das Gewicht der getrockneten
Kapseln, zu verwenden.
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Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden Celluloseacetatphthalate
verwendet. Die Celluloseacetatphthalate werden in Wasser bei alkalischem Pll gelöst
und in die anfallende Lösung das kapselbildende Werkzeug getaucht. Die sich auf
dem Werkzeug absetzende Haut wird in Säure getaucht, wodurch sie sich zu einer Kapsel
verfestigt. Die Kapsel kann in einem warmen Luftstrom oder auf andere Weise getrocknet
werden. Aus Fig. 2 läßt sich, ähnlich wie bei Fig. 1 erläutert, ablesen, daß der
Acetylgehalt des Celluloseacetatphthalats nicht größer sein soll als 23°/o. Der
Phthalylgehalt dagegen kann von 1OC/ bis zur vollständigen Phthalylabsättigung schwanken.
Wenn vollständig veresterte Cellulose verwendet wird, soll der Phthalylgehalt wenigstens
35 °/o betragen.
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Das Celluloseacetatphthalat kann auch in Form eines wasserlöslichen
Salzes in Wasser gelöst und die
Kapsel aus dieser Lösung wie oben beschrieben hergestellt
werden. Die Kapsel wird vorteilhaft erst nach der Trocknung von dem Werkzeug entfernt.
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In einigen Fällen ist es wünschenswert, das Celluloseacetatphthalat
mit einem Weichmacher zu versetzen. Dies kann beispielsweise so ausgeführt werden,
daß die Kapselhälfte vor dem Trocknen in den Weichmacher, z. B. in eine wäßrige
Glycerinlösung, eingetaucht wird. An Stelle von Glycerin können auch andere Weichmacher,
wie Äthylenglycol oder Triacetin, verwendet werden.
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Die Ausgangslösung soll wenigstens eine Konzentration von 5 °/o Celluloseester
haben. Die obere Grenze der Konzentration ist lediglich durch die Löslichkeit begrenzt.
Sie kann 50o/o oder auch mehr betragen. Die Konzentration der Säurelösung, die zur
Verfestigung der Kapseihälfte verwendet wird, kann beliebig sein, solange nur das
Celluloseacetatphthalat in eine wasserunlösliche Form übergeführt wird. Als geeignet
erwies sich eine Säurekonzentration von etwa 1 bis 10 O/o.
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Die Kapseln können in mechanischer Serienfertigung hergestellt werden,
indem eine Reihe von kapselbildenden Werkzeugen kontinuierlich in die Ausgangslösung
eingetaucht werden.
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Die Kapseln eignen sich zur Aufnahme von Heilmitteln, wie Aspirin,
Pankreatin, Gallensalze, Eisensulfat, Bariumsulfat usw.
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Beispiel 1 Athylcellulosephthalat mit einem Phthalylgehalt von 23°/o
und einem Äthoxylgehalt von etwa 35 35°/o wird in kaltem, verdünntem, wäßrigem Ammoniak
gelöst, die Lösung stehengelassen, bis sie blasenfrei ist, und ihre Temperatur auf
+ 1010 C eingestellt. Zur guten Fließbarkeit der Lösung hat sich eine Konzentration
von etwa 10°/o bewährt. In die Lösung wird ein kalter Dorn eingetaucht, gedreht
und anschließend in Wasser von 60° C eingetaucht, wobei sich die gebildete Flüssigkeitshaut
augenblicklich verfestigt, die man nun mit warmer Luft trocknet und vom Ammoniak
befreit. Die so hergestellte Kapsel wird nicht von der Magensäure, wohd aber von
alkalischen Verdauungssäften bei Körpertemperatur gelöst.
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Beispiel 2 100 Teile Celluloseacetatphthalat mit einem Phthalylgehalt
von 35°/o und einem Acetylgehalt von 19 0/o werden in 200 Teilen destilliertem Wasser
suspendiert, durch Zugabe einer Lösung von 9 Teilen Na OH in 200 Teilen destilliertem
Wasser in Lösung übergeführt und auf ein pn von 7,5 eingestellt. Zum Unterdrücken
eines Schäumens wird die Lösung mit etwa 25 Teilen Butanol versetzt und stehengelassen,
bis sie blasenfrei ist, dann wird in sie ein Gestell mit Rundstäben unter Drehen
eingetaucht, langsam wieder herausgezogen und anschließend einige Sekunden in 5°/oige
wäßrige Essigsäure getaucht. Die so verfestigten Kapselhälften werden mit Wasser
ausgewaschen, in einem Ofen getrocknet und von den Rundstäben abgezogen.