BG100749A

BG100749A - Бързо разтваряща се орална дозирана форма

Info

Publication number: BG100749A
Application number: BG100749A
Authority: BG
Inventors: Jun. Loyd Allen; Bingnan Wang; John Davies
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Inc.; The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1996-07-26
Publication date: 1997-02-28
Also published as: FI962989A0; EP0743850A1; AU1688595A; CN1139877A; FI962989A; PL315685A1; AU680345B2; BR9506579A; CA2181990C; EP0743850B1; NZ279674A; HU9602068D0; CZ206896A3; IL112446A0; JPH09511489A; SG46962A1; JP2902785B2; DE69512638D1; HUT74514A; SK91096A3

Abstract

Изобретението се отнася до прахообразна носеща матрица и твърда дозирана форма, получена от нея, и до методи за получаването им. Носещите матрици и дозираните форми се разпадат или разтварят в устната кухина няколко секунди след поемането им. По метода най-напред се получава порьозен прахообразен материал, служещ за носеща матрица на таблетката. Вследващия етап фармацевтичният препарат, напримерантихистамин, деконгестант или антибиотик, се смесва с праха. Към получената смес могат да се прибавят и други добавки, след което тя се формува в таблетки, на външната повърхност на които се нанасяпокритие, подобряващо целостта и повишаващо трайността им.

Description

Настоящото изобретение се отнася до прахообразна носеща матрица, до бързо разтварящи се твърди фармацевтични дозични форми, получени от нея и до методи за получаване на такава носеща матрица и такава дозична форма.

Неотдавнашният, сегашният и планираният растеж на хората в напреднала възраст в САЩ и в чужбина е добре известен. Понастоящем, 12 % от населението на САЩ е на 65 години или по-възрастно и получава близо 30 % от предписаните медикаменти. Предвижда се, че там може да има повишаване от 10 до 60 % на изискванията за лекарствата от възрастните хор при новите програми на правителството. Въпреки диспропорционално

големото търсене на предписани фармацевтични препарати от възрастните хора, относително малко внимание се обръща на посрещане на уникалните фармакотерапевтични нужди на тази възрастова група. В момента лекарствените продукти са предназначени за три групи от хора: бебета, деца и възрастни. Нуждите на бебетата очевидно са различни от тези на децата между 2 и 12 години, а нуждите на децата очевидно са различни от тези на възрастните. Обаче, нуждите на възрастното население се пренебрегват, тъй като дозичните форми, предназначени за него имат специални характеристики. Много възрастни пациенти имат трудности при гълтането на таблетки или капсули, а все още огромното болшинство на дозични форми, администрирани на възрастните са таблетки или капсули. Таблетките без покритие са подходящи и икономични за производство, но често трудно се гълтат и често причиняват дискомфорт като залепват на гърлото. Таблетките с покритие и капсулите по-лесно се гълтат, но трябва да се съобрази повишаването на възрастта и големият брой лекарствени продукти, които се администрират на отделен човек. Течните дозични форми относително лесно се администрират, но са по-скъпи, лесно се разсипват, често не са добри на вкус, заемат големи обеми на единица доза и има проблеми с присъщата им стабилност. Както се вижда, нуждите на възрастните се различават от тези на другото население и заслужават специално внимание при разработването на нови лекарства, рецептите, дозировката, опаковане на продуктите, етикетиране на продуктите, информацията на пациентите и маркетинга и продажбата на продуктите. За тези пациенти ценни ще бъдат практични и нови дозични форми.

Най-общо, децата преглъщат трудно, докато достигнат • · • · · · възраст около 10-16 години. На по-малките деца обикновено се дават или таблетки за дъвкане, стрити и смесени обикновени таблетки с храна/сок, или течни дозични форми. Таблетките за дъвкане общо взето са добра дозична форма, но не винаги са вкусни. Стриването или смесването на обикновените таблетки с

храна или сок отнема време, не е чисто и не винаги практично. Трудността при течните дозични форми, т.е. сиропи, се състои в това, че те са обемисти, не винаги са вкусни и лекарствата не са толкова стабилни в течната дозична форма като тези в твърда дозична форма, като таблетка. За тези пациенти е необходима практична и нова дозична форма.

Затворниците често оставят лекарствата в устната си кухина, като казват, че са ги глътнали. Така те могат да се акумулират и да предизвикат повишен ефект на лекарството. Очевидно, това мохе да бъде много опасно. При лечението на тези пациенти може да бъде полезна дозична форма, която не остава цяла, когато се постави в устната кухина.

Понастоящем на пазара съществуват няколко бързо разтварящи се продукта. Тези продукти притежават редица недостатъци, включващи използваните методи за производство, маскиране на вкуса и необходими процедури преди и след приемането. Една търговска дозична форма се получава чрез лиофилизация или сушене посредством замразяване, техника, която е бавна и скъпа. Масата на материала трябва да се поддържа изцяло, таблетка не може да бъде получена при прилагане на непрекъснат процес, при който постъпват сулови материали и на другия край излиза готов продукт. Тази таблетка може да бъде или пренатоварена (т.е. лекарството се добавя към матрицата на таблетката преди да се оформи таблетката) или след това да се натовари (лекарството се прибавя след като е образувано • · · ·

празно място в таблетката.

Една трудност при получената чрез сушене при замръзване дозична форма е свързана с маскирането на вкуса. За да се маскира ефективно вкуса на лекарствата с неприятен вкус, обикновено е необходимо те да бъдат микро-капсулирани или нано-капсулирани. След това, ако те се натоварват предварително, капсулираният материал може да бъде разтворен през време на процеса на изработване на таблетката като при това лекарството изтича в матрицата на таблетката, при което се получава продукт с неприятен вкус. Ако таблетката се натоварва след като е формирана, може да и се развали вида, което води до допълнителна обработка, което оскъпява процеса.

Друга търговска дозична форма се получава при използване на методи на разтваряне на твърдо състояние. Тези производствени методи са скъпи и допълнително оскъпяват таблетките. Такава таблетка трябва да бъде натоварена след формиране. Това е необходимо, тъй като лекарствата обикновено са разтворими във вода и алкохол, което се използва при получаване на таблетката. Както при гореописаните, получени чрез сушене при замръзване дозични форми, когато разтворът на лекарството се натоварва след формиране на таблетката в матричното празно пространство, често таблетките са с развален външен вид. Друг проблем, свързан с метода на разтваряне на твърдо вещество е подбирането на разтворител, който лесно се изпарява, но не атакува обвивката на микрокапсулата, заобикаляща активното лекарство.

Ефервесцентните дозични форми съдържат съединения за ускоряване на разпадането на таблетката и разтварянето, които могат да служат за маскиране на вкуса на някои медикаменти. При тези таблетки в зависимост от приблизително стехио метричните количества натриев бикарбонат и киселина, например, лимонена киселина или винена киселина, които при взаимодействие образуват въглероден двуокис, който разрушава таблетката в устата. Трудността, свързана с търговските ефервесцентни таблетки е тази, че при разпенването в устата остава чувство на некомфортност.

Предшестващо състояние на техниката

Съгласно един аспект на настоящото изобретение, предлага се прахообразна носеща матрица, включваща полимерен основен компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, разтварящ компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, характеризиращ се с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент.

Съгласно друг аспект на настоящото изобретение, предлага се бързо разтваряща се твърда фармацевтична дозична форма, състояща се от: прахообразна носеща матрица, включваща полимерен основен компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, разтварящ компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, характеризиращ се с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент; и фармацевтичен препарат, диспергиран в прахообразната носеща матрица; и с това, че носещата матрица може в значителна степен напълно да се разпадне за по-малко от около 20 секунди, когато дозичната форма се постави във водна среда така, че във • · водната среда да се освободи фармацевтичният препарат.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася до прахообразна носеща матрица, твърда дозична форма, получена от нея, която се разпада или разтваря в някаква среда само за няколко секунди след като е поставена в устната кухина и до методи за получаване на такава носеща матрица и дозична форма. Такава бързо разтваряща се таблетка, направена от описаната тук матрица притежава много от характеристиките на обикновена таблетка, докато бъде администрирана, т.е. подходящ размер, стабилност, лесно приготвяне, лесно пренасяне, лесно променяне на дозата и лесно администриране. При поставяне на такава дозична форма в устата, слюнката служи за бързо разтваряне на дозичната форма и пациентът преглъща медикамента в течно състояние. Бързо разтварящите се таблетки съгласно настоящото изобретение елиминират много от проблемите, присъщи на другите форми на описаните по-горе орално разтварящи се таблетки, тъй като матрицата и прахообразното активно лекарство се смесват и формуват в таблетки по същия начин както обикновените таблетки, с изключение на това, че при формуване на таблетките съгласно настоящото изобретение се прилага много слабо налягане.

Ако лекарството има слаб или никакъв вкус, получената дозична форма е почти безвкусна. Ако лекарственият продукт притежава характерен, нежелан вкус, вкусът се променя чрез различни начини, като прибавяне на ароматизатори, които го правят приемлив, или лекарството се подлага на микро- или нано-капсулиране с покритие, което се разтваря при кисело pH

и се въвежда в таблетката. Такава бързо разтваряща се таблетка се предлага не само на стари хора, деца и затворници, заради лесното и приложение, но може, също така, да има дълготрайна полза като усилване на отстъпчивостта, намаляване на болничното пребиваване, дължащо се на слаба отстъпчивост и подобряване на здравето и продължителността на живота.

Още повече, прилагането на такава дозична форма до орално приемане, а тя може да се използва, също така, като бързо разтваряща се таблетка, когато се администрира към други влажни области на отверстията на тялото, като например, ректума.

Най-общо, методът съгласно настоящото изобретение включва четири етапа. Най-напред се получава прах от порести частици, които служат за носеща матрица на таблетката. При втория етап, фармацевтичният препарат, например антихистамин, деконгестант или антибиотик, се смесва с праха. Към сместа могат да бъдат прибавени и други добавки. При третия етап от сместа се формува таблетка. Най-накрая, при четвъртия етап, на външната повърхност на таблетката може да се нанесе покритие за подобряване на цялостта и трайността на таблетката.

В частност, изобретението включва прахообразна носеща матрица, която се използва за получаване на фармацевтична дозична форма и метод за получаването и. Методът включва етапи на получаване на воден състав, който включва (1) водна среда, (2) носещ агент, състоящ се от полимерен основен компонент, способен да поддържа заряд, разтварящ компонент, способен да поддържа заряд със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, характеризиращ се с това, че разтварящият компонент притежава разтвори-

мост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент, (3) летлив агент за повишаване на скоростта на изпарение на водната среда и за повишаване на обема и порьозността на носещия агент през време на сушенето и по възможност (4) буферен агент за поддържане на заряда на компонентите на носещия агент. Водният състав се въвежда на капки в сушилна камера, нагрята до предварително определена температура за изпаряване на почти всичката водна среда и летливия агент от капките. Така се получава носещият агент като сух и разпенен прахоооблазен продукт, включващ прахообразната носеща матрица.

Получената прахообразна носеща матрица включва (1) полимерен основен компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, (2) разтварящ компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор със същия знак като този на основния компонент, и (3) агент в насипно състояние. Разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-голяма от тази на полимерния основен компонент за подобряване на разтворимостта на прахообразната носеща матрица при взаимодействие с водна среда. Когато носещата матрица се въвежда във водна среда, тя почти напълно се разпада за по-малко от около 20 секунди. Носещата матрица може почти напълно се разпадне за по-малко от около 10 секунди, или, за предпочитане, за от около 1 секунда до около 6 секунди. За предпочитане е прахообразната носеща матрица да има насипна плътност в интервала от около 0.03 g/ml до около 0.06 g/ml. Прахообразната носеща матрица може да има насипна плътност в интервала от около 0.03 g/ml до около 0.3 g/ml.

Полимерният основен компонент може да съдържа първи полипептид, а разтварящият компонент може да съдържа втори по·· ····

липептид. За предпочитане е, първият полипептид да бъде нехидролизиран желатин, а вторият полипептид да бъде хидролизиран желатин. И първият и вторият полипептиди могат да притежават положителен заряд. Или пък, и първият и вторият полипептиди могат да притежават отрицателен заряд. Прахообразната носеща матрица може да включва и буфер за поддържане на заряда на основния носещ компонент и на разтварящия компонент.

Изобретението се отнася и до бързо разтваряща се твърда фармацевтична дозична форма, получена от активен ингредиент като фармацевтичен препарат, който се смесва и диспергира в описаната прахообразна носеща матрица и след това се формува в таблетка. Когато такава дозична форма се постави във водна среда, носещата матрица почти напълно се разпада за по-малко от около 20 секунди, така че във водната среда се освобождава фармацевтичният ингредиент. Носещата матрица може почти напълно се разпадне за по-малко от около 10 секунди, или, за предпочитане, за от около 1 секунда до около б секунди. Дозичната форма може да съдържа, също така ефервесцентен агент за подпомагане на разпадането на дозичната форма, свързващ агент и ароматизиращ агент. Още повече, дозичната форма може да има полимерно покритие на външната повърхност за повишаване на компактността на дозичната форма. Плътността на дозичната форма е в интервала от около 0.1 g/ml до около 0.2 g/ml.

Получаване на прахообразната носеща матрица

В предпочитания аспект, прахообразната носеща матрица се получава при използване на метода на пулверизационното сушене, добре известен на специалистите в областта. Компо·· • •е·

нентите на състава, който се използва за получаване на матрицата включва носещ агент, който включва при един вариант желатин и хидролизиран желатин и в допълнение насипен агент за повишаване на обема и разтворимостта на носещата матрица и на таблетката, образувана от нея. Друг компонент е летлив агент, притежаващ летливост, която превишава тази на водата, като алкохол, за предпочитане, етанол. Друг компонент е буфер, който кара компонентите на носещия агент да се държат посредством заряда, който е или положителен (когато pH на състава е под неутралното), или отрицателен (когато pH е над неутралното). В предпочитания вариант, носещата матрица се държи с положителен заряд чрез кисел буфериращ агент, като лимонена киселина. Съставът включва и водна среда като вода.

Критичните физични фактори при метода на пулверизационно сушене са заряда и разтворимостта на носещия агент (например на протеини) и характеристиките на изпарение на летливия агент (например, етанол). В предпочитания аспект, носещият агент се състои от полимерен основен компонент и разтварящ агент и насипен агент. Разтварящият агент подпомага носещата функция на носещата матрица, когато е под форма на сухи частици, но, също така, служи за повишаване на скоростта на разтваряне на носещата матрица веднага щом таблетката се постави във водна среда, като слюнката на устната кухина. В един пример на предпочитания аспект, основният и разтварящият компоненти на носещия агент включват две различни форми желатин, немодифицирана форма (полимерен основен компонент) и хидролизирана форма (разтварящ компонент) и действат заедно за образуване на носеща матрица в сухите частици. И двете форми на желатина са търговски достъпни. Хидролизираният желатин подпомага немодифицирания желатин като структурен ком• · • ·

··· ·· · ··· ···· · · · · ···· •· ··· ·· · ···· · ······ ··· ······ ·· · ·· ·· понент на матрицата, но, също така, действа за повишаване на разтворимостта на матрицата, в някои случаи с фактор две. При експеримент, където прахообразната матрица се формира само от желатин, вода и алкохол, прахът се разтваря за приблизително 25 секунди. Когато към състава се прибави хидролизиран желатин, полученият по този начин прах се разтваря за около 15 секунди. В предпочитания аспект на изобретението, разтворът на протеин или протеин хидролизата се прави кисел, за предпочитане в интервал на pH около 4 - 5.5. Тази киселинност води до това, че протеиновите компоненти на състава получават положителен заряд. Заедно със или вместо желатини, основният носещ компонент и/или разтварящият компонент, могат да бъдат съставени от полимери, включващи целулозни производни, производни на полиетиленгликола и производни на захарта.

Ефектът на положителния заряд на протеиновите молекули се състои в това, отделните протеинови молекули да се отблъскват една от друга в разтвор, при което се намалява тенденцията протеиновите молекули да се вкопчват една с друга. В резултат на това, протеиновите молекули се отблъскват в разтвора и през време на процеса на пулверизационното сушене при което капките на състава се превръщат в частици. В резултат на това, полученият прах има относително ниска насипна плътност, обикновено в границите от около 0.03 g/ml до около 0.06 g/ml. Насипният агент допринася за обема и стабилността на носещата матрица и повишава скоростта, с която носещата матрица се разтваря. Примери за насипни агенти са въглехидрати като манитол, сорбитол, сукроза и ксилитол, и acacia. Предпочитани насипни агенти са манитол и сорбитол.

Въвеждането на етанол (или друг летлив агент) в разтва• · · · • ·

• · · ·· · ··· • · · · · · · · ···· • · · · · · · · ···· · ···♦·· · · · ······ ·· · ·· ·· рящата система води до понижаване температурата на изпарение на разтвора и спомага за получаването на по-порьозни частици с по-ниска насипна плътност, следователно, с по-голям насипен обем. Установено е, че ако като воден разтворител се използва само вода, когато съставът се въвежда на капки в камерата за пулверизационно сушене, има тенденция капките да намаляват размера си и по-този начин да се повиши плътността, когато преминават от пулверизационната дюза през сушилната камера към сборника на устройството за пулверизационно сушене. Чрез въвеждане в разтворителя на летлив агент като етанол, в структурата на капките се включват множество пори и канали, докато разтварящата смес се изпарява от капката през време на процеса на сушене. Получените от капките частици остават с по-висока порьозност и даже се разпенват, при което прахът притежава по-голям насипен обем.

При един експеримент с контролна проба, включваща количеството състав с изключение на етанол, се получава прах от суха прахообразна носеща матрица, притежаваща насипна плътност 0.077 g/ml (специфичният насипен обем е около 13 ml/g) и насипен обем 180 ml. Обработката с включено сравнимо начално количество от състава с прибавен етанол води до получаване на прах от суха прахообразна носеща матрица, притежаваща насипна плътност 0.049 g/ml (специфичният насипен обем е около 20.4 ml/g) и насипен обем 450 ml. Съставът съдържа манитол (10 д), сорбитол (5 д), лимонена киселина (0.4 д), сукроза (0.15 д), Explotab® (0.15 д), желатин G8-275 (1 д), желатин хидролизат (1 д) и такова количество вода, необходимо за да се достигне общ обем от 500 ml. Количеството прибавен етанол е 150 ml.

Използваният тук термин насипен обем е дефиниран като действителен обем на количеството материал от прахообразна носеща матрица. Използваният тук термин истински обем е дефиниран като обем на количеството материал от прахообразна носеща матрица, след което количеството се уплътнява за да се елиминира свободният обем в него. Използваният тук термин насипна плътност е дефиниран като маса на количеството от прахообразен носещ материал, разделен на насипния обем на това количество. Използваният тук термин специфичен насипен обем е дефиниран като насипен обем на количеството от пра-

хообразен носещ материал, разделен на масата на това количество. Използваният тук термин порьозност е процент, де финиран като:

насипен обем - истински обем ------------------------------ х too. насипен обем

Това очевидно води до получаване на продукт, притежаващ по-голям насипен обем, когато се прибави етанол, чрез понижаване на температурата на изпарение на разтворителя и оттук повишаване на скоростта, с която разтворителят се изпарява. Запазването на порестата природа на частиците е критично за скоростта, с която се разтваря таблетка, получена от този материал. Порьозността подобрява капилярното движение на слюнката във вътрешността на таблетката и, следователно се повишава скоростта на разтваряне на носещата матрица на таблетката .

Присъствието на буфер в състава служи за поддържане на заряда на молекулите на носещата матрица. Например, в предпочитания аспект, положителният заряд на протеиновите компоненти се поддържа чрез подкисляващ агент като лимонена киселина. Когато носещата матрица е в контакт с воден разтвор, • · · · • · · · · · ·· ·· · ··· ···· · · · · · · · · ·· · · · ·· · ···· · протеините, включващи носещата матрица, притежават положителен заряд и веднага се отблъскват един от друг толкова бързо, колкото се разтварят, като така частиците на таблетката се отблъскват една от друга, повишавайки бързината на разпадане на таблетката. Подобен феномен може да се получи чрез използване на алкализиращ агент като натриев бикарбонат в ролята на буфер (полипептидните компоненти на носещата матрица са отрицателно заредени).

В настоящото изобретение, основният и разтварящият компоненти на носещата матрица обикновено съдържат от 2 до 20 % сухи компоненти на водния състав (тегловни проценти, когато съставът съдържа основен и разтварящ компоненти, насипен агент и буфер), използван за получаване на прахообразна носеща матрица. За предпочитане е интервалът да е от 3 до 18 % и най-вече, от 6 до 16 %. Най-много се предпочита основният и разтварящият компоненти на носещата матрица да съдържат от 10 до 14 % сухи компоненти на водния състав.

В допълнение, насипният агент на носещата матрица обикновено съдържа от 60 до 96 % сухи компоненти на водния състав (тегловни проценти), използван за получаване на прахообразната носеща матрица. Предпочита се, интервалът да е от 75 до 92 % и най-вече, от 80 до 90 %. Най-много се предпочита насипният агент на носещата матрица да съдържа от 82 до 88 % сухи компоненти на водния състав. В допълнение, буферът на носещата матрица обикновено съдържа от 0 до 30 % сухи компоненти на водния състав (тегловни проценти), използван за получаване на прахообразната носеща матрица. Предпочита се, интервалът да е от 1 до 16 % и най-вече, от 1 до 6 %. Най-много се предпочита буферът на носещата матрица да съдържа от 1 до 3 % сухи компоненти на водния състав.

ft ft ·· ·· ft ft ft ft ft ··· ··· ·· · ft ft ft • · · · · ft · · ft ft ft ft •ft ft ft ft ft ft · ft··· ft ft········ ······ ·· ft ····

Получаване на таблетката

Преди получаването на таблетка от прахообразната носеща матрица, към количество прахообразна носеща матрица се прибавя количество лекарство, медикамент или фармацевтичен препарат и някакъв необходим ароматизиращ агент. Възможното прибавяне на малко количество ефервесцентен материал служи за подпомагане в началния етап на разпадането на частиците на таблетката. Таблетка може да се получи по известни на специалистите в тази област методи. Така например, таблетка може да се получи чрез директно пресуване. Или, тя може да се получи чрез първоначално прибавяне на умокрящ агент като алкохол и след това пресуване или отливане на състава. Или, тя може да се получи чрез първоначално прибавяне на свързващ агент като поливинилпиролидон и след това пресуване или отливане на състава в таблетка. Описаната дозична форма може да включва една или повече добавки, избрани между познатите в областта, включващи ароматизатори, разредители, оцветители, свързващи агенти, пълнители, упътняващи добавки, ефервесцентни агенти и неефервесцентни дизинтегранти, такива като описаните в U.S.Patent No. 5,178,878, issued to Wheling et al. on Jan. 12, 1993 и U.S.Patent No. 5,215,756, issued to Gole et al. on Jun. 1, 1993, описанията на които са дадени тук за сравнение. По-специално, таблетките могат да съдържат , но без ограничения, следното: желатин (търговски продукт Pharmagel^B А и В, Тип А, 275 Bloom и Тип В, 100 Bloom), хидролизиран желатин, захари (манитол, сукроза), органични киселини (лимонена киселина, сукцинова киселина), натриев бикарбонат, етилов алкохол, дизинтегратори като Explotab* (натриев нишестен гликолат) и AcDiSol* (модифицирана целулозна смола), нишесте, полимери на поливинилпироли• · • · • · · ·

··· ·· · ··· • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · ···· · ······ ··· ······ · · · ·· ·· дона, алгинова киселина, насипен и електрически зареден агенти като acacia и полимери на полиетиленгликола.

Следвайки формуването на сместа в таблетка, може да е желателно нанасяне на много тънко покритие на външната повърхност на таблетката. Функцията на покритието, когато е нанесено, е да подобри цялостта на таблетката. Тъй като таблетката има пореста природа, таблетката е твърде крехка и чуплива и обикновено се нужае от защита, осигурена чрез покритието. Покритието може да съдържа полимер като поливинилов алкохол или поливинилпиролидон, който при прилагане формира полимерна мрежа над и в таблетката. Тази мрежа поддържа таблетката цяла, но не намалява капилярното поглъщане на таблетката веднага щом се постави във водната среда на устната кухина, въпреки че времето за разтваряне може слабо да се удължи, когато върху таблетката е нанесено покритие (виж Пример 17).

При формиране на таблетката, сместа за таблетката се получава чрез смесване на количество от прахообразната носеща матрица с количество фармацевтичен препарат или лекарство и по необходимост с количество ефервесцентна смес, свързващ разтвор и/или ароматизатор.

Фармацевтичният състав може да бъде прибавен на няколко различни етапа на получаване на дозичната форма в зависимост от обстоятелствата. Фармацевтичният препарат може да се прибави към течния състав директно преди или по време на процеса на пулверизационно сушене на входната дюза. Полученият продукт след това може да бъде въведен в таблетките. Или пък, фармацевтичният препарат, в необработена или капсулирана форма се смесва с прахообразната носеща матрица (след процеса на пулверизационно сушене, преди или след добавяне • · • · ·· · · · · · · · · • · · · · · · · » · · · ·« ··· ·· « ····> · ··· ··· ··· ······ ·· · ·· ·· на свързващото вещество, ако се прибавя свързващ агент) и след това се формува в таблетка. Или пък, фармацевтичният препарат може да бъде прибавен чрез директно нанасяне на предварително формираната таблетка чрез пулверизация или накапване.

Както беше отбелязано, възможно е прибавяне на ефервесцентна смес, свързващ разтвор (наричан тук, също така, свързващ агент) и ароматизатор. Когато са включени, свързващият разтвор и ефервесцентната смес могат да бъдат прибавени към праха от носеща матрица в съотношение около 20:10:1 (носеща матрица : свързващ разтвор : ефервесцентна смес). Ефервесцентната смес се състои от приблизително стехиометрично количество лимонена/винена киселини с натриев бикарбонат в прахообразна форма. При различните варианти, ефервесцентната смес може да съдържа следните съотношения от компоненти:

(1) лимонена киселина : натриев бикарбонат, 1:1.2 (2) винена киселина : натриев бикарбонат, 2:2.24 (3) лимонена киселина : винена киселина : натриев бикарбонат, 1:2:3.4

Сместа е леко кисела, така че при разтваряне на продукта, в устата се чувства слаба тръпчивост. Както е показано по-горе, количеството ефервесцентна смес е минимално и почти неоткриваемо в устата. Неговото присъствие подобрява разделянето на порестите частици и повишава капилярността през време на разтварянето на таблетката в устната кухина и оттук намалява времето за разтваряне на таблетката (виж Пример 15). Ефервесцентната смес също така подобрява слюнкоотделянето в устната кухина.

• · • · · ·

• · ··· · · · ···· · ······ · · · ······ ·· · ·· ··

Свързващият разтвор в един вариант на изобретението се състои от 1 % PVP-40 в етанол (например, виж Пример 14). Други свързващи разтвори могат да съдържат смеси на PEG 1000 и PEG 4000 в алкохол, PEG 1000 и PVP 1000 в алкохол. В тези състави ацетонът може да бъде заместен с етанол или други алкохоли. Свързващият разтвор може да съдържа и количество повърхностно активен агент като натриев лаурилсулфат за понататъшно повишаване на скоростта на разтваряне на дозичната форма. Когато се използва свързващ разтвор, той се смесва бавно с пулверизационно сушен прах, след това се суши при около 40-50°С.

При един от използваните методи за формиране на таблетка, количество от сместа за таблетки леко се пресува. На така получените таблетки след това се нанася покритие в много тънък слой от органичен разтвор на полимер, който бързо се изпарява, напускайки полимерната мрежа на повърхността на таблетката. Тази тънка външна мрежа помага на таблетката да запази цялостта си през време на съхранението. Полимерите могат да включват, но без да се ограничават с тях, PVP и PVA. Покритието може да бъде нанесено чрез преминаване на таблетката през камера с наситена атмосфера на покриващия материал. Или пък, покритието може да бъде нанесено чрез леко пулверизиране на покриващия материал върху повърхността на таблетката.

При друг от използваните методи за формиране на таблетка, количество от сместа за таблетки се омокря с етанол и след това преминава през сито # 40 mesh и веднага се пресува в таблетки, които се сушат в продължение на една нощ при около 50°С. Така получените таблетки могат да бъдат покрити с много тънко покритие от органичен разтвор на полимер, кой• · • · · · • · · ·

то бързо се изпарява, напускайки полимерната мрежа на повърхността на таблетката.

При настоящото изобретение се очаква получаването на таблетка, която е много по-лека (например 50 mg) в сравнение с обикновена таблетка от търговската мрежа (например 400 500 mg).

При настоящото изобретение се очаква и получаването на таблетка, която се разпада в устната кухина за по-малко от около 20 секунди. За предпочитане е таблетката да се разпада за по-малко от около 10 секунди. Повече се предпочита, таблетката да се разпада в устната кухина за по-малко от около б секунди. Най-много се предпочита, таблетката да се разпада за от около 1 секунда до около 4 секунди. Насипната плътност на формираната таблетка за предпочитане е да бъде в интервала от около 0.1 g/ml до около 0.2 g/ml, но може да бъде или по-малка или по-голяма от границите на този интервал. Порьозността може да бъде в интервала от около 50 до 75 % в предпочитания аспект.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери илюстрират съставите за дозичната форма съгласно настоящото изобретение като включват предпочитани варианти и методи за получаването и; но тези примери не трябва да се считат, че ограничават настоящото изобрете ние.

• · • · · «

Стандартен изпитателен метод за разтворимост

Изпитателният метод, използван за определяне на разтворимостта на таблетирания материал е модификация на USP дизинтеграционен метод, който включва разбъркване на таблетката в пречистена вода при 37°С. При настоящите условия на тестване се използва Бехерова чаша от 600 ml с вода при около 37°С. Повърхността на водата е неподвижна. Водата не се разбърква. За всеки тест се използва чиста чаша с вода. За да се определи скоростта на разтваряне на прахообразната матрица под формата на прах, накрайникът на 4 шпатула от неръждаема стомана се потапя в праха и количество прах, еквивалентно на приблизително 100 mg се отстранява от контейнера и се пуска на повърхността на водата от разстояние приблизително 2.5 cm (1 inch). За да се определи скоростта на разтваряне на прахообразната матрица под формата на таблетка, таблетката се отстранява от контейнера и се поставя върху накрайника на 4 шпатула от неръждаема стомана. Накрайникът на шпатулата се държи на разстояние приблизително 2.5 cm (1 inch) над повърхността на водата и таблетката се оставя да се плъзне от накрайника на шпатулата върху водата. Изпитателният метод е подобие на използване на таблетката in vitro. В действителната практика, разбира се, таблетката се поставя върху езика и се смесва със слюнката, която разтваря таблетката и дейността на езика е да подпомогне нейното раз падане .

• · • · • · • · 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99

9999 99 999

999 99 99 9 9

9 9 9 9 99

999999 99 999

Пример 1

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем

500 ml и pH 2.8:

Манитол	30.0 g
Желатин G8-275	1.2 g
Желатин хидролизат	1.2 g
Explotab*	0.6 g
(Натриев нишестен	гликолат
Acacia	0.6 g
PVP-10	0.3 g
Лимонена киселина	1.5 g
Винена киселина	1.5 g
Етанол	150 ml

Сместа се поставя в разпрашаваща сушилня Buchi модел

190 със зададени топлина 10, аспирация 5, скорост на потока

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 650 след първия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 69°С (156°F), 69°С (156°F), 71°С (159°F), 68°С (154°F) и 69°С (156°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 4б°С (115°F), 44°С (111°F), 30°С (86°F), 43°С (109°F) и 42°С (108°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 140 ml, специфичен насипен обем • · • · • · * ·

5.6 ml/g и порьозност 59.6 %. Получената матрица се разтваря за време от 5 до 15 секунди.

Пример 2

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 500 ml и pH 6.4:

Сукроза	30.	о g
Желатин G8-275	0.9	g
Желатин хидролизат	0.9	g
Explotab®	0.5	g
Етанол	150	ml

190 със зададени топлина 10, аспирация 5 (която се променя на 7 след втория интервал от време), скорост на потока 4.27, контрол на потока 700 и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 68°С (154°F), 68°С (154°F), 5б°С (133°F), 62°С (143°F) и 62°С (143°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 40°С (104°F), 40°С (104°F), 32°С (90°F), 34°С (93°F), 34°С (93°F) и 34°С (93°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 100 ml, специфичен насипен обем 2.3 ml/g и порьозност 8.8 %. Времето за разтваряне на носещата матрица е от 5 до 15 секунди.

• · • · · · • · • ·

Пример 3

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 400 ml и pH 8.4:

Манитол	60.0 g
Желатин G8-275	1.2 g
Желатин хидролизат	1.2 g
Acacia	0.4 g
Explotab*	0.4 g
Алгинова киселина	0.4 g
PVP-40	0.6 g
Натриев бикарбонат	2.4 g

Етанол

120 ml

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 550 след първия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 68°С (154°F), 69°С (157°F), 69°С (157°F), 69°С (157°F) и 69°С (157°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 42°С (107°F), 42°С (108°F), 42°С (108°F), 42°С (108°F), и 42°С (108°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 60 ml, специфичен насипен обем • · 9···

3.7 ml/g и порьозност 38.8

%. Времето за разтваряне на мат рицата е около 5 секунди.

Пример 4

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 400 ml и pH 3.0:

Манитол	60.0 g
Желатин G8-275	1.2 g
Желатин хидролизат	1.2 g
Acacia	0.8 g
Explotab*	0.4 g
PVP-40	0.6 g
Лимонена киселина	0.9 g
Винена киселина	0.9 g
Етанол	120 ml

Сместа се поставя в разпрашаваща сушилня Buchi модел 190 със зададени топлина 10, аспирация 5, скорост на потока

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 600 след първия интервал от време и на 550 след втория интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 68°С (155°F), 6б°С (150°F) и 68°С (155°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 4б°С (114°F), 43°С (109°F) и 42°С (108°F). Получе- ·· ···· ·· ·· tea a · • ··· · · • a ata · tat e a • · · · a a ·· ната прахообразна носеща матрица има насипен обем около 70 ml, специфичен насипен обем 5.11 ml/g и порьозност 55.7 %. Времето за разтваряне на носещата матрица е от 2 до 10 секунди .

Пример 5

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи кисела смес

Част А с обем 100 ml:

Манитол	20.0 g
PVP-10,000	1.1 g
Лимонена киселина	3.8 g
Етанол	20 ml

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, че да се получи основна смес Част Б с обем 100 ml:

Манитол	20.0 g
PVP-10,000	1.1 g
Натриев бикарбонат	5.0 g
Етанол	20 ml

Двете смеси се смесват и поставят в разпрашаваща сушилня Buchi модел 190 със зададена и показана по-долу топлина, зададена и показана по-долу аспирация, зададени скорост на потока 4.27, начален контрол на потока 700 и вакуум -20, както е показано по-долу. Температурите в камерата се измер·· ·· ···· • ··· · · • · · · ·· • · · ·· ···· ·· ·· ···· • · ·· • · ···· • · ··· · · • · · · • ·· ·· ват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Тези температури са показани по-долу като показания за входа и изхода. Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 50 ml и порьозност 31.2 %.

Нагряване	10	11	12	10	12	12	15	14
Вход, °C	49	72	90	87	104	102	107	108
°F	121	162	194	188	220	215	225	226
Изход, °C	36	37	37	37	39	40	41	41
°F	96	98	98	98	102	104	106	106
Аспирация	6	6	6	6	15	15	20	20

Пример 6

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода което е достатъчно да се получи кисела смес

Част А с обем 100 ml:

Манитол	22.5 g
Желатин 275	0.46 g
Лимонена киселина	3.8 g
Етанол	30 ml

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, че да се получи основна смес Част В с обем 200 ml:

Манитол

22.5 g

0.46 g

Желатин 275

Натриев бикарбонат

Етанол

5.0 g ml

190 със зададена и показана по-долу топлина, зададена и показана по-долу аспирация, зададени скорост на потока 4.27, начален контрол на потока 700 и вакуум -30. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по

приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето.

Температурите на потока на вход и изход са показани по-долу. Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 70 ml и порьозност 35.9 % и време за разтваряне от 6 до 10 секунди.

Нагряване	5	6	9	10	11	12
Вход, °C	33	34	38	66	66	79
°р	92	94	100	150	150	175
Изход, °C	22	24	28	47	48	42
°F	71	76	83	117	118	108
Аспирация	5	6	10	12	10	12

Пример 2

300 ml и pH 3.0:

Манитол

30.0 g

Желатин хидролизат

0.9 g

Желатин G8-275

0.9 g • · • · · · ······ ··· ······ ·· · ·· ··

Explotab*0.6 g

Винена киселина1.8 g

Етанол90 ml

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 650 след първия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 69°С (156°F), 69°С (156°F), 69°С (156°F), 69°С (156°F) и 68°С (155°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 46°С (114°F), 42°С (108°F), 33°С (92°F), 32°С (89°F) и 29°С (84°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 150 ml, специфичен насипен обем 6.3 ml/g и порьозност 64.0 %. Времето за разтваряне на носещата матрица е от около 5 до 15 секунди.

Пример 8

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 500 ml и pH 8.7:

Манитол	30.0 g
Желатин G8-275	1.2 g
Желатин хидролизат	1.2 g
Acacia	0.6 g

• · • · • · • · · ·

	• · · · · · 29
Explotab*	0.6	g
PVP-40	0.3	g
Натриев бикарбонат	3.0	g
Етанол	150	ml

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 650 след първия интервал от време и на 550 след втория интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 71°С (160°F), 69°С (157°F), 69°С (157°F), 69°С (156°F) и 68°С (155°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 46°С (115°F), 42°С (108°F), 42°С (107°F), 42°С (108°F) и 42°С (108°F). Получената прахообразна носеща матрица има относително малък насипен обем около 70 ml, специфичен насипен обем около 3.9 ml/g и порьозност 41.5 %. Времето за разтваряне е от около 5 до 20 секунди.

Пример 9

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 500 ml и pH 3.5:

Манитол

30.0 g

0.9 g

Желатин G8-275

• · · · • ·

Желатин хидролизат	0.9	9
Explotab*	0.6	g
Сукроза	1.5	g
Лимонена киселина	0.45 g
Етанол	150	ml

190 със зададени топлина 10, аспирация 7, скорост на потока

4.27, начален контрол на потока 700 (променя се на 670 след третия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 69°С (156°F), 68°С (155°F), 69°С (156°F), 68°С (155°F) и 68°С (155°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 47°С (117°F), 45°С (113°F), 41°С (106°F), 42°С (108°F) и 42°С (107°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 175 ml, специфичен насипен обем около 6.6 ml/g и порьозност 65.6 %. Времето за разтваряне е от около 3 до 4 секунди.

Пример 10

1000 ml и pH 4.5:

Манитол

16.0 g

2.0 g

Желатин G8-275

	• · · · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · · 31
Желатин хидролизат	2.0 g
Explotab®	0.6 g
PVP-40	0.16 g
Сукроза	0.41 g
Лимонена киселина	0.33 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 9, аспирация 6 (променя се на 7 след първия интервал от време), скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 (променя се на 600 след първия интервал от време и на 500 след четвъртия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 59°С (139°F), 62°С (143°F), 62°С (144°F), 62°С (144°F) и 61°С (142°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 39°С (102°F), 34°С (94°F), 36°С (97°F), 40°С (104°F) и 34°С (94°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 150 ml, специфичен насипен обем около 8.7 ml/g и порьозност 73.9 %. Времето за разтваряне е от около 5 до 15 секунди.

Пример 11

500 ml и pH 4.3:

	• · · · • · · • · · · • · · • · · · · · 32	• · · · · · • · · · • · · · • · · · · • · ·
Манитол	15.	0 g
Желатин G8-275	1.0	g
Желатин хидролизат	1.0	g
Explotab®	0.6	g
Ac Di Sol^R	0.3	g
(Модифицирана	целулозна	смола, NF )
Сукроза	0.3	g
Лимонена киселина	0.3	g
Етанол	150	ml

Сместа се поставя в разпрашаваща сушилня Buchi модел 190 със зададени топлина 9, аспирация 6, скорост на потока 5, начален контрол на потока 620 и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 64°С (148°F), 64°С (147°F), 64°С (147°F), 64°С (147°F) и 64°С (147°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 47°С (116°F), 41°С (105°F), 39°С (103°F), 39°С (102°F) и 39°С (102°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 100 ml, специфичен насипен обем около 7.5 ml/g и порьозност 69.8 %. Времето за разтваряне е от около 5 до 10 секунди.

Пример 12

500 ml и pH 4.10:

Сукроза

15.0 g

Желатин G8-275

1.0 g

Желатин хидролизат

1.0 g

Лимонена киселина

0.3 g

Explotab^R

Етанол

0.58 g

150 ml

190 със зададени топлина 9, аспирация 6, скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 (променя се на 650 след втория интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по при близително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 68°С (154°F), 64°С (148°F), 63°С (145°F), 63°С (145°F), 63°С (145°F) и 64°С (147°F). Из мерват се температурите на изходния поток (в точката, в коя-

то сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 40°С (104°F), 40°С (104°F), 37°С (98°F), 35°С (95°F), 35°С (95°F) и 37°С (98°F). Получената много хигроскопична прахообразна носеща матрица има насипен обем около 100 ml, специфичен насипен обем около 4.05 ml/g и по рьозност 44.1 %. Времето за разтваряне е от около 5 до 15 секунди.

Пример 13

500 ml и pH 4.0:

·· · · ·· · · · · · · ·· ··· · · · · · · ···· · · · · ···· • · · · · · · · ···· · ······ · · · ······ ·· · ·· ··

Сорбитол	15.0 g
Манитол	15.0 g
Желатин G8-275	1.0 g
Желатин хидролизат	1.0 g
Лимонена киселина	0.34 g
Етанол	150 ml

Сместа се поставя в разпрашаваща сушилня Buchi модел 190 със зададени топлина 8, аспирация 6, скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 (променя се на 600 след първия интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 55°С (131°F), 55°С (131°F), 55°С (131°F), 55°С (131°F) и 55°С (131°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 34°С (94°F), 34°С (94°F), 34°С (94°F), 95°F, 35°С (95°F) и 35°С (95°F). Получава се гранулирана носеща матрица с насипен обем около 250 ml, специфичен насипен обем около

6.8 ml/g и порьозност 66.5 %. Времето за разтваряне е от около 2 до 3 секунди.

Пример 14

1000 ml и pH 4.5:

• ··· • · ·· ·· • · • · · · • · · ·

• · · ·

Манитол	15.0 g
Сорбитол	15.0 g
Желатин G8-275	2.0 g
Желатин хидролизат	2.0 g
Explotab^R	0.8 g
Лимонена киселина	0.7 g
PVP-40	0.3 g
Сукроза	0.6 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 8, променяща се на 8.5 след втория интервал от време, аспирация 6, скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 59°С (139°F), 55°С (131°F), 61°С (141°F), 59°С (138°F), 58°С (137°F), 136°F и 58°С (137°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 36°С (96°F), 32°С (89°F), 34°С (93°F), 33°С (92°F), 34°С (93°F), 34°С (93°F) и 34°С (93°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 300 ml, специфичен насипен обем около 12.7 ml/g и порьозност 82.1 %. Времето за разтваряне е от около 1 до 5 секунди. Когато към прахообразна матрица, получена от тази смес, се прибави свързващ агент (PVP-40, 0.3 д), времето за разтваряне е от 2 до 5 секунди за таблетка.

• ·

Пример 15

Следващите компоненти се прибавят към такова количество пречистена вода, което е достатъчно да се получи смес с обем 1000 ml и pH 4.0:

Манитол	18.0 g
Сорбитол	12.0 g
Желатин G8-275	2.0 g
Желатин хидролизат	2.0 g
Лимонена киселина	0.73 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 8.8, която се повишава на 9.0 след третия интервал от време, аспирация 2, която се променя на 3 след втория интервал от време, скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 61°С (141°F), 140°F, 58°С (137°F), 62°С (144°F), 62°С (144°F) и 63°С (145°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 42°С (107°F), 34°С (94°F), 36°С (96°F), 36°С (97°F), 37°С (99°F) и 33°С (92°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 275 ml, специфичен насипен обем около 21 ml/g и порьозност 91.1 %. Времето за разтваряне е от около 1 до 5 секунди. Таблетка, получена от тази матрица се разтваря за около 3-5 секунди. Когато към матрицата се при• · · * · ·

бави количество ефервесцентен агент преди формирането на таблетката, времето за разтваряне намалява до 15 секунди.

Пример 16

1000 ml и pH 4.10:

Манитол	21.0 g
Сорбитол	9.0 g
Желатин G8-275	2.0 g
Желатин хидролизат	2.0 g
Лимонена киселина	0.75 g
Сукроза	1.5 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 8.9, аспирация 2, която се променя на 1 след третия интервал от време, скорост на потока 5, начален контрол на потока 600 и вакуум -20, който се променя до -15 след втория интервал от време. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 62°С (143°F), 62°С (144°F), 63°С (145°F), 63°С (145°F), 63°С (145°F) и 63°С (145°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 36°С (96°F), 35°С (95°F), 34°С (94°F), 34°С (94°F), 34°С (94°F) и 34°С (94°F). Получената прахообразна

носеща матрица има едрозърнеста текстура и насипен обем око ло 200 ml, специфичен насипен обем около 20.5 ml/g и порьоз ност 89.1 %. Времето за разтваряне е от около 2 до 3 секун ди.

Пример 17

1000 ml и pH 4.0:

Манитол	21.0 g
Сорбитол	9.0 g
Желатин G8-275	2.0 g
Желатин хидролизат	2.0 g
Лимонена киселина	0.76 g
Explotab^R	0.6 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 8.9, аспирация 2, която се променя на 1 след втория интервал от време, скорост на потока 5, начален контрол на потока 700 (променя се на 650 след втория интервал от време) и вакуум -20. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето. Температурите на входящия поток са 61°С (141°F), 63°С (145°F), 62°С (143°F), 62°С (144°F), 62°С (144°F) и 62°С (144°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), • · · ·

които са 33°С (92°F), 34°С (93°F), 33°С (91°F), 31°С (87°F), 31°С (87°F) и 31°С (87°F). Получената прахообразна носеща матрица има насипен обем около 300 ml, специфичен насипен обем около 23 ml/g и порьозност 89.8 %. Времето за разтваряне е от около 2 до 3 секунди. Таблетка, получена от тази смес (без Explotab^R) има време на разтваряне от 1 до 5 секунди. Когато на таблетката е нанесено покритие с 0.5 %-ен разтвор на PVP-10 в хлороформ, времето за разтваряне е 2-5 секунди.

Пример 18

1000 ml и pH 4.2:

Манитол	30.0 g
Желатин G8-275	2.0 g
Желатин хидролизат	2.0 g
Лимонена киселина	0.46 g
Сукроза	0.56 g
Explotab®	0.6 g
Етанол	300 ml

190 със зададени топлина 8.9, аспирация 1, скорост на потока 5, начален контрол на потока 650 и вакуум -15. Температурите в камерата се измерват през последователни интервали от по приблизително 5 минути през време на процеса на сушенето.

Температурите на входящия поток са 67°С (152°F), 61°С мм ·· ···· ··· · · · · · · ···· · · · · » ··· • · ··· · · · ···· · ······ · · « ·»···· ·· · ·· · · (142°F), 63°С (145°F) и 63°С (145°F). Измерват се температурите на изходния поток (в точката, в която сухият продукт напуска сушилната камера към сборника за продукта), които са 32°С (90°F), 27°С (81°F), ЗО°С (86°F) и 31°С (87°F). Получената прахообразна носеща матрица има твърде малък насипен обем около 150 ml, специфичен насипен обем около 15 ml/g и порьозност 85.5 %. Времето за разтваряне е около 5 секунди.

Разтвори за покрития

Следват примери за състави на покрития, които могат да

се използват за	покритие на формираните таблетки. Покриващи-
те агенти могат	да бъдат прилагани чрез накапване, пулвери-
зиране или чрез	преминаване на таблетката през среда, наси-

тена с покриващия агент.

I.

II.

III.

PVP-40	10 %
PEG 1450	10 %
Хлороформ	80 %
PVP-10	100 mg
Абсолютен алкохол	5 ml
Етер	18 ml
PEG 1450	170 mg
Абсолютен алкохол	7 ml
Етер	14 ml
PVP-10	0.5 %
PVP-40	0.5 %

IV.

·· ·· ···· ·· ·· • · · · • · ···· • · ··· · · • · · · • ·· ··

PEG 1450

Хлороформ

1.0 % %

PVP-10	1.0 %
PVP-40	1.0 %
PEG 1450	1 %
PEG 3350	1 %
Хлороформ	96 %

VI. PEG 1450	5 %
PEG 3350	5 %
Хлороформ	90 %

VII. PEG 1450

PEG 3350

PVP-10/PVP-40

Хлороформ %

%

0.1-0.5 % (единия или другия)

89.5 %

Хлороформът или етерът могат да бъдат заменени с ацетон при горните състави. Състави VI и VII са предпочитани съста ви за покрития, дължащо се на това, че обемът на таблетката остава незасегнат. Освен етер, алкохол и хлороформ, могат да бъдат използвани и други разтворители. Те могат да включват етилацетат и други видове органични разтворители.

В конструкцията и действието на различните компоненти, елементи и устройства, описани по-горе, или в последователността на етапите на описаните методи могат да бъдат правени промени без да се излиза от духа и обхвата на настоящото изобретение, както е дефинирано в следващите претенции.

Claims

Патентни претенции

1. Прахообразна носеща матрица, включваща полимерен основен компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, разтварящ компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, характеризираща се с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент.
2. Прахообразна носеща матрица съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че всеки от (и двата) полимерния основен компонент и разтварящия компонент съдържат полипептид.
3. Прахообразна носеща матрица съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че полимерният основен компонент представлява нехидролизиран желатин и разтварящият компонент е хидролизиран желатин.
4. Прахообразна носеща матрица съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че и двата полипептида притежават положителен заряд.
5. Прахообразна носеща матрица съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че и двата полипептида притежават положителен заряд.
6. Прахообразна носеща матрица съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че и двата полипептида притежават отрицателен заряд.
7. Прахообразна носеща матрица съгласно коя да е от претенции от 1 до 6, характеризираща се с това, че съдържа и буфер за поддържане на заряда на основния носещ компонент и на разтварящия компонент
8. Бързо разтваряща се твърда фармацевтична дозична форма, характеризираща се с това, че се състои от: прахообразна носеща матрица съгласно коя да е от предишните претенции, т.е.включваща полимерен основен компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, разтварящ компонент, притежаващ заряд, когато е в разтвор, със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, и с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент; и фармацевтичен препарат, диспергиран в прахообразната носеща матрица; и с това, че носещата матрица може в значителна степен напълно да се разпадне за по-малко от около 20 секунди, когато дозичната форма се постави във водна среда така, че във водната среда да се освободи фармацевтичният препа-
9. Дозична форма съгласно претенция 8, характеризираща се се това, че съдържа и ефервесцентен агент.
10. Дозична форма съгласно претенция 8, характеризираща това, че съдържа и свързващ агент.
11. Дозична форма съгласно претенция 8, характеризираща се се това, че съдържа и ароматизиращ агент.
12. Дозична форма съгласно претенция 8, характеризираща това, че съдържа и полимерно покритие на външната по върхност на таблетката за подобряване на цялостта на дозич ната форма.
13. Дозична форма съгласно претенция 8, характеризираща се с това, че плътността на дозичната форма е в интервала от около 0.1 g/ml до около 0.2 g/ml.
14. Метод за получаване на прахообразна носеща матрица съгласно коя да е от претенции от 1 до 7, характеризиращ се ··· ·· · · · · ···· · · · · ···· • · ··· ·· · ···· · ······ ··· ······ ·· · ·· · · с това, че:

получаване на воден състав, който включва: водна среда, носещ агент, състоящ се от полимерен основен компонент, способен да поддържа заряд, разтварящ компонент, способен да поддържа заряд със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, и с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент, летлив агент за повишаване на скоростта на изпарение на водната среда и за повишаване на порьозността и обема на носещия агент през време на сушенето и буфер за поддържане на заряда на компонентите на носещия агент; и въвеждане на водния състав под формата на капки в сушилна камера, нагрята до предварително определена температура, водеща до изпаряване на почти цялата водна среда и летливия агент от капките, като носещият агент остава под формата на сухи частици, състоящи се от прахообразната носеща матрица.
15. Метод за получаване на бързо разтваряща се твърда фармацевтична дозична форма съгласно коя да е от претенции от 8 до 13, характеризиращ се с това, че:

получаване на предварително определено количество прахообразна носеща матрица съгласно претенция 14, т.е. чрез получаване на на воден състав, който включва: водна среда, носещ агент, състоящ се от полимерен основен компонент, способен да поддържа заряд, разтварящ компонент, способен да поддържа заряд със същия знак, както заряда на главния компонент и агент в насипно състояние, и с това, че разтварящият компонент притежава разтворимост във воден разтвор по-висока от тази на полимерния основен компонент, летлив агент за повишаване на скоростта на изпарение на водната среда и ·· ·· ·· ···· ·· ·· ··· ·· · ··· ···· · · · · ···· ·· ··· ·· · ···· · ······ ··· ······ ·· · ·· ·· за повишаване на порьозността и обема на носещия агент през време на сушенето и буфер за поддържане на заряда на компонентите на носещия агент; и въвеждане на водния състав под формата на капки в сушилна камера, нагрята до предварително определена температура, водеща до изпаряване на почти цялата водна среда и летливия агент от капките, като носещият агент остава под формата на сухи частици, състоящи се от прахообразната носеща матрица; получаване на фармацевтичен препарат; смесване на предварително определеното количество прахообразна носеща матрица с предварително определено количество фармацевтичен препарат и диспергиране на фармацевтичния препарат в носещата матрица до образуване на дозична смес; и формуване на дозичната смес в дозична форма, която, когато се постави във водна среда почти напълно се разпада за по-малко от около 20 секунди така, че във водната среда да се освободи фармацевтичният препарат.
16. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на прибавяне на ефервесцентен агент към прахообразната носеща матрица, който подпомага разпадането на дозичната форма.
17. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на прибавяне на свързващ агент към прахообразната носеща матрица, който подпомага формуването на дозичната форма.
18. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на прибавяне на ароматизиращ агент към прахообразната носеща матрица за подобряване на вкуса на дозичната форма.
19. Метод съгласно претенция 15, характеризиращ се с това, че включва допълнителен етап на нанасяне на покритие върху външната повърхност на дозичната форма за подобряване на цялостта на дозичната форма.