HUT74514A

HUT74514A - Rapidly dissolving oral dosage form

Info

Publication number: HUT74514A
Application number: HU9602068A
Authority: HU
Inventors: Loyd V Allen; John Desmond Davies; Bingnan Wang
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv; Univ Oklahoma
Priority date: 1994-01-27
Filing date: 1995-01-24
Publication date: 1997-01-28
Also published as: SG46962A1; JP2902785B2; IL112446A0; JPH09511489A; AU680345B2; PL315685A1; BG100749A; CA2181990A1; DE69512638D1; EP0743850B1; SK91096A3; HU9602068D0; AU1688595A; CA2181990C; DE69512638T2; KR100258642B1; FI962989A; NZ279674A; EP0743850A1; BR9506579A

Description

A találmány tárgya részecsketartó mátrix, amely alkalmas gyorsan oldódó, szilárd gyógyszerészeti dózisforma előállítására.

Az idősebb korú népesség jelenlegi, illetve jövőben való növekedése az Amerikai Egyesült Államokban ismert. Jelenleg az Amerikai Egyesült Államok népességének 12 %-a 65 éves vagy ennél idősebb és körülbelül 30 %-uk különféle gyógyszerekkel kezelt. Valószínűleg 10 - 60 % hatóanyag, illetve kezelésben alkalmazott gyógyszerigény-növekedés várható a fenti időskorú lakosság számára bizonyos kormányprogramok keretében. Annak ellenére, hogy felismerték a fenti idős korú emberek aránytalanul nagyobb mennyiségű gyógyszerfogyasztását, a korosztály igényeit kielégítő formuláit alakok készítésére nem fordítottak figyelmet. A különféle gyógyszerkészítményeket három fő csoport számára állítják elő: csecsemő, gyermekek és felnőttek részére. A csecsemők gyógyszerigénye nyilvánvalóan eltér a gyermekek 2-12 éves korú igényeitől és a gyermekek számára készült gyógyszerek nyilván eltérnek a felnőttek számára készült gyógyszerektől. Számos idős korú beteg nehézségekkel tudja csak lenyelni a tabletta vagy kapszula formákat, ennek ellenére a dózisformák legnagyobb

része idős emberek számára is tabletta vagy kapszula forma.

A bevonat nélküli tabletták előállítása egyszerű és gazdaságos, azonban igen gyakran ezek lenyelése nehéz, mivel a torokban egy kellemetlen érzés keletkezik. A bevonattal rendelkező tabletták és kapszulák valamennyivel könnyebben lenyelhetők, azonban a kor növekedésével számos hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítményt amelyet az egyes betegnek adagolnak - csak igen nagy nehézségekkel tud a beteg elfogadni. A folyékony dózisformákat viszonylag könnyebben adagolhatják, azonban ezek drágábbak, könynyen kiönthetők, gyakran rossz ízűek, ezen túlmenően a dózisegység nagyobb térfogatot foglal el, valamint a jellegükből eredően bizonyos instabil tulajdonságokkal is rendelkeznek. Nyilvánvalóvá vált, hogy az idősebb korosztály számára eltérő módszereket kell alkalmazni és ez a korosztály különös figyelmet érdemel az új gyógyszerkészítmény fejlesztésében, a termék formulálásában, a gyógyszeradagolásban, a termék csomagolásában, a termék jelzéssel történő ellátásában, az információ szolgáltatásában, illetve a termék marketing és eladási formáiban. Az ilyen betegekben egy hasznos és könnyen kezelhető új dózisforma nagy előnyökkel járna.

A gyermekgyógyászati kezelésnek alávetett gyermekek általában nehézségekkel küzdenek a különböző formák lenyelésében mindaddig, amíg 10-16 éves kort el nem érnek. A fiatalabb gyermekek általában vagy rágógumi típusú rágható tabletta formákat szednek vagy a tablettát összetört formában és a szokásos tablettákat étellel/itallal keverve fogyasztják vagy folyékony formát kapnak. A rágható tablettaforma általában megfelelő dózisegység, azonban gyakran az íze nem megfelelő. A szokásos tabletták összetörése, • ·

- 3 ételhez és italhoz való keverése időigényes, nem tiszta, illetve gyakran nem megfelelő nehézkes eljárás. A folyékony dózisformákkal kapcsolatos - amelyek lehetnek például szirupok - probléma, hogy ezek nagy térfogatot igényelnek, ízük gyakran nem megfelelő, valamint a hatóanyagok gyakran folyékony állapotban nem stabilak és inkább szilárd formában lennének azok, amely forma lehetne tabletta. Egy gyakorlatilag jól használható új dózisforma az ilyen betegek számára ugyancsak nagy előnyöket jelentene.

A bebörtönzött betegek gyakran nem nyelik le a betegségük kezelésére adott tablettákat, hanem csak ezt tettetik. Ezek a szájüregben tartott tabletták összegyűlhetnek és hirtelen túlzott hatást fejthetnek ki. Nyilvánvalóan ez igen veszélyes lehet. Egy olyan dózisforma, amely nem maradhat érintetlen amennyiben az orális üregbe kerül, hasznos lehet az ilyen betegek kezelésében.

A szakirodalomban több, gyorsan oldódó terméket leírtak és ezek kereskedelemben is kaphatók. Ezek a termékek számos hátránynyal rendelkeznek, mint például bonyolult gyártási eljárások, az ízmaszkírozás szükségessége, illetve az elő-, illetve poszt-terhelési eljárások alkalmazásának igénye. Az egyik kereskedelemben kapható dózisformát liofilizálás vagy fagyasztva szárítás segítségével állítják elő, amely előállítási eljárás lassú és költséges. Mivel az anyag egyes adagjait egységben kell kezelni az eljárás során, a tablettát folyamatos eljárásban nem állíthatják elő úgy, hogy a folyamat elejére a nyersanyagok jutnak be, és a folyamat végén a végtermék kerül ki. Ezek a tabletták vagy előzetesen terheltek (azaz a hatóanyagot a tablettamátrixhoz azelőtt adagolják, mielőtt a tablettát előállítják) vagy poszt-terheltek lehetnek (azaz a hatóanyagot azután adagolják, miután az úgynevezett üres tablettát előállították).

A másik nehézség egy fagyasztva szárított dózisforma előállítása esetében, az ízmaszkírozás. Ahhoz, hogy a rossz ízú hatóanyag ízét hatásosan maszkírozzák, általában az szükséges, hogy a hatóanyagot mikrokapszulázzák vagy nanokapszulázzák. Az előállítás során amennyiben ezek az anyagok előre-terheltek a hatóanyag által, a kapszula héj anyag a tablettaelőállítás során feloldódhat, és így a hatóanyag a tablettamátrixba szivároghat, ami ezután rossz ízt eredményez. A mennyiben a tabletta utólag-terhelt, ez a tabletta rossz kialakulását eredményezheti, aminek következtében a tablettát el kell dobni vagy ismét fel kell dolgozni és ez az eljárás külön költségét jelenti.

Másik, kereskedelemben kapható dózisforma előállítása során szilárd fázisú oldás-eljárást alkalmaznak. Ezek az eljárások költségesek és további költséget jelentenek a tabletta esetében. A tabletta ebben az esetben poszt-terhelt formában állítható csak elő. Ez azért szükséges, mert a hatóanyagok általában vízben és alkoholban oldhatók, amely oldószereket a tabletta előállítási eljárásban alkalmaznak. Ami a fent leírt, fagyasztva szárított dózisforma előállítási eljárást illeti, amikor a hatóanyag oldatot utólag terheljük a mátrix anyagra, akkor a tabletta deformálttá válik. A másik probléma, amely a szilárdfázisú oldással végzett eljárásban felmerül, az oldószer kiválasztása, amely oldószer elég gyorsan elpárolog, azonban nem támadja meg az aktív hatóanyagot körülvevő mikrokapszula burkot.

A pezsgőtabletta dózisformák olyan anyagokat tartalmaznak,

amelyek elősegítik a tabletta széttördelődését és oldódását, továbbá egyben bizonyos hatóanyagok esetében az íz maszkírozására is szolgálnak. Ezek a tabletták általában körülbelül sztöchiometriás mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot és valamely savat, például citromsavat vagy borkősavat tartalmaznak, amelyek reakciójuk során szén-dioxidot termelnek, ami ezután a tabletta szájban történő felbomlását eredményezi. Az ilyen kerekedelemben kapható pezsgőtabletták egyik hátránya az, hogy a szájban hab keletkezik, amely számos betegnek kényelmetlen érzést okoz.

A találmány tárgya szemcsés alakú mátrix, melyre jellemző, hogy egy elsődleges polimer komponens - amely oldatban töltéssel rendelkezik -, egy oldódást elősegítő komponens, amely ugyanolyan előjelű töltéssel rendelkezik oldat formában, mint az elsőrendű komponens, továbbá egy töltőanyag, amely a fenti oldhatóságot elősegítő komponens vizes oldatában nagyobb oldhatósággal rendelkezik, mint a polimer elsődleges komponens.

A találmány tárgya továbbá gyors oldódású, szilárd gyógyszerészeti dózisforma, azzal jellemezve, hogy egy elsőrendű polimer komponenst tartalmaz, amely oldatban határozott töltéssel rendelkezik, továbbá egy oldódást segítő komponenst, amely oldatban határozott töltéssel rendelkezik, amely töltés azonos előjelű, mint az elsődleges komponens töltése, továbbá egy töltőanyagot tartalmaz, amely a fenti oldódást elősegítő komponens vizes oldatában nagyobb oldhatósággal rendelkezik, mint a polimer elsődleges komponense; ezen túlmenően gyógyszerészeti hatóanyagot tartalmaz, amely a részecskeformájú tartó mátrixban diszpergált; és a tartó mátrix teljesen dezintegrálható - kevesebb, mint 20 másodperc

alatt amennyiben a dózisformát vizes környezetbe helyezzük abból a célból, hogy a gyógyszerészeti hatóanyagot a vizes környezetbe kibocsássuk.

A találmány tárgya egy részecsketartó mátrix, szilárd dózisforma, amely ebből készül és amely csak néhány másodperc időtartamot igényel ahhoz, hogy amikor az orális üregbe, azaz a szájüregbe helyezzük dezintegrálódjon és oldódjon, valamint eljárás ilyen tartó mátrix és dózisforma előállítására. A jelen leírásban bemutatott gyorsan oldódó tablettaforma - amelyet a találmány szerinti mátrixból állítunk elő - számos szokásos tablettatulajdonsággal rendelkezik az adagolás időpontjáig, mint például szokásos méret, stabilitás, könnyű kezelhetőség, könnyű szállíthatóság, a dózis könnyű változtathatósága és adagolása. Amennyiben a találmány szerinti dózisformát a szájba helyezzük, a nyál oldószerként szolgál és a dózisformát gyorsan feloldja, a beteg pedig a kezelő hatóanyagot folyadék formában nyeli le. A találmány szerinti gyorsan oldódó tabletták néhány problémát kiküszöbölnek - amely az egyéb orálisan oldódó tabletták sajátsága és azok felépítéséből ered -, mivel a mátrixot, illetve az aktív hatóanyagport elegyítjük és tablettaformává alakítjuk ugyanolyan módon, mint a szokásos tabletták esetében azzal az eltéréssel, hogy igen enyhe komprimálási nyomást alkalmazunk a találmány szerinti tabletták előállítása során.

Amennyiben a hatóanyag íz nélküli vagy igen enyhe ízzel rendelkezik, a dózisforma lényegében ízmentes formává alakítható. Amennyiben a hatóanyag jellemző nemkívánatos ízzel rendelkezik, az ízt vagy különféle módszerekkel megváltoztatjuk - például

ízesítő anyagokat alkalmazunk és ezt megfelelővé alakítjuk - vagy a hatóanyagot mikrokapszulázzuk vagy nanokapszulázzuk bevonattal, amely bevonat savas pH érték mellett oldódik és ezt a mikrokapszula vagy nanonokapszula formát helyezzük a találmány szerinti tablettába. A találmány szerinti gyorsan oldódó tablettaforma nemcsak alkalmas időskorú, gyermekkorú és bebörtönzött betegek kezelésében történő felhasználásra - mint könnyen alkalmazható tabletta hanem hosszabb távú előnyt is jelent, mivel a beteg panaszai az adagolással kapcsolatban megszűnnek, kevesebb kórházi kezelés szükséges emiatt az adagolási panasz miatt, továbbá az élet minősége és az egészségi állapot a lakosság körében javult.

Ezen túlmenően, a találmány szerinti dózisforma nemcsak a szájüregen keresztül adagolható, hanem adagolható, mint gyorsan oldódó tabletta más testnyílásokba is, amelyek nedves környezetűek, mint például a rektum.

Általában a találmány szerinti eljárás maximálisan négy lépésből áll. Az első lépés során egy korszerű részecskealakú port állítunk elő, amely a tabletta tartó mátrixaként szolgál. A második lépésben gyógyszerészeti hatóanyagot, mint például antihisztamint, pangáscsökkentőt vagy antibiotikumot elegyítünk a fenti porral. Egyéb adalékanyagokat is adhatunk a keverékhez. A harmadik lépésben a keveréket tablettaformává alakítjuk. Végül a negyedik lépésben a tabletta külső felületére bevonatot vihetünk fel abból a célból, hogy a tabletta épségét, illetve tartósságát j avítsuk.

A találmány tárgya részletesebben, részecskeformájú tartó mátrix, amely alkalmas gyógyszerészeti dózisforma előállítására, valamint eljárás ennek előállítására. A találmány szerint eljárás azzal jellemezhető, hogy egy vizes készítményt állítunk elő, amely továbbá az alábbiakat tartalmazza: (1) vizes közeget, (2) tartó anyagot, amely egy elsődleges polimer komponensből áll, amely egy határozottt töltéssel rendelkezik, egy oldhatóságot segítő komponenst tartalmaz, amely képes ugyanolyan előjelű határozott töltést viselni, mint az elsődleges komponens, továbbá töltőanyagot tartalmaz, így az oldhatóságot elősegítő komponens vizes oldatban való oldhatósága nagyobb, mint az elsődleges komponensé (3) illékonyságot elősegítő segédanyagot tartalmaz, amely elősegíti a vizes közeg elpárolgásának sebességnövelését, valamint a hordozó hatóanyag térfogatát és porozitását növeli a szárítás során, és kívánt esetben (4) puffer anyagot tartalmaz, amely alkalmas a tartó hatóanyag komponenseinek határozott töltését megőrizni. A vizes készítményt cseppenként egy szárítókamrába vezetjük, amely előre meghatározott hőmérsékletre melegített, és így valamennyi vizes közeg elpárolgását biztosítjuk, és az illékonyságot segítő segédanyag elpárolgását elvégezzük a cseppekből. A folyamat során szárított és kiterjedt részecsketérfogatú hordozóanyagot nyerünk, amely a részecsekeformájú hordozó mátrixot tartalmazza.

A részecsekeformájú hordozó mátrix az alábbi alkotóelemeket tartalmazza: (1) polimer elsődleges komponens, amely határozott töltéssel rendelkezik oldat formában, (2) oldhatóságot segítő komponens, amely határozott töltéssel rendelkezik oldat formában, és töltése azonos előjelű, mint az alsődleges komponens töltése, és (3) töltőanyag. Az oldhatóságot elősegítő komponens vizes ol• ···

- 9 datban nagyobb oldhatósági!, mint a polimer elsődleges komponens abból a célból, hogy a részecskeformájú hordozó mátrix oldhatóságát elősegítse, amennyiben ez vizes környezettel érintkezik.

Amennyiben a hordozó mátrixot vizes közegbe visszük, ez alapjában teljesen feloldódik - kevesebb, mint körülbelül 20 másodpercen belül - és dezintegrálódik. A hordozó mátrix lényegében teljesen dezintegrálható - kevesebb, mint körülbelül 10 másodperc - vagy előnyösebben körülbelül 1 másodperc - körülbelül 6 másodperc közötti időtartam alatt -. A részecskeformájú hordozó mátrix térfogatsúrúsége előnyösen körülbelül 0,03 g/ml - körülbelül 0,06 g/ml közötti. A részecskeformájú hordozó mátrix térfogatsúrúsége lehet 0,003 g/ml - körülbelül 0,3 g/ml közötti.

A készítményben az elsődleges polimerkomponens tartalmazhat egy első polipeptidet és az oldhatóságot elősegítő komponens tartalmazhat egy második polipeptidet. Előnyösebben, az első polipeptid egy nem hidrolizált zselatin, és a második polipeptid egy hidrolizált zselatin. Mind az első polipeptid, mind a második polipeptid határozott pozitív töltéssel rendelkezhet. Más esetben az első polipeptid és a második polipeptid határozott negatív töltést hordozhat. A részecskeformájú hordozó mátrix továbbá tartalmazhat puffért abból a célból, hogy az elsődleges hordozókomponens és az oldhatóságot elősegítő komponens határozott töltését fenntartsuk.

A találmány tárgya továbbá gyorsan oldódó, szilárd gyógyszerészeti dózisforma, amelyet valamely aktív hatóanyagból, mint például gyógyszerészeti termékből készítünk, amelyet a részecskeformájú hordozó mátrixban, a fent leírt mátrixban, alaposan ke10 verünk és diszpergálunk, majd a keveréket tablettaformává alakítjuk. Amennyiben ezt a dózisformát vizes közegbe helyezzük, a hordozó mátrix lényegében teljes mértékben dezintegrálható körülbelül 20 másodperc alatt abból a célból, hogy a gyógyszerészeti hatóanyagot a vizes környezetbe kibocsássuk. A hordozó mátrix lényegében teljesen dezintegrálható - kevesebb, mint 10 másodperc vagy előnyösebben körülbelül 1 másodperc - körülbelül 6 másodperc időtartamon belül. A dózisforma továbbá tartalmazhat pezsgést eredményező segédanyagot, amely elősegíti a dózisforma dezintegrálódását, ezen túlmenően tartalmazhat kötőanyagot és ízesítőanyagot is. A dózisforma polimer bevonattal is ellátható a külső felületen abból a célból, hogy javítsuk a tabletta épségét. A dózisforma sűrűsége körülbelül 0,1 g/ml - körülbelül 0,2 g/ml közötti.

A részecskeformájú hordozó mátrix előállítása

A találmány szerinti előnyös eljárásban a részecskeformájú hordozó mátrixot spray-szárító eljárással állítjuk elő, amely a szakemberek előtt ismert eljárás. A mátrix előllításában alkalmazott készítmény komponensei egy hordozó hatóanyag, amely egyik eljárás szerint egy zselatin és egy hidrolizált zselatin, valamint ezen túlmenően töltőanyag, amely megnöveli a hordozómátrix tömegét és oldhatóságát, illetve az ebből készült tabletta tömegét és oldhatóságát. A másik komponens egy illékonyságot elősegítő anyag, amelynek állékonysága meghaladja a víz elpárolgási sebességét és lehet például alkohol, előnyösen etanol. A készítmény másik komponense egy puffer, amelynek szerepe, hogy

a hordozóanyag komponenseinek határozott töltését fenntartsa, amely töltés lehet vagy pozitív (amennyiben a készítmény pH értéke semleges pH érték alatti) vagy negatív (amennyiben a pH érték semleges pH érték feletti). Előnyösen a hordozó mátrixot határozott pozitív töltésű formában tartjuk valamely savas puffer segítségével, amely lehet például citromsav. A készítmény továbbá vizes közeget, mint például vizet tartalmaz.

A spray szárítási eljásárásban kritikus fizikai jellemzők azok, hogy a tartó- vagy hordozó hatóanyag (például fehérjék) határozott töltését és oldhatóságát, illetve a illékonyságot elősegítő anyag elpárolgási jellemzőit (amely lehet például etanol) biztosítsuk. Előnyös megvalósítás szerint a hordozóanyag egy polimer elsődleges komponenst és egy oldhatóságot elősegítő komponenst, valamint egy töltőanyagot tartalmaz. Az oldhatóságot elősegítő komponens elősegíti a hordozó mátrix tartó funkcióját amennyiben ez szárított részecskeformájú, ugyanakkor meggyorsítja a hordozó mátrix oldódási sebességét, amennyiben a tablettát vizes környezetbe, például nyálkörnyezetbe helyezzük a száj üregbe. A találmány szerinti készítményben előnyösen a hordozóanyag elsődleges és oldhatóságot elősegítő komponensei két eltérő zselatin-forma, amelyek egy nem módosított forma (az elsődleges polimer komponens) és egy hidrolizált forma (az oldhatóságot elősegítő segédanyag). Ezek együttesen a szárított részecskékben hordozó mátrixot képeznek. Mindkét zselatin forma kereskedelemben kapható anyag. A hidrolizált zselatin elősegíti, hogy a nem módosított zselatin a mátrix szerkezeti komponense legyen, ugyanakkor megnöveli a mátrix oldhatóságát is. Ez a növekedési • '· ’·’· ···· ·· • . · ·

- « · Λ faktor pedig egyes esetekben kétszeres oldhatóság is lehet. Egy kísérlet során, amelyben a részecskeformájú mátrixot csak zselatinból, vízből és alkoholból képeztük, a porforma körülbelül 25 másodperc alatt oldódott. Amennyiben a készítményhez hidrolizált zselatint adagoltunk, a kapott porforma körülbelül 15 másodperc alatt oldódott. A találmány szerinti előnyös eljárásban a fehérje és a fehérje hidrolizátum oldatát megsavanyítjuk, előnyösen körülbelül 4 - körülbelül 5,5 pH közötti értékre. Ez a savas környezet azt okozza, hogy a készítményben található protein komponensek határozott pozitív töltéssel rendelkeznek. A zselatinokon kívül vagy ezekkel együtt, a készítmény elsődleges hordozókomponense és/vagy oldhatóságot elősegítő komponense lehet más polimer, mint például cellulóz-származékok, polietilén-glikol-származékok és cukor-származékok.

A határozott pozitív töltés a protein molekulákon azt eredményezi, hogy az egyes protein molekulák egymást taszítják az oldatban, emiatt csökkentik azt a tendenciát, hogy a protein molekulák egymáshoz kapcsolódjanak. Ebből eredően, a protein molekulák egymástól taszítottak maradnak az oldatban, illetve a spray-szárítási eljárás során, amikor a cseppecskék száradnak, részecskévé alakulnak, és a képződő por viszonylag alacsony térfogat sűrűségű, általában körülbelül 0,03 g/ml - körülbelül 0,06 g/ml sűrűségű anyaggá alakulnak. A töltőanyag hozzájárul a töltési sűrűséghez és tömeghez, a tartó mátrix stabilitásához, valamint megnöveli azt a sebességet amellyel a tartó mátrix oldódik. Alkalmazható töltőanyagok például a szénhidrátok, mint például a mannától, a szorbitol, a szukróz és a xilitol, továbbá az akácia. Előnyösen alkalmazható töltőanyagok a mannától és a szorbitol.

Amennyiben az oldószerrendszerben etanolt alkalmazunk (vagy más állékonyságot segítő hatóanyagot használunk) ez csökkenti az oldószer elpárolgási hőmérsékletét és egy porózusabb részecske előállítását eredményezi, amelynek térfogatsúrűsége kisebb, azaz nagyobb térfogattal rendelkezik. Kísérleteink során kimutattuk, hogy amennyiben vizes oldószerként önmagában vizet alkalmazunk a a cseppeknél a spray-szárítókamrába bevezetett készítményben, a cseppek összehúzódnak és így sűrűségük megnövekszik annak során, a mikor a spray bevezető fejtől a szárítókamrán át a gyűjtőkamrába kerülnek a spray-szárító egységben. Amennyiben az oldószerbe egy állékonyságot elősegítő segédanyagot, mint például etanolt elegyítünk, a cseppek szerkezetén belül számos pórus és csatorna keletkezik az elegy elpárolgása során, amely a cseppből megtörténik a szárítási eljárás folyamán. A cseppből képződő részecske nagyobb porozitású és kisebb sűrűségű, ezen túlmenően kitágul, és ebből eredően a por nagyobb tömegtérfogattal rendelkezik.

Más kísérletben kontroll kísérlet során, egy olyan formált alakot állítunk elő, amelyből az etanolt elhagyjuk és így egy olyan részecskeformájú tartó mátrix port nyerünk, amelynek térfogat sűrűsége 0,077 g/ml (fajlagos tömegtérfogata körülbelül 13 ml/g) és tömegtérfogata 180 ml. A hasonló kezdeti mennyiségű kiindulási annyaggal végrehajtott művelet esetében - amennyiben a kiindulási anyag etanolt is tartalmaz - egy olyan részecskeformájú tartó mátrix port nyerünk, amelynek térfogatsúrűsége 0,049 g/ml (fajlagos térfogata körülbelül 20,4 ml/g) és tömegtérfogata ····

- 14 450 ml. A készítmény 10 g mannitol, 5 g szorbitol, 0,4 g citromsav, 0,15 g szukróz, 0,15 g Explotab^R, 1 g zselatin G8-275, 1 g zselatin-hidrolizátum tartalmú, illetve 500 ml térfogatra kiegészítő mennyiségű vizet tartalmaz. A készítményhez a fentiek esetében 150 ml etanolt adagoltunk.

Az fajlagos térfogat elnevezés alatt azt értjük, hogy egy adott mennyiségű részecskeformájú tartó mátrix anyag térfogata milyen mennyiség. A valós térfogat elnevezés alatt azt a térfogatot értjük, amely egy adott részecskeformájú tartó mátrix anyag térfogata, miután a mennyiségből az illő területet, illetve az adott mennyiségű anyaghoz tartozó üres területben található anyagot elpárologtattuk. A térfogatsűrúség elnevezés alatt a leírásban a részecskeformájú hordozóanyag egy adott mennyiségének tömegét értjük, osztva az adott mennyiséghez tartozó térfogattal. A fajlagos térfogat elnevezés alatt egy adott mennyiségű részecskeformájú hordozóanyag tömegtérfogatát értjük, osztva a mennyiség tömegével. A porozitás elnevezés alatt az alábbi százalék értéket értjük:

tömeqtérfocrat - valós térfogat x 100 tömegtérfogat

Ez azt jelenti, hogy egy olyan termék esetében ahol nagyobb tömegtérfogatot nyerünk, amelyhez etanolt adagoltunk - és így az oldószer elpárolgási hőmérsékletét is csökkentettük - növeltük ennek következtében az oldószer elpárolgási sebességét. A részecske porozós természetének megőrzése alapvető fontosságú abból a célból, hogy az előállított tablettaforma ebből az anyagból készülve, gyorsan oldódjon. A porozitás elősegíti a nyál kapilláris mozgását a tabletta belsejébe, és megnöveli a hordozó tabletta mátrix anyag oldódási sebességét.

A készítményben a puffer anyag jelenléte azt szolgálja, hogy a hordozó mátrixban található molekulák határozott töltését fenntartsuk. Előnyös megvalósítás szerint a protein komponensek határozott pozitív töltését úgy tarthatjuk fennt, hogy savas segédanyagot, mint például citromsavat alkalmazunk. Amennyiben a hordozó mátrix vizes oldattal érintkezik, a hordozómátrixban található fehérjék pozitív töltést nyernek és azonnal taszítják egymást amint oldódnak. Ebből eredően a tabletta részecskéi egymást taszítják és ez megnöveli a tabletta dezintegrálódásának sebességét . Hasonló eredményt nyerhetünk úgy, hogy az elegyet meglúgosítjuk például nátrium-hidrogén-karbonát puffer alkalmazásával (amely a hordozó mátrix polipeptid komponenseinek határozott negatív költést kölcsönöz).

A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a tartó mátrix elsődleges komponense és az oldhatóságot elősegítő adalékanyag komponense általában a vizes készítmény száraz komponenseinek 2 - 20 %-át képezik együttesen (tömeg%, ahol a készítmény az elsődleges és másodlagos oldódást elősegítő komponenst, továbbá töltőanyagot, illetve puffért tartalmaz). Ezt a készítményt alkalmazzuk a részecskeformájú tartó mátrix előállítására. Előnyösebben, a készítmény fenti anyagtartalma 3-18 %, legelőnyösebben

6-16 % közötti. Legelőnyösebben az elsődleges komponens, illetve az oldhatóságot elősegítő komponens, a tartó mátrixban együttesen a vizes készítmény 10- 14 %-át képezi a száraz komponensekre vonatkoztatva.

• · · · • · ··

- 16 Ezen túlmenően, a töltőanyag a tartó mátrixban általában a vizes készítmény száraz komponenseinek 60-96 %-át képezi (tömeg%), amely készítményt ezután a részecskeformájú tartó mátrix előállítására alkalmazunk. Előnyösebben, a fenti töltőanyag tartalom 75-92 %, legelőnyösebben 80-90 % közötti. Még előnyösebben a töltőanyag mennyisége a hordozó mátrixban a vizes készítmény szárazanyag részére vonatkoztatva 82-88 % közötti. Ezen túlmenően a hordozó mátrix puffer anyaga általában a vizes készítmény szárazanyag részének 0-30 %-át képezi (tömeg%), amely vizes készítményt a részecske formájú hordozó mátrix előállítására alkalmazunk. Előnyösebben ez a pufferanyag tartalom 1-16 % és előnyösebben 1-6 % közötti. Legelőnyösebben a hordozó mátrix puffer anyag tartalma a vizes készítmény száraz részének 1-3 %-a.

A tabletta képzése

Mielőtt a részecskeformájú hordozó mátrixot tabletta formává alakítjuk., a gyógyszerkészítmény, hatóanyag, aktív hatóanyag vagy gyógyszerészeti anyag megfelelő mennyiségét - amennyiben szükséges ízesítőanyagot - adagoljuk adott mennyiségben a részecskeformájú hordozó mátrix anyaghoz. Kívánt esetben a keverékhez kis mennyiségű pezsgést okozó segédanyagot adagolunk, amely elősegíti a tabletta részecskéinek kezdeti dezintegrálódását. A tabletta forma ismert eljárásokkal állítható elő, amelyek a szakember számára ismertek, például a tablettát közvetlen préseléssel állíthatjuk elő. Más esetben a tablettát úgy állíthatjuk elő, hogy először egy nedvesítő anyagot, mint például alkoholt adagolunk • · ·

- 17 hozzá, majd a készítményt komprimáljuk vagy öntjük. Más esetben a tablettát úgy állíthatjuk elő, hogy először kötőanyagot adagolunk a keverékhez, amely lehet például polivinil-pirrolidon, majd az elegyet komprimáljuk vagy öntjük és így megfelelő tablettát állítunk elő. A leírt dózisforma egy vagy több segédanyagot is tartalmazhat, amelyet a szakember könnyen megválaszthat, és ezek lehetnek például ízanyagok, hígítóanyagok, színezőanyagok, kötőanyagok, töltőanyagok, kompakt formát elősegítő hordozóanyagok, pezsgést elősegítő segédanyagok, illetve nem pezsgést okozó dezintengrálószerek, mint például azok, amelyeket az 5 178 978 számú 1993. január 12-én közzétett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben (Wheling és munkatársai) és az 5 215 756 számú 1993. június 1-én közzétett (Gole és munkatársai) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírtak, amelyeket referenciaként adunk meg. Részletesebben, a tabletták nem limitáltan az alábbi alkotóelemeket tartalmazhatják: zselatin (kereskedelemben kapható Pharmagel^R A és B, A-típusú 275 Bloom, és B-típusú 100 Bloom), hidrolizált zselatin, cukrok (mannitol, szukróz), szerves savak (citromsav, borostyánkősav), nátrium-hidrogén-karbonát, etanol, dezintegráló szerek, mint például Explotab^R (nátrium-keményítő-glikolát) és AcDiSol^R (módosított cellulóz gumi), keményítő, polivinil-pirrolidon polimerek, alginsav, töltőanyagok és elektromos töltést okozó segédanyagok, mint például akácia és polietilén-glikol polimerek.

Miután a keveréket tabletta formává alakítottuk, kívánatos lehet, hogy a tabletta külső felületére igen vékony bevonatot vigyünk fel. A bevonat feladata amennyiben ilyet alkalmazunk az, • · · · · · ···· · · ·· ···

- 18 hogy a tabletta épségét és érintetlenségét javítsa. A tabletta porózus jellegéből fakadóan ez eléggé érzékeny és törékeny, általában a bevonat által biztosított védelem előnyös lehet. Az alkalmazott bevonat lehet valamely polimer, mint például polivinil-alkohol vagy polivinil-pirrolidon, amely az alkalmazás során a tabletta felületén, illetve belsejében egy polimer hálót képez. Ez a háló a tablettát érintetlen formában tartja, azonban nem inhibiálja a kapilláris felvételt a tabletta által, amenyiben a tablettát vizes közegbe helyezzük a szájüregben. Ezzel együtt az oldódási idő emiatt a bevonat miatt enyhén megnövekedhet (lásd 17. példa).

A tabletta előállítása során a tabletta keveréket megfelelő mennyiségű részecske hordozó mátrix és megfelelő mennyiségű gyógyszerészeti vagy hatóanyag elegyének képzésével állítjuk elő, és kívánt esetben egy habzást okozó pezsgőkeveréket, egy kötőanyag oldatot és/vagy valamely ízesítőanyagot is alkalmazunk.

A gyógyszerkészítményt a dózisforma készítésének különböző szakaszaiban is adagolhatjuk az adott körülménynek megfelelően. Az aktív hatóanyagot közvetlenül a folyékony készítményhez adagolhatjuk a spray-szárítási eljárás előtt vagy ennek során a bemeneti fúvókában. A kapott terméket ezután a tablettákba foglalhatjuk. Más eljárás szerint a gyógyszer hatóanyagot nem kezelt vagy kapszulázott formában a részecske formájú hordozó mátrixszal elegyítjük (a spray-szárítási eljárás után azonban a kötőanyag - amennyiben kötőanyagot alkalmazunk - beadagolása előtt vagy ezt követően) és ezután állítjuk elő a tablettákat. Más eljárás szerint a gyógyszerészeti hatóanyagot közvetlen ada- 19 golással az előre elkészített tablettákra vihetjük fel egy spray bevonat vagy csepp bevonat készítési eljárás segítségével.

Mint korábban leírtuk, a pezsgést elősegítő keverék a kötő oldat (amelyet kötőanyagként is jelölünk a leírásban), valamint az ízesítő anyag adagolása kívánt esetben elvégezhető. Amennyiben alkalmazzuk, a kötőanyag oldat és a pezsgést elősegítő keverék a hordozó mátrix porkeverékhez körülbelül 20:10:1 arányban adagolható (hordozó mátrix:kötőanyag oldat:pezsgést elősegítő keverék). A pezsgést elősegítő keverék általában sztöchiometrikus mennyiségű citromsav/borkősav és nátrium-hidrogén-karbonát elegyet tartalmaz por formában. Különféle változatokban a pezsgést elősegítő keverék az alábbi alkotóelem arányokkal rendelkezhet:

(1) citromsav:nátrium-hidrogén-karbonát, 1:1,2 (2) borkősav:nátrium-hidrogén-karbonát, 2:2,24, (3) citromsav:borkősav:nátrium-hidrogén-karbonát, 1:2:3,4.

A keverék enyhén savas kémhatású, ennélfogva egy bizonyos savas érzést okoz a szájban a termék oldódása során. Ez fanyar érzés. Mint fent leírtuk, a pezsgést elősegítő keverék jelenléte minimális mennyiségű és szájban csaknem egyáltalán nem érzékelhető. Ennek jelenléte elősegíti a porózus részecskék elválását és megnöveli a kapillaritást a tabletta oldódása során, amikor a tabletta a szájüregbe kerül, így csökkenti a tabletta oldódási idejét (lásd 15. példa). A pezsgést elősegítő keverék továbbá a szájüreg nyálképzését is stimulálja.

A kötőanyag oldat a találmány szerinti egyik kivitelezés során 1 % PVP-40 etanolos oldat (lásd például a 14. példát). Más alkalmazható kötőoldatok tartalmazhatnak PEG 1000 és PEG 4000

- 20 keveréket alkoholban, PVP 1000 keveréket alkoholban. Az aceton is alkalmazható az etanol helyett oldószerként vagy más alkoholokat is alkalmazhatunk ezekben a készítményekben. A kötőanyag oldat ezen túlmenően adott mennyiségű felületaktív anyagot is tartalmazhat, amely lehet nátrium-lauril-szulfát és amelynek alkalmazásával a dózisforma oldódási sebességét növelhetjük. A kötőanyag oldat, amennyiben ilyen oldatot alkalmazunk, lassan keverhető a sray-szárított porhoz, majd a keveréket körülbelül 40-50°C hőmérsékleten száríthatjuk.

A tablettaelőállítás egyik eljárása során egy adott mennyiségű tablettakeveréket enyhén komprimálunk. Az így előállított tablettákat ezután igen vékony bevonattal láttuk el valamely szerves polimer oldat alkalmazásával, amelyben a szerves oldószer gyorsan elpárolog és így a polimerháló a tabletta felületén marad. Ez a külső vékony háló elősegíti a tabletta érintetlenségét a kezelés során. Az alkalmazott polimerek nem limitáltan lehetnek PVP és PVA. A bevonatot előállíthatjuk úgy, hogy a tablettát olyan kamrába helyezzük, amely bevonó anyaggal telített atmoszférájú. Más eljárás szerint a bevonatot úgy állíthatjuk eló, hogy a bevonó anyagot enyhe spray formában alkalmazzuk a tabletta felületére.

A találmány tárgya olyan tabletta, amely sokkal könnyebb (például 50 mg tömegű), mint az összehasonlítható jellemzően alkalmazott kereskedelemben kapható tabletták (például 400-500 mg tömegúek).

A találmány tárgya továbbá olyan tabletta, amely a szájüregben - kevesebb, mint körülbelül 20 másodpercen belül - dezinteg21 rálódik. Előnyösebben a találmány szerinti tabletta a szájüregben kevesebb, mint 10 másodperc időtartamon belül dezintegrálódik. Különösen előnyösen a találmány szerinti tabletta a szájüregben - kevesebb, mint körülbelül 6 másodperc időtartam alatt - dezintegrálódik. Legelőnyösebben a tabletta a szájüregben körülbelül 1 másodperc - körülbelül 4 másodperc időtartamon belül dezintegrálódik. A kapott tabletta térfogatsúrűsége előnyösen körülbelül 0,1 g /ml - körülbelül 0,2 g/ml közötti, de a fenti határértéknél nagyobb vagy ennél kisebb is lehet. A porozitás értéke általában előnyös esetben körülbelül 50-75 %.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti készítményeket és dózisformákat, bemutatjuk az előnyös megvalósításokat, valamint az előnyös eljárásokat ezek előállítására. A példák nem jelentik a találmány tárgyának korlátozását .

Standard oldási tesztvizsgáját! eljárás

A tabletta anyag oldódását meghatározó tesztvizsgálati eljárás az USP dezintegrálási eljárás módosított változata, amelyben a tablettákat tisztított vízben 37°C hőmérsékleten keverjük. A jelen tesztvizsgálati eljárás körülményei: 600 ml üveg keverő, amely vízzel telt és az eljárást körülbelül 37°C hőmérsékleten hajtjuk végre. A víz felülete mozdulatlan a tesztvizsgálat során. A vizet nem keverjük. Friss vizet alkalmazunk minden egyes tesztvizsgálat céljára. A részecske formájú poralakú mátrix anyag oldódási sebességének mérése céljból 4'' rozsdamentes acél spatulát merítünk a porba és körülbelül 100 mg

- 22 mennyiségű port veszünk mintaként, majd ezt egy vízfelületre ejtjük körülbelül 2,5 cm (1 hüvelyk) távolságból. A tabletta formájú hordozó mátrix oldódási sebességének mérése céljából egy tablettát távolítunk el a tartályából, majd egy 4'' rozsdamentes spatula hegyére helyezzük. A spatula hegyét körülbelül 2,5 cm (1 hüvelyk) magasságra helyezzük a vízfelület fölé, majd a tablettát hagyjuk a spatula hegyéről a vízre csúszni. A tesztvizsgálati eljárás a tabletta in vitro felhasználásának közelítő módszere. A valódi eljárás során természetesen a tablettát a nyelvre helyezzük. A tabletta oldásában szerepet játszik a nyál, valamint a nyelv mozgása is és ennek közvetkeztében dezintegrálódás történik.

1. példa

Az alábbi komponenseket adagoljuk tisztított víz megfelelő mennyiségéhez, amely alkalmas arra, hogy 500 ml térfogatú és 2,8 pH értékű keveréket állítsunk elő:

mannitol 30,0g zselatin G8-275 1,2g zselatin hidrolizátum 1,2g

Explotab-R 0,6g (nátrium-keményítő glikolát, NF) akácia 0,6g

PVP-10 0,3g citromsav 1,5g borkősav 1,5g etanol 150 ml.

Az elegyet egy Buchi 190 modell spray-szárítóba helyezzük, amelyen a fűtést 10 értékre, a vákuumot 5 értékre, az áramlási sebességet 4,27 értékre és a kezdeti áramlási szabályzót 700 értékre állítjuk be (ez utóbbit az első intervallum után 650 értékre állítjuk át). A vákuumot -20 értékre állítjuk. A kamra hőmérsékletét körülbelül 5 percenként egymást követő intervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. A beápramlási ponton a hőmérséklet 69°C (156°F), 70°C (159°F), 68°C (154°F) és 69°C (157°F) volt. A kiáramlási ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyújtó irányába) 46°C (115°F), 44°C (111°F), 30°C (86°F) és 32°C (108°F) volt. A kapott részecskeformájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 140 ml, a fajlagos tömegtérfogat 5,6 ml/g és porozitása 59,6 %. A kapott mátrix oldódási ideje 5-15 másodperc közötti.

2. példa

Az alábbi komponenseket adagoljuk tisztított víz megfelelő mennyiségéhez, amely alkalmas arra, hogy végső 500 ml térfogatot érjünk el és a keverék pH értéke 6,4 érték legyen:

szukróz 30,0 g zselatin G8-275 0,9 g zselatin hidrolizátum 0,9 g Explotab^R 0,5 g etanol 150 ml.

Az elegyet egy Buchi 190 modell spray-szárítóba visszük. A szárítóban a fűtést 10 értékre, az elszívást 5 értékre (amelyet a második intervallum után 7 értékre változtatunk), az áramlási • ·· • · ·· · sebességet 4,27 értékre, az áramlási szabályzót 700 értékre és a vákuumcsapot -20 értékre állítjuk be. A kamrahőmérsékleteket egymást követő körülbelül 5 perc intervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. A beáramlási ponton a hőmérséklet 68°C (154°F), 68°C (154 F°), 56°C (133°F), 62°C (143°F) és 62 °C (143°F) volt. Az áramlás kimeneti ponton (azon a helyen ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) a hőméréséklet 40°C (104°F), 40°C (104°F), 32°C (90°F), 34°C (93°F), 34°C (93°F) és 34°C (93°F) volt. A kapott termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 100 ml, a fajlagos tömegtérfogat 2,3 ml/g és a porozitása 8,8 % volt. A kapott hordozó mátrix oldódási ideje 5-15 másodperc közötti.

3. példa

Az alábbi komponenseket adagoljuk olyan mennyiségű tiszított vízhez, amely elegendő ahhoz, hogy 400 ml térfogatú elegyet állítsunk elő, amelynek pH értéke 8,4:

mannitol	60,0	g
zselatin G8-275	1,2	g
zselatin hidrolizátum	0,4	g
akácia	0,4	g
Explotab^R	0,4	g
alginsav	0,4	g
PVP-40	0,6	g
nátrium-hidrogén-karbonát	2 4	g
etanol	120 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray-szárítóba visszük. A

szárítón a fűtést 10 értékre, az elszívást 5 értékre, az áramlási sebességet 4,27 értékre, a kezdeti áramlási szabályozást 700 értékre (amelyet az első időintervallum után 550 értékre módosítunk) és a vákuumot -20 értékre állítjuk be. A kamra hőmérsékletét körülbelül 5 perc egymást követő intervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. A beáramlás pontján a hőmérséklet 68°C (154°F), 69°C (157°F), 69°C (157°F), és 69°C (157°F) volt. Akiáramlási ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék a szárítókamrát elhagyja a termékgyűjtő irányába) 42°C (107°F), 42°C (108°F), 42°C (108°F), 42°C (108°F) és 42°C (108°F) volt. A termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 60 ml, fajlagos tömegtérfogata 3,7 ml/g, és porozitása 38,8 %. A mátrix oldódási ideje körülbelül 5 másodperc.

4. példa

Az alábbi alkotóelemeket adagoljuk olyan mennyiségű tisztított vízhez, hogy egy 400 ml térfogatú és 3,0 pH értékű elegyet állítsunk elő:

mannitol	60 g
zselatin G8-275	1,2 g
zselatin hidrolizátum	1,2 g
akácia	0,8 g
Explotab^R	0,4 g
PVP-40	0,6 g
citromsav	0,9 g
borkősav	0,9 g
etanol	120 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray-szárítóba visszük. A szárító hőmérsékletét 10 értékre, az elszívás mértékét 5 értékre, az áramlás sebességbeállítót 4,27 értékre, a kezdeti áramlási szabályzót 700 értékre (amelyet az első időintervallum után 600 értékre, majd a második időintervallum után 550 értékre módosítunk) és a vákuumot -20 értékre állítjuk be. A kamra hőmérsékletét körülbelül 8 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A beáramlási ponton a hőmérséklet 68°C (155°F), 66°C (150°F) és 68°C (155°F) volt. A kiáramlási ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék a szárítókamrát a termékgyújtő irányába elhagyja) 46°C (114°F), 43°C (109°F) és 42°C (108°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 70 ml, fajlagos tömegtérfogata 5,11 ml/g és porozitása 55,7 %. A hordozó mátrix oldódási ideje 2-10 másodperc közötti.

5. példa

Az alábbi alkotóelemeket adagoljuk megfelelő mennyiségű tisztított vízhez úgy, hogy 100 ml térfogatú A rész keveréket, amely savas anyag, állítsunk elő:

mannitol

PVP-10.000 citromsav etanol

20,0 g

1,0 g

3,8 g

20,0 ml.

Az alábbi komponenseket adagoljuk megfelelő mennyiségű vízhez úgy, hogy 100 ml térfogatú B-rész keveréket állítsunk elő, amely bázikus anyag:

2Ί mannától 20,0g

PVP-10.000 1,1g nátrium-hidrogén-karbonát 5,0g etanol 20,0ml.

A két keveréket elegyítjük, majd Buchi 190 modell spray-szárítóba visszük. A hőmérséklet értéket az alábbiak szerint állítjuk be. Az elszívás értékét is az alábbiak szerint szabályozzuk. Az áramlási sebességet 4,27 értékre, az áramlási szabályzó beállítást 700 értékre és a vákuumot -20 értékre állítjuk be. A kamra hőmérsékletét körülbelül 5 perc egymást követő intervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. Ezeket a hőmérsékleteket bemeneti és kimeneti hőmérséklet értékekben adjuk meg. A részecske formájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 50 ml és porozitása 31,2 %.

fűtés	10	11	12	10	12	12	15	15
bemeneti hőmérséklet	°C	49	72	90	87	104	102	107	108
	°F	121	162	194	188	220	215	225	226
kimeneti hőmérséklet	°C	36	37	37	37	39	40	41	41
	°F	96	98	98	98	102	104	106	106
elszívás		6	6	6	6	15	15	20	20

6. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 100 ml térfogatú savas (A rész) elegyet állítunk elő

mannitol	22,5 g
zselatin 275	0,46 g
citromsav	3,8 g
etanol	30,0 ml.
Az alábbi komponenseket megfelelő	mennyiségű tisztított

vízhez adagoljuk és így 200 ml térfogatú bázikus B rész keveréket állítunk elő:

mannitol	22,5 g
zselatin 275	0,46 g
nátrium-hidrogén-karbonát	5,0 g
etanol	30,0 ml.
Az elegyet Buchi 190 modell spray	szárítóba visszük. A

szárító fűtésbeállítását, és elszívásbeállítását az alábbiakban adjuk meg. Az áramlási sebesség beállítás 4,27, az áramlást - szabályozó beállítás 700 és a vákuumbeállítás -30 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc egymást követő intervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. Az áramlás bemeneti és kimeneti ponton mért hőmérséklet-értékeket az alábbiakban mutatjuk be. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix anyag tömegtérfogata körülbelül 70 ml és porozitása 35,9 %. A termék oldódási ideje 6-10 másodperc.

fűtés	5	6	9	10	11	12
bementi hőmérséklet, °C	33	34	38	66	66	79
°F	92	94	100	150	150	175
kimeneti hőmérséklet, °C	22	24	28	47	48	42
°F	71	76	83	117	118	108
elszívás	5	6	10	12	10	12

7. példa

Az alábbi komponenseket adagoljuk megfelelő mennyiségű tisztított vízhez és így 300 ml pH = 3,0 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	30,0 g
zselatin G8-275	0,9 g
zselatin-hídrólizátum	0,9 g
Explotab^R	0,6 g
borkősav	1,8 g

etanol ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fútésbeállítás 10, az elszívásbeállítás 5, az áramlási sebességbeállítás 4,27, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet az első időintervallum után 650 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 69°C (156°F), 69°C (156°F), 69°C (156°F), 69°C (156°F) és 68°C (155°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárí tott termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába)

- 30 46°C (114°F), 42°C (108°F), 33°C (92°F), 32°C (89°F és 29°C (84°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 150 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 6,3 ml/g és porozitása 64,0 %. A hordozó mátrix termék oldódási ideje körülbelül 5-15 másodperc.

8. példa

Az alábbi alkotóelemeket adagoljuk tisztított vízhez, és így 500 ml pH = 8,7 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol30 g zselatin G8-275 1,2g zselatin-hidrolizátum 1,2g akácia 0,6g

Explotab^ 0,6g

PVP-40 0,3g nátrium-hidrogén-karbonát 3,0g etanol 150 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 10, az elszívásbeállítás 5, az áramlási sebességbeállítás 4,27, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet az első időintervallum után 650 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 71°C (160°F), 69°C (157°F), 69°C (157°F), 69°C (156°F) és 68°C (155°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyújtő irányába)

• · · ·

- 31 46°C (115°F) , 42°C (108°F) , 42°C (107°F) , 42°C (108°F és 42°C (108°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix viszonylag kis tömegtérfogatattal rendelkezik, amely 70 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 3,9 ml/g és porozitása 41,5 %. A termék oldódási ideje körülbelül 5-20 másodperc.

9. példa

Az alábbi komponenseket adagoljuk tisztított vízhez, és így 500 ml térfogatú pH = 3,5 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	30 g
zselatin G8-275	0,9 g
zselatin-hídrólizátum	0,9 g
Explotab^·	0,6 g
szukróz	1,5 g
citromsav	0,45
etanol	150 ml

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 10, az elszívásbeállítás 7, az áramlási sebességbeállítás 4,27, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet a harmadik időintervallum után 670 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc egymást követő időintervallumokban mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 69°C (156°F), 68°C (155°F), 69°C (156°F), 68°C (155°F) és 68°C (155°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) 47°C (117°F), 45°C (113°F), 41°C (106°F), 42°C (108°F és 42°C (107°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 175 ml, fajlagos tömegtérfogata 6,6 ml/g, és porozitása 65,6 %. A termék oldódási ideje körülbelül

3-4 másodperc.

10. példa

Az alábbi alkotóelemeket adagoljuk tisztított vízhez és így 1000 ml térfogatú pH = 4,5 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	16,0 g
zselatin G8-275	2,0 g
zselatin-hídrólizátum	2,0 g
Explotab^R	0,6 g
PVP-40	0,16 g
szukróz	0,41 g
citromsav	0,33 g
etanol	300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 9, az elszívásbeállítás 6 (amelyet az első időintervallum után 7 értékre állítunk), az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet az első időintervallum után 600, és a negyedik időintervallum után 500 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc egymást követő időintervallumokban, a szárítási eljárás során mérjük. A bemenet áramlási ponton a hőmérséklet 59°C (139°F), 62°C (143°F), 62°C (144°F), 62°C (144°F) és 61°C (142°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szári

tókamrát a termékgyűjtő irányába) 39°C (102°F), 34°C (94°F), 36°C (97°F), 40°C (104°F és 34°C (94°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 150 ml, fajlagos tömegtérfogata 8,7 ml/g és porozitása 73,9 %. A termék oldódási ideje körülbelül 5-15 másodperc.

11. példa

Az alábbi komponenseket tisztított vízhez adagoljuk és így 500 ml térfogatú pH = 4,3 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	15 g
zselatin G8-275	1,0 g
zselatin-hídrólizátum	1,0 g
Explotab^R	0,6 g
Ac Di Sol^R	0,3 g

(módosított cellulóz gumi, NF

szukróz	0,3 g
citromsav	0,3 g
etanol	150 ml.
Az elegyet Buchi 190 modell spray	szárítóba visszük. A
fűtésbeállítás 9, az elszívásbeállítás	6, az áramlási sebesség-

beállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 620 és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 64°C (148°F), 64°C (147°F), 64°C (147°F), 64°C (147°F) és 64°C (147°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába)

47°C (116°F), 41°C (105°F), 39°C (103°F), 39°C (102°F és 39°C (102°F) volt. A nyert termék részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 100 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 7,5 ml/g és porozitása 69,8 %. A termék oldódási ideje 5-10 másodperc.

12. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 500 ml térfogatú pH = 4,10 értékű keveréket állítunk elő:

szukróz	15,0	g
zselatin G8-275	1,0	g
zselatin-hídrólizátum	1,0	g
citromsav	0,3	g
Explotab^R	0,58	g
etanol	150 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fútésbeállítás 9, az elszívásbeállítás 6, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet az második időintervallum után 650 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 68°C (154°F) , 64°C (148°F) , 63°C (145°F) , 63°C (145°F) , 63°C (145°F) , és 64°C (147°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) 40°C (104°F), 40°C (104°F), 37°C (98°F) , 35°C (95°F és ··· ·

- 35 35°C (95°F) és 37°C (98°C).volt. A termékként kapott igen higroszkópos részecskeformájú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 100 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 4,05 ml/g és porozitása 44,1 %. A termék oldódási ideje 5-15 másodperc.

13. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 500 ml térfogatú pH = 4,0 értékű keveréket állítunk elő:

szorbitol	15,0	9
mannitol	15,0	9
zselatin G8-275	1,0	g
zselatin-hídrólizátum	1,0	g
Explotab^·	0,6	g
citromsav	0,34	; g

etanol 150 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fútésbeállítás 8, az elszívásbeállítás 6, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet az első időintervallum után 650 értékre változtatunk), és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 55°C (131°F), 55°C (131°F), 55°C (131°F), 55°C (131°F), és 55°C (131°F). volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyújtő irányába) 34°C (94°F), 34°C (94°F), 34°C (94°F), (95^OOF, 35°C • · V ···

- 36 (95°F) és 35°C (95°F) volt. A termék granulált formájú részecskealakú hordozó mátrix tömegtérfogata körülbelül 250 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 6,08 ml/g és porozitása 66,5 %. A termék oldódási ideje körülbelül 2-3 másodperc.

14. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 1000 ml térfogatú pH = 4,5 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	15,0 g
szóróitól	15,0 g
zselatin G8-275	2,0 g
zselatin-hídrólizátum	2,0 g
Explotab^·	0,8 g
citromsav	0,7 g
PVP-30	0,3 g
szukróz	0,6 g
etanol	300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 8, amelyet a második időintervallum után 8,5 értékre változtatunk. Az elszívásbeállítás 6, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 59°C (139°F), 55°C (131°F), 61°C (141°F), 59°C (138°F), 58°C (137°F), 136°F és 58°C (137°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a po ···· • · · • ··· • · ·· · ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) 36°C (96°F), 32°C (89°F), 34°C (93°F), 33°C (92°F,

34°C (93°F) és 34°C (93°F) volt. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 300 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 12,7 ml/g és porozitása 82,1 %. A termék oldódási ideje 1-5 másodperc. Amennyiben a részecskeformájú mátrixhoz kötőanyagot (PVP-40, 0,3 g) adagolunk, a termék, amelyet ebből a keverékből nyerhetünk, olyan tabletta forma, amelynek oldódási ideje 2-5 másodperc közötti.

15. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 1000 ml térfogatú pH = 4,0 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol 18,0 g szorbitol 12,0 g zselatin G8-275 2,0 g zselatin-hidrolizátum 2,0 g citromsav 0,73 g etanol 300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 8,8, amelyet a harmadik időintervallum után 9,0 értékre növelünk. Az elszívásbeállítás 2, amelyet a második időitervallum után 3 értékre változtatunk, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási el38 * · · • · · · • · • ·· járás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 61°C (141°F), (140°F, 58°C (137°F), 62°C (144°F), 62°C (144°F) és

63°C (145°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) 42°C (107°F), 34°C (94°F), 36°C (96°F), 36°C (97°F, 37°C (99°F) és 33°C (92°F) volt. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 275 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 21 ml/g és porozitása 91,1 %. A termék oldódási ideje 1-5 másodperc. Amennyiban tablettát készítünk ebből a mátrixból, ennek oldódási ideje körübelül 3-5 másodperc közötti. Amennyiben a mátrixhoz a tabletta előállítása előtt valamilyen mennyiségű pezsőképző segédanyagot adagolunk, a tabletta oldódási idejét 15 másodpercre csökkenthetjük.

16. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 1000 ml térfogatú pH = 4,10 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	21,0 g
szorbitol	9,0 g
zselatin G8-275	2,0 g
zselatin-hídrólizátum	2,0 g
citromsav	0,75 g
szukróz	1,5 g
etanol	300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fűtésbeállítás 8,9, az elszívásbeállítás 2, amelyet a harmadik

időintervallum után 1 értékre változtatunk, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 600 és a vákuumbeállítás -20 érték, amely utóbbi a második időintervallum után -15 értékre változtatunk. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 62 °C (143°F), 62°C (144°F), 63°C (145°F), 63°C (145°F), 63°C (145°F), és 63°C (145°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyűjtő irányába) 36°C (96°F), 35°C (95°F), 34°C (94°F), 34°C (94°F, 34°C (94°F) és 34°C (94°F) volt. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 200 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 20,5 ml/g és porozitása 89,1 % és textúrája durva. A termék oldódási ideje 2-3 másodperc.

17. példa

mannitol	21,0 g
szorbitol	9,0 g
zselatin G8-275	2,0 g
zselatin-hídrólizátum	2,0 g
citromsav	0,76 g
Explotab^·	0,6 g
etanol	300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fútésbeállítás 8,9, az elszívásbeállítás 2, amelyet a második időintervallum után 1 értékre változtatunk, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 700 (amelyet a második időintervallum után 650 értékre változtatunk) és a vákuumbeállítás -20 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 61°C (141°F), 63°C (145°F), 62°C (143°F), 62°C (144°F) és 62°C (144°F) volt. A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyújtő irányába) 33°C (92°F), 34°C (93°F), 33°C (91°F), 31°C (87°F, 31°C (87°F) és 31°C (87°F) volt. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix termék tömegtérfogata körülbelül 300 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 23 ml/g és porozitása 89,8 %. A termék oldódási ideje körülbelül 2-3 másodperc. Amennyiben a termékből tablettát készítünk (az Explotab^R) ennek oldódási ideje 1-5 másodperc közötti. Amennyiben a tablettát 0,5 % PVP-10 kloroformos oldat segítségével bevonattal látjuk el, a tabletta oldódási ideje 2-5 másodperc közötti.

18. példa

Az alábbi komponenseket megfelelő mennyiségű tisztított vízhez adagoljuk és így 1000 ml térfogatú pH = 4,2 értékű keveréket állítunk elő:

mannitol	30,0 g
zselatin G8-275	2,0 g
zselatin-hídrólizátum	2,0 g
citromsav	0,46 g

szukróz

Explotab^R etanol

0,56 g

0,6 g

300 ml.

Az elegyet Buchi 190 modell spray szárítóba visszük. A fútésbeállítás 8,9, az elszívásbeállítás 1, az áramlási sebességbeállítás 5, a kezdeti áramlási szabályozásbeállítás 650 és a vákuumbeállítás -15 érték. A kamrahőmérsékletet körülbelül 5 perc időintervallumokban egymást követően mérjük a szárítási eljárás során. A bemeneti áramlási ponton a hőmérséklet 67°C (152°F), 61°C (142°F), 63°C (145°F) és 63°C (145°F) volt.

A kimeneti ponton a hőmérséklet (az a pont, ahol a szárított termék elhagyja a szárítókamrát a termékgyújtő irányába) 32°C (90°F), 27°C (81°F), 33°C (86°F) és 31°C (87°F) volt. A nyert részecskeformájú hordozó mátrix termék viszonylag alacsony tömegtérfogatú, amely körülbelül 150 ml, fajlagos tömegtérfogata körülbelül 15 ml/g és porozitása 85,5 %. A termék oldódási ideje körülbelül 5 másod perc .

Bevonó oldatok

Az alábbiakban bemutatjuk azokat a bevonó készítményeket, amelyek alkalmazhatók az elkészített tablettákon bevonat előállítására. A bevonó oldatokat alkalmazhatjuk csepegtetéses, spray eljárással vagy a tabletták bevonó hatóanyaggal telített légtéren történő átvezetési eljárásával.

• · ·

- 42 II.

III .

PVP-40	10	%
PEG 1450	10	%
kloroform	80	%
PVP-10	100	mg
száraz alkohol	5	ml
éter	18	ml
PEG 1450	170	mg
száraz alkohol	7	ml
éter	14	ml

IV.

PVP-10	0,5
PVP-40	0,5
PEG 1540	1,0
kloroform	98 %

V.

PVP-10	1,0 %
PVP-40	1,0%
PEG 1450	1 %
PEG 3350	1 %
kloroform	96 %
PEG 1450	5 %
PEG 3350	5 %
kloroform	90 %

VI .

PEG	1450	5 %
PEG	3350	5 %
PVP	10/PVP40	0,1 - 0,5 %
		(egyik vagy másik anyag)
kloroform	89,5 %.

A fenti készítményekben a kloroformot vagy az étert acetonnal helyettesíthetjük. A VI. és VII. készítmények előnyösen alkalmazható bevonókészítmények, mivel ezek a tabletta térfogatát nem változtatják. Az étertő, alkoholtól és kloroformtól eltérő oldószereket is alkalmazhatjuk. Ezek lehetnek például etil-acetát vagy más típusú szerves oldószerek.

A találmány szerinti készítmény egyes komponenseit, adalékanyagait, összeállítását megváltoztathatjuk a leírtakhoz képest, illetve az egyes előállítási lépések sorrendjét és lépéseket is megváltoztathatjuk anélkül, hogy a találmány lényegét befolyásolnánk, és ezeket a változtatásokat is beleértjük a találmány tárgykörébe.

Claims

1. Részecskeformájú hordozó mátrix, amely egy elsődleges polimer komponenst, amely egy elsődleges polimer komponenst tartalmaz, amely komponens oldatban határozott töltéssel rendelkezik, továbbá egy oldódást elősegítő komponenst, amely az oldatban határozott töltéssel rendelkezik, amely töltés azonos előjelű, mint az elsődleges komponens töltése, és egy töltőanyagot tartalmaz, amely mátrixban az oldódást elősegítő komponens olyan anyag, hogy ennek oldhatósága vizes oldatban nagyobb, mint az elsődleges polimer komponens oldhatósága.

2. Az 1. igénypont szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, amelyben az elsődleges polimer komponens és az oldódást elősegítő komponens mindegyike polipeptid típusú anyag.

3. A 2. igénypont szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, amelyben az elsődleges polimer komponens valamely nem hidrolizált zselatin és az oldódást elősegítő komponens valamely hidrolizált zselatin.

4. A 2 igénypont szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, ahol mindkét polipeptid határozott pozitív töltéssel rendelkezik.

5. A 3. igénypont szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, amelyben mindkét polipeptid határozott pozitív töltéssel rendel-

- 45 kezik.

6. A 2. igénypont szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, amelyben mindkét polipeptid határozott negatív töltéssel rendelkezik.

7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti részecskeformájú hordozó mátrix, amely továbbá egy puffer anyagot tartalmaz, amely az elsődleges hordozó komponens és az oldódást elősegítő komponens határozott töltését fenntartja.

8. Gyorsan oldódó szilárd gyógyszerészeti dózisforma, amely egy részecskeformájú tartó mátrixot tartalmaz, amely mátrix az előző igénypontok bármelyike szerinti anyag, azaz egy elsődleges polimer komponenst is tartalmaz, amely oldatban határozott töltéssel rendelkezik, továbbá egy oldódást segítő komponenst, amely oldatban határozott töltéssel rendelkezik, amely töltés előjele azonos, mint az elsődleges komponens töltésének előjele, és töltőanyagot, továbbá, amelyben az oldódást segítő komponens vizes oldatban nagyobb oldhatósággal rendelkezik, mint az elsődleges polimer komponens; továbbá gyógyszerkészítmény gyógyszerészeti aktív hatóanyagot tartalmaz, amely a részecskeformájú hordozó mátrixon diszpergált; és amelyben a hordozó mátrix teljesen dezintegrálható kevesebb, mint körülbelül 20 másodperc alatt, amennyiben a dózisformát vizes környezetbe helyezzük abból a célból, hogy a gyógyszerészeti hatóanyagot a vizes közegbe kibocsássuk.

9. A 8. igénypont szerinti dózisforma, amely továbbá pezsgést dózisforma, amely továbbá valamely

A 8. igénypont szerinti dózisforma, amely továbbá íze12. A 8. igénypont szerinti dózisforma, amely továbbá a tabletta forma külső felületén polimer bevonatot tartalmaz abból a célból, hogy a dózisforma stabilitását, illetve érintetlenségét j avítsuk.

13. A 8. igénypont szerinti dózisforma, amely dózisforma sűrűsége körülbelül 0,1 g/ml - körülbelül 0,2 g/ml közötti.

14. Eljárás az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti részecskeformájú hordozó mátrix előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vizes készítményt állítunk elő, amely: vizes közeget, hordozóanyagot tartalmaz, amely hordozóanyag egy elsődleges polimer komponenst is tartalmaz, ami határozott töltéssel rendelkezhet, egy oldódást elősegítő komponenst, amely azonos előjelű határozott töltéssel rendelkezhet, mint az elsődleges komponens és egy töltőanyagot, ahol az oldódást elősegítő komponens, illetve nem komponens, nagyobb oldhatóságú vizes oldatban, mint az elsődleges polimer komponens, továbbá egy állékonyságot segítő segédanyagot, amely javítja a vizes közeg elpárolgásának sebességét és növeli a szárítás során nyert hordozóanyag porozitását, valamint térfogatát; továbbá pufferanyagot tartalmaz, amely a hordozóanyag komponenseinek határozott töltését fenntartja; majd ezt követően a vizes készítményt cseppecskékként szárítókamrába visszük, amely kamrát előre meghatározott hőmérsékletre melegítünk és a vizes közeg lényegében teljes mennyiségét elpárologtatjuk, valamint az illékonyságot segítő anyagot is a cseppekből, így egy száraz részecskeformájú hordozóanyagot nyerünk, amely a részecskeformájú hordozó mátrix anyag.

15. Eljárás 8-13. igénypontok bármelyike szerinti gyorsan oldódó szilárd gyógyszerészeti dózisforma előállítására, azzal jellemezve, hogy:

előre meghatározott mennyiségű, 14. igénypont szerinti részecskeformájú hordozómátrixot állítunk elő, azaz egy vizes készítményt, amely az alábbiakat tartalmazza: vizes közeg, hordozóanyag, amely elsődleges polimer komponensből áll, amely komponens képes határozott töltést fenntartani, valamint egy oldódást elősegítő komponenst, amely képes ugyanolyan előjelű határozott töltést fenntartani, mint az elsődleges komponens, és egy töltőanyagot, ahol az oldódást segítő komponens oldhatósága vizes oldatban nagyobb, mint az elsődleges polimer komponens oldhatósága, továbbá egy illékonyságot elősegítő komponenst, amely megnöveli a vizes közeg elpárolgási sebességét, illetve megnöveli a hordozóanyag porozitását és térfogatát a szárítás során, és egy puffért, amely alkalmas arra, hogy a hordozóanyag komponenseinek • · ···· határozott töltését fenntartsa; majd a vizes készítményt cseppenként szárítókamrába vezetjük, amelyet előre meghatározott hőmérsékletre melegítünk és így a vizes közeg, valamint az illékonyságot segítő komponens lényegében teljes mennyiségét a cseppekből elpárologtatjuk és a hordozóanyagot szárított részecskeformává alakítjuk, amely forma a részecskehordozó mátrixot képezi; ezen túlmenően egy gyógyszerészeti hatóanyagot elegyítünk; a részecskeformájú hordozó mátrix előre meghatározott mennyiségét elegyítjük a gyógyszerészeti hatóanyag előre meghatározott mennyiségével és a gyógyszerészeti hatóanyagot a hordozó mátrixban diszpergáljuk, így dóziskeveréket nyerünk; és a dózis elegyet dózisformává alakítjuk, amely dózisforma amennyiben vizes közegbe helyezzük, körülbelül 20 másodpercen belül teljes mértékben dezintegrálható abból a célból, hogy a gyógszerészeti hatóanyagot a vizes közegbe kibocsássuk.

16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésben a részecskeformájú hordozó mátrixhoz pezsgést előidéző segédanyagot adagolunk, amely elősegíti a dózisforma dezintegrálódását.

17. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további lépésben a részecskeformájú hordozó mátrixhoz kötőanyagot adagolunk, amely elősegíti a dózisforma kialakítását.

18. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további lépésben a részecskeformájú hordozó mátrixhoz ízesítőanyagot adagolunk, amely elősegíti a dózisforma megfelelő ízének kialakulását.

19. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy további lépésben a dózisforma külső felületére bevonatot viszünk fel abból a célból, hogy a dózisforma stabilitását és intakt jellegét javítsuk.