PT1471890E - Forma de dosagem farmacêutica para distribuições em mucosas - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "FORMA DE DOSAGEM FARMACÊUTICA PARA DISTRIBUIÇÃO EM MUCOSAS"

CAMPO DO INVENTO 0 presente invento refere-se a composições farmacêuticas adequadas para administração intra-oral com a finalidade de distribuir um fármaco via a mucosa oral.

ANTECEDENTES DO INVENTO São bem conhecidas formas de dosagem farmacêutica adequadas para serem colocadas na boca de um sujeito, por exemplo, nos espaços da boca sublingual ou bucal, para permitir a absorção de um fármaco na corrente sanguínea do sujeito via a mucosa oral. Ver, por exemplo, Rathbone, editor (1996) "Oral Mucosal Drug Delivery", Mareei Dekker; em particular os artigos aí presentes de Kellaway & Warren "Mucoadhesive hydrogels for buccal delivery", páginas 221-239, e de Rathbone et al. "Systemic oral mucosal drug delivery and delivery systems", páginas 241-284. É frequentemente desejado que essas formas de dosagem intra-oral, particularmente as destinadas a administração sublingual, libertem o fármaco rapidamente para proporcionar o início do benefício terapêutico logo que possível após a administração. Por este motivo, formas 2 de dosagem para administração intra-oral são convenientemente formuladas na forma de comprimidos "moles", isto é, comprimidos sujeitos apenas a um grau baixo de compactaçâo durante o fabrico e/ou tendo uma quantidade relativamente baixa de agente aglutinante, para permitir a desintegração rápida na cavidade oral e, desse modo, a libertação rápida do fármaco. Tipicamente, esses comprimidos não são revestidos, pois os revestimentos de filme habitualmente utilizados podem retardar a desintegração de um comprimido e resultar numa libertação mais lenta do fármaco do que pode ser desejável. A baixa compactaçâo de comprimidos típicos intra-orais, particularmente sublinguais, e a ausência de um revestimento protector sobre aqueles tendem a resultar em friabilidade desses comprimidos que, consequentemente, ficam sujeitos a ruptura e desgaste durante o empacotamento, expedição e distribuição. A Patente U.S. N° 6 326 028, atribuída a Nivaggioli et ai., revela um revestimento para comprimidos compreendendo goma de gelano. É afirmado que esse revestimento é útil para que os comprimidos sejam tomados oralmente e que confere benefícios quanto à aparência, identificação, sensação na boca, formação reduzida de poeira, estabilidade, cor e/ou facilidade de engolir. A Publicação de Patente Internacional N° WO 00/40226 revela compostos úteis no tratamento de disfunções sexuais em homens e mulheres, em que estes compostos têm a fórmula {1}:

J

ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são H, Ci_6 alquilo {opcionalmente substituído com fenilo), C3-5 alcenilo ou alcinilo ou C3_i0 cicloalquilo, ou em que R3 é como acima e R1 e R2 sofreram ciclização com o átomo de N ligado para formar os grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo ou imidazolilo; X é H, F, Cl, Br, I, OH, Ci_6 alquilo ou alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo ou {Ci_6 alquil)carbonilo; A é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNH2, CNHCH3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 ou N; B é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, C=0, N, NH ou NCH3, e n é 0 ou 1, e D é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, C.HI, C=0, 0, N, NH ou NCH3; 4 com várias condições ai indicadas. 0 documento WO 00/40226 contempla suplementarmente a prescrição do fármaco {Z)~2-butenodioato de (P)-5, 6-di-hidro-5- (metilamino)-4I-I-imidazo [4,5-ig ]-quinolino-2 (1H)-ona (1:1) a sujeitos do sexo masculino e feminino numa dose de 1-3 mg, a ser tomada 0,5-1 hora antes do inicio da actividade sexual, e indica que essa dose e altura de administração do fármaco é terapeuticamente eficaz. Não são fornecidas nenhumas informações quanto à via de administração ou natureza da forma de dosagem.

Foi anteriormente revelado na Patente U.S. 5 273 975, atribuída a Moon et al.r que a classe de compostos proposta para o tratamento de disfunção sexual em WO 00/40226 tem actividade terapeuticamente útil no sistema nervoso central. Certos compostos da classe acima constituem o assunto de um artigo de Heier et al. {1997} "Synthesis and biological activities of (JR)-5, 6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-i j ]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. £0, 639-646. A Publicação de Patente Internacional N° WO 99/16442 revela uma formulação de comprimidos de libertação prolongada de (Z)-2-butenodioato de [R)-5,6-di-hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino-2(1H)-ona (1:1) para o tratamento de doença de Parkinson. A Candidatura de Patente Europeia N° 0 992 240 revela compostos inibidores de cGMP-PDE dito serem úteis no tratamento, de disfunção eréctil masculina, e propõe a administração trans-membranas mucosas, por exemplo, na forma de preparações sublinguais, desses compostos.

Heaton (1996) "Buccal apomorphine" Journal of

Urology 155, 4 9, relata a eficácia de uma formulação sublingual de apomorfina no tratamento de disfunção eréctil masculina de origem não orgânica. A Patente U.S. N° 5 985 889, atribuída a El-Rashidy et al.f propõe a administração sublingual de apomorfina para o tratamento de disfunção eréctil masculina psicogénica. São aí reveladas várias formulações de comprimidos sublinguais de cloridrato de apomorfina. A Publicação de Patente Internacional N° WO 00/35457 propõe a utilização de apomorfina para o tratamento de disfunção eréctil masculina de origem orgânica, por exemplo, vasculogénica, e exemplifica a utilização de uma formulação de comprimidos sublinguais de cloridrato de apomorfina. 0 documento WO 00/35457 sugere suplementarmente que náuseas, um efeito secundário comum da apomorfina, podem ser controladas por inclusão na formulação de um agente anti-emético, como nicotina. A Patente U.S. N° 6 121 276, atribuída a El-Rashidy & Rosen, revela comprimidos sublinguais aromatizados contendo cloridrato de apomorfina e nicotina. A Patente U.S. N° 5 994 363, atribuída a El-Rashidy & Rosen, revela um regime de tratamento com apomorfina que 6 é dito reduzir efeitos secundários como náuseas, vómitos, bocejos e efeitos cardiovasculares.

As Patentes U.s. N°s 5 624 677 e 5 888 534, ambas atribuídas a El-Rashidy et ai., revelam uma formulação sublingual de libertação prolongada de apomorfina. A Publicação de Patente Internacional N° WO 01/49292 revela comprimidos sublinguais de apomorfina que proporcionam a libertação prolongada do fármaco, dito serem úteis no tratamento de doença de Parkinson. A Publicação de Patente Internacional N° WO 00/42992 revela uma unidade de dosagem compreendendo um hidrocolóide solúvel em água e citrato de sildenafilo num filme mucoadesivo, dita ser adequada para aplicação na mucosa oral. Os dados farmacocinéticos apresentados no documento WO 00/42992 indicam uma absorção na corrente sanguínea com a aplicação sublingual desse filme que não é mais rápida do que com uma formulação de comprimidos comercial de citrato de sildenafilo {Viagra®) na mesma dosagem. A Publicação de Patente Internacional N° WO 01/10406 revela composições ditas serem adequadas para uma gama ampla de vias de administração de citrato de sildenafilo, incluindo as vias bucal e sublingual. É afirmado que as composições preferidas reveladas compreendem uma solução, gel, semi--sólido, suspensão, dispositivo de doses calibradas, emplastro transdérmico ou filme. É indicado que essas composições podem incluir um sistema gelificante, por exemplo, goma de gelano 0,5% até 10%. A Publicação de Patente Internacional N° WO 02/05820 revela formas de dosagem em filme compreendendo citrato de sildenafilo. Estas formas de dosagem são preparadas misturando uma dispersão sólida de citrato de sildenafilo e um açúcar solúvel em água com um hidrocolóide e, opcionalmente, outros ingredientes, e é afirmado que, por colocação sobre uma superfície mucosa, formam um revestimento que subsequentemente se desintegra e dissolve para libertar sildenafilo. 0 sal de sódio de gelano está listado entre os hidrocolóides ditos serem úteis nessas formas de dosagem em filme. R Patente U.S. N° 6 291 506, atribuída a Levin, revela que o fármaco oftálmico carvedilol pode ser formulado para administração ocular suspendendo-o num agente como goma de gelano, que irá aumentar o tempo de contacto da córnea com o fármaco. São aí contemplados outros modos possíveis de distribuição do fármaco. É incluída uma reivindicação para um método em que o fármaco é distribuído por uma selecção de vias, incluindo a sublingual. A Patente U.S. N° 6 297 240, atribuída a Embleton, revela uma composição apta a ser distribuída intra-oralmente compreendendo um fármaco oftálmico, por exemplo, um fármaco útil na diminuição da pressão intra-ocular.

RESUMO DO INVENTO 8 É agora fornecido um comprimido farmacêutico compreendendo um núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente e um revestimento de excipiente aderente àquele, em que o revestimento compreende goma de gelano. 0 comprimido é adequado para administração intra-oral, por exemplo, para a distribuição de um fármaco contido no núcleo do comprimido a um sujeito, por exemplo, um sujeito humano, pelo menos em parte por absorção do fármaco via a mucosa oral do sujeito. 0 termo "intra-oral" refere-se aqui à administração por colocação do comprimido na boca do sujeito, onde o comprimido se desintegra e/ou dissolve. Em consequência, a administração intra-oral é aqui distinta da administração oral convencional de um comprimido, na qual o comprimido é engolido antes de ter ocorrido desintegração ou dissolução substancial. Para a administração intra-oral, o comprimido pode ser colocado no interior ou sobre qualquer parte da boca, mas é preferida a colocação do comprimido nos espaços sublinguais ou bucais.

Um "núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente" é aqui um núcleo que, na ausência de um revestimento, se desintegra facilmente na boca. Quando o núcleo compreende um fármaco, o fármaco é libertado e fica disponível para absorção nas mucosas à medida que o núcleo se desintegra. Tipicamente, um núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente tem baixa dureza (por exemplo, menos de cerca de 4 SCU). 9

Uiti "revestimento de excípiente" é aqui um revestimento que consiste, pelo menos na altura da aplicação do revestimento no núcleo, apenas em materiais excipientes, isto é, substancialmente sem fármaco presente. Entender-se-á que, durante o fabrico e armazenamento, pode ocorrer potencialmente alguma migração de uma substância fármaco do núcleo para o revestimento de um comprimido do invento, mas em geral esta é mínima e não subtrai esse comprimido do âmbito do presente invento. É importante notar que, de acordo com o invento, uma substância fármaco, se estiver presente no comprimido, está maioritariamente confinada ao núcleo, onde não se mistura com goma de gelano..

Em consequência, uma especificação suplementar do invento consiste num comprimido farmacêutico compreendendo um fármaco numa quantidade terapeuticamente e/ou profilacticamente eficaz, em que o comprimido tem um núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente e um revestimento aderente àquele, em que o revestimento compreende goma de gelano, e substancialmente todo, por exemplo, pelo menos cerca de 90% do fármaco está localizado no núcleo e não se mistura com goma de gelano. O presente invento fornece uma solução para um problema que perdura desde há muito na área, segundo a qual um comprimido mole adequado para administração intra-oral, que normalmente é muito quebradiço e, consequentemente, vulnerável a ruptura e desgaste durante o fabrico, empacotamento, expedição e distribuição, pode ser tornado mais robusto sem redução significativa da velocidade de 10 desintegração na boca. Um revestimento compreendendo goma de gelano, tal como contemplado aqui, confere essa robustez, mensurável por ruptura e/ou desgaste reduzidos do comprimido antes da administração, mas não resulta em retardamento apreciável da desintegração por colocação do comprimido na boca. Os revestimentos de comprimidos amplamente utilizados para comprimidos aptos a serem engolidos, por exemplo, revestimentos de filme compreendendo um polímero celulósico, como hidroxipropil-metilcelulose ou etilcelulose, são geralmente inadequados para comprimidos destinados a administração intra-oral porque estes revestimentos tendem a inibir a desintegração intra-oral desses comprimidos e/ou absorção pelas mucosas de um fármaco contido nesses comprimidos. Outro problema de revestimentos de filme compreendendo um polímero celulósico é o facto desses revestimentos tenderem a separar-se do núcleo subjacente do comprimido quando a película se desprende na boca. Isto pode conduzir a uma sensação oral desagradável e pode induzir o sujeito a engolir o comprimido em vez de retê-lo na boca.

Suplementarmente, é difícil revestir os comprimidos altamente quebradiços, que são geralmente utilizados para a distribuição intra-oral de fármacos, com polímeros celulósicos por processos conhecidos na área. Em contraste, um revestimento compreendendo goma de gelano como contemplado aqui pode ser aplicado a um núcleo altamente quebradiço de acordo com um processo de revestimento revelado aqui sem ruptura ou desgaste inaceitável de núcleos durante o processo de revestimento.

II

Os comprimidos do invento podem possuir uma ou mais vantagens adicionais relativamente a comprimidos aptos a serem administrados intra-oralmente da técnica anterior. Por exemplo, um comprimido do invento pode um ou mais entre uma aparência brilhante e/ou de cor potenciada, qualidade organoléptica melhorada, tal como aroma e/ou sensação na boca, e adesão às mucosas melhorada, resultante em melhor retenção ou "assentamento" do comprimido no sitio da colocação e/ou absorção pelas mucosas melhorada de um fármaco contido no comprimido.

Comprimidos revestidos como fornecidos aqui são geralmente menos dispendiosos e/ou mais convenientes de preparar, empacotar e distribuir do que outras formas de dosagem contendo hídrocolóides, como filmes e géis.

Outras características, vantagens e benefícios do invento serão claros da descrição que se segue.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO

Um comprimido do invento pode ser um comprimido placebo, isto é, não contendo no seu núcleo fármaco ou outro agente activo. Preferivelmente, um comprimido do invento contém no núcleo uma quantidade terapeuticamente e/ou profilacticamente útil de um fármaco, mais preferivelmente um fármaco que é vantajosamente distribuído por administração intra-oral. Em princípio, qualquer fármaco está apto a ser distribuído intra-oralmente mas, na prática, a administração intra-oral é particularmente 12 vantajosa para certas classes de fármacos e produtos de fármacos, por exemplo: (a) fármacos mais facilmente ou mais rapidamente absorvidos via a mucosa oral do que no tracto gastrointestinal; < b} fármacos sujeitos a metabolismo de primeira passagem no fígado; (c) produtos para deixar de fumar, por exemplo, os contendo nicotina; (d) fármacos antibacterianos; (e) fármacos para tratar perturbações oftálmicas; (f) analgésicos, antipiréticos e anti- inflamatórios, por exemplo, NSAIDs {fármacos anti-inflamatórios não esteróides), incluindo fármacos inibidores selectivos da ciclo-oxigenase-2 (COX-2); (g) fármacos para tratar disfunção sexual, por exemplo, agonistas dopaminérgicos; etc. "Metabolismo de primeira passagem", como mencionado acima, é um problema relacionado com a distribuição gastrointestinal de alguns fármacos, notando-se que a absorção de um fármaco na corrente sanguínea a partir do tracto gastrointestinal expõe o fármaco a metabolismo no fígado durante a sua primeira passagem pelo sistema 13 circulatório. Ετη contraste, sangue dos vasos capilares na mucosa oral sofre drenagem directamente para a circulação sistémica e evita o metabolismo de primeira passagem. Ver Rathbone et al., op. cit.

Mais geralmente, o fármaco presente no núcleo de um comprimido do invento pode ser seleccionado das seguintes classes ilustrativas: inibidores de ACE; agonistas a-adrenérgícos; agonistas β-adrenérgicos; bloqueadores a-adrenérgicos; bloqueadores β-adrenérgicos (bloqueadores beta); retardadores de álcool; inibidores de aldose-redutase; antagonistas de aldosterona; aminoácidos; anabólicos; analgésicos (narcóticos e não narcóticos); anestésicos; anoréxicos; anti-ácidos; anti-helmínticos; agentes anti-acne; anti-alérgicos; anti-androgénios; agentes anti-anginosos; agentes anti-ansiedade; anti-arrítmicos; anti-asmáticos; agentes antibacterianos e antibióticos; agentes anti-alopecia e anti-calvicie; anti-amébicos; anticorpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes e diluentes do sangue; fármacos anti-colite; anticonvulsivos; fármacos anti-cistite; antidepressivos; agentes anti-diabéticos; agentes antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; anti-eméticos; anti-estrogénios; antiflatulentos; agentes antifúngicos; antigenes; agentes antiglaucomatosos; anti-histamínicos; anti-hiperact.ivos; anti-hiperlipoproteinémicos; anti-hipertensivos; agentes anti-hipertiróide; anti™ hipotensivos; agentes anti-hipotiróide; anti-infecciosos; anti-inflamatórios (esteróides e não esteróides); agentes anti-maláricos; agentes anti-enxaquecas; anti-neoplásticos; agentes anti-obesidade; agentes antí-parkinsonianos e 14 antidiscinéticos; agentes anti-pneumonia; agentes anti-protozoários; agentes antiprurido; antipsoriáticos; antipsicóticos; antipiréticos; anti-reumáticos; agentes anti-secretores; medicações anti~choque; anti-espasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorais; antitussicos; anti-ulcerativos; agentes antivirais; ansioliticos; bactericidinas; densificadores ósseos; broncodilatadores; bloqueadores do canal de cálcio; inibidores da anidrase carbónica; · cardiotónicos e estimulantes cardíacos; quimioterapêuticos; coleréticos; colinérgicos; medicações para a síndroma da fadiga crónica; estimulantes do SNC; coagulantes; contraceptivos; medicações para fibrose quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas de receptores da dopamina; antagonistas de receptores da dopamina; enzimas; estrogénios; expectorantes; medicações para hiperactividade gástrica; glucocorticóides; hemostáticos; inibidores da HMG CoA redutase; hormonas; hipnóticos; imunomoduladores; imunossupressores; laxantes; medicamentos para doenças orais e periodontais; mióticos; inibidores da monoamina oxidase; mucolíticos; medicações para esclerose múltipla; relaxantes musculares; midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas de receptores de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos e proteínas; polissacáridos; progestogénios; prostaglandinas; inibidores de proteases; estimulantes respiratórios; sedativos; inibidores da captação de serotonina; hormonas sexuais, incluindo androgénios; fármacos para deixar de fumar; relaxantes do músculo liso; estimulantes do músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinários; 15 medicações para incontinência urinária; vasodilatadores; vasoprotectores, e combinações destes.

Entender-se-á que qualquer referência feita aqui a um composto fármaco particular inclui tautómeros, estereoisómeros, enantiómeros, sais e pró-fármacos desse composto, não sendo especifica para qualquer forma do fármaco no estado sólido.

Numa especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é um fármaco para deixar de fumar, por exemplo, nicotina, um metabolito da nicotina ou um auxiliar para deixar de fumar diferente de nicotina, como bupropiona ou .ibogaína.

Ilustrativamente, um fármaco para deixar de fumar pode ser seleccionado entre nicotina e seus metabolitos {por exemplo, cotinina, norcotinina, nornicotina, N-óxido de nicotina, N-óxido de cotinina, 3-hidroxicotinina e 5-hidroxicotinina), ibogaína, bupropiona e respectivos metabolitos (por exemplo, os eritro- e treo-amino-álcoois da bupropiona, o eritro-amino-diol da bupropiona e hidroxibupropiona), lobelina, selegilina, risperidona e seu metabolito 9-hid.roxi, desmetilselegilina, derivados de piridina substituída (por exemplo, 1-[(6-cloro-3-piridinil)metil]-2-imidazolidina, l-[(6-cloro-3-piridinil) metil]-2-imidazotiazolo e respectivos análogos), mecamilamina, desipramina, fluoxetina, ropinirol, trimetafano, cansilato de trimetafano, doxepina, 2— (3— clorofenil)-3,5,5-trimetil-2-morfolinol, ansioliticos (por exemplo, isovaleramida), y-vinil GABA (GVG), epibatidina e 16 respectivos derivados, compostos 7-azabiciclo-[2,2.1]-heptano e -hepteno, naltrexona, nalmefeno, cetamina, hexametónio, pentolínio, di-hidro-p-eritroidina, erisodina, d-tubocurarina, pempidina, clorisondamina, amantadina, hetero-oxi-alcanaminas, benzilideno- e cinamilideno-anabasinas, derivados azaindolo-etilamina, N-(piridinil-metil)-heterociclilidenoaminas e antagonistas do receptor NK~1 (por exemplo, 9-bromo~l, 2, 3, 4,5, 6~hexa-~hidro-~l, 5~ metanopirido[1,2-a][1,5]diazocino-8-ona).

Noutra especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é um fármaco antibacteriano. Ilustrativamente, esse fármaco pode ser um antibiótico, por exemplo, um aminoglicósido, anfenicol, ansamicina, carbapenema, cefalosporina, cefamicina, monobactama, oxacefeme, penicilina, lincosamida, macrólido, polipéptido ou tetraciclina; ou um antibacteriano sintético, por exemplo, uma 2,4-diaminopirimidina, nitrofurano, oxazolidinona, quinolona ou respectivo análogo, sulfonamida ou sulfona. Antibacterianos presentemente preferidos incluem os seguintes exemplos ilustrativos: amicacina, azitromicina, cefixima, cefoperazona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima, ceftriaxona, cloranfenicol, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina, lincomicina, linezolido, mafenide, metaciclina, minociclina, neomicina, norfloxacina, ofloxacina, oxitetraciclina, pirlimicina, polimixina B, pirimetamina, sulfadiazina de prata, sulfacetamida, sulfisoxazole, tetraciclina, tobramicina, trimetoprim e respectivas combinações. Numa especificação, um fármaco antibacteriano presente no núcleo do comprimido 17 é uma oxazolidinona, por exemplo, seleccionada entre (S)~N~ [ [3- [3-fluoro-4-[4-(hidroxiacetil)-1-piperazinil]fenil]-2-oxo-5-oxazolidiní1]metil]acetamida (eperezolida) , (S}-N- [ [3-[3-fluoro-4-[4-(morfolinil)fenil]-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]acetamida (linezolido), N-[(5S)-3™[3-fluoro-4-[4-(2-fluoroetil)-3-oxo-l-piperazinil]fenil-Z-oxo-S-oxazolidinil] metil]acetamida, (S)—N—[[3—[5—(3-piridil)tiofeno-2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida e cloridrato de (S)-~N~ [[3-[5-(4-piridil)pirido-2-il]-2-oxo-S-oxazolidinil]metil] acetamida.

Noutra especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é um agente anti-enxaqueca- Ilustrativamente, esse agente pode ser uma alquilxantina, por exemplo, cafeína; um agonista do receptor D2 da dopamina, por exemplo, alpiroprida ou lisuride; um modulador do receptor de GABAa, por exemplo, ganaxolona; um agonista de receptores da 5-h.idroxitriptamina (5~HT), por exemplo, almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano ou zolmitriptano; ergot ou respectivo derivado, por exemplo, ergotamina ou di-hidroergotamina, ou um vasomodulador, por exemplo, dotarizina, fonazina ou lomerizina.

Noutra especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é útil no tratamento ou prevenção de uma perturbação oftálmica.

Ilustrativamente, esse fármaco oftálmico pode ser um antibacteriano, por exemplo, seleccionado das classes listadas acima. 18

Alternativamente ou adicionalmente, esse fármaco oftálmico pode ser, ilustrativamente, um agente antiglaucomatoso ou de diminuição da pressão intra-ocular, tal como (a) um agonista α-adrenérgico ou simpatomimético, por exemplo, adrenolona, apraclonidina, brimonidina ou dipivefrina; (b) um bloqueador β-adrenérgico, por exemplo, acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol ou vaninolol; (c) um inibidor da anidrase carbónica, por exemplo, acetazolamida ou dorzolamida, ou (d) uma prostaglandina ou respectivo análogo, por exemplo, análogos de PGF2a tais como bimatoprost, latanoprost, travoprost e unoprostona isopropilo.

Alternativamente ou adicionalmente, esse fármaco oftálmico pode ser, ilustrativamente, um miótico, por exemplo, carbacol, fisostigmina ou pilocarpina.

Alternativamente ou adicionalmente, esse fármaco oftálmico pode ser, ilustrativamente, um agente anti-inflamatório, por exemplo, um NSAID, mais preferivelmente um fármaco inibidor selectivo da COX-2, por exemplo, seleccionado entre os listados abaixo.

Noutra especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é um agente analgésico, antipirético ou anti- 19 inflamatório, por exemplo, aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamidocapróico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico (aspirina), S-adenosil-metionina, alclofenac, alclometasona, alfentanil, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3~amino~4-hidroxibutírico, 2-amino-4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amónio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, betametasona, bezitramida, a~bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato do ácido 5-bromossalicílico, bromosaligenina, bucetine, ácido buclóxico, bucolome, budenosida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, cloprednol, cravo, codeína, brometo de metilo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac, difenamizole, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, di~ hidrocodeína, enolacetato de di-hidrocodeinona, di~ hidromorfina, acetilsalicilato de di-hidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de 20 dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenâmico, enoxolona, epirizole, eptazocina, etersalato, etenzamida, eto~ heptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenâmico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de gXicoX, guaiazuieno, haicinonida, haXometasona, haloprednona, hidrocodona, hidrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxara, salicilato de imidazolo, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixino, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona, cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetido, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazinico, metofolina, metopone, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de X-naftilo, naproxeno, narceina, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflúmico, nimesulida, 5'~ 21 nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, piritramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, pro-heptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protízínico, proxazole, ramifenazona, remifentanxlo, metilsulfato de rimazólio, rofecoxib, salacetaraxda, salicina, salicilamida, ácido saiiciiainida-o-acético, ácido saiicíiico, ácido saiicilsuifúrico, saisaiato, saiverina, simetrida, sufentaniXo, suXfasaXazina, suXindaco, superóxido dismutase, suprofeno, suxibuzona, taXnifXumato, tenidap, tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido toifenâmico, toimetina, tramadol, triamcinoiona, tropesina, valdecoxib, viminoi, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno ou zomepiraco.

Numa especificação particuXar, esse fármaco é um fármaco inibidor selectivo da COX-2, por exemplo, um composto de fórmuia (II): ΊΊ

ou respectivo pró-fármaco ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que: A é um substituinte seleccionado entre heterociclilo parcialmente insaturado ou insaturado e anéis carbocíclicos parcialmente insaturados ou insaturados, preferivelmente um grupo heterociclilo seleccionado entre os grupos pirazolilo, furanonilo, isoxazolilo, piridinilo, ciclopentenonilo e piridazinonilo; X é O, S ou CH2; n é 0 ou 1; R11 é pelo menos um substituinte seleccionado entre heterociclilo, cicloalquilo, cicloalcenilo e arilo, e está opcionalmente substituído numa posição apta a ser substituída com um ou mais radicais seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi e alquiltio; 23 1 7 R ' é metilo, ammo ou aminocarbonilalquilo; R13 consiste em um ou mais radicais seleccionados entre hidrido, halo, alquilo, alcenilo, alcinilo, oxo, ciano, carboxilo, cianoalquilo, heterocicliloxi, alquiloxi, alquiltio, alquilcarbonilo, cicloalquilo, arilo, halo-alquilo, heterociclilo, cicloalcenilo, aralquilo, hetero-ciclilalquilo, acilo, alquiltioalquilo,. hidroxialquilo, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, aralquilcarbonilo, aralcenilo, alcoxialquilo, ariltioalquilo, ariloxialquilo, aralquiltioalquilo, aralcoxialquilo, alcoxiaralcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilo, aminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, N-arilaminocarbonilo, N-alquil-N-arilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilalquilo, carboxialquilo, alquilamino, N-arilamino, N-aralquilamino, N-alquil-N-aralquilamino, N-alquil-N-arilamino, amino-alquilo, alquilaminoalquilo, N-arilaminoalquilo, N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-aralquilaminoalquilo, N-alquil-N-arilaminoalquilo, ariloxi, aralcoxi, ariltio, aralquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, N-aril- aminossulfonilo, arilsulfonilo e N-alquil-N-aril-aminossulfonilo, em que R13 está opcionalmente substituído numa posição apta a ser substituída com um ou mais radicais seleccionados entre alquilo, haloalquilo, ciano, carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, hidroxialquilo, haloalcoxi, amino, alquilamino, arilamino, nitro, alcoxialquilo, alquilsulfinilo, halo, alcoxi e alquiltio, e R14 é seleccionado entre hidrido e halo. 24

Numa composição preferida de acordo com a presente especificação,, o fármaco inibidor selectivo da COX-2 é um composto de fórmula (III):

(IH) em que R15 é um grupo metilo, amino ou imida, R16 é hidrogénio ou um grupo C1-.4 alquilo ou alcoxi, X é N ou CR17, em que R17 é hidrogénio ou halogéneo, e Y e Z são, independentemente, átomos de carbono ou azoto definindo átomos adjacentes de um anel com cinco até seis membros que não está substituído ou está substituído em uma ou mais posições com grupos oxo, halo, metilo ou halometilo. Esses anéis preferidos de cinco até seis membros são anéis ciclopentenona, furanona, metilpirazolo, isoxazolo e piridina substituídos em não mais do que uma posição.

Noutra composição preferida de acordo com a presente especificação, o fármaco inibidor selectivo da COX-2 é um composto de fórmula (IV): 25

ou respectivo pró-fármaco ou respectivo sal farmaceutícamente aceitável, em que X" é 0, S ou N-alquilo de cadeia curta; R18 é haloalquilo de cadeia curta; R19 é hidrogénio ou halogéneo; R20 é hidrogénio, halogéneo, alquilo de cadeia curta, alcoxi ou haloalcoxi de cadeia curta, aralquilcarbonilo de cadeia curta, dialquil-aminossulfonilo de cadeia curta, alquilaminossulfonilo de cadeia curta, aralquilaminossulfonilo de cadeia curta, heteroaralquilaminossulfonilo de cadeia curta ou heterociclossulfonilo contendo azoto de 5 ou 6 membros, e R21 e R22 são, independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo de cadeia curta, alcoxi de cadeia curta ou arilo.

Um composto particularmente útil de fórmula (IV) é ácido (S)-6,8-dicloro~2~(trifluorometil)~2H-l~benzopirano-3-carboxílico.

Ainda noutra composição preferida de acordo com a presente especificação, o fármaco inibidor selectivo da COX-2 é um ácido 5~alquil~2-arilaminofenilacético ou respectivo derivado. Compostos desta classe particularmente úteis são ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) 26 fenilacético e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ilustrativamente, são úteis em composições da presente especificação celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-dífluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil)fenil]-2-ciclopenteno-l-ona, ácido (S)~ 6, 8-dicloro-2- {trifluorometil) -2H-l“-benzopirano-~3~ carboxílico, 2- ( 3, 4-dif luorofen.il) -4- (3-hidroxi~3-metil-l-butoxi)-5-[4-(metilsulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona e respectivos sais.

Por exemplo, o fármaco inibidor selectivo da COX-2 ou respectivo pró~fármaco pode ser seleccionado entre celecoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, ácido (S) - 6, 8-dicloro-2~ (trifluorometil) -2H-l-benzopirano-3-carboxílico e respectivos sais.

Noutra especificação, um fármaco contido no núcleo do comprimido é útil no tratamento e/ou prevenção de disfunção sexual em sujeitos do sexo masculino e/ou feminino. Ilustrativamente, esse fármaco pode ser (a) um inibidor da fosfodiesterase de tipo 5 (PDE5), por exemplo, sildenafilo, tadalafilo ou vardenafilo, (b) um inibidor da fosfodiesterase GMP cíclico, (c) um activador de AMP cíclico, (d) um antagonista a-adrenérgico, por exemplo, fentolamina ou yohimbina, ou (e) um agonista dopaminérgico, por exemplo, apomorfina. Esse fármaco pode ser um composto de fórmula (I) abaixo. Alternativamente, um fármaco contido no núcleo do comprimido pode ser diferente de um fármaco útil no tratamento e/ou prevenção de disfunção sexual. Como 27 outra alternativa, um fármaco contido no núcleo do comprimido pode ser útil no tratamento e/ou prevenção de disfunção sexual mas é diferente de um composto de fórmula (I) abaixo.

Em composições ilustrativas, um fármaco útil no tratamento e/ou prevenção de disfunção sexual está presente no núcleo do comprimido numa quantidade de cerca de 0,05 mg até cerca de 10 mg por comprimido e é um composto de fórmula (I): R1

r2 (I) ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são H, Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído com fenilo), C3-5 alcenilo ou alcinilo ou Ca-io cicloalquilo, ou em que R3 é como acima e R1 e R2 sofreram ciclização com o átomo de N ligado para formar grupos pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo ou imidazolilo; X é H, F, C.1, Br, I, OH, 0χ_6 alquilo ou alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo ou (Ci_6 alquil)carbonílo; 28 A é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, CHCH3, C=0, C=S, CSCH3, C=NH, CNHz, CNHCH3, CNHCOOCH3/ CNHCN, S02 OU N; B é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, C=0, N, NH ou NCH3, e n é 0 ou 1, e D é CH, CHZ, CHF, CHC1, CHBr, CHI, C=0, O, N, NH ou NCH3. É preferido que o composto de fórmula (I) ou respectivo sal seja solúvel em água.

Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de fórmula (I) incluem, sem restrições, sais dos seguintes ácidos: ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, metanossulfónico, fosfórico, nítrico, benzóico, cítrico, tartárico, fumárico e maleico, e ácidos mono- e dicarboxílicos de fórmula CH3-(CH2) n-COOH e HOOC- (CH2) n-COOH em que n é 0 até 4, por exemplo, ácido malónico.

Sais particularmente preferidos são o sal cloridrato e o sal maleato, isto é, (Z)-2-butenodioato.

Compostos de fórmula (I) e seus sais podem ser preparados por processos conhecidos de per se, incluindo processos descritos na literatura de patentes citada aqui. No entanto, o presente invento não fica restringido pelo processo utilizado para preparar o agente terapêutico.

Compostos preferidos de fórmula (!) são os revelados genericamente ou especificamente na Patente U.S. 29 Ν° 5 273 975 citada acima. Compostos especialmente preferidos são os de fórmula (V):

em que X é 0 ou S, e respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto de fórmula {1} aqui é uma quantidade suficiente para melhorar o desejo, interesse ou desempenho sexual num sujeito com um estado de disfunção sexual. Uma "quantidade estimulante sexual eficaz" aqui é uma quantidade suficiente para melhorar o desejo, interesse ou desempenho sexual num sujeito quer o sujeito tenha ou não tenha um estado de disfunção sexual. É preferido que a quantidade do composto de fórmula (I) ou respectivo sal seja inferior a uma quantidade que cause efeitos secundários significativos; em geral, verificar-se-á que quantidades de dosagem inferiores a cerca de 5 mg, especialmente inferiores a cerca de 3 mg, estão relativamente livres desses efeitos secundários.

Compostos de fórmula (I), em particular compostos de fórmula (V), e respectivos sais, quando formulados como descrito ' ' aqu i , podem ser eficazes em doses 30 surpreendentemente baixas, A essas doses baixas, apesar da elevada solubilidade aquosa de compostos de fórmula (V) e, em particular, dos seus sais, geralmente não há nenhum sabor pronunciado associado ao agente terapêutico. Mesmo que seja detectável um sabor, é disfarçado ou equilibrado de forma relativamente fácil por excipientes, não sendo normalmente necessária encapsulação,

Comprimidos do invento contendo um fármaco de fórmula (I) estão adaptados a auto-administração discreta. Por "auto-administração discreta" pretende-se significar aqui auto-administração pouco tempo antes da actividade sexual de um modo que não chama a atenção de um parceiro sexual para, nem sublinha, a existência de uma disfunção sexual, uma necessidade de terapia ou uma necessidade ou desejo de melhorar o desempenho sexual. A combinação de discrição e início de acção rápido que é permitida pelo presente invento proporciona um benefício quanto à espontaneidade; em contraste, composições da técnica anterior para tratar disfunção sexual podem ter a sua eficácia gravemente comprometida se a sua auto-administração requerer premeditação e/ou não puder ser feita discretamente, em que essa auto-administração, desse modo, não conduz a espontaneidade. Em particular, o presente invento não envolve auto-injecção e não requer água ou outra bebida para ajudar a engolir.

Um comprimido do invento em que o agente terapêutico é sumanirol, (JR)-5, 6-di-hídro-5-{metilamino) -4H~imidazo[4,5~ij]-quinolino-2(1H)-ona, contém preferivelmente cerca de 0,05 até cerca de 5 mg, mais 31 preferivelmente cerca de 0,1 até cerca de 5 mg, ainda mais preferivelmente cerca de 0,2 até cerca de 5 mg, ainda mais preferivelmente cerca de 0,5 até cerca de 5 mg de equivalente de base livre de sumanirol, como base livre ou como sal. Numa especificação, o comprimido contém cerca de 0,25 até cerca de 3 mg, por exemplo, cerca de 1 até cerca de 3 mg, de equivalente de base livre de sumanirol, como base livre ou como sal. Se desejado, o sumanirol pode ser apenas parcialmente neutralizado com ácido de modo que a base livre coexiste com o sal no comprimido.

Um comprimido do invento em que o agente terapêutico é (R) -5, 6-di-h.idro-5- (metilamino)-4H-irnidazo [4,5-ij]-quinolino-2(1H)-tiona contém preferivelmente cerca de 0,05 até cerca de 5 mg, mais preferivelmente cerca de 0,1 até cerca de 3 mg e ainda mais preferivelmente cerca de 0,25 até cerca de 2 mg de equivalente de base livre de {R)~ 5,6™di-hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino-2(lH)-tiona, como base livre ou como sal. Numa especificação, o comprimido contém cerca de 0,1 até cerca de 3 mg, por exemplo, cerca de 0,25 até cerca de 1 mg, de equivalente de base livre de (R)-5,6-di-hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino~2{1H)-tiona, como base livre ou como sal. Se desejado, a (R)-5, 6-di-hidro-5-(metilamino)~4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino-2{1H)-tiona pode ser apenas parcialmente neutralizada com ácido de modo que a base livre coexiste com o sal no comprimido.

Numa especificação, um composto de fórmula (I) está presente num comprimido do invento numa quantidade terapeuticamente ou estimulante sexual eficaz inferior a 1 32 mg, por exemplo, cerca de 0,05 mg até cerca de 0,75 mg. Surpreendentemente, um comprimido do invento com uma quantidade tão baixa do agente activo pode exibir um grau desejado de eficácia; suplementarmente, qualquer sabor desagradável resultante da interacção intra-oral pelo comprimido é minimizado ou está ausente. Núcleos de comprimidos úteis de acordo com o invento podem ser preparados por qualquer processo adequado conhecido na área. Em seguida, esses núcleos são revestidos com uma composição de revestimento compreendendo goma de gelano, como é mais extensamente descrito abaixo. O revestimento está tipicamente presente numa quantidade que representa um ganho de peso de cerca de 0,1¾ até cerca de 5%, mas, se desejado, podem utilizar-se quantidades superiores ou inferiores. Preferivelmente, a goma de gelano constitui cerca de 25% até 100%, mais preferivelmente cerca de 50% até 100% por peso do revestimento.

Na composição de revestimento pode utilizar-se qualquer goma de gelano, mas é preferido utilizar uma goma de gelano desacetilada, tal como a vendida com a marca registada Kelcogel™. Opcionalmente, podem estar presentes na composição de revestimento uma ou mais gomas e/ou biopolímeros adicionais, por exemplo, alginatos. A composição de revestimento compreende um veiculo pulverizável, preferivelmente água, onde está dissolvida ou dispersa uma goma de gelano e, opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais. Preferivelmente, a composição de revestimento tem uma concentração total de sólidos de cerca 33 de 1% até cerca de 10% por peso e uma concentração de goma de gelano de cerca de 1% até cerca de 5% por peso,

Excipientes adicionais presentes na composição de revestimento podem incluir um ou mais agentes de tamponamento, tipicamente numa concentração de cerca de 0,03% até cerca de 3% por peso; um ou mais plastificantes, tipicamente numa concentração de cerca de 0,03% até cerca de 3% por peso, e/ou um ou mais agentes dispersantes e/ou emulsionantes, tipicamente numa concentração de cerca de 0,03% até cerca de 3% por peso, Um exemplo de um agente de tamponamento adequado é citrato de sódio. Um exemplo de um plastificante adequado é propilenoglicol. Um exemplo de um agente dispersante ou emulsionante adequado é lecitina. Se desejado, também podem ser incluídos na composição de revestimento agentes aromatizantes e corantes. Δ composição de revestimento pode ser preparada por qualquer processo adequado envolvendo dissolver a goma de gelano e outros excipientes opcionais no veiculo, preferivelmente água. A ordem da adição não é crítica. A água é preferivelmente aquecida, por exemplo, para uma temperatura de cerca de 55°C até cerca de 85°C. A goma de gelano e outros excipientes, se estiverem presentes, são adicionados com agitação até todos os ingredientes estarem homogeneamente dispersos. O líquido de revestimento resultante é preferivelmente mantido a uma temperatura elevada durante a agitação e subsequente procedimento de pulverização. 34

Os núcleos dos comprimidos a serem revestidos são colocados num aparato de revestimento adequado, por exemplo, num banho de revestimento, sendo preferivelmente pré-aquecidos para uma temperatura do leito de cerca de 50°C até cerca de 70°C, 0 líquido de revestimento é pulverizado sobre os comprimidos em condições que serão facilmente optimizadas pelo experimentado na área. Continua-se a pulverização até se ter aplicado uma quantidade de solução de revestimento equivalente a um ganho de peso de cerca de 0,1% até cerca de 5%. Os comprimidos revestidos resultantes são preferivelmente arrefecidos para a temperatura ambiente, ou para cerca de 20°C até cerca de 35°C, antes de serem descarregados do banho de revestimento. tJm comprimido sublingual ilustrativo do invento contendo, como agente activo, um sal, por exemplo, o sal maleato, de sumanirol ou (K)-5,6-di-hidro-5-(metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino-2(1H)-tiona tem um núcleo com a composição seguinte: 0,1-3% do equivalente de base livre 50-90% 10-40% 0-10% 0-5% 0-0,5% 0-0,5% 0-1% 0,5-5% agente activo manitol sorbitol em pó hidroxipropilcelulose goma de xantano agente aromatizante agente corante dióxido de silício coloidal estearato de magnésio em que todas as percentagens são por peso.

Outro comprimido sublingual ilustrativo do invento contendo, como agente activo, um sal, por exemplo, o sal maleato, de sumanirol ou (J?) ~5,6-di-hidro-5-{metilamino}-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino~2{1H)-tiona tem um núcleo com a composição seguinte: 0,1-3% do equivalente de base livre 50-85% 10-45% 0-5% 0-0,5% 0-0,5% 0-1% 0,5-5% agente activo mono-hidrato de lactose amido pré-gelatinizado goma de xantano agente aromatizante agente corante dióxido de silício coloidal estearato de magnésio em que todas as percentagens são por peso.

Ainda outro comprimido sublingual ilustrativo do invento contendo, como agente activo, um sal, por exemplo, o sal maleato, de sumanirol ou (R)-5,6-di-hidro-5-{metilamino)-4H-imidazo[4,5-ij]-quinolino-2(1H)-tiona tem um núcleo com a composição seguinte: agente activo 0,1-3% do equivalente celulose microcristalina amido pré-gelatinizado de base livre 30-70% 25-65% 36 croscarmelose sódica 0-10% goma de xantano 0-5% agente aromatizante 0-0,5% agente corante 0-0,5% dióxido de silício coloidal 0-1% estearato de magnésio 0,5-5%

em que todas as percentagens sao por peso. EXEMPLOS

Os seguintes exemplos ilustram aspectos do presente invento, mas não devem ser considerados como limitações. Nestes exemplos, "composto Z" refere-se ao sal maleato de [R)-5,6-dí-hidro-5-(metilamino)~4H~imidazo[4,5-ij]-quinolino-2(1H)-tiona. Todas as percentagens são por peso, a menos que indicado em contrário.

Exemplo 1

Preparou-se uma formulação de comprimido sublingual com a composição seguinte: composto Z 1,11%

Avicel™ PH-101 (celulose microcristalina) 46,71%

Amido 1500 da Colorcon (amido pré-gelatinizado) 44,00% croscarmelose sódica NF 5,00% dióxido de silício coloidal NF 0,50% aroma de canela 0,14% aroma de menta 0,04% 37 corante (tonalidade de cereja #1632, Crompton & Knowles) 0,50% estearato de magnésio 2,00% O amido pré-gelatinizado e corante foram combinados num misturador de cisalhamento elevado durante 2 minutos ou até estarem homogeneamente misturados. Em seguida, os ingredientes seguintes foram individualmente dispostos em camadas sobre a mistura resultante no misturador de cisalhamento elevado: composto Z; celulose microcristalina; dióxido de silício coloidal; croscarmelose sódica. Continuou-se o processo de mistura no misturador de cisalhamento elevado durante mais 2 minutos. Se o corante não ficar adequadamente disperso na mistura resultante, continua-se a mistura em incrementos de 1 minuto até se observar boa dispersão do corante. Depois removeu-se uma pequena porção da mistura, que foi misturada à mão com estearato de magnésio para formar uma pré-mistura de estearato de magnésio. Adicionou-se esta pré-mistura, juntamente com os aromas, ao misturador de cisalhamento elevado e misturou-se o sistema durante 1 minuto, para formar uma reserva de comprimido lubrificado. A reserva de comprimido lubrificado foi descarregada do misturador de cisalhamento elevado e foi armazenada em recipientes exsicados selados hermeticamente, até estar pronta para a formação dos comprimidos.

Prepararam-se os comprimidos por compressão utilizando uma ferramenta Plano/Plano de 12/32 polegadas (aproximadamente 9 mm) com curvatura ligeira, para se obterem as especificações seguintes: 38 38 peso do comprimido dureza friabilidade 180 mg 3-4 SCU <0,5%

Exemplo 2

Comprimidos sublinguais preparados como no Exemplo 1 foram revestidos com um revestimento de goma de gelano de acordo com o procedimento seguinte.

Preparou~se um liquido de revestimento com a seguinte composição: goma de gelano (Kelcogelm) 2,00% citrato de sódio 0,13% propilenoglicol 0,40% lecitina 0,20% água desionizada 97,27%

Aqueceu-se a água desionizada para 70°C. Adicionaram-se os outros ingredientes com agitação até todos os ingredientes estarem homogeneamente dispersos. O líquido de revestimento resultante, com um teor de sólidos de 2,73%, foi mantido a uma temperatura de 70°C durante a agitação e subsequente procedimento de pulverização.

Os comprimidos do Exemplo 1, numa quantidade de 700 g, foram colocados num banho de revestimento de 12 polegadas (aproximadamente 300 mm) e foram pré-aquecidos para uma temperatura do leito de 60°C. 0 líquido de revestimento foi pulverizado sobre os comprimidos nas condições seguintes: 50-60°C 16 rpm 30-35 cfm {0,84-0,98 m3/minuto) 10 psi (69 kPa) 15-20 g/minuto temperatura do ar de saída velocidade do banho fluxo de ar pressão do ar de atomização ajuste da bomba peristáltica

Confcinuou-se a pulverização até se ter aplicado uma quantidade de solução de revestimento equivalente a um ganho de peso de 1,2%. Os comprimidos revestidos resultantes foram arrefecidos para 30°C antes de serem descarregados do banho de revestimento.

Exemplo 3

Preparou-se uma formulação de comprimido sublingual com a composição seguinte: composto Z 1,05% manitol, granular 70,00% sorbitol 16,57% hidroxipropilcelulose, tipo LH-ll 7,00% goma de xantano 2, 50% dióxido de silício coloidal NF 0, 50% aroma de canela 0,14% aroma de menta 0, 04% corante (tonalidade de cereja #1632, Crompton 0,20%

Knowles) 40 estearato de magnésio 2,00% O manitol e corante foram combinados num misturador de cisalhamento elevado durante 2 minutos ou até estarem homogeneamente misturados. Em seguida, os ingredientes seguintes foram individualmente dispostos em camadas sobre a mistura resultante no misturador de cisalhamento elevado: composto Z; sorbitol; hidroxipropilcelulose; goma de xantano; dióxido de silício coloidal. Continuou-se o processo de mistura no misturador de cisalhamento elevado durante mais 2 minutos. Se o corante não ficar adequadamente disperso na mistura resultante, continua-se a mistura em incrementos de 1 minuto até se observar boa dispersão do corante. Depois removeu-se uma pequena porção da mistura, que foi misturada à mão com estearato de magnésio para formar uma pré-mistura de estearato de magnésio. Adicionou-se esta pré-mistura, juntamente com os aromas, ao misturador de cisalhamento elevado e misturou-se o sistema durante 1 minuto, para formar uma reserva de comprimido lubrificado. A reserva de comprimido lubrificado foi descarregada do misturador de cisalhamento elevado e foi armazenada em recipientes exsicados selados hermeticamente, até estar pronta para a formação dos comprimidos. Prepararam-se os comprimidos por compressão utilizando uma ferramenta Plano/Plano de 12/32 polegadas (aproximadamente 9 mm) com curvatura ligeira, para se obterem as especificações seguintes: 41 41 peso do comprimido dureza friabilidade 190 mg 3-4 SCU <0,5%

Exemplo 4

Comprimidos sublinguais preparados como no Exemplo 3 foram revestidos com um revestimento de goma de gelano de acordo com o procedimento seguinte.

Preparou-se um liquido de revestimento com a seguinte composição: goma de gelano (Kelcogel™) 2,00% citrato de sódio 0,13% propilenoglicol 0,40% lecitina {Lipoid™ LS-100) 0, 20% aroma 0,30% água desionizada 96,97% Aqueceu-se a água desionizada para

Adicionaram-se os outros ingredientes com agitação até todos os ingredientes estarem homogeneamente dispersos. O líquido de revestimento resultante, com um teor de sólidos de 3,03%, foi mantido a uma temperatura de 70°C durante a agitação e subsequente procedimento de pulverização.

Os comprimidos do Exemplo 1, numa quantidade de 700 g, foram colocados num banho de revestimento de 12 polegadas (aproximadamente 300 mm) e foram pré-aquecidos para uma temperatura do leito de 60°C. O líquido de 42 revestimento foi pulverizado sobre os comprimidos nas condições seguintes: 50-60 °C 16 rpm 30-35 cfm (0,84-0,98 m3/minuto) 10 psi (69 kPa) 15-20 g/minuto temperatura do ar de saída velocidade do banho fluxo de ar pressão do ar de atomização ajuste da bomba peristáltica

Continuou-se a pulverização até se ter aplicado uma quantidade de solução de revestimento equivalente a um ganho de peso de 1,36%. Os comprimidos revestidos resultantes foram arrefecidos para 30°C antes de serem descarregados do banho de revestimento.

Exemplo 5

Preparou-se uma formulação de comprimido sublingual com a composição seguinte: composto Z 0,43%

Avicel™ PH-101 (celulose microcristalina) 47,39%

Amido 1500 da Colorcon (amido pré-gelatirtizado) 44,00% croscarmelose sódica NF 5,00% dióxido de silício coloidal NF 0,50% aroma de canela 0,14% aroma de menta corante (tonalidade de cereja #1632, Crompton & Knowles) 0,50% 43 estearato de magnésio 2,00% O amido pré-gelatinizado e corante foram combinados num misturador de cisalhamento elevado durante 2 minutos ou até estarem homogeneamente misturados. Em seguida, os ingredientes seguintes foram individualmente dispostos em camadas sobre a mistura resultante no misturador de cisalhamento elevado: composto Z; celulose microcristalina; dióxido de silício coloidal; croscarmelose sódica. Continuou-se o processo de mistura no misturador de cisalhamento elevado durante mais 2 minutos. Se o corante não ficar adequadamente disperso na mistura resultante, continua-se a mistura em incrementos de 1 minuto até se observar boa dispersão do corante. Depois removeu-se uma pequena porção da mistura, que foi misturada à mão com estearato de magnésio para formar uma pré-mistura de estearato de magnésio. Esta pré-mistura, juntamente com os aromas, foi peneirada à mão através de uma tela farmacêutica de #20 de malha, depois foi adicionada ao misturador de cisalhamento elevado e misturada durante 1 minuto, para formar uma reserva de comprimido lubrificado. A reserva de comprimido lubrificado foi descarregada do misturador de cisalhamento elevado e foi armazenada em recipientes exsicados selados hermeticamente, até estar pronta para a formação dos comprimidos. Prepararam-se os comprimidos por compressão utilizando uma ferramenta Plano/Plano de 12/32 polegadas {aproximadamente 9 mm} com curvatura ligeira, para se obterem as especificações seguintes: 44 44 peso do comprimido dureza friabilidade 180 mg 3,5-4SCU <0, 8%

Exemplo 6

Comprimidos sublinguais preparados como no Exemplo 5 foram revestidos com um revestimento de goma de gelano de acordo com o procedimento seguinte.

Preparou-se um liquido de revestimento com a seguinte composição: goma de gelano {Kelcogel1") 2,00% citrato de sódio 0,13% propilenoglicol 0,40% lecitina {Lipoid™ LS-100) 0, 20% aroma de canela quente 0, 30% água desíonizada 96,97% Aqueceu-se a água desíonizada para

Adicionaram-se os outros ingredientes com agitação até todos os ingredientes estarem homogeneamente dispersos. 0 líquido de revestimento resultante, com um teor de sólidos de 3,03%, foi mantido a uma temperatura de 70°C durante a agitação e subsequente procedimento de pulverização.

Os comprimidos do Exemplo 5, numa quantidade de 7000 g, foram colocados num banho de revestimento de 24 polegadas (aproximadamente 600 mm) e foram pré-aquecidos para uma temperatura do leito de 60°C. 0 líquido de 45 revestimento foi pulverizado sobre os comprimidos nas condições seguintes: temperatura do ar de saída 4 8-55°C velocidade do banho 10-14 rpm, preferivelmente 14 rpm fluxo de ar 300-400 cfm {8,5-11,3 m3/minuto) pressão do ar de atomização 20-35 psi {138-242 kPa), preferivelmente cerca de 20 psi ajuste da bomba perístáltica 15-40 g/mínuto/ pistola (sistema de pulverização de 2 pistolas), preferivelmente 30- 40 g/minuto/pistola temperatura do leito de comprimidos

37-50°C, preferivelmente cerca de 40°C

Continuou-se a pulverização até se ter aplicado uma quantidade de solução de revestimento equivalente a um ganho de peso de 2,04%. Os comprimidos revestidos resultantes foram arrefecidos para 30°C antes de serem descarregados do banho de revestimento.

Lisboa, 23/11/2006

Claims (29)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Comprimido farmacêutico compreendendo um núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente e um revestimento de excipiente aderente àquele, em que o revestimento compreende goma de gelano.
2. 2. Comprimido farmacêutico compreendendo um fármaco numa quantidade terapeuticamente e/ou profilacticamente eficaz, em que o comprimido tem um núcleo apto a ser desintegrado intra-oralmente e um revestimento aderente àquele, em que o revestimento compreende goma de gelano e em que substancialmente todo o fármaco está localizado no núcleo e não está misturado com goma de gelano.
3. 3. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é seleccionado do grupo que consiste em inibidores de ACE; agonistas α-adrenérgicos; agonistas β-adrenérgicos; bloqueadores α-adrenérgicos; bloqueadores β-adrenérgicos; retardadores de álcool; inibidores de aldose-redutase; antagonistas de aldosterona; aminoácidos; anabólicos; analgésicos (narcóticos e não narcóticos); anestésicos; anoréxicos; anii-ácidos; anti-helmínticos; agentes anti-acne; anti-alérgicos; anti-androgénios; agentes anti-anginosos; agentes anti-ansiedade; anti-arrítmicos; anti-asmáticos; agentes antibacterianos e antibióticos; agentes anti-alopecia e anti-calvície; anti-amébicos; anticorpos; fármacos anticolinérgicos; anticoagulantes e diluentes do sangue; fármacos anti-colite; antíconvulsivos; fármacos 2 anti-cistite; antidepressivos; agentes anti-diabéticos; antidiarreicos; antidiuréticos; antídotos; anti-eméticos ; anti-estrogénios; antiflatulentos; agentes antifúngicos; antigenes; agentes antiglaucomatosos; anti-histamínicos; anti-hiperactivos; anti-hiperlipoproteinémicos; anti-hipertensivos; agentes anti-hipertiróide; anti-hipotensivos; agentes anti-hipotiróide; anti-infecciosos; anti-inflamatórios {esteróides e não esteróides); agentes anti-maláricos; agentes anti-enxaquecas; anti-neoplásticos; agentes anti-obesidade; agentes anti-parkinsonianos e antidiscinéticos; agentes anti-pneumonia; agentes anti-protozoários; agentes antiprurido; antipsoriáticos; antipsicóticos; antipiréticos; anti-reumáticos; agentes anti-secretores; medicações anti-choque; anti-espasmódicos; antitrombóticos; agentes antitumorais; antitússicos; anti-ulcerativos; agentes antivirais; ansioliticos; bactericidinas; densificadores ósseos; broncodilatadores; bloqueadores do canal de cálcio; inibidores da anidrase carbónica; cardiotónicos e estimulantes cardíacos; quimioterapêuticos; coleréticos; colinérgicos; medicações para a síndroma da fadiga crónica; estimulantes do SNC; coagulantes; contraceptivos; medicações para fibrose quística; descongestionantes; diuréticos; agonistas de receptores da dopamina; antagonistas de receptores da dopamina; enzimas; estrogénios; expectorantes; medicações para hiperactividade gástrica; glucocorticóides; hemostáticos; inibidores da HMG CoA redutase; hormonas; hipnóticos; imunomoduladores; imunossupressores; laxantes; medicamentos para doenças orais e periodontais; mióticos; inibidores da monoaraina oxidase; mucolíticos; medicações para esclerose múltipla; relaxantes musculares; 3 midriáticos; antagonistas de narcóticos; antagonistas de receptores de NMDA; oligonucleótidos; fármacos oftálmicos; oxitócicos; péptidos, polipéptidos e proteínas; polissacáridos; progestogénios; prostaglandinas; inibidores de proteases; estimulantes respiratórios; sedativos; inibidores da captação de serotonina; hormonas sexuais, incluindo androgénios; fármacos para deixar de fumar; relaxantes do músculo liso; estimulantes do músculo liso; trombolíticos; tranquilizantes; acidificantes urinários; medicações para incontinência urinária; vasodilatadores; vasoprotectores, e combinações destes.
4. 4. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é um fármaco para deixar de fumar.
5. 5. Comprimido da reivindicação 4, em que o fármaco para deixar de fumar é seleccionado do grupo que consiste em bupropiona, ibogaína, nicotina e respectivos metabolitos.
6. 6. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é um fármaco antibacteriano.
7. 7. Comprimido da reivindicação 6, em que o fármaco antibacteriano é uma oxazolidinona.
8. 8. Comprimido da reivindicação 7, em que a oxazolidinona é seleccionada do grupo que consiste em eperezolida, linezolido, N~[(5S)-3-[3-fluoro-4-[4-(2~ fluoroetil)-3-oxo-l-piperazinil]fenil-2-oxo-5-oxazolidinil] metil]acetamida, (5)-N-[[3-[5-(3-pirídíl)tiofeno-2-il]-2- 4 oxo-5-oxazolidinil]metil]acetamida e cloridrato de (S)-N-[[3-[5-(4-piridil)pirido~2-il]-2-oxo-5-oxazolidinil]metil] acetamida.
9. 9. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é um agente anti-enxaqueca.
10. 10. Comprimido da reivindicação 9, em que o agente anti-enxaqueca é um agonista de receptores de 5-I-IT.
11. 11. Comprimido da reivindicação 10, em que o agonista de receptores de 5-HT é seleccionado do grupo que consiste em almotriptano, eletriptano, frovatriptano, naratriptano, rizatriptano, sumatriptano ou zolmitriptano.
12. 12. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é útil no tratamento ou prevenção de uma perturbação oftálmica.
13. 13. Comprimido da reivindicação 12, em que o fármaco é um agente antiglaucomatoso ou de diminuição da pressão intra-ocular.
14. 14. Comprimido da reivindicação 13, em que o agente antiglaucomatoso ou de diminuição da pressão intra-ocular é seleccionado do grupo que consiste em adrenolona, apraclonidina, brimonidina, dipivefrina, acebutolol, adaprolol, alprenolol, atenolol, betaxolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bunolol, bupranolol, carteolol, carvedilol, cetamolol, dexpropanolol, labetalol, levobunolol, metipranolol, metoprolol, nadolol, nifenalol, 5 oxprenolol, penbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, timolol, tolamolol, toliprolol, vaninolol, acetazolamida, dorzolamida, bimatoprost, latanoprost, travoprost, unoprostona isopropilo e respectivas combinações„
15. 15. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é um agente analgésico, antipirético ou anti-inflamatório.
16. 16. Comprimido da reivindicação 15, em que o agente analgésico, antipirético ou anti-inflamatório é seleccionado do grupo que consiste em aceclofenac, acemetacina, ácido e-acetamídocapróico, acetaminofeno, acetaminosalol, acetanilida, ácido acetilsalicílico, S-adenosilmetionina, alclofenac, alclometasona, alfentaníl, algestona, alilprodina, alminoprofeno, aloxiprina, alfaprodina, bis(acetilsalicilato) de alumínio, amcinonida, amfenaco, aminoclortenoxazina, ácido 3-amino~-4~ hidroxibutírico, 2-amino“4-picolina, aminopropilon, aminopirina, amixetrina, salicilato de amónio, ampiroxicam, amtolmetina guacilo, anileridina, antipirina, antrafenina, apazona, beclometasona, bendazac, benorilato, benoxaprofeno, benzpiperilona, benzidamina, benzilmorfina, bermoprofeno, betametasona, bezitramida, a-bisabolol, bromfenaco, p-bromoacetanilida, acetato do ácido 5~ bromossalicílico, bromosaligenina, bucetine, ácido buclóxico, bucolome, budenosida, bufexamac, bumadizona, buprenorfina, butacetina, butibufeno, butofanol, carbamazepina, carbifeno, carprofeno, carsalam, celecoxib, clorobutanol, cloroprednisona, clortenoxazina, salicilato de colina, cinchofeno, cinmetacina, ciramadol, clidanaco, 6 clobetasol, clocortolona, clometacina, clonitazeno, clonixina, clopiraco, cloprednol, cravo, codeína, brometo de metilo de codeína, fosfato de codeína, sulfato de codeína, cortisona, cortivazol, cropropamida, crotetamida, deflazacort, desomorfina, desonida, desoximetasona, dexametasona, dexoxadrol, dextromoramida, dezocina, diampromida, diclofenac, difenamizole, difenpiramida, diflorasona, diflucortolona, diflunisal, difluprednato, di-hídrocodeína, enolacetato de di-hidrocodeinona, di-hidromorfina, acetilsalicílato de di-hidroxialumínio, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetilo, dipipanona, diprocetilo, dipirona, ditazol, droxicam, emorfazona, ácido enfenâmico, enoxolona, epirizole, eptazocina, etersalato, etenzamida, eto-heptazina, etoxazeno, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etodolac, etofenamato, etonitazeno, etoricoxib, eugenol, felbinac, fenbufeno, ácido fenclózico, fendosal, fenoprofeno, fentanilo, fentiazac, fepradinol, feprazona, floctafenina, fluazacort, flucloronida, ácido flufenâmico, flumetasona, flunisolida, flunixina, flunoxaprofeno, acetonido de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina butilo, fluocortolona, fluoresona, fluorometolona, fluperolona, flupirtina, fluprednideno, fluprednisolona, fluproquazona, flurandrenolida, flurbiprofeno, formocortal, fosfosal, ácido gentísico, glafenina, glucametacina, salicilato de glicol, guaiazuleno, halcinonida, halometasona, haloprednona, hidrocodona, hídrocortamato, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxipetidina, ibufenac, ibuprofeno, ibuproxam, salicilato de imidazolo, indometacina, indoprofeno, isofezolaco, isoladol, isometadona, isonixino, isoxepaco, isoxicam, cetobemidona, 7 cetoprofeno, cetorolac, p-lactofenetido, lefetamina, levorfanol, lofentanilo, lonazolaco, lornoxicam, loxoprofeno, acetilsalicilato de lisina, mazipredona, ácido meclofenâmico, medrisona, ácido mefenâmico, meperidina, meprednisona, meptazinol, mesalamina, metazocina, metadona, metotrimeprazina, metilprednisolona, ácido metiazinico, metofolina, metopone, mofebutazona, mofezolaco, morazona, morfina, cloridrato de morfina, sulfato de morfina, salicilato de morfolina, mirofina, nabumetona, nalbufina, salicilato de 1-naftilo, naproxeno, narceína, nefopam, nicomorfina, nifenazona, ácido niflumico, nimesulida, 5'-nitro-2'-propoxiacetanilida, norlevorfanol, normetadona, normorfina, norpipanona, olsalazina, ópio, oxaceprol, oxametacina, oxaprozina, oxicodona, oximorfona, oxifenbutazona, papaveretum, parametasona, paranilina, parecoxib, parsalmida, pentazocina, perisoxal, fenacetina, fenadoxona, fenazocina, cloridrato de fenazopiridina, fenocol, fenoperidina, fenopirazona, acetilsalicilato de fenilo, fenilbutazona, salicilato de fenilo, feniramidol, picetoprofeno, piminodina, pipebuzona, piperilona, piprofeno, pirazolaco, pirítramida, piroxicam, pranoprofeno, prednicarbato, prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, proglumetacina, pro-heptazina, promedol, propacetamol, propiram, propoxifeno, propifenazona, proquazona, ácido protizínico, proxazole, ramifenazona, remifentanilo, metilsulfato de rimazólio, rofecoxib, salacetamida, salicina, salicilamida, ácido salicilamida-o-acético, ácido salicílico, ácido salicilsulfúrico, salsalato, salverina, simetrida, sufentanilo, sulfasalazina, sulindaco, superóxido dismutase, suprofeno, suxibuzona, talniflumato, tenidap, 8 tenoxicam, terofenamato, tetrandrina, tiazolinobutazona, ácido tiaprofénico, tiaramida, tilidina, tinoridina, tixocortol, ácido tolfenâmico, tolmetina, tramadol, triamcinolona, tropesina, valdecoxib, viminol, xenbucina, ximoprofeno, zaltoprofeno e zomepiraco.
17. 17. Comprimido da reivindicação 15, em que o agente analgésico, antipirético ou anti-inflamatório é um fármaco inibidor selectivo da COX-2.
18. 18. Comprimido da reivindicação 17, em que o fármaco inibidor selectivo da COX-2 é um composto de fórmula:

    em que R1S é um grupo metilo, amino ou imida, R16 é hidrogénio ou um grupo Ci_4 alquilo ou alcoxi, X é N ou CR17, em que R17 é hidrogénio ou halogéneo, e Y e Z são, índependentemente, átomos de carbono ou azoto definindo átomos adjacentes de um anel com cinco até seis membros que não está substituído ou está substituído em uma ou mais posições com grupos oxo, halo, metilo ou halometilo.
19. 19. Comprimido da reivindicação 17, em que o inibidor selectivo da COX-2 é seleccionado do grupo que consiste em 9 celecoxib, deracoxib, valdecoxib, parecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorofenil)-3-[4-(metilsulfonil) fenil]-2-ciclopenteno-l-ona, ácido {S)-6,8-dicloro-2-(trifluorometil)-2H-l-benzopirano-3-carboxílico, 2-(3,4-difluorofenil)-4-(3-hidroxi-3~metil-l-butoxi)-5-[4-(metil-sulfonil)fenil]-3-(2H)-piridazinona e respectivos sais.
20. 20. Comprimido da reivindicação 2, em que o fármaco é um agente útil no tratamento e/ou prevenção de disfunção sexual.
21. 21. Comprimido da reivindicação 20, em que o agente é seleccionado do grupo que consiste em inibidores da PDE5, activadores de AMP cíclico, antagonistas α-adrenérgicos e agonistas dopaminérgicos.
22. 22. Comprimido da reivindicação 20, em que o agente é um composto de fórmula:

    ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que: R1, R2 e R3 são iguais ou diferentes e são H, Ci_6 alquilo (opcionalmente substituído com fenilo), C3.5 alcenilo ou alcinilo ou C3-10 cicloalquilo, ou em que R3 é 10 como acima e R1 e R2 sofreram ciclização com o átomo de N ligado para formar grupos pirrolídinilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metilpiperazinilo ou imidazolilo; X é H, F, Cl, Br, I, OH, Ci_6 alquilo ou alcoxi, CN, carboxamida, carboxilo ou (Ci-e alquil)carbonilo; A é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, CHCHa, C=0 , c= =3, csch3, c=: NH, cnh2, cnhch3, CNHCOOCH3, CNHCN, S02 ou N; B é CH, CH2 , CHF, CHCl, CHBr, CHI , C=0, N, NH ou NCH3, e n é 0 ou 1, 0 D é CH, CH2, CHF, CHC1, CHBr, CHI, C=0, 0, N, NH ou NCH3,
23. 23. Comprimido da reivindicação 20, em que o agente é um composto de fórmula:

    aceitável.
24. 24. Comprimido da reivindicação 1 que é adequado para administração sublingual. 11
25. 25. Comprimido da reivindicação 1 que é adequado para administração bucal.
26. 26. Comprimido da reivindicação 1, em que o revestimento está presente numa quantidade que representa um ganho de peso de 0,1% até 5%.
27. 27. Comprimido da reivindicação 1, em que a goma de gelano constitui 25% até 100% por peso do revestimento.
28. 28. Comprimido da reivindicação 1, em que a goma de gelano constitui 50% até 100% por peso do revestimento.
29. 29. Comprimido da reivindicação 1, em que o revestimento compreende suplementarmente pelo menos um excipiente adicional seleccionado do grupo que consiste em agentes de tamponamento, plastificantes e agentes dispersantes e emulsionantes. Lisboa, 23/11/2006