ES2617253T3 - Composiciones que comprenden azelastina y métodos de uso de las mismas - Google Patents

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Abstract

Una composicibn farmaceutica que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracibn que va de un 0,005% a un 5% en peso, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y uno o mbs esteroides, en la que la composicion se formula para administration intranasal.

Description

TRADUCCI6N JURADA DE PATENTE
TRADUCTOR-INTERPRETE JURADO DE INGLES
Ricardo Martinez Perales
Don Ricardo Martinez Perales, Traductor-lnterprete Jurado de ingles nombrado por el Ministerio de Asuntos Exteriores y de Cooperacion, certifica que la que se presenta a continuacion es traduccion fiel y completa al espanol de un documento redactado en ingles.
Esta traduccion consta de ciento veintidos (122) pdginas de texto (numeradas a partir del niimero 2 y hasta el 123), llevando todas las paginas el sello del traductor-interprete.
En Londres, Reino Unido, a 3 de enero de 2017.
RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-lnterprete Jurado de Ingles N°1724____________
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I, Ricardo Martinez Perales, Sworn Translator and Interpreter of English appointed by the Ministerio de Asuntos Exteriores y de Cooperacion (Spanish Ministry of Foreign Affairs and Cooperation) certifies that the following translation is a true and complete translation into Spanish of a document written in English.
This translation has one hundred and twenty-two (122) pages of text (numbering starting at 2 and ending at 123), having all pages been stamped by me.
In London, United Kingdom, on 3rd January 2017.
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DESCRIPCION
Composiciones que comprenden azelastina y metodos de uso de las mismas ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Campo de la invencion
[0001] La presente invencion se encuadra en los ambitos de los compuestos farmaceuticos la qulmica de las formulaciones y la farmacologia Esta invencion se refiere, de manera general, a composiciones que comprenden azelastina o sales o esteres farmaceuticamente aceptables de la misma, incluida la azelastina, tal y como se define en las reivindicaciones En determinadas divulgaciones, la invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden clorhidrato de azelastina [azelastina hidrocloruro], formuladas para uso como "sprays' (aerosoles) nasales y/o como soluciones o gotas (colirios) oculares, y adem^s, proporciona formulaciones para administraciOn oral y pulmonar La invenciOn se refiere tambien a mOtodos de uso de dichas composiciones para tratar, aliviar o prevenir sintomas asociados a una diversidad de afecciones alergicas y no alergicas
Tecnica relacionada
[0002] La azelastina es un antihistaminico H1-antagonista de segunda generacion, que se usa por sus propiedades antialergicas, antiasmaticas y antihistaminicas. Se trata de un derivado de la ftalazinona, y tiene la siguiente formula estructural:
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[0003] La azelastina puede producirse en forma de diversas sales La forma usada mas frecuentemente en los compuestos farmaceuticos es el clorhidrato de azelastina, que se da en forma de polvo cristalino bianco, casi inodoro, que tiene un fuerte sabor amargo El nombre qulmico del clorhidrato de azelastina es (±)-1-(2H)- ftalazinona, 4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1-metil-1H-azepin-4-il)-monoclorhidrato, y su formula molecular es C22H24CIN3O-HCI Otras formas de sal [de azelastina] adecuadas para uso en composiciones farmaceuticas son, entre otras posibles, el embonato de azelastina, cuyo amargor es menor que el de azelastina HCI (clorhidrato de azelastina) (vease la patente estadounidense n 0 5.232.919), pero que puede ser menos eficaz que azelastina
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[0004] En las investigaciones que se han llevado a cabo se ha demostrado que la azelastina y sus sales fisiologicamente aceptables ejercen efectos beneficiosos cuando las formulaciones correspondientes se aplican directamente a la mucosa nasal y/o al saco conjuntival del ojo (vease la patente estadounidense n.° 5 164 194) De este modo, se ha logrado eliminar los sintomas, o un alivio apreciable, en la rinitis alergica (estacional y/o no estacional), en la rinitis vasomotora y en la conjuntivitis alergica
[0005] Pese a su eficacia, el clorhidrato de azelastma tiene un fuerte sabor amargo Dicho sabor amargo es tan intenso que se descubrid que es desagradable incluso a una dilucidn 1x10® (vease la patente estadounidense n.° 5 1 64 194). Se pensaba que el sabor amargo no constituia un problema en la administracion intranasal de clorhidrato de azelastina (vease la patente que se acaba de mencionar) Sin embargo, en estudios cllnicos posteriores se ha demostrado que el sabor amargo del clorhidrato de azelastina es, de hecho, un elemento no deseable, dado que, tras dicha administracion intranasal, una parte de la medicacidn suele gotear hasta la faringe, lo que tiene como consecuencia que el paciente experimente un sabor desagradable y no deseado Por ejemplo, MedPointe Pharmaceuticals, Inc (Somerset, Nueva Jersey, Estados Unidos) ha notificado, en el prospecto del medicamento Astelin®, que en los estudios cllnicos llevados a cabo, la reaccion adversa "sabor amargo" aparecio con mayor frecuencia estadlstica en los pacientes tratados con el spray nasal marca Astelin® (que contiene un 0,10%, en peso/volumen [p/v], de clorhidrato de azelastina) que en los pacientes que recibieron un placebo (un 19,7% frente a un 0,6%) De modo similar, el llquido formado mediante combinacidn de un medicamento administrado ocularmente, con las lagrimas inducidas secretadas por las gl£ndulas lacrimales, drena, a traves del conducto nasolacrimal, hasta la nariz y, en ultima instancia, a la faringe (v£ase Day, N., "Ophthalmic Dosage Forms", en: Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Buffalo Grove, Illinois, Estados Unidos: Interpharm Press (2002)) Por lo tanto, dicho goteo post-nasal ocasionado por la administracion ocular de composiciones que comprenden clorhidrato de azelastina tambien puede inducir un sabor amargo desagradable, que sufre el paciente En Ukai et al (patente estadounidense n 0 6 576 677) se describe el uso de polivinilpirrolidona y/o de copolividona para enmascarar el sabor de los medicamentos amargos. como por ejemplo la azelastina
Por su parte, US 2002/037297 (Maria Del Carmen Diez Crespo et al ) se refiere a un proceso para el tratamiento topico de la rinitis, utilizando una composicion que contiene azelastina y sorbitol
Ademas, US 2004/115133 (Daniel P. Wermeling) se refiere a una composicion de opioides, de administracion intranasal, que puede contener tambien sucralosa
GB2389530 se refiere a composiciones que comprenden azelastina, un esteroide y sorbitol, en gotas
nasales
[0006] Sigue existiendo la necesidad de una dosis terapeuticamente eficaz de clorhidrato de azelastina, particularmente para administracidn nasal, ocular o pulmonar, que tenga un sabor mas deseable y/o una menor capacidad de gotear hasta la faringe tras su administracion intranasal u ocular, de manera que aumenten la aceptabilidad del clorhidrato de azelastina para el paciente y el cumplimiento de su uso por parte del paciente
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BREVE RESUMEN DE LA INVENCION
[0007] La presente invencibn proporciona composiciones (en particular, composiciones farmaceuticamente estables) que comprenden azelastina y/o una o mas sales o esteres de azelastina, farmacologicamente aceptables y en especial, azelastina, tal y como se define en las reivindicaciones En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, particularmente uno o mbs tales transportadores o excipientes que resultan utiles para formular la composicion en una forma adecuada para su administracibn intranasal (por ejemplo, mediante aerosol o "spray"), o para su administracibn oftalmica (por ejemplo, mediante gotas oculares), o para su administracibn pulmonar (por ejemplo, mediante un dispositivo adecuado)
[0008] En ciertas realizaciones adicionales, la invencibn proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden (o que consisten esencialmente en) concentraciones adecuadas de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina (por ejemplo, clorhidrato de azelastina [azelastina HCI]), a fin de proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en las que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es un agente enmascarador del sabor que enmascara el sabor amargo asociado a la azelastina o a sus sales o esteres, de tal modo que el sabor amargo experimentado por un paciente, tras la administracibn de la composicion farmacbutica a dicho paciente, se reduce o se elimina, con lo que se aumenta la aceptacion organoleptica de la composicion cuando es aplicada a la mucosa nasal, ocular, oral o farfngea. En divulgaciones preferidas, el agente enmascarador del sabor se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, taumatina (por ejemplo, Talin®), sacarosa, sacarina (incluidas sus sales: sodica, cblcica, etc ), fructosa, dextrosa, jarabe de maiz (isoglucosa), aspartamo, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, erltritol, glicirriclnato amonico, taumatina, neotamo, manitol, aceite de eucalipto, alcanfor, y agentes saborizantes naturales o artificiales (por ejemplo, mentol, menta, aroma de vainilla, aroma de naranja, etc), o combinaciones de dos o mas de tales agentes En realizaciones particularmente preferidas, se proporcionan composiciones farmaceuticas en las que el agente enmascarador del sabor es sucralosa, en una concentracibn adecuada, como por ejemplo de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1%, preferiblemente de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5%, mbs preferiblemente de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 0,2% o, en el caso mas preferible, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15%, de la composicion total Algunas realizaciones adicionales pueden comprender, adembs, uno o mbs saborizantes adicionales, tales como mentol, menta, [aroma de] vainilla, [aroma de] naranja, etc. Preferiblemente, las composiciones de la presente invencibn pueden formularse para administracibn a traves de diversas vias, incluidas, entre otras, las vias intranasal, ocular, oral, bucal, sublingual, y similares.
[0009] En algunas realizaciones adicionales, la invencibn proporciona las composiciones farmaceuticas intranasales u oculares que se acaban de describir, que pueden comprender, adembs, uno o mbs agentes que reducen o previenen el goteo post-nasal de las composiciones hasta la faringe tras la administracibn intranasal u ocular de las composiciones Dichas composiciones pueden comprender, por ejemplo, uno o mbs agentes aumentadores de la viscosidad, los cuales aumentan la viscosidad de la composicion que contiene azelastina Son agentes aumentadores de la viscosidad adecuados, para uso de conformidad con este aspecto de la invencibn, entre otros posibles, los siguientes polivinilpirrolidonas (PVP) (preferiblemente, con un peso molecular que va de aproximadamente 10.000 a aproximadamente 360 000, asi como mezclas que contienen una o mbs variedades o pesos moleculares de PVP), derivados de la celulosa (incluidos, entre otros posibles, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, hipromelosa [hidroxipropilmetilcelulosa], y similares), carragenano, goma guar, alginatos, carbomeros, polietilenglicoles, alcohol polivimlico, goma xantana (xantano) y similares En ciertas realizaciones preferidas, la hipromelosa se usa como agente aumentador de la viscosidad en las formulaciones nasales u oculares proporcionadas por la presente invencibn.
[0010] Ciertas composiciones de la invencibn pueden comprender, ademas, uno o mbs componentes o agentes adicionales, incluidos uno o mbs solventes, uno o mbs conservantes, uno o mbs estabilizantes, uno o mbs agentes mejoradores de la solubilidad, uno o mbs agentes de isotonicidad, uno o mbs tampones o agentes tamponadores, uno o mbs bioadhesivos sintbticos, semisinteticos o naturales, y similares
La invencibn proporciona tambien metodos de tratamiento o de prevencion de una diversidad de
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afecciones de tipo alergia y/o afecciones de tipo vasomotor, o de smtomas de las rnismas, incluidas la rinitis alergica, la rinitis vasomotora, la conjuntivitis alergica y similares Conforme a este aspecto de la invencidn, las composiciones pueden administrarse al paciente mediante cualquier modo de administracion adecuado, incluidos, entre otros, los siguientes intranasal, ocular, oral, bucal, sublingual, pulmonar o similares Apropiadamente, las composiciones se administran directamente a la mucosa nasal (es decir, intranasalmente, como, por ejemplo, en forma de un spray nasal o de gotas nasales) o al saco conjuntival del ojo (es decir, ocularmente, como, por ejemplo, en forma de gotas oculares)
[0012] La presente descripcion se refiere tambien a composiciones farmaceuticas de administracidn oral que comprenden (o consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentraci6n que va de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5,0% en peso, o que proporcionan de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg por dosis, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es un agente enmascarador del sabor, como, por ejemplo, sucralosa En estas descripciones, la cantidad de azelastina, o de una sal farmaceuticamente aceptable de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) esta en un Intervalo que va de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 10 mg. Apropiadamente, la concentracidn de sucralosa es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15%, en peso Son formas ejemplares de composiciones de administracidn oral, entre otras posibles las siguientes soluciones liquidas, suspensiones, comprimidos, c£psulas, comprimidos masticables, comprimidos de desintegracion oral (comprimidos que se desintegran en la boca), composiciones efervescentes y pelfculas de disolucion oral/consumibles oralmente
[0013] La presente invencion, tal y como se define en las reivindicaciones, proporciona tambien composiciones farmaceuticas que comprenden (o que consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracidn que va de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5,0% en peso, y uno o m3s transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y la composicion farmaceutica comprende ademas uno o mSs agentes activos adicionales Son agentes activos adicionales adecuados para uso en tales composiciones, entre otros, los siguientes: antihistaminicos (tales como cetirizina, fexofenadina, olopatadina, terfenadina y loratadina), esteroides (tales como fluorometolona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, flunisolida, budesonida, beclometasona, budesonida, rimexolona, loteprednol, beloxil, prednisona, loteprednol y dexametasona), antagonistas de los leucotrienos (tales como montelukast), descongestivos (tales como pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrina, xilometazolina, epinefina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina, y tetrahidrozolina), expectorantes (tales como guaifenesina, cromoglicato sodico, fosfato de codeina [codema fosfato], y clorhidrato de isoproterenol [isoproterenol hidrocloruro]), y antiinflamatorios no esteroideos (tales como ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco, naproxeno, etodolaco, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetina sodica [tolmetin sddico], oxaprozina [oxaprozin], zomepiraco, sulindaco, indometacina, piroxicam, acido mefen^mico, nabumetona, meclofenamato sddico, diflunisal, flufenisal, piroxicam, ketorolaco, sudoxicam e isoxicam) Apropiadamente, la cantidad de sucralosa en tales composiciones es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15%, en peso. Las composiciones farmaceuticas pueden tambien comprender combinaciones de azelastina con varios agentes activos adicionales; por ejemplo, azelastina, uno o m£s esteroides y uno o mds descongestivos; o azelastina, uno o mds esteroides y uno o mds antagonistas de los leucotrienos. Tales composiciones con combinaciones pueden comprender, ademas, sucralosa y/u otros transportadores o excipientes adicionales
[0014] En otra realizacidn, la presente descripcion proporciona composiciones farmaceuticas de liberacion controlada para administracidn oral, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o m£s transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y en la que la azelastina, o la sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina: 1) se recubre con uno o m3s componentes para liberacidn controlada; 2) se une a un intercambiador de cationes, 3) se hace reaccionar con una o m2s sustancias osmdticamente activas y se recubre con una rr^embrana semipermeable y se perfora un orificio en la membrana,
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o 4) se incluye en, o se une a, una o mas sustancias seleccionadas del grupo que consiste en grasas digeribles, grasas indigeribles, pohmeros y agentes de hinchamiento Apropiadamente, la cantidad de azelastina en tales composiciones de liberacion controlada es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 10,0% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones de liberacion controlada es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso En ciertas realizaciones tales, la cantidad de azelastina o de sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) es de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg
[0015] En otra realizacion, la presente descripcion proporciona composiciones farmaceuticas liquidas para administracion ocular, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y la composicidn no contiene conservantes (o sustancialmente no contiene conservantes), y la composition se proporciona en un recipiente de dosis unitaria linica Apropiadamente, la cantidad de azelastina en dichas composiciones farmaceuticas liquidas de dosis unitaria es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones farmaceuticas liquidas de dosis unitaria es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso Son recipientes de dosis unitaria adecuados, entre otros posibles, los siguientes: recipientes de polietileno de alta densidad como, por ejemplo, recipientes de polietileno de alta densidad producidos usando una tecnica de fabricaci6n mediante soplado-llenado-sellado, con una capacidad, en volumen, de aproximadamente 1 ml
[0016] En otra realizacion, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas liquidas para administration nasal, en configuraciones de dosis unitaria o multidosis, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y en la que al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y la composition no contiene conservantes (o sustancialmente no contiene conservantes), y en la que la composition se proporciona en un recipiente de dosis unitana o multidosis Apropiadamente, la cantidad de azelastina en dichas composiciones farmaceuticas liquidas de dosis unitaria o multidosis es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones farmaceuticas liquidas de dosis unitaria o multidosis es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso Son recipientes de dosis unitaria o multidosis adecuados. entre otros posibles, los siguientes: frascos de polietileno de alta densidad con una capacidad, en volumen, de aproximadamente 1 ml a aproximadamente 10 ml, dotados de una bomba de nebulizaciOn (spray) disenada especificamente para uso con formulaciones sin conservantes
[0017] La presente descripcion proporciona tambien composiciones farmaceuticas en polvo, inhalables, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina o de una sal o 6ster farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que la azelastina esta en forma de particulas micronizadas, y en la que al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa (por ejemplo, particulas micronizadas de sucralosa) Las apropiadas composiciones farmaceuticas inhalables en polvo comprenden particulas micronizadas de azelastina con un tamaho de partlcula medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm, y particulas micronizadas de sucralosa con un tamaho de partlcula medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 20 pm Dichas composiciones farmaceuticas inhalables en polvo de la presente invencion, pueden formularse para administracion pulmonar mediante el uso, por ejemplo, de un inhalador de polvo seco Apropiadamente, la cantidad de azelastina en dichas composiciones farmaceuticas inhalables en polvo es de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 20,0% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones farmaceuticas inhalables en polvo es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 20,0% en peso
[0018] La presente description proporciona tambien composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una concentracion adecuada para proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o Oster farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores, estabilizantes o excipientes farmaceuticamente aceptables, y en los que la azelastina esta en forma de una solucion, y al menos uno de los transportadores o excipientes
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CLASE 8.a
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farmaceuticamente aceptables es sucralosa disiielta en la solucion Tales composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, cuando se usan con un dispositivo adecuado, proporcionan un aerosol (spray) fino de los componentes (incluidos los componentes activos y no activos), con un tamano de particula medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm Dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables de la presente invencion pueden formularse para administracion pulmonar mediante el uso, por ejemplo, de un inhalador o dispositivo adecuado Apropiadamente, la cantidad de azelastina, en dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, es de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso, y la cantidad de sucralosa, en dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
[0019] La presente descripcion proporciona tambien metodos para tratar los ronquidos en un animal, y dichos m6todos comprenden admimstrar al animal una dosis terap6uticamente eficaz de azelastina, o de una sal o 6ster farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, y en los que al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es la sucralosa Apropiadamente, la cantidad de azelastina en dichas composiciones es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
[0020] La presente invencion proporciona tambien metodos para el tratamiento o la prevencion de la rinitis alergica, la rinitis vasomotora no alergica o la conjuntivitis alergica en un animal, como por ejemplo un ser humano, que padece o esta predispuesto a dichas afecciones, y dichos metodos comprenden administrar a dicho animal una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de azelastina y una cantidad de sucralosa que enmascara el sabor, evitando de esta forma el sabor amargo asociado a la azelastina
[0021] En realizaciones adecuadas, la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden (o que consisten esencialmente en) lo siguiente:
[0022] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, y de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona
[0023] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y tnamcinolona; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0024] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona, y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0025] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0026] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0027] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de^sucralosa.
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[0028] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast.
[0029] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5.0% (p/v) de montelukast; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0030] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0031] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0032] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0033] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0034] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0.1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina
[0035] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0036] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0037] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina, y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0038] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0039] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0040] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID (siglas, en ingles, de antiinflamatorio no esteroideo) seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno
[0041] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
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RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-interprete Jurado de Ingles N° 1724 ___________
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CLASE 8*
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[0042] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a
aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco,
aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0043] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a
aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco,
aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0044] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno, y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0045] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0046] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y tnamcinolona, y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina
[0047] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0048] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa.
[0049] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0050] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0 1% (p/v) de sucralosa
[0051] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a
aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona,
mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
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[0052] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que
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CLASE 8.a
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consiste en fluticasona, mometasona. dexametasona beloxil, loteprednol, budesorida y triamcinolona; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast
[0053] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0054] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0055] Aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesorida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0056] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
[0057] Aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
[0058] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un agente suspensor; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,2% de un agente humectante, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de un conservante tal como cloruro de benzalconio y/o alcohol fenetllico, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa; una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicion dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
[0059] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% (p/v) de montelukast; de aproximadamente un 000,1% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa; una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicidn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4, una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg, y una cantidad suficiente de agua
[0060] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; de aproximadamente un 000,1% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de
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CLASE 8.a
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un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disbdico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa, una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicibn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
[0061] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; de aproximadamente un 000,1% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disbdico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa, una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicibn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
[0062] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un agente suspensor; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,2% de un agente humectante, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disbdico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de un conservante tal como cloruro de benzalconio y/o alcohol fenetflico; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa; una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicibn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4, una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg, y una cantidad suficiente de agua
[0063] De aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1% (p/v) de montelukast; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2% de un agente suspensor, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,2% de un agente humectante, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disbdico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de un conservante tal como cloruro de benzalconio y/o alcohol fenetilico; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa; una cantidad suficiente de un tampbn farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicion dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4, una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
[0064] En otra realizacibn, la presente invencion proporciona metodos para el tratamiento o la prevencibn de un trastorno fisico en un animal que padece o tiene predisposicibn a dicho trastomo fisico, y dichos metodos comprenden administrar a dicho animal una cantidad eficaz de cualquiera de las composiciones farmacbuticas que se describen en el presente Apropiadamente, el animal es un ser humano y el trastorno fisico se selecciona del grupo que consiste en rinitis alergica, rinitis vasomotora no alergica y conjuntivitis alergica
[0065] Otras caracteristicas y ventajas de la invencion quedaran claras en virtud de la siguiente descripcion
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detallada y de las reivindicaciones Los materiales, metodos y ejemplos que aqui se presentan tienen unicamente una finalidad ilustrativa; no estan concebidos ni deben interpretarse como limitadores Los expertos en la tecnica comprenderan que para poner en prdctica la invencidn pueden emplearse metodos y materiales similares o equivalentes a los que aquf se describen
[0066] A menos que se definan de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientificos que se usan en la presente invencidn tienen el significado que le dan habitualmente los expertos en la tecnica en la que se encuadra esta invencion
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Resumen
[0067] Tal y como se usa en el presente cuando hace referenda a un valor numerico, el termmo “aproximadamente' (o "en torno a", o "alrededor de", etc ) significa que un valor recae dentro de un intervalo que es un ±10% respecto del valor indicado Por ejemplo, 'aproximadamente 50 °C" engloba un intervalo de temperaturas de 45 °C a 55 °C, ambas inclusive; de manera similar, "aproximadamente 100 mM" engloba un intervalo de concentraciones de 90 mM a 110 mM, ambas inclusive.
[0068] Tal y como se usan en el presente, los artlculos “un", 'uno", "una", y el numero "uno" significan “al menos un/o/a" o "uno o mas" del objeto al que se refieren, a menos que se especifique lo contrario o que de otro modo quede claro en virtud del contexto en el que dichos terminos aparecen en el presente documento
[0069] La presente invencion proporciona composiciones (en particular, composiciones farmaceuticas) que comprenden azelastina y/o uno o mas sales o esteres de azelastina, fanmacoldgicamente aceptables, y en particular, clortiidrato de azelastina Las composiciones de la invencion preferidas comprenden clorhidrato de azelastina como ingrediente activo, y ademas pueden comprender uno o mas componentes adicionales, tales como uno o mas solventes, uno o mas conservantes, uno o mas estabilizantes, uno o mas tampones o agentes tamponadores, uno o mas bioadhesivos, uno o mas agentes suspensores (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sodica, hipromelosa, carbopol y similares), uno o mas surfactantes o agentes humectantes, y/o uno o mas agentes de isotonicidad A fin de reducir o de eliminar el sabor amargo asociado a la azelastina (o a una sal o ester de azelastina, como, par ejemplo, clorhidrato de azelastina), las composiciones de la presente invencion comprenden, ademds, uno o mas agentes estables, del tipo enmascaradores del sabor, saborizantes o edulcorantes, o una combinacidn de tales agentes A fin de reducir el goteo post-nasal de las composiciones de la presente invencion para administracidn intranasal u ocular, las composiciones de la presente invencion pueden comprender, ademas, uno o mas agentes aumentadores de la viscosidad estables, uno o mas agentes bioadhesivos estables, y/o una combinacion de agentes aumentadores de la viscosidad y agentes bioadhesivos En otras realizaciones, las composiciones farmaceuticas pueden comprender uno o m£s agentes activos adicionales, tales como los que se describen en la presente invencidn, ademas de la azelastina, por ejemplo, entre otros posibles: antihistaminicos adicionales (incluidos los antagonistas de los receptores Hi, H3 y H4), esteroides (por ejemplo, “esteroides seguros"), antagonistas de los leucotrienos, antagonistas de los receptores de la prostaglandina D2, descongestivos, antifiingicos, triamcinolona y derivados de la triamcinolona, inmunosupresores no esteroideos dependientes de inmunofilinas (NSIDI, por sus siglas en inglds, non-steroidal immunophilin-dependent immunosuppressants), antiinflamatorios, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglds, non-steroidal anti-inflammatory agents), inhibidores de la COX-2, agentes anti-infectivos, agentes mucolfticos, agentes anticolinergicos, estabilizadores de los mastocitos, antimicrobianos no antibidticos, antivincos, antisdpticos, antagonistas de las neurocinmas, factor de activacion plaquetaria (PAF, por sus siglas en inglds, platelet activating factor) e inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO).
[0070] En ciertas realizaciones, las composiciones farmaceuticas comprenden uno o mds transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, especialmente uno o mas transportadores o excipientes que resultan utiles para formular la composicidn en una forma adecuada para su administracidn intranasal mediante aerosol o spray, o para su administracidn ocular mediante gotas En realizaciones relacionadas, la invencidn proporciona tales composiciones farmaceuticas, en las que al menos uno de los transportadores o excipientes es un agente enmascarador del sabor, como por ejemplo la sucralosa, y proporciona otras composiciones en las que al menos
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uno de los transportadores o excipientes es un agente aumentador de la viscosidad, como por ejemplo la hipromelosa En ciertas realizaciones preferidas, las composiciones farmaceuticas proporcionadas por la invencibn comprenden al menos un agente enmascarador del sabor, tal como la sucralosa, y al menos un agente aumentador de la viscosidad, tal como la hipromelosa Las composiciones de la invencibn son particularmente Utiles para el tratamiento de los sfntomas asociados a dlversas afecciones tales como la rinitis albrgica (estacional y/o no estaclonal), la rinitis no alergica, la rinitis vasomotora, la conjuntivitis alergica y similares
Composiciones y modos de administracibn
[0071] En ciertas realizaciones, la invencion proporciona composiciones (en particular, composiciones farmaceuticas) que comprenden (o que consisten esencialmente en) una cantidad terapeuticamente o farmacolbgicamente eficaz de azelastina, o una sal o ester farmacbuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, conforme a lo definido en las reivindicaclones Se prefiere particularmente, para uso en las composiciones de la invencion, el clorhidrato de azelastina (veanse las patentes estadounidenses n ° 3 813 384, 4 704 387 y 5.164 194) Por “transportador o excipiente farmaceuticamente aceptable" se entiende un agente solido, semisolido o liquido no toxico, de tipo agente de relleno, diluyente, material de encapsulacibn o material auxiliar de cualquiertipo para la formulation
[0072] Las composiciones de la presente invencion pueden administrate a un paciente mediante cualquier modo de administracibn adecuado, incluidos, entre otros, los siguientes oral, intranasal, ocular, bucal, sublingual, pulmonar o similares En ciertas realizaciones, las composiciones se administran directamente a la mucosa nasal (es decir, intranasalmente, como, por ejemplo, en forma de un spray nasal o de gotas nasales) o al saco conjuntival del ojo (es decir, ocularmente, como, por ejemplo, en forma de gotas oculares) En realizaciones alternativas, las composiciones se administran tbpicamente a la cavidad bucal o sublingual, o intrapulmonarmente Independientemente de su modo de administracibn, las composiciones proporcionadas por la presente invencion comprenden, apropiadamente, como el ingrediente active, de aproximadamente un 0,0001% a aproximadamente un 1,0%, y mbs apropiadamente, de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,5% o, en el caso mas apropiado, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (por ejemplo, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,06%, aproximadamente un 0,07%, aproximadamente un 0,08%, aproximadamente un 0,09%, aproximadamente un 0,10%, aproximadamente un 0,11%, aproximadamente un 0,12%, aproximadamente un 0,13%, aproximadamente un 0,14% o aproximadamente un 0,15%), de sal de azelastina pura, en peso (porcentaje calculado como la base de azelastina libre). El porcentaje de azelastina en una composicibn determinada de la invencibn se calcula en forma de porcentaje del peso de la composicion en el caso de las formas de administracibn solidas (es decir, peso/peso), o en forma de porcentaje del volumen de la composicibn en el caso de las soluciones o las formas de administracibn llquidas (es decir, peso/volumen). La cantidad de una sal de azelastina (forma de sal) determinada (por ejemplo, clorhidrato de azelastina) que se debe incluir en una composicibn determinada de la invencibn se calcula de manera tal que la composicibn contenga la cantidad de azelastina pura indicada anteriormente En determinadas composiciones de la invencibn, como por ejemplo las formulaciones en forma de spray nasal, una solucibn formulada con una concentracibn mbs alta de azelastina (o de una sal de azelastina) puede administrarse, a fin de proporcionar una dosis determinada de azelastina (o de una sal de azelastina), a un volumen inferior, con lo que se minimiza la posibilidad de goteo post-nasal de la solucibn hasta la faringe, que tiene como consecuencia que la persona a la que se administra el spray nasal que contiene azelastina experimente un sabor desagradable
[0073] En ciertas realizaciones, las composiciones de la descripcion pueden formularse en formas para administracibn oral (tanto formas de administracibn solidas como formas de administracibn llquidas) En realizaciones alternativas, las composiciones de la invencibn pueden formularse en formas para administracibn directa a la mucosa, como, entre otras posibilidades, la mucosa nasal (es decir, administracibn intranasal), el tejido ocular o el saco conjuntival (es decir, administracibn ocular), la mucosa bucal (es decir, administracibn bucal) o la mucosa oral de debajo de la lengua (es decir, administracibn sublingual)
[0074] Las formas de administracibn solidas para administracibn por via oral comprenden cbpsulas, comprimidos, pildoras, polvos, particulas y granulos En tales formas de administracibn solidas, el compuesto o compuestos con azelastina activa se mezclan con al menos un transportador o excipiente farmacbuticamente
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RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-lnterprete Jurado de Ingles 1724____________
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aceptable, como por ejemplo: (a) agentes de relleno o extensores como, por ejemplo, almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, fosfato dicalcico y celulosa microcristalina; (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa sbdica, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, y acacia (goma de acacia); (c) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato cblcico, almidon de patata o de tapioca, bcido alginico, ciertos silicatos, carboximetilcelulosa sodlca, almidon pregelatinizado y glicolato sbdica de almidbn; (d) lubricantes tales como estearato cblcico, estearato de magnesio, acido estearico, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato sbdico, y mezclas de los mismos, y/o (e) mejoradores del flujo granular, tales como talco, dibxido de silicio, y almidon. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pildoras, la forma de administracion puede comprender, asimismo, agentes tamponadores (sustancias tamponadoras) Tambibn se pueden emplear composiciones solidas de tipo similar como agentes de relleno en capsulas de gelatina de una sola pieza y de dos piezas, usando exclpientes tales como la lactosa o el azucar de la leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular, aceites, y similares. Las formas de administracibn sblidas, tales como comprimidos, grageas, capsulas, pildoras y grbnulos, pueden prepararse con recubrimientos, que pueden, por si mismos, proporcionar enmascaramiento del sabor; tambibn, con envueltas tales como recubrimientos entericos, asi como con otros recubrimientos que son bien conocidos en el campo de la formulaeion farmacbutica Opcionalmente, las formas de administracibn sblidas pueden tambibn contener agentes opacificadores, colorantes y/o saborizantes; asimismo, pueden formularse de manera tal que liberen unicamente el ingrediente o ingredientes activos que comprenden azelastina o, de modo preferencial. en una parte determinada del tracto intestinal y, opcionalmente, de manera retardada (vbase la patente estadounidense n 0 5 271.946) Son ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden usar, entre otros, las sustancias polimbricas y las ceras Los compuestos activos pueden estar tambien en forma microencapsulada, si resulta adecuado, con uno o mas de los excipientes antes mencionados
[0075] Las formas de administracion liquidas para administracibn nasal, ocular u oral incluyen las siguientes: emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacbuticamente aceptables Adembs del compuesto o compuestos activos que comprenden azelastina, las formas de administracion liquidas pueden contener solventes y/o diluyentes inertes empleados comunmente en este campo del conocimiento El solvente preferido para las formulaciones de la invencibn es el agua; no obstante, tambibn se pueden usar satisfactoriamente combinaciones de agua con otros solventes fisiolbgicamente aceptables en la medida de lo necesario Otros solventes, agentes solubilizantes y emulgentes adecuados para su uso en lugar del agua, o ademas del agua, comprenden, entre otros posibles, los siguientes: alcoholes monovalentes y polivalentes alifbticos saturados que contienen de 2 a 6 atomos de carbono (incluidos, entre otros posibles, etanol, 1,2-propilenglicol, sorbitol y glicerina [glicerol]), poliglicoles tales como los polietilenglicoles y surfactantes/emulgentes, como por ejemplo esteres de bcidos grasos de sorbitan y mezclas de los mismos Tambibn pueden afiadirse aceites a las composiciones, en particular, aceite de semilla de algodbn, aceite de cacahuete o aceite de maiz Preferiblemente, la combinacibn de los solventes adicionales en la solucibn acuosa no deberia exceder de aproximadamente un 15% (p/v) de la composicibn total Aparte de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulgentes y suspensores (por ejemplo, celulosa microcnstalina, carboximetilcelulosa sbdica, hipromelosa, carbopol [carbopolimero(s)], y similares), surfactantes, edulcorantes, saborizantes, y agentes perfumantes, incluidos los que se describen mbs detalladamente mbs adelante en esta especifcacibn Las formas de administracion liquidas que proporcionan el ingrediente activo en suspension pueden comprender, adembs del compuesto o compuestos activos que comprenden azelastina, uno o mbs agentes suspensores, como por ejemplo celulosa microcristalina, silicato de aluminio y magnesio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetilcelulosa sbdica, carbopol/carbomero, pectina, acacia, tragacanto o mezclas de cualquiera de ellos
[0076] Ciertas composiciones liquidas de la invencion pueden comprender adembs, uno o mbs conservantes y/o uno o mbs estabilizantes Son conservantes adecuados para uso en las composiciones de la invencion, entre otros posibles, los siguientes: acido edetico y sus sales alcalinas, tales como EDTA disbdico (tambibn denominado “edetato disbdico” o “la sal disodica del acido edetico”) y EDTA cblcico (tambibn denominado "edetato calcico”), alcohol bencilico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol feniletilico, cloruro de benzalconio, timerosal, propilenglicol, acido sorbico y derivados del bcido benzoico Los conservantes deben usarse en una concentracion de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) en la composicibn final La combinacibn de cloruro de benzalconio, usado en una concentracion de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% o, preferiblemente, de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,1% (p/v), con acido edetico (en forma de sal disodica), usado en una concentracibn de
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aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,1% (p/v), es la combinacibn de conservante/estabilizante preferida que se usa en las composiciones de la presente invencibn
[0077] Ciertas composiciones de la invencion pueden comprender, ademas, uno o mas agentes aumentadores de la solubilidad, que se usan para aumertar la solubilidad del compuesto de azelastina empleado como un ingrediente activo Son agentes aumentadores de la solubilidad adecuados para uso en las composiciones de la invencibn entre otros posibles, los siguientes: polivinilpirrolidona (preferiblemente, de las variedades 25, 30, 60 o 90), poloxamero, polisorbato 80, monooleato de sorbitan 80 y polietilenglicoles (con pesos moleculares de 200 a 600).
[0078] Ciertas composiciones de la invencibn pueden comprender, ademas, uno o mas agentes que se usan para lograr que la composicion sea isotbmca, en particular, en las composiciones en las que se usa agua como solvente Tales agentes son particularmente utiles en las composiciones formuladas para aplicacibn nasal U ocular, puesto que ajustan la presion osmotica de las fonmulaciones a la mlsma presion osmbtica de las secreciones nasales u oculares Son agentes adecuados para tal uso en las composiciones de la invencibn, entre otros posibles, los siguientes: cloruro sbdico, sorbitol, propilenglicol, dextrosa, sacarosa, glicerina y otros agentes de isotonicidad que son conocidos en este campo del conocimiento (vease, por ejemplo, Reich et a/ , “Chapter 18 Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolarity", en: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams and Wilkins, Filadelfia, Pensilvania, Estados Unidos (2000))
[0079] Es deseable que las composiciones de la presente invencibn para administracion en forma liquida (incluidas las formulaciones de aplicacibn intranasal, oral u ocular) tengan un pH de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4 y, preferiblemente, que tengan un pH de 5,5 a 7,1, aproximadamente, por motivos fisiologicos Asl, en realizaciones adicionales, las composiciones de la invencibn pueden comprender tambien uno o mbs agentes tamponadores o combinaciones de ellos, que se emplean para ajustar y/o mantener a las composiciones dentro del intervalo de pH deseado Son agentes para el ajuste del pH o agentes tamponadores adecuados para uso en las composiciones de la invencibn, entre otros posibles, los siguientes acido cftrico, citrato sbdico, fosfato sbdico (en forma dibasica, heptahidrato), acido borico o tampones convencionales equivalentes, o combinaciones de los mismos Los expertos en la tbcnica pueden determinar facilmente, sin experimentacion innecesaria, las cantidades adecuadas de tampones y de agentes tamponadores, o de combinaciones de los mismos, que se deben usar en las composiciones de la invencibn, en particular en virtud de las pautas contenidas aqui y en los formularios estandar, tales como la Famnacopea de Estados Unidos (USP, por sus siglas en ingles, United States Pharmacopoeia), Remington The Science and Practice of Pharmacy y similares, cuyas especificaciones se incorporan en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a las mismas
[0080] Como se ha indicado anteriormente, las sales de azelastina, y en particular el clorhidrato de azelastina, tienen un fuerte sabor amargo cuando los compuestos o las composiciones que las comprenden se administran intranasal, ocular u oralmente Asl, en ciertas realizaciones, las formulaciones llquidas de la invencibn, en particular las fonmulaciones para administracibn intranasal, ocular u oral, comprenden adembs, preferiblemente, uno o mbs agentes enmascaradores del sabor, uno o mbs agentes saborizantes, y/o uno o mbs agentes edulcorantes, o una combinacibn de tales agentes Son ejemplos no limitadores de tales sustancias, entre otros posibles, los siguientes sucralosa (de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1%), sacarosa (de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%), sacarina (incluidas sus sales: sodica, cblcica, etc.) (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2%), fructosa (de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%), dextrosa (de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%), jarabe de maiz (de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 10%), aspartamo (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2%), acesulfame-K (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2%), xilitol (de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10%), sorbitol (de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10%), eritritol (de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10%), glicirricinato ambnico (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 4%), taumatina (Talin™) (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2%), neotamo (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 2%), manitol (de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 5%), mentol (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5%), aceite de eucalipto (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5%),
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artificiales tales como el “Artificial Custard Cream Flavor #36184“ (aroma artificial de flan de vainilla, n ° 36184), de la empresa International Flavors and Fragrances, Inc. (Nueva York, NY, Estados Unidos) (de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0%) y similares La sucralosa, un edulcorante potente comercializado para uso en alimentos y bebidas, en Estados Unidos, como Splenda®, de la empresa McNeil Nutritionals LLP (Fort Washington, Pensilvania, Estados Unidos), es especialmente eficaz como agente edulcorante y enmascarador del sabor en las composiciones de la presente invencibn, en particular cuando se usa en concentraciones de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1% y, preferiblemente, en concentraciones de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5% y, mas preferiblemente, en concentraciones de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 0,2% y, en el caso mas preferible, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (por ejemplo, 0,05% aproximadamente, 0,06% aproximadamente, 0,07% aproximadamente, 0,08% aproximadamente, 0,09% aproximadamente, 0,10%
aproximadamente, 0,11% aproximadamente, 0,12% aproximadamente, 0,13% aproximadamente, 0,14%
aproximadamente, o 0,15% aproximadamente), de la composicion total Se ha demostrado que la sucralosa es titil como agente modificador del sabor en la administraci6n oral de ciertas composiciones farmaceuticas, como, por ejemplo, en productos en spray para el dolor de garganta (vease la patente estadounidense n.° 6.319.513), en suspensiones orales (veanse las patentes estadounidenses n " 5.658 919 y 5 621 005), en formas de administracibn sblidas (vease la patente estadounidense n° 6 149 941), en formas de administracion de desintegracion rapida (vease la patente estadounidense n 0 6.165 512), y en la administracion a mucosas (vease la patente estadounidense n 0 6 552 024), aunque, hasta la fecha actual, no ha demostrado que sea util en composiciones de aplicacion intranasal u ocular como las de la presente invencion Algunas composiciones adicionales de la invencibn pueden comprender uno o mas agentes enmascaradores del sabor o saborizantes adicionales, tales como los que aqui se describen; por ejemplo, mentol en una concentracion de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1% y, preferiblemente, en una concentracibn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,1% Las composiciones adecuadas de la invenci6n comprenden, por ejemplo, aproximadamente un 0,1% - 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,05% -

0,15% de sucralosa; por ejemplo, aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,05% -

0,15% de sucralosa, o aproximadamente un 0,125% - 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,05% -

0,15% de sucralosa, o aproximadamente un 0,10% de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa, o
aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa.
[0081] Como se ha indicado anteriormente, a menudo la aplicacion intranasal u ocular de composiciones que contienen azelastina, en especial las que contienen clorhidrato de azelastina, se ve complicada por el goteo post-nasal de la composicion hasta la faringe tras la administracibn intranasal u ocular Dicho goteo post-nasal puede inducir un sabor muy amargo y desagradable, que sufre el paciente Por eso, a fin de evitar, reducir o minimizar los problemas que se derivan del goteo post-nasal, ciertas composiciones de la presente invencibn pueden comprender, alternativa o adicionalmente, uno o mas agentes aumentadores de la viscosidad solubles en agua Preferiblemente, tales agentes se usan en una concentracibn de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 5,0% (p/v), a fin de producir normalmente una viscosidad de la solucion final de aproximadamente 2 a aproximadamente 300 centipoises El uso de tales agentes aumentadores de la viscosidad prolonga el tiempo de aclaramiento mucociliar, aumenta la retencibn en la cavidad nasal y reduce el goteo postnasal de las composiciones de aplicacion intranasal (vease la patente estadounidense n ° 5 897 858), tales como las de la presente invencibn Son agentes aumentadores de la viscosidad adecuados para uso de conformidad con la presente invencibn, entre otros posibles, los siguientes: polivinilpirrolidonas, derivados de la celulosa como, entre otros posibles, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa o sus sales, hipromelosa, carragenano, goma guar, alginatos, carbbmeros, polietilenglicoles, alcohol polivimlico y goma xantana Se prefiere particularmente hipromelosa en una concentracibn de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% y, preferiblemente, en una concentracibn de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1% y, mas preferiblemente, en una concentracibn de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,5% y, en el caso mas preferible, en una concentracibn de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,3%
[0082] Las composiciones de la presente invencibn que se proporcionan en forma de solucibn pueden conservarse, fabricarse asepticamente y/o esterilizarse, por ejemplo, mediante filtracion a travbs de un filtro de retencibn de bacterias
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Composiciones que comprenden agentes activos adicionales
[0083] Ademas de comprender azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) y los diversos excipientes, agentes enmascaradores del sabor, agentes aumentadores de la viscosidad, y similares aqui descritos, las composiciones farmacPuticas de la invencidn pueden tambien comprender (o consistlr esencialmente en) uno o mbs agentes activos adicionales, como, por ejemplo, los que se describen en la publicacibn de patente estadounidense n 0 2005/0148562 Son ejemplos de agentes activos adicionales, entre otros posibles, los siguientes: antihistamlnicos adicionales (incluidos los antagonistas de los receptores Hi, H3 y H4), esteroides (por ejemplo. "esteroides seguros"), antagonistas de los leucotrienos, antagonistas de los receptores de la prostaglandina D2, descongestivos, expectorantes, antifungicos, triamcinolona y derivados de la triamcinolona, inmunosupresores no esteroideos dependientes de inmunofilinas (NSIDI), antiinflamatorios, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores de la COX-2, agentes anti-infectivos, agentes mucoKticos, agentes anticolinbrgicos, estabilizadores de los mastocitos, antimicrobianos no antibibticos, antiviricos, antisbpticos, antagonistas de las neurocininas, factor de activacion plaquetaria (PAF) e inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5- LO)
[0084] Son ejemplos de antihistaminicos adicionales a la azelastina (por ejemplo, antagonistas de los receptores Hi) adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: acrivastina, ciclizina, carebastina, ciproheptadina, carbinoxamina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, ketotifeno, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserina, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, tripelenamina, temelastina, tnmeprazina, triprolidina, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, tnmeprazina, azatadina, ciproheptadina antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, desloratadina, dimenhidrinato e hidroxizina
[0085] Son ejemplos de antagonistas de los receptores Ha adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit, impentamina, mifetidina, clozapina, S-sopromidina, R-sopromidina y ciproxifam
[0086] Son ejemplos de antagonistas de los leucotrienos (por ejemplo, antagonistas de los receptores D4 de los leucotrienos) adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes albuterol sulfato, aminofillna, amoxicilina, ampicilina, astemizol, bacilo tuberculoso atenuado, azitromicina, bacampicilina, beclometasona dipropionato, budesonida, bupropibn clorhidrato, cefaclor, cefadroxilo, cefixima, cefprozilo, cefuroxima axetilo, cefalexina, ciprofoxacino clorhidrato, claritromicina, clindamicina, cloxacilina, doxiciclina, eritromicina, etambutol, fenoterol bromhidrato, fluconazol, flunisolida, fluticasona propionato, formoterol fumarato, gatifloxacino, vacuna contra los virus de la influenza (gripe), ipratropio bromuro, isoniazida, isoproterenol clorhidrato, itraconazol, ketoconazol, ketotifeno, levofloxacino, minociclina, montelukast (por ejemplo, montelukast sddico), moxifioxacino, nedocromilo sbdico nicotina, nistatina, ofloxacino, orciprenalina, oseltamivir, oseltamivir sulfato, oxtrifilina, penicilina, pirbuterol acetato, pivampicilina, vacuna neumocbcica conjugada, vacuna compuesta por polisacaridos de neumococos, prednisona, pirazinamida, rifampina, salbutamol, salmeterol xinafoato, cromoglicato sbdico (cromolina sddica), terbutalina sulfato, terfenadina, teofilina, triamcinolona acetonuro, zafirlukast y zanamivir
[0087] Son ejemplos de descongestivos adecuados para inclusibn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, femlpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrina, xilometazolina, epinefrina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina y tetrahidrozolina
[0088] Son ejemplos de expectorantes adecuados para inclusibn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes guaifenesina, codeina fosfato e isoproterenol clorhidrato
[0089] Son ejemplos de agentes antifungicos adecuados para inclusibn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes anfotericina B, nistatina, fluconazol, ketoconazol, terbinafina, itraconazol, imidazol, triazol, ciclopirox, clotrimazol y miconazol.
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[0090] Son ejemplos de NSAID adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: ibuprofeno, aceclofenaco, diclofenaco, naproxeno, etodolaco, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, fenhufeno, fluprofeno, tolmetina sodica (tolmetin sddico), oxaprozina (oxaprozln), zomepiraco, sulindaco, indometacina, piroxicam, acido mefenamico, nabumetona, meclofenamato sddico, diflunisal fiufenisal, piroxicam, ketorolaco, sudoxicam e isoxicam
[0091] Por "inmunosupresor no esteroideo dependiente de inmunofilinas' o, por sus siglas en ingles, "NsIDI” o 'NSIDI', se entiende todo agente no esteroideo que reduce la produccidn o secrecidn de citoquinas proinflamatonas, que se une a una inmunofilina, o que ocasiona una disminucion de la reaccion proinflamatoria Son NsIDI adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: inhibidores de la calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, as! como otros agentes (peptidos, fragmentos peptidicos [fragmentos de peptidos], pdptidos modificados quimicamente, o mimdticos de pdptidos) que inhiben la actividad fosfatasa de la calcineurina Otros NsIDI son, tambien, rapamicina (sirolimus) y everolimus, que se unen a la proteina de union a la inmunofilina FK506 (proteina FKBP- 12], y que bloquean la proliferacidn de los globulos blancos sanguineos inducida por antigenos y la secrecion de citoquinas.
[0092] Son ejemplos de inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2) adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, meloxicam y nimesulida
[0093] Son ejemplos de esteroides adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes fluorometolona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, funisolida, budesonida, beclometasona, budesonida, rimexolona, beloxil, prednisona, loteprednol, dexametasona y sus analogos (por ejemplo, dexametasona beloxil), conforme a lo que se describe en las patentes estadounidenses n.° 5.223.493 y 5.420.120
[0094] Son ejemplos de agentes anti-infectivos adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: penicilinas y otros antibioticos beta-lactamicos, cefalosporinas, macrolidos, cetolidos, sulfonamidas, quinolonas, aminoglicosidos y linezolida
[0095] Es un ejemplo de antimicrobiano no antibidtico adecuado para inclusion en las presentes composiciones (entre otros posibles antimicrobianos no antibioticos adecuados), el siguiente: taurolidina.
[0096] Son ejemplos de estabilizadores de los mastocrtos, adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes cromolina y nedcromil sddico
[0097] Son ejemplos de agentes mucoliticos, adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes acetilcisteina y dornasa alfa
[0098] Son ejemplos de agentes antibioticos, adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: cefuroxima, vancomicina, amoxicilina y gentamicina
[0099] Son ejemplos de antisepticos adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes yodo, clorhexidina acetato, hipoclorito sddico, e hidroxido calcico
[0100] Son ejemplos de anticolinergicos, adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes ipratropio, atropina, y escopolamina
[0101] Son ejemplos de antagonistas de las neurocininas adecuados para inclusidn en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes oximas, hidrazonas, piperidinas, piperazinas, arilalquilaminas, hidrazonas, nitroalcanos, amidas, isoxazolinas, quinolinas, isoquinolinas, azanorbornanos, naftiridinas, y benzodiazepinas, tales como los que se described en las patentes estadounidenses n.° 5.798.359, 5 795 894, 5.789 422, 5.783.579, 5 719 156, 5 696 267, 5 691 362, 5 688 960, 5 654 316
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CLASE 8.’
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[0102] Son ejemplos de inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) adecuados para inclusion en las presentes composiciones, entre otros posibles, los siguientes: zileuton, docebenona, piripost y tenidap
[0103] Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con las concentraciones, las cantidades absolutas y las cantidades relativas (es decir, relativas respecto de la concentracion o de la cantidad absoluta de azelastina o de una sal de azelastina, como, por ejemplo, azelastina HCI) del agente activo adicional o mas agentes activos adicionales Por ejemplo, los agentes activos adicionales (por ejemplo, uno o m£s esteroides, uno o mas antagonistas de los leucotrienos, uno o mSs antihistaminicos, uno o mas descongestivos, uno o mas NSAID, etc ) pueden estar presentes en cualquier cantidad, como, por ejemplo de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 99% (por ejemplo, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 1%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80% o aproximadamente un 90%)
[0104] En una realizaclon, las composiciones farmaceuticas comprenden (o consisten esencialmente en) una cantidad eficaz de azelastina (adecuadamente, clorhidrato de azelastina), junto con una cantidad eficaz de uno o mas esteroides Son ejemplos de esteroides, entre otros posibles, los mencionados anteriomnente En ciertas realizaciones adecuadas, las composiciones comprenden, ademas, uno o m2s ingredientes adicionales, tales como uno o mas excipientes, uno o mas agentes enmascaradores del sabor y/o uno o mas agentes aumentadores de la viscosidad Tales composiciones pueden formularse en forma de suspensiones o soluciones de administracion intranasal u ocular, con un pH de 6,0 a 8,0, aproximadamente En otras realizaciones, las composiciones pueden formularse en forma de formulaciones para administracion oral (por ejemplo, comprimidos o c^psulas) o para administracion topica, como las que se describen en la presente invencidn Si bien los expertos en la tecnica pueden variar y ajustar adecuadamente la cantidad de azelastina, en las formulaciones intranasales u oculares la azelastina esta contenida, adecuadamente, en una cantidad de aproximadamente un 0,0001% a aproximadamente un 1,0% en peso y, mas adecuadamente, de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,5% o, en el caso mas adecuado, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (por ejemplo, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%), de azelastina pura (calculada como base de azelastina libre). Los expertos en la tecnica pueden variar y ajustar adecuadamente la cantidad de esteroides presentes en las diversas formulaciones, y dichos esteroides pueden estar presentes en cualquier cantidad, como, por ejemplo, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 99% (por ejemplo, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 1%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, o aproximadamente un 90%) Apropiadamente, la cantidad de esteroides es de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,5% en peso y, mas adecuadamente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1,0% en peso, o incluso m£s adecuadamente, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,1% en peso (por ejemplo, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,02%, aproximadamente un 0,03%, aproximadamente un 0,04%, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,06%, aproximadamente un 0,07%, aproximadamente un 0,08%, aproximadamente un 0,09%, o aproximadamente un 0,1%, en peso) Para uso en las formulaciones de la presente invencidn, se prefieren los denominados "esteroides seguros’ Tal y como aqui se usa, el t6rmino ‘esteroide seguro" significa un esteroide que trata la inflamacidn asociada a eosindfilos y neutrdfilos, que reduce la formacidn de papulas, y que resulta eficaz en el tratamiento de la inflamacidn, sin causar una elevacidn clmicamente significativa de la presidn intraocular (PIO) Son ejemplos de esteroides seguros que se pueden usar en las diversas formulaciones de la presente invencion, particularmente para la administracidn mediante spray nasal o mediante sistemas de administracion tipo gotas oculares, entre otros posibles, los glucocorticoides que se ajusten a la definicion de “esteroides seguros", como, entre otros posibles, fluorometolona, fluticasona (y sus conjugados, como, por ejemplo, fluticasona propionato), rimexolona, loteprednol, dexametasona beloxil y sus analogos, conforme a lo que se describe en las patentes estadounidenses n° 5 223.493 y 5420 120 En la patente estadounidense n.° 6649.602 se describen “esteroides seguros" adicionales y metodos para la determinacion de las cantidades adecuadas de tales agentes, para inclusion en las presentes composiciones Los ejemplos de composiciones de la presente invencidn que comprenden azelastina y un esteroide seguro comprenden aproximadamente un 0,1% - 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% - 0,1% de un esteroide seguro y, opcionalmente, aproximadamente un 0,05% -
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[0105] En otra realizacion, las composiciones farmaceuticas comprenden (o consisten esencialmente en) una cantidad eficaz de azelastina (adecuadamente, clorhidrato de azelastina), junto con una cantidad eficaz de uno o mis esteroides, y tambien una cantidad eficaz de uno o mas descongestivos En realizaciones tales adecuadas, las composiciones comprenden, ademis, uno o mas ingredientes adicionales, tales como uno o mas excipientes, uno o mas agentes enmascaradores del sabor y/o uno o mas agentes aumentadores de la viscosidad Tales composiciones pueden formularse en forma de suspensiones o soluciones de administracidn intranasal u ocular, con un pH de 6,0 a 8,0, aproximadamente En otras realizaciones, las composiciones pueden formularse en forma de formulaciones para administracion oral o para administracidn topica, como las que se describen en la presente invencion Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las cantidades adecuadas de azelastina, esteroide y descongestivo Apropiadamente, la cantidad adecuada de esteroide y de azelastina empleada esta comprendida dentro de los intervalos que se describen en la presente invencion. El descongestivo puede estar presente en cualquier cantidad, como, por ejemplo, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 99% (por ejemplo, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 1%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, o aproximadamente un 90%) Apropiadamente, la cantidad de descongestivo es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 1,5% en peso, o mas adecuadamente, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% en peso Ademas, las composiciones pueden comprender tambien sucralosa, en una cantidad de un 0,05% a un 0,15%, aproximadamente
[0106] En una realizacidn adicional, las composiciones farmaceuticas comprenden (o consisten esencialmente en) una cantidad eficaz de azelastina (adecuadamente, clorhidrato de azelastina), junto con una cantidad eficaz de uno o mas agentes antialergicos adicionales y/o de uno o mas agentes antiasmaticos. Los ejemplos de antialergicos y antiasmaticos comprenden los descntos en la presente invencidn, como, por ejemplo, antagonistas de los receptores Hi, antagonistas de los receptores H3, y antagonistas de los leucotrienos (por ejemplo, antagonistas de los receptores D4 de los leucotrienos). En realizaciones tales adecuadas, las composiciones comprenden, ademas, uno o mas ingredientes adicionales, tales como uno o m^s excipientes, uno o mas agentes enmascaradores del sabor y/o uno o mas agentes aumentadores de la viscosidad Tales composiciones pueden formularse en forma de suspensiones o soluciones de administracion intranasal u ocular, con un pH de 6,0 a 8,0, aproximadamente En otras realizaciones, las composiciones pueden formularse para administracion oral o para administracion pulmonar, como las que se describen en la presente invencidn Si bien los expertos en la tecnica pueden variar y ajustar adecuadamente la cantidad de azelastina. en las formulaciones intranasales u oculares la azelastina esta contenida, adecuadamente, en una cantidad de aproximadamente un 0,0001% a aproximadamente un 1,0% en peso y, mas adecuadamente, de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,5% o, en el caso mas adecuado, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (por ejemplo, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%), de azelastina pura (calculada como base de azelastina libre) Los expertos en la tecnica pueden variar y ajustar adecuadamente la cantidad de uno o m£s antialergicos y/o antiasmaticos adicionales presentes en las diversas formulaciones, y dichos antialergicos y/o antiasmaticos adicionales pueden estar presentes en cualquier cantidad, como, por ejemplo, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 99% (por ejemplo, aproximadamente un 0,01%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 1%, aproximadamente un 10%, aproximadamente un 20%, aproximadamente un 30%, aproximadamente un 40%, aproximadamente un 50%, aproximadamente un 60%, aproximadamente un 70%, aproximadamente un 80%, o aproximadamente un 90%) Apropiadamente, la cantidad de estos compuestos adicionales es de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 10% en peso, o mas adecuadamente, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% en peso Ademas, las composiciones pueden comprender tambien sucralosa, en una cantidad de un 0,05% a un 0,15% aproximadamente
[0107] Las composiciones adecuadas de la presente invencion comprenden (o consisten esencialmente en), por ejemplo (los porcentajes de azelastina se refieren a los porcentajes, en peso, de azelastina HCI [clorhidrato de azelastina] u otra sal adecuada)
[0108] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0109] Aproximadamente un 0,05% de ^elastina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0110] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0111] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0112] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0113] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0114] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0115] Aproximadamente un 0 125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0116] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0117] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0118] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0119] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0120] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0.01% de esteroide;
[0121] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,01 % de esteroide,
[0122] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de esteroide;
[0123] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de esteroide;
[0124] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de esteroide,
[0125] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de esteroide;
[0126] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de esteroide;
[0127] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de esteroide,
[0128] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de esteroide,
[0129] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de esteroide;
[0130] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de esteroide;
[0131] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de esteroide;

[0132] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa,

[0133] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0134] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa

[0135] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
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[0136] Aproximadamente un 0,05% aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
de azelastina, aproximadamente un
[0137] Aproximadamente un 0,1% aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
de azelastina, aproximadamente un
[0138] Aproximadamente un 0,125% aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
de azelastina, aproximadamente un
[0139] Aproximadamente un 0,15% aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
de azelastina, aproximadamente un
[0140] Aproximadamente un 0,05% aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0141] Aproximadamente un 0,1 % aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
de azelastina, aproximadamente un
[0142] Aproximadamente un 0.125% aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
de azelastina. aproximadamente un
[0143] Aproximadamente un 0,15% aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0144] Aproximadamente un 0,05% aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
de azelastina, aproximadamente un
[0145] Aproximadamente un 0,1% aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0146] Aproximadamente un 0,125% aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0147] Aproximadamente un 0,15% aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0148] Aproximadamente un 0,05% aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0149] Aproximadamente un 0,1% aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0150] Aproximadamente un 0,125% aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0151] Aproximadamente un 0,15% aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0152] Aproximadamente un 0,05% aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0155] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0156] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0159] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0161] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0162] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0163] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0164] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[0166] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0168] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mormetasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona,
[0169] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona;
[0170] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona,
[0171] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona,
[0172] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona;
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[0173] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, btidesonida o triamcinolona,
[0174] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona;
[0175] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona;
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[0179] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona;
[0180] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0181] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0182] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0183] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0184] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0185] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0186] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0187] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0188] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0189] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0190] Aproximadamente un 0,125% de azelastina aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0191] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesrfftida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[0192] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0193] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0194] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0195] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0196] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0197] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0198] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0199] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0200] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0201] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0202] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0203] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0204] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol. budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0205] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0206] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0207] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0208] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0209] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0210] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona,
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dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa
[0211] Aproximadamente un 0,15% de azelastina. aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0212] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0213] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0214] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0215] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0216] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;
[0217] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos,
[0218] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotnenos,
[0219] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;
[0220] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotnenos,
[0221] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos;
[0222] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotnenos;
[0223] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos;
[0224] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 5.0% de antagonista de los leucotrienos;
[0225] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;
[0226] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos
[0227] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos,
[0228] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0229] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0230] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0231] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0232] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0233] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0234] Aproximadamente un 0,125% de azelastina leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0235] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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aproximadamente un 0,1% de antagonista de los aproximadamente un 0,1% de antagonista de los

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aproximadamente un 0,1% de antagonista de los aproximadamente un 0,1% de antagonista de los

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leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0249] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[0253] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0259] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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[0261] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0262] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0263] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0264] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

aproximadamente un 5,0% de antagonista de los aproximadamente un 5,0% de antagonista de los

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[0267] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
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[0270] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0271] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de montelukast,
[0272] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0273] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0274] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0275] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
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[0277] Aproximadamente un 0,05% de azelastina aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0278] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0279] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0280] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

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aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0283] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0284] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa

[0285] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0286] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0287] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0288] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
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[0289] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0290] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0291] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0292] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0293] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0294] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0295] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0296] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0297] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0298] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0299] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0300] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0301] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0.05% de sucralosa;

[0302] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0303] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0304] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0305] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0306] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
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azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
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aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0308] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa

[0309] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0310] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0311] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0312] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0313] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de descongestivo,
[0314] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de descongestivo;
[0315] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de descongestivo,
[0316] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de descongestivo,
[0317] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0318] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina y aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0319] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0320] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0321] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0322] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0323] Aproximadamente un 0 125% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0324] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de descongestivo:

[0325] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0326] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa,

[0327] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0328] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0329] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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CLASE 8.a
fiSMmusr;
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[0330] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0331] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
5 aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0332] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

10 [0333] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0334] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
15

[0335] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0336] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y
2 0 aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0337] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

2 5 [0338] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0339] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
30

[0340] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0341] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
35 aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0342] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

4 0 [0343] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0344] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
45

[0345] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0346] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
50 aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0347] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

55 [0348] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y
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CLASE 8."
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aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0349] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0350] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0351] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;

[0352] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa

[0353] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0354] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0355] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;

[0356] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,

[0357] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0358] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0359] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0360] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0361] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de pseudoetedrina o fenilefrina;
[0362] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de pseudoetedrina o fenilefrina;
[0363] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de pseudoetedrina o fenilefrina;
[0364] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de pseudoetedrina o fenilefrina;
[0365] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de pseudoetedrina o fenilefrina,
[0366] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de pseudoetedrina o fenilefrina;
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fen ilefrina,
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[0368] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0369] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0370] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0371] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0372] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o 15 fenilefrina;
5
[0373] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
2 0 [0374] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0375] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
25
[0376] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0377] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina 30 y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0378] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
35 [0379] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o
fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0380] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0381] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0382] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina 4 5 y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0383] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
50 [0384] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina
y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0385] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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RICARDO MARTINEZ PERALES
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[0386] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0387] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0388] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0389] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0390] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefnna o fenilefnna y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0391] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0392] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0393] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0394] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0395] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0396] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0397] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0398] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0399] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0400] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0401] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0402] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0403] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0404] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina
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RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-lnterprete Jurado de Ingles N°1724
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y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0405] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0406] Aproximadamente un 0.1% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0407] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0408] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o femlefnna y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0409] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de NSAID;
[0410] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de NSAID;
[0411] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de NSAID;
[0412] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de NSAID;
[0413] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de NSAID,
[0414] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de NSAID,
[0415] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de NSAID;
[0416] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de NSAID;
[0417] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de NSAID;
[0418] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de NSAID,
[0419] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 10.0% de NSAID;
[0420] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de NSAID;
[0421] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente
un 0,05% de sucralosa,
[0422] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0423] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0424] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0425] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0426] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente
un 0,1% de sucralosa; f\
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[0427] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0428] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente 5 un 0,1% de sucralosa,
[0429] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
10 [0430] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente
un 0,15% de sucralosa;
[0431] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
15
[0432] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0433] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente 20 un 0,05% de sucralosa;
[0434] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
25 [0435] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0436] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
30
[0437] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0438] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente 35 un 0,1% de sucralosa;
[0439] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
4 0 [0440] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente
un 0,1% de sucralosa;
[0441] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
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[0442] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0443] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y 5 0 aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0444] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
55 [0445] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
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aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0446] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
5
[0447] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0448] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de NSAID y aproximadamente 10 un 0,05% de sucralosa;
[0449] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
15 [0450] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y aproximadamente
un 0,1% de sucralosa;
[0451] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
20
[0452] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa
[0453] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
2 5 aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0454] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
3 0 [0455] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0456] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de NSAID y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
35
[0457] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
[0458] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco,
4 0 aceclofenaco o naproxeno,
[0459] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
4 5 [0460] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco,
aceclofenaco o naproxeno;
[0461] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno,
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[0462] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
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[0463] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno; , »
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JF ' ’k,JW
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[0464] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno,
[0465] Aproximadamente un 0,05% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno,
[0466] Aproximadamente un 0,1% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
[0467] Aproximadamente un 0,125% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
[0468] Aproximadamente un 0,15% de azelastina y aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno;
[0469] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0470] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0471] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0472] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0473] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0474] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0475] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0476] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0477] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0478] Aproximadamente un 0.1 % de azelastina, aproximadamente un 0,1 % de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0479] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0480] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0481] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0482] Aproximadamente un 0,1% de jzelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco,
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aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0483] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclotenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0484] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0485] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0486] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco. aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0487] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa
[0488] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0489] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0490] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0491] Aproximadamente un 0,125% de azelastina. aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0492] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,5% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0493] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0494] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0495] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0496] Aproximadamente un 0,15% de azelastina. aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0497] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0498] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0499] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0500] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0501] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0502] Aproximadamente un 0,1 % de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0503] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0504] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 10,0% de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;

[0505] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0506] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0507] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0508] Aproximadamente un 0,15% de azelastina. aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0509] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0510] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo,

[0511] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo,

[0512] Aproximadamente un 0,15% de azelastina. aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0513] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo,
[0514] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0515] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo;

[0516] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de descongestivo,

[0517] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0518] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0519] Aproximadamente un azelastina aproximadamente un 0,01% de esteroide y
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aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0520] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0521] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0522] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0523] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0524] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0525] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;
[0526] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0527] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0528] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de descongestivo;

[0529] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo,

[0530] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo,

[0531] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;

[0532] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo,

[0533] Aproximadamente un 0,05% de azelastina. aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0534] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y aproximadamente un 1,0% de descongestivo;

[0535] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;

[0536] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
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[0537] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
aproximadamente un 0,1% de esteroide y
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[0538] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0539] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0540] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 1,0% de descongestivo;
[0541] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0542] Aproximadamente un 0,1% de azelastina. aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0543] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0544] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0546] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0547] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0548] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0549] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0550] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0551] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0552] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0553] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0554] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0555] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0557] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0558] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0559] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0560] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0561] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0562] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0563] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0564] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0565] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01 % de esteroide
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0566] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0567] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0568] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0569] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0570] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0571] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0572] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0573] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0574] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0575] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0576] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0577] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01 % de esteroide, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0578] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0579] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0580] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0581] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0.1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0582] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0583] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0584] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0585] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0586] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0587] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0588] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0.1% de sucralosa;
[0589] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0590] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0591] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0592] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0593] Aproximadamente un 0,05% jde azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
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aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0594] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0595] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0596] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0597] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0598] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0599] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0600] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0601] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0602] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0603] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0604] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0605] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0606] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0607] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0608] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0610] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0611] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0613] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0614] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0615] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0616] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0617] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0618] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0619] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0623] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0624] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,1% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0625] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0630] Aproximadamente aproximadamente un 0,05% de esteroide
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0,1 %
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aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0631] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0632] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0633] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0634] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0635] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0636] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0637] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0638] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0639] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0640] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0641] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0642] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0.15% de sucralosa;
[0643] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa.
[0644] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0645] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0646] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0647] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0648] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 1,0% de descongestivo y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[0649] Aproximadamente un 0.05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefnna;
[0650] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0651] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01 % de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefnna;
[0652] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0653] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0654] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0655] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0656] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0657] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0658] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0659] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0660] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0661] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0662] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina,
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[0663] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefnna;
[0664] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefnna;
[0665] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0666] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0667] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0668] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0669] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0670] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0671] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0672] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0673] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0674] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0675] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0676] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina, .
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[0677] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
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[0679] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0680] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0681] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0682] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina;
[0683] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefnna;
[0684] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina,
[0685] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0686] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0687] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0688] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0689] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0690] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralisa,
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[0691] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0692] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0693] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0694] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0695] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0696] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0697] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0698] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0699] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefnna y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0700] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina 0 fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0701] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0702] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0703] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0704] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o
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[0705] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0706] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0707] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0708] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0709] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0710] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0711] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0712] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0713] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0714] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0715] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0716] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0717] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0718] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% <
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[0719] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0720] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0721] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefnna y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0722] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0723] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0724] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0725] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0726] Aproximadamente un 0,1% de azelastina. aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0727] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0728] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0729] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0730] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0731] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0732] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
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[0733] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa
[0734] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0735] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0736] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0737] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0738] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0739] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0740] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,50% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0741] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0742] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0743] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0744] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0745] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0746] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[0747] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0748] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0749] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefnna y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0750] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0751] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0752] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona. dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0753] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0754] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0755] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0756] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0757] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0758] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0759] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0760] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
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[0761] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesomda o tnamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0762] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0763] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0764] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0765] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0766] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefnna y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[0767] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0768] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de pseudoefedrina o fenilefnna y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0769] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0770] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0771] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0772] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0773] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0774] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o
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[0775] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesorida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0776] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o tnamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0777] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0778] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0779] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0780] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0781] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0782] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0783] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0784] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0785] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0786] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0787] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0788] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de^ucralosa;
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[0789] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0790] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0791] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0792] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 1,0% de pseudoefedrina o fenilefrina y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,

[0793] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0794] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos,

[0795] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0796] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0797] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0798] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0799] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;

[0800] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos,

[0801] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;
[0802] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos;
[0803] Aproximadamente aproximadamente un 0,1% de
[0804] Aproximadamente aproximadamente un 0,1% de
[0805] Aproximadamente aproximadamente un 0,5% de

un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
antagonista de los leucotrienos,

un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
antagonista de los leucotrienos;

un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
antagonista de Ips leucotrienos;
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clase a.a
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[0806] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0807] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0808] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0809] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos

[0810] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0811] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0812] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0813] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,
[0814] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos;
[0815] Aproximadamente un 0 125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos,

[0816] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos;

[0817] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotnenos,

[0818] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 5.0% de antagonista de los leucotrienos

[0819] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos,

[0820] Aproximadamente un 0 15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotnenos;

[0821] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos,

[0822] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos,

[0823] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;

[0824] Aproximadamente un 0,15% de azelastina aproximadamente un 0,05% de esteroide y
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aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos,
[0825] Aproximadamente un 0,05% de azelastma, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;
5
[0826] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;
[0827] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
1 0 aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;
[0828] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide y
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos;
15 [0829] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0830] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
20
[0831] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0832] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
25 aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0833] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
30 [0834] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0835] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
35
[0836] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0837] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
4 0 aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0838] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
45 [0839] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0840] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
50
[0841] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0842] Aproximadamente un 0,1% 55 aproximadamente un 0,5% de antagoni
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e azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide, leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
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[0843] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0844] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0845] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0846] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0847] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa
[0848] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0849] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0850] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0851] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0852] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0853] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0854] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0855] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0856] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0857] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0858] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0859] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0860] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
aproximadamente un 0,1% de esteroide,
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aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0862] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0863] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0864] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0865] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0866] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0867] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0868] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0869] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0870] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0871] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0872] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0873] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0874] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0875] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0876] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0877] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0878] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0879] Aproximadamente un 0,125% aproximadamente un 0,5% de antagonista
de azelastina, aproximadamente un 0,01 % de esteroide, leucotnenos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
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[0880] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0881] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0882] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0883] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0884] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0885] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0886] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0887] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa,
[0888] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[0889] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0890] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0891] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0892] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa:
[0893] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0894] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0895] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0896] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0897] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0899] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[0900] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotnenos y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[0901] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0902] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0903] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0904] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0905] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0906] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0907] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0908] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0909] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0910] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0911] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0912] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,1% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0913] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0914] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0915] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0916] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[0917] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0918] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0919] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0920] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0921] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0922] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0923] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0924] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 0,5% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0925] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0926] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0927] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0928] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0929] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0930] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[0931] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0932] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0933] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0934] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0935] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide,
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aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0936] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de esteroide, aproximadamente un 5,0% de antagonista de los leucotrienos y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[0937] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0938] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0939] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0940] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0941] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1 % de montelukast;
[0942] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, lotepredhol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0943] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast,
[0944] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast,
[0945] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast,
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[0947] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0948] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,1% de montelukast;
[0949] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0950] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0951] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0952] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
[0953] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida q triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
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[0954] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
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[0957] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast;
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[0960] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 0,5% de montelukast,
[0961] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast,
[0962] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0963] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0964] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast,
[0965] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0966] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona. dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast,
[0967] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0968] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0969] Aproximadamente un 0,05% de azelastina. aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast,
[0970] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0971] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
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[0972] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona y aproximadamente un 5,0% de montelukast;
[0973] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0974] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0975] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0976] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0977] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0978] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0979] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0980] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0981] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0982] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0983] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0984] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0985] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beioxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
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[0986] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0987] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0988] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0989] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0990] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0991] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0992] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0993] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0994] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0995] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0.5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0996] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0.5% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[0997] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[0998] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0.05% de sucralosa;
[0999] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
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[1000] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1001] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa,
[1002] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1003] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1004] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa
[1005] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1006] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1007] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1008] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,05% de sucralosa;
[1009] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona. aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1010] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1011] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[1012] Aproximadamente un 0,15% de azelastina. aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1013] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y
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[1014] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[1015] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1 % de montelukast y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[1016] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1017] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1018] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1019] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1020] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1021] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1022] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1023] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol. budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[1026] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1027] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa
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[1028] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
5 [1029] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[1030] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, 10 dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[1031] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y
15 aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1032] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
20
[1033] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
2 5 [1034] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
[1035] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, 30 dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1036] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
35 aproximadamente un 0,1% de sucralosa,
[1037] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[1038] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona. aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0.1% de sucralosa;
4 5 [1039] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1040] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, 50 dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[1041] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1 % de sucralosa;
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[1043] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
[1044] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,1% de sucralosa;
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[1047] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[1048] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1049] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[1050] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1051] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona. aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1052] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[1053] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1054] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[1056] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,1% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[1060] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1061] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[1062] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1063] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1064] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[1065] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona. aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1066] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1067] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1068] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 0,5% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
[1069] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
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[1070] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamenle un 0,01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
5 [1071] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1072] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,01% de fluticasona, mometasona, 10 dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1073] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona. dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
15 aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1074] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
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[1075] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
2 5 [1076] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,05% de fluticasona, mometasona,
dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1077] Aproximadamente un 0,05% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona,
3 0 dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1078] Aproximadamente un 0,1% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y
35 aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
[1079] Aproximadamente un 0,125% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
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[1080] Aproximadamente un 0,15% de azelastina, aproximadamente un 0,1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona, aproximadamente un 5,0% de montelukast y aproximadamente un 0,15% de sucralosa,
4 5 Formulaciones masticables y/o de disolucion oral
Formulaciones masticables
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[1081] Ademas de las formas de administration sdlidas que se describen en la presente invencion, esta proporciona tambien formulaciones orales masticables En ciertas realizaciones tales, las formulaciones comprenden (o consisten esencialmente en) una cantidad eficaz de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), junto con excipientes adecuados que hacen posible que el paciente mastique las formulaciones En realizaciones adicionales, las formulaciones pueden comprender tambien uno o mas agentes enmascaradores del sabor o edulcorantes, tales como los que se describen en la presente invention. En una realizacion, en las formulaciones masticables se usa sucralosa Opcionalmente, pueden tambien anadirse, a las formulaciones masticables,
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agentes activos adicionales, coma los que se describen en la presente invencidn. Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las cantidades de azelastina, de otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esteroides, descongestivos, antagonistas de los leucotrienos, y combinaciones de los mismos), y de agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa), de las formulaciones masticables de la presente invencion; dichas cantidades y combinaciones comprenden las que se describen en la presente invencion Por ejemplo, las formulaciones masticables de la presente invencion comprenden (o consisten esencialmente en) de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5% de azelastina y, opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 10% de otros agentes activos (o un porcentaje mayor, si es necesario), y de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa. Tales formulaciones masticables son especialmente utiles en poblaciones de pacientes en las que es problematico que el paciente cumpla con la toma o uso de la medicacidn, como, por ejemplo, en el caso de nifios, ancianos y pacientes que pueden tener dificultades para tragar las formulaciones o para usar formulaciones en forma de spray o inhalables
(1082] Las formulaciones pueden tambien contener colorantes que mejoren el aspecto de las formulaciones masticables, en especial dado el hecho de que una coloracion atractiva proporcionada por un colorante puede aumentar el cumplimiento, por parte del paciente, de la toma o uso de la medicacion. Las cantidades relativas de los colorantes seleccionados varian en funcion del tono concreto de cada uno de los colorantes y del color deseado resultante
[1083] En las formulaciones en forma de comprimidos masticables se puede usar cualquier excipiente farmaceuticamente aceptable estandar que proporcione una compresion adecuada; por ejemplo, diluyentes (tales como manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, y azucares comprimibles tales como DiPac® (sacarosa dextrinizada), disponible de la empresa Austin Products Inc (Holmdel, Nueva Jersey, Estados Unidos), aglutinantes, desintegrantes, agentes separadores o expansores (tales como polivinilpolipirrolidona, croscarmelosa sodica (por ejemplo, Ac-Di-Sol, disponible de la empresa FMC BioPolymer, Philadelphia, Pa Estados Unidos), almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosas microcristalinas, como, por ejemplo, Avicel™ PH 101 o Avicel™ CE-15 (una celulosa microcristalina modificada con goma guar) -ambas, disponibles de la empresa FMC BioPolymer (Philadelphia, Pensilvania, Estados Unidos)-, agentes lubricantes (por ejemplo, estearato magnesico) y agentes de flujo (por ejemplo, dioxido de silicio coloidal, tal como Cab-O-Sil M5®, disponible de la empresa Cabot Corporation, Kolcomo, Indiana, Estados Unidos)
[1084] Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con las cantidades adecuadas de edulcorante (por ejemplo, sucralosa) a emplear en las formulaciones masticables y podran determinar dichas cantidades adecuadas con facilidad En ciertas realizaciones, el edulcorante esta presente en una cantidad de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5,0% (por ejemplo, aproximadamente un 0,05%, aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 0,125%, aproximadamente un 0,15%, aproximadamente un 0,2%, aproximadamente un 0,3%, aproximadamente un 0,4%, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 0,6%, aproximadamente un 0,7%, aproximadamente un 0,8%, aproximadamente un 0,9%. aproximadamente un 1%, aproximadamente un 1,25%, aproximadamente un 1,5%, aproximadamente un 1,75%, aproximadamente un 2%, aproximadamente un 2,25%, aproximadamente un 2,5%, aproximadamente un 2,75%, aproximadamente un 3%, aproximadamente un 3,25%, aproximadamente un 3,5%, aproximadamente un 3,75%, aproximadamente un 4%, aproximadamente un 4,25%, aproximadamente un 4,5%, aproximadamente un 4,75% o aproximadamente un 5%) Los expertos en la tecnica entenderan que la cantidad de edulcorante puede variar en funcion de la potencia del edulcorante concreto que se emplee y de los niveles autorizados para uso en productos farmacduticos, por las autoridades reguladoras
[1085] Son ciclodextrinas adecuadas para uso en las formulaciones masticables de la presente invencion, entre otras posibles, las siguientes a, p, o y ciclodextrinas, o derivados alquilados o hidroxialquilados de las mismas, tales como heptakis(2,6-di-o-metil)-p-ciclodextrina (DIMEB), P-ciclodextrina metilada aleatoriamente (RAMEB), e hidroxipropil P-ciclodextrina (HPpCD). Una ciclodextrina adecuada es la p-ciclodextnna (disponible de la empresa Cerestar USA, Inc., Hammond, Indiana, Estados Unidos, o de la empresa Roquette America, Inc , Keokuk, IA, Estados Unidos, con el nombre comercial Kleptose™). Si se desea, el complejo de sustancia activa y ciclodextrina se puede preparar por adelantado; por ejemplo, mediante malaxacion o granulacion de la azelastina y de cualesquiera sustancias activas adicionales y ciclodextrina, en presencia de agua, o mediante preparation
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ciclodextrina, en la proporcion molar deseada En otra opciori, la azelastina y cualesquiera sustancias activas adicionales, asl como la ciclodextrina, pueden simplemente mezclarse con otros excipientes y adyuvantes La proporcion molar entre la azelastina y cualesquiera sustancias activas adicionales, por un lado, y la ciclodextrina, porotro, es, adecuadamente, de aproximadamente 1,01,0 a aproximadamente 4,01,0
[1086] Por lo general, un proceso de fabricacibn tipico para la elaboracion de un comprimido masticable de una sola capa o bicapa comprende mezclar los ingredientes deseados a fin de lograr una distribucibn uniforme de la azelastina (y cualesquiera otros agentes activos adicionales] y de los excipientes (por ejemplo, agentes colorantes y saborizantes, asi como otros agentes posibles). Si se desea, puede formarse un complejo de inclusion de la azelastina y de cualesquiera otros agentes activos, junto con ciclodextrina (por ejemplo, P-ciclodextrina), antes de incorporar dicho complejo de inclusion a la mezcla mediante malaxacion de la azelastina y de cualesquiera otros agentes activos, y ciclodextrina, en presencia de agua, en una mezcladora planetaria, durante 20 minutos aproximadamente Despues, la mezcla se seca en un homo de secado Tras el secado, el complejo se mezcla con cualquier mezcla de colorantes/saborizantes adecuados Despues, la mezcla se comprime de manera que se forma un comprimido de una sola capa, o bicapa, mediante metodos estandar bien conocidos por los expertos en la tecnica (por ejemplo, prensa para comprimidos Kilian T-100, o prensa rotativa para comprimidos bicapa Courtoy 292/43) Los agentes colorantes y saborizantes pueden aftadirse a ambas capas, a fin de formar una presentacion uniforme del comprimido En el apartado de Descripcion detallada, asi como en los Ejemplos de la patente estadounidense n.° de publicacion 2003/0215503, cuya descripcion se incorpora en su totalidad a la presente invencion (con todas las finalidades) mediante referenda a la misma, se pueden encontrar mbtodos para la preparacion de comprimidos masticables y de diversos componentes de uso en los comprimidos En la patente estadounidense n ° de publicacion 2004/0265372, asi como en la patente estadounidense n 0 6270790, cuyas especificaciones se incorporan a la presente invencion (con todas las finalidades) mediante referencia a las mismas, se describen comprimidos masticables/de disolucion oral adicionales y mbtodos para su fabricacion
Comprimidos de desintegracion oral
[1087] En otra realizacibn, la presente invencibn proporciona comprimidos de desintegracion oral/orodispersables, tales como los que se describen en la patente estadounidense n° 6.723.348, cuya divulgacion se incorpora en su totalidad a la presente invencibn (con todas las finalidades) mediante referenda a la misma. Apropiadamente, los comprimidos de desintegracibn oral/orodispersables se desintegran en la cavidad bucal cuando entran en contacto con la saliva, formandose una suspension facil de tragar. Tales comprimidos comprenden (o consisten esencialmente en) azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales (como los que se describen en la presente invencibn), en forma de grbnulos recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprende al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un agente lubricante y opcionalmente un agente expansor, un agente antiestatico (para flujo de fluido), un agente permeabilizante, agentes enmascaradares del sabor/edulcorantes, agentes saborizantes y colores (colorantes) En ciertas realizaciones, los comprimidos desintegrantes/orodispersables comprenden el agente enmascarador del sabor sucralosa Los expertos en la tecnica pueden determinar facilmente las cantidades de azelastina, de otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esteroides, descongestrvos, antagonistas de los leucotrienos, y combinaciones de los mismos), y de agentes edulcorantes (por ejemplo. sucralosa), de las formulaciones en forma de comprimidos de desintegracion oral de la presente invencibn; dichas cantidades y combinaciones comprenden las que se describen en la presente invencibn. Por ejemplo, las formulaciones en forma de comprimidos de desintegracion oral de la presente invencibn comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de azelastina y, opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 10% de otros agentes activos (o un porcentaje mayor, si es necesario), y de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[1088] En realizaciones adecuadas, las particulas/los granulos de azelastina (y de cualesquiera otros agentes activos opcionales) tienen un tamafio de particula tal que alrededor del 100% de las particulas tienen un tamafio medio inferior a 50 pm, aproximadamente En tales realizaciones adecuadas, la azelastina (y cualesquiera otros agentes activos opcionales) estan presentes en forma de granulos recubiertos
[1089] ~ En una realizacion, los comprimidos desintegrantes conformes con la invencibn comprenden grbnulos
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recubiertos que contienen azelastina (y opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales) o una de sus sales farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, azelastina HCI), un agente enmascarador del sabor, tal como sucralosa, y una mezcla de excipientes, y la proporcion entre la mezcla de excipientes y los granulos recubiertos es, adecuadamente, de aproximadamente 0,4 1 a aproximadamente 9 1 y, mas adecuadamente, de 5 aproximadamente 1,5:1 a aproximadamente 5.1, o de aproximadamente 2 a 3 partes, en peso, y la mezcla de excipientes comprende, adecuadamente: al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un agente lubricante, y opcionalmente un agente permeabilizante, un agente expansor. un agente antiestatico, agentes saborizantes, y uno o mbs agentes colorantes.
10 (1090] En realizaciones adecuadas, el agente desintegrante se selecciona del grupo que consiste en
croscarmelosa (disponible comercialmente como por ejemplo Ac-di-sol™), crospovidona (disponible comercialmente como, por ejemplo, Kollidon CL™), glicolato sodico de almidon y mezclas de los mismos
[1091] Conforme a una realizacion de la invencion, el diluyente soluble es un poliol que tiene menos de 13 atomos de carbono y esta en forma de un producto directamente comprimible con un tamano medio de particula de aproximadamente 100 a 500 pm, o bien, esta en forma de un polvo que tiene un tamano medio de particula inferior a 100 pm aproximadamente, y adecuadamente dicho poliol se selecciona del grupo que consiste en manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. Apropiadamente, la proporcibn del agente desintegrante es de aproximadamente un 3% a aproximadamente un 15% en peso -por ejemplo, de aproximadamente un 5% a
20 aproximadamente un 15% en peso-, y en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante esta presente en de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10% en peso -por ejemplo, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 10% en peso-, y la proporcibn del agente diluyente soluble es de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 90% en peso -por ejemplo, de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 60% en peso-, en funcibn, en cada caso, del peso del comprimido.
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[1092] Son lubricantes adecuados para uso en los comprimidos desintegrantes, entre otros posibles, los siguientes: estearato de magnesio, acido estearico, estearil fumarato sodico, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leuquina, benzoato sodico, y mezclas de los mismos Por lo general, la cantidad de lubricante es de aproximadamente 0 a aproximadamente un 3% -por ejemplo, de aproximadamente un 1% a
30 aproximadamente un 2% en peso-, en funcibn del peso del comprimido El lubricante puede dispersarse dentro de la mezcla de excipientes o, conforme a una realizacion, rociarse sobre la superficie exterior del comprimido. Asi, conforme a una realizacion de los comprimidos desintegrantes de la invencibn, el lubricante estb en forma de polvo, y se dispone sobre la superficie de los compnmidos (al menos en parte).
[1093] El agente permeabilizante posibilita la creacion de una red hidrofila que facilita la penetracion de la saliva y, de ese modo, facilita la desintegracibn del comprimido Son agentes permeabilizantes adecuados, entre otros posibles, los siguientes: silice con alta afinidad por solventes acuosos (tal como silice coloidal [Aerosil™], sflice precipitado [Syloid™ FP 244]), maltodextrinas, p-ciclodextrinas y mezclas de los mismos Apropiadamente, la cantidad de agente permeabilizante es de aproximadamente 0 a aproximadamente un 5% -por ejemplo, de
40 aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 2% en peso-, en funcibn del peso del comprimido
[1094] Se puede incorporar a la mezcla de excipientes un agente expansor (agente "de hinchamiento''). Son agentes expansores adecuados, entre otros posibles, el almidon, el almidbn modificado o la celulosa microcristalina
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[1095] Tambibn puede incorporarse, como facilitador del flujo, un agente antiestatico Son agentes antiestaticos adecuados, entre otros posibles, los siguientes talco micronizado o no micronizado, silice ahumado (Aerosil™ R972), silice coloidal (Aerosil™ 200), silice precipitado (Syloid™ FP 244) y mezclas de los mismos
50 [1096] Conforme a una realizacion tal de la invencibn, los granulos de azelastina o de una de sus sales
farmaceuticamente aceptables (y, opcionalmente, uno o mbs agentes activos adicionales, tales como los que se describen en la presente invencibn) se caracterizan por el hecho de que los granulos estbn recubiertos y comprenden microcristales de azelastina o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables (por ejemplo, azelastina HCI), sucralosa, al menos un aglutinante y, opcionalmente, un agente diluyente, un agente antiestbtico 55 y un agente colorante Ademas, los exc pientes de granulacion pueden comprender tambien agentes
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desintegrantes y/o surfactantes
[1097] Son aglutinantes adecuados, entre otros posibles, los siguientes polimeros celulbsicos, tales como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, polimeros acrllicos, tales como copolimero insoluble de metacrilato amonico y acrilato, copolimero de poliacnlato o polimetacrilico, povidonas, copovldonas, alcoholes polivinilicos, acldo alginico, alginato sodico, almidon, almidon pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, por ejemplo un polimero acrllico, tal como Eudragit™ E100 y mezclas de los mismos.
[1098] Opcionalmente, a fin de mejorar la granulacion de la azelastina (y de uno o mbs agentes activos adicionales] o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables, se puede usar un agente diluyente Son agentes diluyentes adecuados, entre otros posibles, los siguientes: celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato dicalcico, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 atomos de carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol o maltitol, aminoacidos farmaceuticamente aceptables, tales como glicina y mezclas de los mismos
[1099] En una realizacibn, un grbnulo de azelastina o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables (y cualesquiera agentes activos adicionales, tales como los que se describen en la presente invencibn), puede estar en forma de un nbcleo de microcristales de azelastina granulados, recubierto con al menos una capa que comprende azelastina Tal nucleo recubierto se caracteriza por el hecho de que tanto el nucleo como la capa comprenden, en cada caso, de un 70% a un 95% y, preferiblemente, de un 80% a un 95%, en peso, de azelastina o de una de las sales farmaceuticamente aceptables de la misma; el resto del porcentaje, hasta el 100%, se forma mediante al menos un aglutinante y opcionalmente, sucralosa y el nucleo recubierto es, adecuadamente, una esfera Vease, por ejemplo, la solicitud de patente francesa FR 00 14803, cuya descnpcion se incorpora a la presente invencibn mediante referenda a la misma
[1100] En una realizacibn de la invencion, los granulos pueden comprender (o consistir esencialmente en): de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 95% (por ejemplo, de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 70%) de azelastina o de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma (por ejemplo azelastina HCI) y, opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales, tales como los que se describen en la presente invencibn; aproximadamente un 20% (como maximo) de aglutinante, en peso (en relacion al peso de la azelastina o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables), y aproximadamente un 5% (como mbximo), y adecuadamente, aproximadamente un 2%, de agente antiestatico, en peso (en relacibn al peso de dichos grbnulos), y adecuadamente, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5% de sucralosa, y opcionalmente, un agente diluyente para completarel resto del porcentaje, hasta el 100%
[1101] Los grbnulos se pueden recubrir tambien con una composicion de recubnmiento que comprenda al menos un polimero de recubrimiento seleccionado del grupo que consiste en polimeros celulbsicos, polimeros acrilicos y mezclas de los mismos Pueden usarse los siguientes polimeros celulbsicos: etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) En cuanto a los polimeros acrllicos, pueden usarse copolimero insoluble de metacrilato amonico y acrilato (Eudragit™ RL100 o RS100, o Eudragit™ RL30D o RS30D), copolimero de poliacrilato (Eudragit™NE30D), o copolimero metacrilico (por ejemplo, Eudragit™ L100-55, Eudragit™ L30D, Eudragit™ E100 y Eudragit™ EPO), por si solos, combinados, o en una mezcla con polimeros dependientes de pH Apropiadamente, se usan Eudragit™ E100 o una mezcla de Eudragit™ EPO y de Eudragit™ NE30D En una realizacibn, el aglutinante y el polimero de recubrimiento son el misma polimero
[1102] Opcionalmente, se pueden anadir como aditivos de recubrimiento los siguientes agentes agentes permeabilizantes, agentes plastificantes, agentes solubles, agentes desintegrantes y agentes surfactantes Son plastificantes adecuados, entre otros posibles, los siguientes: triacetina, trietilacetato, tnetilcitrato (Eudraflex™), etilftalato, o mezclas de los mismos El plastificante se usa en proporciones de, como maximo, aproximadamente un 30%, y preferiblemente, un 10%, en peso, de los polimeros de recubrimiento. Son agentes solubles adecuados, entre otros posibles, los polioles que tienen menos de 13 atomos de carbono Los surfactantes pueden ser un surfactante anionico, no ionico, cationico, zwitterionico o anfoterico. Son agentes desintegrantes adecuados, entre otros posibles, los siguientes croscarmelosa, disponible comercialmente como, por ejemplo Ac-di-sol™, crospovidona, disponible comercialmente como, por ejemplo, Kollidon CL™ y mezclas de dichas sustancias
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[1103] Apropiadamente, los grdnulos recubiertos conforme a la presente invencidn tienen una distnbucion por tamano de particula de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 500 pm, y mds adecuadamente, de aproximadamente 150 pm a aproximadamente 425 pm, de manera que al menos el 50%, y mas apropiadamente, al menos el 70%, de los granulos, tengan un tamafio de particula que vaya de aproximadamente 150 a aproximadamente 425 pm, y que menos del 15% de los granulos tengan un tamano de particula inferior a aproximadamente 150 pm
[1104] En una realizacion, los granulos recubiertos conforme a la invencion comprenden de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 95% y, preferiblemente, de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 75% de granulos de azelastina o de una de sus sales farmacduticamente aceptables (adecuadamente, azelastina HCI) y, opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales opcionales, tales como los que se describen en la presente invencidn, sucralosa de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5%, de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 90%, y adecuadamente, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 70%, e incluso mas adecuadamente, de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 55% de un polimero de recubrimiento tal como Eudragit™ E100 (los porcentajes indicados son en peso en relacidn al peso de los granulos de azelastina o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables), y de aproximadamente un 0% a aproximadamente un 10% de un agente permeabilizante, tal como silice coloidal (los porcentajes indicados son en peso en relacidn al peso del polimero de recubrimiento)
Formulaciones efervescentes
[1105] En otra realizacidn, la presente invencion proporciona una forma de administracion de disolucion rapida sdlida, efervescente, de azelastina, para administracion oral, tal como la que se describe en la patente estadounidense n.° 6 245 353, cuya descripcidn, en su totalidad, se incorpora a la presente invencion mediante referenda a la misma En tal realizacion, la formulacion efervescente comprende (o consiste esencialmente en)
(a) azelastina o una sal farmaceuticamente aceplable de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente, uno o m£s agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencidn,
(b) una base efervescente que comprende (i) al menos (1) un acido organico comestible, y al menos (2) una sal de dicho acido organico comestible; (ii) al menos un carbonato y al menos un bicarbonato de metal alcalino y de metal alcalinotdrreo, y (c) opcionalmente, un ingrediente auxiliar farmaceuticamente aceptable En ciertas realizaciones adecuadas, las formulaciones efervescentes comprenden tambien uno o mas agentes enmascaradores del sabor, como por ejemplo sucralosa y/u otros agentes enmascaradores del sabor descritos en el presente Los expertos en la tecnica pueden determinar tecilmente las cantidades de azelastina, de otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esteroides, descongestivos, antagonistas de los leucotnenos y combinaciones de los mismos) y de agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa), de las formulaciones efervescentes de la presente invencidn; dichas cantidades y combinaciones comprenden las que se descnben en el presente Por ejemplo, las formulaciones efervescentes de la presente invencidn comprenden de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de azelastina y, opcionalmente, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 10% de otros agentes activos (o un porcentaje mayor, si es necesario), y de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[1106] Una solucion o suspension de azelastina, o de una sal de azelastina, se forma anadiendo agua a los comprimidos solubles o efervescentes dispersables, o granulos solubles, con emision de gas CO2 La solucidn 0 suspension efervescente resultante puede ser ingerida muy facilmente, incluso por pacientes que tienen dificultades para tragar El comprimido de desintegracidn rapida puede tambien administrarse de manera que se desintegre directamente en la boca. Es de particular importancia una liberacidn rapida del ingrediente activo, a fn de asegurar un inicio rapido de la accidn del medicamento
[1107] Son agentes efervescentes capaces de liberar CO2. y que se pueden usar en la presente invencidn, entre otros posibles, los siguientes carbonatos de metales alcalinos o bicarbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sodico 0 bicarbonato sddico Son agentes inductores de la liberacidn de CO2, y que se emplean adecuadamente, los acidos organicos comestibles, o sus sales acidas, que estan presentes en una forma sdlida y que se pueden formular con el ingrediente activo azelastina y con los demas ingredientes auxiliares (asf como otros agentes activos) a fin de obtener granulos 0 compnmidos, sin emisidn prematura de CO2. Son acidos
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organicos comestibles que se pueden usar de tal manera, entre otros posibles, los siguientes, por ejemplo: acido tartarico, acido mblico, acido fumarico, acido adipico, acido succinico, acido ascorbico, acido maleico o acido citrico Son sales acidas farmaceirticamente aceptables, entre otras posibles, las siguientes, por ejemplo: sales de acidos polibasicos (acidos poliproticos) presentes en forma solida, y en los que este presente todavia al menos una funcion acida, como por ejemplo fosfato monosddico o fosfato disodico, o citrato monosbdico o disbdico
[1108] En una realizacibn, la presente invencion proporciona formulaciones efervescentes de azelastina que comprenden las formulaciones y composiciones que se descnben en la presente invencion, y que tienen una base efervescente que comprende (a) una mezcla de carbonato cblcico con un acido organico comestible; (b) una mezcla de carbonato cblcico, carbonato sbdico, bicarbonate sbdico y un acido organico comestible; o (c) una mezcla de bicarbonatos sbdicos, carbonato sodico y un acido organico comestible
[1109] Apropiadamente, los comprimidos de azelastina efervescentes solubles o dispersables, o los granulos solubles, comprenden (o consisten esencialmente en) de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de azelastina (o de una sal de azelastina, como, por ejemplo, azelastina HCI) y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, y apropiadamente, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 3000 mg de una base efervescente, y opcionalmente, junto con otros agentes activos (tales como los que se describen en la presente invencibn) y excipientes, como, entre otros posibles, agentes enmascaradores del sabor tales como sucralosa (apropiadamente, en un porcentaje de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5%)
[1110] Apropiadamente, la base efervescente comprende de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de lones de calcio, como, por ejemplo, carbonato calcico, y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de acido citrico y/o sales de acido citrico. En otra realizacion, la base efervescente comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg de bicarbonato sbdico, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de carbonato sbdico, y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de acido citrico, y/o de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de acido tartarico
[1111] Una composicion adecuada adicional de la base efervescente comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de bicarbonato sodico, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg de carbonato sodico, y de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg de carbonato cblcico, y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg de acido citrico
[1112] Los comprimidos solubles/dispersables pueden prepararse mediante procesos conocidos para la preparacion de bases efervescentes, tales como los que se describen en la patente estadounidense n 0 6.245.353, cuya descripcion, en su totalidad, se incorpora a la presente invencion mediante referenda a la misma
Peliculas de disolucion oral/consumibles oralmente
[1113] Otra realizacion de la presente invencion se refiere a una pelicula fisiologicamente aceptable que esta particularmente bien adaptada para disolverse en la cavidad oral de un animal de sangre caliente, incluidos los seres humanos, y para adherirse a la mucosa de la cavidad oral, a fin de posibilitar la administracibn de la azelastina o de una sal de azelastina, como, por ejemplo, azelastina HCI, y opcionalmente, uno o mbs agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn Tales peliculas fisiologicamente aceptables adecuadas para uso conforme a este aspecto de la presente invencion se describen en la solicitud de patente estadounidense n.° 2004/0247648, cuya descripcibn se incorpora en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a la misma
[1114] En una realizacion tal de la presente invencion, una pelicula de disolucion oral/consumible oralmente comprende un almidon modificado, azelastina o una sal de azelastina, como por ejemplo azelastina HCI, y opcionalmente uno o mbs agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion, y adecuadamente uno o mas agentes enmascaradores del sabor, tales como sucralosa, y opcionalmente al menos un polimero soluble en agua Lo$ exriertos en la tecnica pueden determinar fbcilmente las cantidades de
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CLASE 8
azelastina, de otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esteroides, descongestivos, antagonistas de los leucotrienos y combinaciones de los mismos), y de agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa), de las formulaciones en forma de peliculas de disolucidn oral/consumibles oralmente de la presente invencidn; dichas cantidades y combinaciones comprenden las que se describen en el presente Por ejemplo, las formulaciones en forma de peliculas de disolucidn oral/consumibles oralmente de la presente invencion comprenden de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de azelastina, y opcionalmente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg de otros agentes activos, y de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa
[1115] Las peliculas consumibles de la presente invencidn pueden comprender uno o mas de los siguientes ingredientes agua, agentes antimicrobianos, agentes formadores de peliculas o polimeros solubles en agua adicionales, agentes plastificantes, saborizantes, agentes que precipitan el azufre, agentes estimulantes de la saliva, agentes enfriadores, surfactantes, agentes estabilizantes, agentes emulgentes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, trigliceridos, bxidos de polietileno, propilenglicoles, agentes enmascaradores del sabor o edulcorantes adicionales, fragancias, conservantes y similares, tal y como se describe en la patente estadounidense n.° 6.596.298, cuya descripcidn se incorpora en su totalidad en el presente mediante referencia a la misma
[1116] En una realizacion de este tipo, las peliculas consumibles de la presente invencion incluyen un almidbn modificado. Los almidones modificados que se usan conforme a la presente invencidn pueden prepararse modificando mec^nica, quimica o termicamente almidones no modificados Por ejemplo, los almidones modificados pueden prepararse tratando quimicamente almidones, a fin de producir, por ejemplo, almidones tratados con acidos, almidones tratados con enzimas, almidones oxidados, almidones con enlaces cruzados y otros derivados de almidones Los almidones adecuados para modificacidn con la fnalidad de producir almidones modificados pueden obtenerse de productos naturales tales como maiz patata, tapioca, asi como de formas geneticamente modificadas de los mismos, como por ejemplo variedades de maiz cereo y sorgo con alto contenido en amilosa
[1117] Son ejemplos de almidones modificados adecuados para uso en la puesta en practica de la presente invencidn, entre otros posibles, los siguientes almidones modificados de maiz, almidones modificados de tapioca, almidones de maiz y/o de patata hidrolizados mediante acidos e hidrolizados mediante enzimas, almidones oxidados mediante hipoclorito, almidones afinados mediante acidos, almidones etilados, almidones con enlaces cruzados, almidones de tapioca hidroxipropilados, almidones de maiz hidroxipropilados, almidones modificados pregelatinizados y similares. Los almidones modificados preferidos se seleccionan de almidones modificados pregelatinizados de maiz y de almidones modificados pregelatinizados de tapioca
[1118] Son ejemplos representatives de almidones modificados disponibles comercialmente, utiles en la presente invencidn, entre otros posibles, los siguientes almidones modificados PURE-COTE™, tales como PURE-COTE™ B793 (un almiddn modificado pregelatinizado de maiz) y PURE-COTE™ B795 (un almiddn modificado pregelatinizado de maiz), que se pueden adquirir de la empresa Grain Processing Corporation, 1600 Oregon Street, Muscatine, Iowa 52761-1494, Estados Unidos.
[1119] En una realizacion tal de la presente invencidn, el almiddn modificado esta presente en cantidades que van de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 90% en peso de la pelicula, en otra realizacion, de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 90% en peso de la pelicula; y en otra realizacidn, de aproximadamente un 35% a aproximadamente un 80% en peso de la pelicula
[1120] El almiddn modificado puede incluirse en la pelicula por si solo, u opcionalmente en combinacidn con polimeros adicionales formadores de peliculas solubles en agua, tales como los seleccionados de entre pululano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, alcohol polivinilico, alginato sodico polietilenglicol, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma arabiga, acido poliacrllico, copolimeros de metilmetacrilato, polimeros de carboxivinilo, amilosa, almiddn con alto contenido en amilosa, almiddn con alto contenido en amilosa hidroxipropilado, pectina, dextrina, quitina, chitos^n, levano, elsinano, colageno, gelatina, zeina, gluten, proteina de soja aislada, proteina suero lacteo aislada, caseina y combinaciones de Igs mismos Un polimero soluble en agua preferido es el pululano
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Normalmente, la cantidad de polimero soluble en agua es de hasta aproximadamente un 99% en peso, y adecuadamente. de hasta aproximadamente un 80% en peso, mas adecuadamente de hasta aproximadamente un 50% en peso, y en el caso mas adecuado de hasta aproximadamente un 40% en peso, de la pelicula
Formulaciones de liberacion controlada
[1121] En otra realizacion, la presente invencion proporciona formulaciones de liberacion controlada de azelastina, tales como las formulaciones y composiciones que se describen en presente invencibn, que comprenden tambien un agente enmascarador del sabor, tal como la sucralosa En realizaciones adicionales, dichas formulaciones de liberacion controlada de la presente invencion pueden comprender, ademas, uno o mas agentes activos adicionales, como por ejemplo los que se describen en el presente.
[1122] Los metodos para la preparacion de compnmidos, cbpsulas, comprimidos oblongos, pelets y similares, de liberacion controlada, asi como de excipientes para uso en las formulaciones de liberacibn controlada de la presente invencion, son bien conocidos en este campo del conocimiento, y pueden encontrarse, por ejemplo, en el apartado de descripcion detallada y en los ejemplos de la patente estadounidense n 0 5.271.946, cuya descripcion se incorpora en su totalidad, a todos los efectos, a la presente invencion mediante referencia a la misma
[1123] Tal y como se describe en la patente estadounidense n.° 5 271 946, las formulaciones de liberacibn controlada de la presente invencibn pueden obtenerse de las siguientes maneras
[1124] 1. Mediante la unibn de la azelastina o de una sal farmaceuticamente aceptable de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI], y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion, a intercambiadores de cationes fisiologicamente aceptables Los siguientes compuestos, por ejemplo, pueden usarse como dichos intercambiadores de cationes resinas acrilicas y metaacrllicas con protones intercambiables, grupos acidos COO, como, por ejemplo, Amberlite™ IRP-64; resinas poliestirenicas con Na* intercambiables, grupos acidos: SO3 , como, por ejemplo, Amberlite™ IRP-69
[1125] 2. Recubrimiento de particulas, granos de granulado 0 granos de pelet de ingrediente activo, o de
comprimidos que contienen azelastina, con recubrimientos de las siguientes sustancias 0 mezclas de las siguientes sustancias: succinato ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato acetato de
hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato de celulosa, ftalato de almidon y ftalato acetato de polivinilo, carboximetilcelulosa; hipromelosa, carbopol-almidbn-acetato, acetato de celulosa; acetato de polivinilo; ftalato de metilcelulosa, succinato de metilcelulosa, succinato ftalato de metilcelulosa y semiester de metilcelulosa y acido ftalico; zeina; etilcelulosa y succinato de etilcelulosa; goma laca; gluten; etilcarboxietilcelulosa; copolimero de etacrilato y anhidrido y acido maleico, copolimero de metil vinil eter y anhidrido y acido maleico; copolimerizado de esterol y bcido maleico, 2-etilhexilacrilato y anhidrido y acido maleico; copolimero de acido crotbnico y vinilacetato, copolimero de acido glutaminico y ester de acido glutaminico carboximetiletilcelulosa glicenna mono-octanoato; succinato acetato de celulosa; poliarginina; grasas, aceites, ceras, alcoholes grasos; polimerizados anionicos de acido metacrilico y esteres de acido metacrilico (Eudragit™L, Eudragit™S); copolimerizados de esteres de acido acrilico y acido metacrilico con un contenido bajo en grupos amonio (Eudragit™RS), y copollmeros de esteres de acido acrilico y bcido metacrilico y trimetilmetacrilato amonico (Eudragit™RL), copolimerizados de esteres etilicos de acido acrilico y esteres metilicos de acido metacrilico 70:30 (Eudragit™NE 30 D), copolimerizados de bcido acrilico, acido metacrilico, asi como sus bsteres (proporcion entre grupos carboxilo libres y grupos ester, por ejemplo 1:1) (Eudragrt™L 30 D)
[1126] Tales formulaciones de liberacibn controlada pueden tambien contener ablandadores convencionales (por ejemplo, dibutil sebacato, esteres de acido citrico y tartbrico, glicerina y esteres de glicerina, esteres de acido ftalico y sustancias similares). Tambien resulta posible anadir sustancias solubles en agua, tales como polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, copolimenzados de polivinilpirrolidona y polivinil acetato (acetato de polivinilo), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa Tambien resulta posible anadir al recubrimiento solidos tales como talco y/o estearato magnesico
[1127] Asimismo, pueden incorporarse, a losigranos de pelet, a los granos de granulado 0 a los compnmidos,
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acidos organicos (tales como, por ejemplo, acido cltrico, acido tartarico, acido maleico, acido fumarico y acido ascorbico)
[1128] 3. Recubrimiento de comprimidos, granulados y discos prersados que contengan azelastina o una sal de azelastina y, opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn, y una o mas sustancias osmbticamente activas (por ejemplo, manitol, sorbitol y similares), con una membrana semipermeable, por ejemplo, de un 70% a un 90%, en peso, de acetato de celulosa e hidroxipropilmetilcelulosa o hipromelosa (de un 30% a un 10%, en peso).
[1129] Otras sustancias osmbticamente activas que se pueden usar incluyen las siguientes: compuestos organicos e morganicos o sustancias solubles que generen un gradiente de presion osmotica, en comparacion con el liquido exterior, a traves de la pared semipermeable Los agentes osmbticamente activos o compuestos osmbticamente activos incluyen los siguientes sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro sodico, cloruro de litio, sulfato potasico, fosfato dipotasico, urea, sacarosa y similares. Se describen otros agentes osmoticamente activos en las patentes estadounidenses n ° 3854770, 4077407 y 4235236, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencion mediante referencia a las mismas
[1130] Los materiales semipermeables que se pueden usar como polimeros para osmosis y osmosis reversa incluyen los siguientes: acilato de celulosa. diacilato de celulosa. triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de (3-glucano, acetaldehido dimetilacetato, etilcarbamato acetato de celulosa, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, ftalato acetato de celulosa, metilcarbamato acetato de celulosa, succinato acetato de celulosa, dimetilaminoacetato acetato de celulosa, cloroacetato acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanato de celulosa, valerato acetato de celulosa, acetato-p-toluensulfonato de celulosa, butirato acetato de celulosa, etilcelulosa, polimeros selectivamente permeables que se forman mediante precipitacion conjunta de un policatibn y un polianibn, como se describe en las patentes estadounidenses n.° 3.173 876, 3.276 586, 3 541 005, 3 541 006 y 3.546.142, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a las mismas. Tambien se pueden poner en practica recubrimientos de este tipo en, por ejemplo, membranas semipermeables, conforme a las patentes estadounidenses n 0 4 455 143 y 4 449 983, cuyas descripciones se incorporan a la presente invencibn mediante referencia a las mismas.
[1131] La proporcion de sustancia osmbticamente activa puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 800 partes en peso y, adecuadamente, de aproximadamente 20 a aproximadamente 600 y, mas adecuadamente, de aproximadamente 50 a aproximadamente 400 partes en peso, en base a 1 parte en peso de azelastina La cantidad de sustancias de recubrimiento aplicada es tal que la membrana semipermeable tiene de aproximadamente 50 pm a aproximadamente 500 pm y, adecuadamente, de aproximadamente 100 pm a aproximadamente 300 pm, de grosor
[1132] 4 Inclusion de o union de la azelastina (o de una sal de azelastina) y/o de otros agentes activos adicionales opcionales, en las siguientes sustancias o mezclas de dichas sustancias:
[1133] Grasas digeribles, tales como tnglicbndos de acidos grasos saturados, de C8Hi8C>2 a Ci8H3«02, y mezclas de los mismos, aceite de cacahuete y aceite de cacahuete hidratado, aceite de ricino y aceite de ricino hidratado, aceite de oliva, aceite de sesamo, aceite de semilla de algodon y aceite de semilla de algodbn hidrogenado, aceite de maiz, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de higado de bacalao, mezclas de monoesteres, dibsteres y triesteres de acido palmltico y estearico con glicerina, trioleate de glicerina, diglicolestearato, acido estearico
[1134] Grasas indigeribles o sustancias similares a las mismas, como por ejemplo esteres de acidos grasos alifaticos saturados o insaturados (de 2 a 22 atomos de carbono y, en particular, de 10 a 18 atomos de carbono) con alcoholes alifaticos monovalentes (de 1 a 20 atomos de carbono), cera de carnauba, cera de abejas, alcoholes grasos (de cadena recta o ramificada) con una longitud de cadena de C8Hi70H a CaoHeiOH, y en particular, de C12H25OH a C24H49OH
[1135] Polimeros tales como alcohol pc^ivimlico, cloruro de polivinilo, bcido poliacrilico (Carbopol™);
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polimerizados anidnicos de dcido metacrilico y esteres de acido metacrilico (Eudragit™L, Eudragit™S), copolimerizados de esteres de acido acrilico y acido metacrilico con trimetil metacrilato amonico (Eudragit™RL, Eudragit™RS)
[1136] Copolimerizados de etilacrilatos y metilmetacrilatos (Eudragit™NE 30 D), asi como de dcido acrilico, acido metacrilico, asi como esteres de los mismos (con una proporcion entre grupos carboxilo libres y grupos ester igual a 1:1) (Eudragit™L 30 D), polietileno, acido poliglic6lico, acido polihidroxibutlrico, acido polilactico, copolimeros de acido Idctico y acido glicolico (fabricante: Boehringer Ingelheim), copolimeros de acido Idctico y oxido de etileno, copolimeros de acido glicdlico y dxido de etileno, copolimeros de acido Idctico y acido hidroxibutirico, succinato acetato o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa; ftalato acetato de celulosa, ftalato acetato de almidon, ftalato acetato de polivinilo; carboximetilcelulosa; ftalato de metilcelulosa, succinato de metilcelulosa, succinato ftalato de metilcelulosa, semester de metilcelulosa y acido ftalico; zeina; etilcelulosa; goma laca, gluten; etilcarboxietilcelulosa; copolimero de etacrilato y anhidrido y acido maleico, copolimero de metil vinil eter y anhidrido y acido maleico; copolimerizado de estireno y acido maleico; 2-etilhexilacrilato y anhidrido y &cido maleico; copolimero de acido crotonico y vinilacetato; copolimero de acido glutaminico y ester de acido glutaminico; carboximetilcelulosa glicerina mono-octanoato, succinato acetato de celulosa, poliarginina; alginato con enlaces cruzados, gelatina con enlaces cruzados
[1137] Agentes expansores (de hinchamiento) tales como metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (Pharmacoat, Methocel E (eter propilenglic6lico de metilcelulosa)), acido alginico y sus sales (sal Na, sal Ca, y tambien, mezclas de sales sddicas y cdlcicas de alginato, tales como CaHPC04), almid6n, carboximetil-almidon, carboximetilcelulosa y sus sales (por ejemplo, sales Na ), galactomanano, goma ardbiga, goma de karaya, goma elefantina, agar-agar, carragenano, goma xantana, goma guar y sus derivados, goma garrofin, propilenglicol-alginato, pectina, tragacanto
[1138] Las cantidades de azelastina o de sal de azelastina, y opcionalmente de uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion, en las formulaciones de la invencion, son de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg y, adecuadamente, de aproximadamente 0,2 mg a aproximadamente 30 mg y, mas adecuadamente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg, de azelastina
[1139] Son ejemplos de componentes de liberacion controlada adecuados los siguientes
[1140] a) Intercambiadores de cationes: Poli(estireno, divinilbenceno)sulfonato sodico (por ejemplo, Amberlite™IRP 69) Apropiadamente, se usan, por ejemplo, de 3 a 10 partes de Amberlite™IRP 69 por 1 parte de azelastina (base).
[1141] b) Sustancias de recubrimiento: Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa: adecuadamente, se usan de 1,5 a 3 partes de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55 por 1 parte de azelastina Etilcelulosa adecuadamente, se usa de 0,1 a 1 parte de etilcelulosa por 1 parte de azelastina Resinas Eudragit por ejemplo, Eudragit™RS: de 0,01 a 0,1 parte de Eudragit™RS por 1 parte de azelastina
[1142] c) Capas semipermeables con sustancia activa con actividad osmotica que contienen un nticleo y aberturas de salida Recubrimiento con una capa, de 100 pm a 300 pm de grosor, de un 82% de acetato de celulosa y un 18% de hidroxipropilmetilcelulosa
[1143] d) Sustancias incluyentes Hidrocoloides, como, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa de 2 a 10 partes de hidrocoloide por 1 parte de azelastina Eudragit™RS: de 10 a 15 partes de Eudragrt™RS por 1 parte de azelastina. Glicerinditripalmito estearato (por ejemplo, Precirol Ato 5): de 1 a 10 partes de Precirol Ato 5 por 1 parte de azelastina
[1144] Apropiadamente, la liberacion requerida de azelastina (y opcionalmente cualesquiera agentes activos adicionales), de 0,05 mg a 5 mg por hora, se produce dentro del intervalo deseado, mediante los parametros que se describen en la presente invencidn Si se desea lograr una velocidad de liberacion concreta dentro de dicho intervalo, resulta posible, por ejemplo, hacer lo>siguiente
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RICARDO MARTINEZ PERALES
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[1145] 1 Preparacion del recubrimiento o de la inclusion de la sustancla activa, de la manera descrita.
[1146] 2. Comprobacion de la liberacion de la sustancia activa de la forma de administracibn, usando HCI 0,1 N (2 horas) y tampon fosfato a pH 6,8 (subsiguientemente) como medio de liberacion.
[1147] 3 a) Si se libera demasiada sustancia: Aumento de la proporcibn de componente de liberacion controlada y/o reduccion de la proporcibn de sustancias auxiliares solubles en agua Reduccion de la proporcibn de sustancia osmoticamente activa
[1148] b) Si se libera demasiada poca sustancia Reduccion de la proporcibn de componente de liberacibn controlada y/o aumento de la proporcion de sustancias auxiliares solubles en agua Aumento de la proporcion de sustancia osmoticamente activa
[1149] En una realizacibn, puede lograrse una velocidad de liberacion de aproximadamente 0,05 mg de azelastina por hora
Formas de administracion liquidas sin conservantes
[1150] Si bien los conservantes resultan utiles para limitar los problemas asociados a la degradacion qufmica o al crecimiento bacteriano en las formulaciones liquidas de la presente invencion, la presencia de tales conservantes puede, por si misma, ocasionar escozor o irntacion, en especial al administrarlos a la mucosa oral o nasal o al tejido ocular o al saco conjuntival Por eso, a fin de reducir dicha irntacion, en una realizacion las formas de administracibn liquidas que se describen en el presente, como por ejemplo las formas de administracion liquidas para administracibn nasal, ocular u oral, tales como las emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables, pueden prepararse sin conservantes ("libres de conservantes") o sustancialmente sin conservantes (“sustancialmente libres de conservantes”) Tal y como se usa en el presente, la frase “libres, o sustancialmente libres, de conservantes’ o “sin conservantes, o sustancialmente sin conservantes’ significa que las formulaciones liquidas contienen menos de aproximadamente un 0,0001% (peso/volumen) de un conservante y, mas adecuadamente, menos de aproximadamente un 0,00001% (peso/volumen) de un conservante y, en el caso mas adecuado, ningun conservante
[1151] A fin de mantener la integridad de las formulaciones liquidas, y mas concretamente, para protegerlas de la contaminacion bacteriana transferida por el paciente o por el ambiente externo, pueden disenarse adecuadamente sistemas de administracibn utiles para aplicar las diversas formulaciones liquidas. con la finalidad de limitar la entrada de bacterias en las soluciones. Por ejemplo, a fin de limitar la introduccibn de bacterias o de particulas que pueden provenir del usuario de un spray nasal (por ejemplo, del conducto nasal), puede dotarse al frasco de spray de un filtro, u otro dispositive, que limite o prevenga la introduccibn de tales bacterias en el frasco y/o en la formulacibn Dicho filtro puede formar parte de la boquilla del spray o del dosificador, o puede situarse dentro de la propia estructura del frasco de spray o frasco dosificador El filtro deja pasar a las diversas formulaciones liquidas de la presente invencibn a travbs del filtro y hasta el paciente, pero limita la entrada de bacterias o de particulas, procedentes del paciente o del ambiente externo, a la boquilla y al frasco Los filtros adecuados son conocidos en este campo del conocimiento, estan disponibles comercialmente de fabneantes bien conocidos e incluyen membranas de filtracion microporosas hechas a base de polimeros, como, entre otros posibles, los siguientes poli(etersulfona), poli(f1uoruro de vinilideno), esteres de celulosa mixtos, y poli(tetrafluoroetileno) En general, el tamafio de poro de tales membranas es del orden de menos de 0,5 micras aproximadamente, mas adecuadamente, de menos de 0,3 micras aproximadamente y, en el caso mas adecuado, de menos de o igual a 0 22 micras aproximadamente. El uso de tales filtros de membrana elimina la necesidad de conservantes en las diversas formulaciones liquidas de la presente invencibn cuando se utilizan en sistemas de administracibn de tipo spray nasal o gotas oculares
[1152] Las formulaciones y composiciones liquidas libres de conservantes de la presente invencibn pueden proporcionarse tambien en recipientes de dosis unitanas linicas Tales recipientes resultan aceptables para administrar la dosis terapeutica de azelastina (o de sal o ester de azelastina, incluido el clorhidrato de azelastina), y opcionalmente uno o mbs agentes activos adicionales (tales como los que se describen en la
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presente invencibn), a los ojos, la nariz o la boca En clertas realizaclones de la invencibn, las composiciones pueden estar contenidas eficazmente en un envase que comprende un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en ingibs, High Density Polyethylene), producido usando una tecmca de fabricacion mediante soplado-llenado-sellado, con una capacidad en volumen de 1 ml aproximadamente
[1153] El uso de recipientes de dosis unitarias unicas elimina el problema de la contaminacion por el usuario (o por otras fuentes externas), puesto que una vez que se abre el recipiente de dosis unitaria y se administra una dosis unica de las presentes formulaciones o composiciones, se desecha dicho recipiente
[1154] Las formulaciones sin conservantes de la presente invencibn se pueden usar tambien con recipientes multidosis, como por ejemplo frascos de polietileno de alta densidad con una capacidad en volumen de 10 ml aproximadamente, dotados de una bomba de nebulizacibn disefiada espeeificamente para uso con las formulaciones libres de conservantes
Formulaciones para administracion pulmonar
[1155] En realizaciones adicionales, la presente invencion proporciona formulaciones y composiciones para la administracion pulmonar de azelastina o de una sal de azelastina, y opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invenci6n. Por ejemplo, pueden producirse preparaciones inhalables que comprenden azelastina o una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn
[1156] Entre las preparaciones inhalables figuran las siguientes: polvos inhalables, aerosoles dosificadores que contienen propelentes o soluciones inhalables libres de propelentes Los polvos inhalables conformes con la invencibn que contienen azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mbs ingredientes activos adicionales incluidos los que se describen en el presente, pueden comprender los ingredientes activos por si solos o una mezcla de los ingredientes activos con excipientes fisiolbgicamente aceptables En determinadas realizaciones, las fbrmulas inhalables comprenden las composiciones de la presente invencibn en forma inhalable. Dentro del alcance de la presente invencibn, la expresibn 'soluciones libres de propelentes' comprende tambibn los concentrados o las soluciones inhalables esteriles listos para su uso Las preparaciones conformes con la invencibn pueden comprender azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas ingredientes activos adicionales incluidos los que se describen en el presente, en una formulacion o en dos o mas formulaciones separadas
[1157] Son excipientes fisiolbgicamente aceptables que se pueden usar para preparar los polvos inhalables conformes con la presente invencibn, entre otros posibles, los siguientes monosacbridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacaridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligosacbridos y pollsacaridos (por ejemplo, dextrano), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo, cloruro sbdico, carbonato cblcico) o mezclas de estos excipientes entre si. Apropiadamente, se usan monosacbridos o disacbridos, como, por ejemplo, lactosa o glucosa, en forma de sus hidratos La lactosa y la lactosa monohidrato representan ejemplos de excipientes Los excipientes de uso en las preparaciones inhalables pueden tener un tamaho medio de partlcula de hasta aproximadamente 250 pm, adecuadamente, de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 150 pm y, en el caso mas adecuado, de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 80 pm En determinadas realizaciones, se pueden ariadir fracciones de excipientes mas finos de un tamano medio de particula de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 9 pm Dichos excipientes mas finos se seleccionan tambibn del grupo de excipientes posibles que se describe en el presente. Por ultimo, a fin de preparar los polvos inhalables conformes con la presente invencibn, se ariaden a la mezcla de excipientes ingredientes activos micronizados (por ejemplo, azelastina, y opcionalmente uno o mas agentes adicionales de los que se describen en el presente), que apropiadamente tienen un tamano medio de particula de aproximadamente 0,5 pm a aproximadamente 10 pm y, mas apropiadamente de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm. Los procesos para la produccibn de polvos inhalables conformes con la presente invencibn, mediante molturacibn y micronizacibn y por mezcla final de los ingredientes entre si, son rutinarios y bien conocidos por los expertos en la tecnica Los polvos inhalables conformes con la presente invencibn pueden prepararse y administrarse en forma de una unica mezcla de polvos que contiene azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales cpmojos que se describen en el presente, o bien en forma de polvos
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inhalables separados, y en este caso un polvo conliene unicamente azelastina o una sal de azelastina, y olro polvo contiene uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente. En las patentes estadounidenses n 0 6 696 042 y 6 620 438, y en las solicitudes de patente estadounidenses publicadas n ° 2002/0009418, 2005/0121032, 2005/0121027 y 2005/0123486, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencibn mediante referenda a las mismas, se describen metodos para la preparacion de los polvos inhalables de la presente invencion, asl como disposltivos para su administracion
[1158] Los polvos inhalables conformes con la presente invencibn pueden administrarse usando inhaladores bien conocidos en este campo del conocimiento Los polvos inhalables conformes con la presente invencibn que contienen un excipiente fisiologicamente aceptable, ademas de los agentes activos, pueden administrarse, por ejemplo, mediante inhaladores que administran una sola dosis de una reserva con una camara de medicion, tal y como se describe en la patente estadounidense n 0 4.570 630, o mediante otros medios, como se describe en las patentes estadounidenses n.° 5 035.237 y 4 811 731, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencion mediante referencia a las mismas. Los polvos inhalables de la presente invencion se pueden administrar tambien mediante inhaladores de polvo seco (DPI, por sus siglas en ingles, dry powder inhalers) o mediante DPI predosificados (veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n.° 6 779 520, 6.715 486 y 6 328.034, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencion mediante referenda a las mismas) Apropiadamente, los polvos inhalables conformes con la presente invencibn que contienen excipientes fisiolbgicamente aceptables, ademas de los agentes activos, se empaquetan en capsulas (para producir capsulas de inhalacibn, denominadas "inhalettes" en ingles) que se usan en inhaladores, tal y como se describe por ejemplo, en la patente estadounidense n 0 5 947 118, cuya descripcibn se incorpora en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a la misma Un DPI adicional que se puede usar con las formulaciones en polvo de la presente invencibn es el Novalizer®, de la empresa Sofotec (Bad Homburg, Alemama). En las patentes estadounidenses n ° 5 840 279, 5 881.719, 6 071.498 y 6 681.768, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a las mismas, se realiza una descripcibn de dicho DPI, asi como de los metodos de formulacibn de polvos para uso en el mismo
[1159] Conforme a una realizacibn adicional de la presente invencibn, pueden producirse aerosoles para inhalacibn que contienen gas propelente y que comprenden (o consisten esencialmente en) azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas ingredientes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn, disueltos en un gas propelente o en forma dispersada La azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas ingredientes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn, pueden estar presentes en formulaciones separadas o en una sola preparacion, en las que cada uno de la totalidad de los ingredientes activos esta disuelto, o dispersado, o uno o mas componentes activos estan disueltos y otros estin dispersados Los gases propelentes que se pueden usar para preparar los aerosoles para inhalacibn conformes con la invencibn son conocidos en este campo del conocimiento. Son gases propelentes adecuados, entre otros posibles, los siguientes: hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano, e hidrocarburos halogenados tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano Los gases propelentes pueden usarse sueltos o en forma de mezclas de los mismos. Son gases propelentes particularmente adecuados los derivados halogenados de alcanos seleccionados de TG134a (1,1,2,2-tetrafluoroetano) y TG227 (1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano)
[1160] Los aerosoles para inhalacibn impulsados por propelentes conformes con la presente invencibn pueden contener tambibn otros ingredientes, tales como cosolventes, estabilizantes, surfactantes, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH. Todos esos ingredientes, asf como las fuentes comerciales adecuadas de los mismos, son bien conocidos en este campo del conocimiento
[1161] Los aerosoles para inhalacibn que contienen gas propelente conformes con la presente invencibn pueden contener hasta un 5% aproximadamente, en peso, de las sustancias activas (o un porcentaje mayor, si es necesario) Los aerosoles conformes con la presente invencibn contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,002% en peso a aproximadamente un 5% en peso, de aproximadamente un 0,01% en peso a aproximadamente un 3% en peso, de aproximadamente un 0,015% en peso a aproximadamente un 2% en peso, de aproximadamente un 0,1% en peso a aproximadamente un 2% en peso, de aproximadamente un 0,5% en peso a aproximadamente un 2% en peso, o de aproximadamente un 0,5% en peso a aproximadamente un 1% en peso, de las sustancias activas (por ejemplo, azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas
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agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente)
[1162] En realizaciones en las que la(s) sustancia(s) activa(s) se presenta(n) en una forma dispersada, las particulas de sustancia(s) activa(s) tienen, adecuadamente, un tamano medio de particula de hasta 10 pm aproximadamente o, adecuadamente, de aproximadamente 0,1 pm a aproximadamente 5 pm y, mas adecuadamente, de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm
[1163] Los aerosoles para inhalacion impulsados por propelentes conformes con determinadas realizaciones de la presente invencion pueden administrarse usando inhaladores conocidos en este campo del conocimiento (por ejemplo, los denominados “MDI", por sus siglas en ingles (metered dose inhalers, inhaladores de dosis medidas); veanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses n D 6 380 046, 6 615 826 y 6 260 549, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencibn mediante referenda a las mismas) Por consiguiente, en otro aspecto la presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas en forma de aerosoles para inhalacion impulsados por propelentes, combinados con uno o mas inhaladores adecuados para la administracion de dichos aerosoles Ademas, la presente invencion proporciona inhaladores que se caracterizan por el hecho de que contienen los aerosoles que contienen gas propelente que se describen en la presente invencion. La presente invencion proporciona tambien cartuchos dotados de una valvula adecuada, que se pueden usar en un inhalador adecuado y que contienen uno o mas de los aerosoles para inhalacion que contienen gas propelente que se describen en el presente Los cartuchos adecuados y los metodos adecuados para llenar dichos cartuchos con los aerosoles inhalables que contienen gas propelente conformes con la invencibn son conocidos en este campo del conocimiento
[1164] En otra realizacion, la presente invencion proporciona formulaciones inhalables libres de propelentes, tales como soludones y suspensiones, que comprenden (o consisten esencialmente en) azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente Son solventes adecuados para uso en tales realizaciones, entre otros posibles, los siguientes solventes acuosos y alcohblicos y. adecuadamente, una solucibn etanolica. Los solventes pueden ser agua por si sola, o una mezcla de agua y etanol Apropiadamente, la proporcion relativa de etanol, en comparacibn con el agua, es de hasta aproximadamente un 70% en volumen y, mas adecuadamente, de hasta aproximadamente un 60% en volumen, o de hasta aproximadamente un 30% en volumen El resto del volumen es agua El pH de las soluciones o suspensiones que contienen azelastina o una sal de azelastina, y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente, separadas o combinadas, se ajusta en un valor de 2 a 7, usando acidos adecuados o bases adecuadas Puede ajustarse el pH empleando acidos seleccionados de acidos inorganicos o de acidos organicos Son ejemplos de acidos inorganicos adecuados, entre otros posibles, los siguientes: acido clorhidrico, acido bromhldrico, acido nitrico, acido sulfurico y acido fosfbrico Son ejemplos de acidos organicos adecuados, entre otros posibles, los siguientes acido ascorbico, acido cltrico, acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido succinico, acido fumarico, acido acbtico, acido formico, acido propionico, etc Son ejemplos de acidos inorganicos, entre otros posibles, los siguientes acido clorhldnco y acido sulfurico Tambien resufta posible usar los acidos que hayan formado ya una sal mediante adicibn de acido, junto con una o mas de las sustancias activas Son ejemplos de acidos organicos, entre otros posibles, los siguientes: acido ascbrbico, acido fumbrico y dcido cltrico. Si se desea, se pueden emplear mezclas de los acidos que se han indicado, en particular en el caso de los acidos que tienen otras propiedades ademas de sus cualidades acidificantes, como, por ejemplo, sabonzantes, antioxidantes o formadoras de complejos, como por ejemplo el acido cltrico o el dcido ascbrbico. El acido clorhidrico puede usarse para ajustar el pH
[1165] Pueden afiadirse cosolventes y/u otros excipientes a las formulaciones inhalables libres de propelentes de la presente invencibn. Son cosolventes adecuados los que contienen grupos hidroxilo u otros grupos polares, como por ejemplo alcoholes (tales como alcohol isopropilico), glicoles (tales como propilenglicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, eter glicolico, glicerol), alcoholes polioxietilenicos y esteres de polioxietileno de acidos grasos En este contexto, los terminos "excipientes" y “aditivos" significan cualquier sustancia farmacolbgicamente aceptable que no es una sustancia activa, pero que se puede formular junto con la sustancia o sustancias activas en el solvente farmacolbgicamente adecuado a fin de mejorar las propiedades cualitativas de la formulacion que contiene la sustancia o sustancias activas. Apropiadamente, dichas sustancias [excipientes y aditivos] no tienen efecto farmacolbgico alguno o, en relacion con la terapia deseada, no tienen un
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aditivos, por ejemplo, las sigulentes sustancias: surfactantes tales como la lecitina de soja, acido oleico, esteres de sorbitan, tales como los pollsorbatos, polivinilpirrolidona, otros establlizantes, agentes formadores de complejos, antioxidantes y/o conservantes que prolongan la vida util de la formulacion famnaceutica acabada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en este campo del conocimiento Los aditivos tambien comprenden sales famnacologicamente aceptables, como por ejemplo cloruro sodico, en calidad de agentes de isotonicidad
[1166] Los ejemplos de excipientes incluyen antioxidantes tales como acido ascorbico, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares presentes en el cuerpo humano
[1167] Pueden emplearse conservantes para proteger las formulaciones inhalables que se describen en el presente contra la contammacion por patOgenos Son conservantes adecuados los que son conocidos en este campo del conocimiento; en particular, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio o acido benzoico o benzoatos tales como benzoato sodico, en la concentracion ya conocida en este campo del conocimiento Los conservantes mencionados estan presentes, adecuadamente, en concentraciones de hasta aproximadamente 50 mg/100 ml y, m2s adecuadamente, de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/100 ml Alternativamente, las formulaciones inhalables pueden prepararse sin conservantes; por ejemplo, en formas de administracion de dosis unitaria como las que se describen en el presente
[1168] Las formulaciones inhalables libres de propelentes conformes con la presente invencion se pueden administrar usando inhaladores del tipo que son capaces de nebulizar una cantidad pequefia de una formulacion Ifquida en la dosis terapeutica dentro del plazo de unos pocos segundos, a fin de producir un aerosol adecuado para inhalacidn terapeutica Los inhaladores adecuados son aquellos en los que puede nebulizarse una cantidad inferior a aproximadamente 100 pi, infenor a aproximadamente 50 pi, o de aproximadamente 10 pi a aproximadamente 30 pi, de solucion de sustancia(s) activa(s), en una accion de nebulizacion ("spray”), a fin de formar un aerosol con un tamafio medio de particula inferior a aproximadamente 20 pm y, adecuadamente, inferior a aproximadamente 10 pm, de manera tal que la parte inhalable del aerosol se corresponda con la cantidad terapeuticamente eficaz
[1169] Se describen aparatos adecuados para la administracion libre de propelentes de una cantidad dosificada de una composicidn farmaceutica liquida conforme con la presente invencion en, por ejemplo, las patentes estadounidenses n ° 5.497.944, 5 662 271, 5 964 416, 6 402 055 , 6 497.373, 6.726.124 y 6 918 547, cuyas descripciones se incorporan en su totalidad a la presente invencion mediante referencia a las mismas En otra realizacion, la presente invencion proporciona formulaciones farmaceuticas en forma de formulaciones inhalables libres de propelentes, como por ejemplo soluciones o suspensiones, tal y como se describe en el presente, combinadas con un dispositive adecuado para administrar tales formulaciones
[1170] Las formulaciones inhalables libres de propelentes, como por ejemplo soluciones o suspensiones. conformes con la presente invencidn, pueden tener la forma de concentrados o de suspensiones o soluciones inhalables esteriles, listos para su uso. Las formulaciones listas para su uso pueden producirse a partir de los concentrados, por ejemplo mediante adicion de soluciones salinas isotonicas Las formulaciones esteriles listas para su uso pueden administrarse usando nebulizadores fijos o portatiles accionados por energia, que produzcan aerosoles inhalables, mediante ultrasonidos o mediante aire comprimido, conforme al principio de Venturi o a otros principios
[1171] La presente invencion proporciona tambien dosificaciones en forma de particulas finas de azelastina o de una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion No hay limitaciones sobre una dosis de particulas finas (FPD, por sus siglas en ingl6s, fine particle dose) de azelastina o de una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) administrada por inhalacidn, conforme a la presente invencion; en general, dicha dosis de particulas finas administrada por inhalacion puede estar comprendida en un intervalo de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 50 pg; por ejemplo, aproximadamente 5, 10, 15, 20, 30, 40 pg. La dosis dosificada correcta cargada en un inhalador, a usar con la finalidad de la administracion, puede ajustarse de cara a perdidas previstas, tales como por retencion y por una desagregacion mas o menos eficiente de la dosis inhalada
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[1172] En general, las partlculas de excipientes con un tamano fisico de particula mediano superior a aproximadamente 25 pm y que tienen una distribuciOn de tamarios de particula muy estrecha, con generalmente menos del 5% en masa de las particulas con un tamano inferior a 10 pm, por lo general exhiben buenas propiedades de flujo, y son adecuadas para uso en mezclas junto con azelastina o una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales, tales como los que se describen en el presente. Con fines de inhalaciOn, normalmente se seleccionan las particulas transportadoras que tienen un tamano de masa de particula mediano comprendido en un intervalo de aproximadamente 10 pm a aproximadamente 250 pm; por ejemplo, aproximadamente 30, 50, 70, 100, 130, 160, 190 y 220 pm El tamafio mediano de particula elegido comprendido dentro de dicho intervalo depende de muchos factores, como por ejemplo: tipo de sustancia transportadora, grado de fluidicidad del polvo a lograr, tipo de inhalador y facilidad de desagregaciOn durante la InhalaciOn del medicamento resultante Estan disponibles variedades comerciales de Respitose® (lactosa monohidrato a partir de DMV de varias distribuciones de tamano de particula definido, hasta 400 pm) adecuadas como excipientes concretos a usar en formulaciones que contienen azelastina; por ejemplo, la vanedad SV003 Las formulaciones de polvos homogeneos uniformes que contienen azelastina que tienen un tamano fisico de particula mediano de hasta tan solo 10 pm pueden proporcionar tambien buenas propiedades de flujo cuando las particulas han sido modificadas de manera que tengan una superficie muy lisa, puesto que de ese modo las propiedades de flujo de la formulacion mejoran
[1173] Un llmite inferior prOctico para la formacion volumetrica de dosis para tales formulaciones en polvo inhalables es uno comprendido en un intervalo de aproximadamente 0,5 a 1 mg. Puede resultar diffcil producir dosis mas bajas que mantengan una desviacion estandar relativa baja, entre dosis, del orden de un 10% Normalmente las masas de las dosis varlan de aproximadamente 1 a 10 mg
[1174] Son excipientes adecuados para inclusion en las formulaciones polvos que contienen azelastina, entre otros posibles, los siguientes monosacaridos, disacOridos, polilactidos, oligosacandos, polisacOridos, polialcoholes, pollmeros, sales o mezclas de sustancias de dichos grupos, como por ejemplo glucosa, arabinosa, lactosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidra (es decir, sin agua cristalina presente en la molecula de lactosa), sacarosa, maltosa, dextrano, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro sOdico y carbonato calcico
[1175] Por lo general, los excipientes para uso con azelastina o con una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion, se seleccionan de entre excipientes que tengan buenas cualidades en cuanto a humedad, en el sentido de que la sustancia no afecte negativamente a la dosis de particulas finas (FPD) de agentes activos durante la vida util del producto, con independencia de los cambios normales en las condiciones ambiente que tienen lugar durante el almacenamiento Los excipientes "secos" adecuados son bien conocidos en este campo del conocimiento y comprenden los que se describen en el presente Por ejemplo, puede seleccionarse la lactosa como excipiente seco, o puede usarse lactosa monohidrato en una formulacion con azelastina o una sal de azelastina (y opcionalmente uno o mbs agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente) La lactosa tiene la propiedad inherente de tener una isoterma de adsorciOn de agua baja y constante Tambien pueden emplearse excipientes que tengan una isoterma de adsorciOn similar o menor
[1176] Como se describe en el presente, y en un aspecto adicional de la presente invencion, la azelastina o una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) puede mezclarse o formularse con uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en el presente, en las formulaciones en forma de polvo seco u otras formulaciones inhalables. La presente invencion comprende tambien el uso de azelastina o de una sal de azelastina, en donde una combinacion de azelastina o de una sal de azelastina con otros agentes tales como los que se describen en el presente constituye una formulacion a partir de la que, despues, se producen dosis medidas, y con estas se Henan recipientes de gran estanqueidad, sellados, estancos a la humedad, secos, destinados a insercion en un DPI para administracion conforme a una pauta posologica concreta o con arreglo a lo que necesite el usuario Los agentes activos adicionales adecuados comprenden los que se describen en el presente, por ejemplo esteroides inhalados por ejemplo, budesonida, fluticasona, rofleponida, mometasona, y/o ciclesonida; NSAID, como por ejemplo ibuprofeno; antagonistas de los leucotrienos, como por ejemplo montelukast; antihistamlnicos adicionales, como por ejemplo epinastina, cetirizina, fexofenadina, olopatadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, ketotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina) clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina,
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ebastina, desloratidina y/o meclozina; beta-mimeticos, como por ejemplo formoterol, salmeterol, salbutamol y/o terbutalina sulfato; inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) IV, como por ejemplo S'.S'-ciclonucledtido fosfodiesterasas y derivados; agonistas de los receptores A2a de la adenosina, como por ejemplo derivados de la ribofuranosil-vanamida, y/o las sustancias que se describen en la solicitud de patente estadounidense publicada n “ 2003/013675, cuya descripcion se incorpora en su totalidad a la presente invencidn mediante referenda a la misma
[1177] Un recipiente sellado, seco y de gran estanqueidad se puede cargar con una forma en polvo de azelastina o de una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales, como por ejemplo los que se describen en el presente, en forma de blister, y puede comprender un lecho de dosis piano o una cavidad formada en el papel de aluminio o una cavidad moldeada en un matenal polimerico, empleandose un papel de aluminio de gran estanqueidad contra la entrada de humedad, como por ejemplo de aluminio o de una combinacion de aluminio y materiales polimericos El recipiente sellado, seco y de gran estanqueidad puede conformar una parte de un dispositivo inhalador, o puede conformar una parte de un elemento separado destinado a ser insertado en un dispositivo inhalador para administracion de dosis previamente medidas
[1178] Las formulaciones farmaceuticas inhalables de la presente invencibn que comprenden (o consisten esencialmente en) azelastina o una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) y un esteroide adecuado (por ejemplo, un esteroide seguro) se formulan, adecuadamente, como azelastina:esteroide en proporciones en peso que varian de aproximadamente 1:300 a aproximadamente 50:1 y, mas adecuadamente, de aproximadamente 1:250 a aproximadamente 40 1 En ejemplos de formulaciones que contienen azelastina o una sal de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI) y un esteroide seleccionado de entre budesonida, fluticasona, mometasona y ciclesonida, la proporcion en peso de azelastina (o una sal de azelastina):esteroide esta comprendida, adecuadamente, en el intervalo de aproximadamente 1:150 a aproximadamente 30:1 y, mas adecuadamente, de aproximadamente 1:50 a 20:1
[1179] Las formulaciones inhalables de la presente invenci6n resultan especialmente adecuadas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (incluidas las enfermedades alergicas) o de enfermedades obstructh/as de las vias respiratorias superiores o infenores, como por ejemplo asma y enfermedad pulmonar obstructiva cromca (EPOC, por sus siglas), y de las complicaciones de la mismas, tales como hipertension pulmonar, asi como de la rinitis alergica y no alergica Ademas, las formulaciones inhalables conformes con la presente invencidn se pueden usar para tratar la fibrosis quistica y la alveolitis alergica (denominada tambien “pulmon del granjero").
[1180] La presente invencidn proporciona tambien composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, que comprenden (o que consisten esencialmente en) una concentracidn adecuada para proporcionar una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores, estabilizantes o excipientes farmaceuticamente aceptables, en las que la azelastina esta en forma de una solucion, y en las que al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa disuelta en dicha solucidn Tales composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables, cuando se usan con un dispositivo adecuado, proporcionan una nebulizacion fina de los componentes (tanto activos como no activos) que tienen un tamano de particula medio de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm. Dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables de la presente invention pueden formularse para administracion pulmonar mediante el uso, por ejemplo, de un inhalador o dispositivo adecuado Apropiadamente, la cantidad de azelastina en dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables es de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% en peso, y la cantidad de sucralosa en dichas composiciones farmaceuticas en forma de sprays inhalables es de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, aunque los expertos en la tecnica podran determinar con facilidad otras cantidades adecuadas
Indicaciones clinicas
[1181] Las composiciones que proporciona la presente invenci6n son utiles en metodos para el tratamiento de diversos trastornos flsicos en anim^es ten particular mamiferos, incluidos los seres humanos) que estan
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predispuestos a un trastorno fisico o que padecen un trastorno flsico, cuya progresion se puede retrasar prevenir, curar o tratar de otro modo mediante la administracidn de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina Por consiguiente, en realizaciones adicionales la invencion proporciona metodos para el tratamiento o la prevencion de tales trastornos fisicos, y dichos metodos comprenden administrar una cantidad eficaz de una o m2s de las composiclones de la invencion a un animal (en particular un mamifero, incluido un ser humano) predispuesto a un trastorno fisico de ese tipo, o que padece un trastorno fisico de ese tipo Tal y como se usa en el presente, un animal que "esta predispuesto a" un trastorno fisico se def ne como un animal que no muestra una pluralidad de sintomas fisicos obvios del trastorno, pero que tiene un riesgo genetico o fisiologico, o algun otro tipo de riesgo, de desarrollar el trastorno En tales situaciones, las composiciones de la presente invencion pueden usarse profilacticamente como agentes quimiopreventivos contra tales trastornos
[1182] De conformidad con la invencion, un mamifero (preferiblemente un ser humano) que esta predispuesto a un trastorno fisico, o que padece un trastorno fisico, puede sertratado mediante administracidn al animal de una dosis eficaz de una o mas de las composiciones farmacduticas de la presente invenci6n Los trastornos fisicos que se pueden tratar con las composiciones y los metodos de la presente invencion incluyen cualquier trastorno fisico caracterizado por rinitis alergica, rinitis vasomotora y/o conjuntivitis alergica, enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vias respiratorias superiores o inferiores, incluidas el asma, las enfermedades pulmonares obstructivas cronicas (EPOC) y complicaciones de las mismas, como por ejemplo hipertension pulmonar, asl como rinitis alergica y no alergica, fibrosis quistica y alveolitis alergica fpulmon del granjero"), reacciones a alergenos de plantas o de insectos, alergenos ambientales, afecciones oculares alergicas (por ejemplo, conjuntivitis por fiebre del heno [conjuntivitis alergica estacional], conjuntivitis alergica perenne, conjuntivitis papilar gigante, queratoconjuntivitis o queratoconjuntivitis atopica) y dermatitis irritativa, asi como otros trastornos relacionados o similares Las composiciones de la invencion son utiles tambi6n para tratar o prevenir los sintomas de tales trastornos, proporcionando asi alivio sintomStico a pacientes que padecen tales trastornos o que estan predispuestos a tales trastornos
Posologia
[1183] Como antes se ha indicado, mediante la presente invencidn se puede administrar a un paciente una composicion que comprende una cantidad eficaz de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina (por ejemplo, azelastina HCI), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencion, a fin de proporcionar alivio de los sintomas ("alivio sintom^tico") de diversos trastornos, como, por ejemplo, rinitis alergica, rinitis vasomotora, conjuntivitis alergica, asi como de los diversos otros trastornos que se describen en la presente invencion y conocidos en este campo del conocimiento. Los expertos en la tecnica comprenderan que la cantidad o la concentracion de azelastina (o sal o ester de azelastina, como por ejemplo clorhidrato de azelastina [azelastina HCI]) que constituye una ‘cantidad eficaz" de azelastina, puede determinarse empiricamente Son ejemplos (que no limitan el alcance de la invencion) de cantidades eficaces de azelastina (o de una sal o ester de azelastina, como por ejemplo clorhidrato de azelastina) para uso en las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, entre otros, los que se describen detalladamente en esta especificacidn Se comprenderS tambien que cuando se administran a un paciente humano, el uso diario total de las composiciones de la presente invencion sera decidido o recomendado por el medico, farmaceutico u otro profesional sanitario a cargo del paciente dentro de los parametros del buen criterio medico
[1184] Las formulaciones intranasales de esta invencion tienen su mayor eficacia cuando se hace uso de un disefio de producto adecuado. El diserio de producto preferido incluye una composicion de la invencidn contenida dentro de un sistema de administracidn, como, por ejemplo, un frasco y una bomba, para administracidn nasal de la formulacion en forma de una nebulizaci6n de pequerias gotas de spray a fin de recubrir la mucosa de la cavidad nasal al realizar dicha administracidn Las bombas preferidas para uso en tales productos de la invencion son las bombas multidosis dosificadas; no obstante, tambien resultan aceptables para administrar la dosis terapeutica de azelastina (o de sal o ester de azelastina, como por ejemplo clorhidrato de azelastina) a la cavidad nasal, los recipientes de dosis unitaria unica La seleccion de la bomba se basa en la dosis/volumen de spray deseado y en el patron de nebulizacidn adecuado para la administracidn local a la mucosa nasal En determinadas reali^acignes de la invencion, las composiciones pueden estar contenidas
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eficazmente en un envase que comprende un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE, por sus siglas en ingles, high density polyethylene) dotado de un tapon de rosea, y dichas composiciones son administradas por una bomba de nebulizacion (spray) de dosis medidas, disenada para una aplicacion intranasal, en voltimenes de 0,07 a 0,15 ml, como por ejemplo las bombas Spigot 522 VP3/140 18/415 o VP3/140F 18/415, disenadas por la empresa Valois Pharm, Marly le Roi, Francia. Ademas, las formulaciones intranasales pueden proporcionarse en forma de dosis unitaria, como se describe en el presente
[1185] Las formulaciones oculares de esta invencibn tambien tienen su mayor eficacia cuando se hace uso de un diseno de producto adecuado El diseno de producto preferido comprende una composicion de la invencion contenida dentro de un sistema de administracion, como por ejemplo un frasco y un dosificador para administracion ocular de la formulacibn a fin de recubrir el saco conjuntival de los ojos al realizar dicha administracibn. Los envases preferidos para uso en tales productos de la invencibn son les multidosis; no obstante, tambien resultan aceptables para administrar la dosis terapeutica de azelastina (de o sal o ester de azelastina, como por ejemplo clorhidrato de azelastina) a los ojos, los recipientes de dosis unitaria bnica En ciertas realizaciones tales de la invencion, las composiciones pueden estar contenidas eficazmente en un envase que comprende un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE), con una capacidad en volumen de 10 ml, dotado de un dosificador de polietileno de baja densidad y cerrado con un tapon de cierre de HDPE. Adembs, las formulaciones oculares pueden proporcionarse en forma de dosis unitaria, como se describe en el presente.
[1186] Las composiciones adecuadas de la presente invencion incluyen aproximadamente un 0,1%, aproximadamente un 0,125% o aproximadamente un 0,15% de azelastina, y aproximadamente un 0,05%-0,15% de sucralosa A continuacion se describen ejemplos de composiciones de la presente invencibn que no limitan el ambito de la misma, que comprenden un 0,05%, 0,1% o 0,15% de clorhidrato de azelastina, de un 0,1% a un 0,3% de hipromelosa como espesante, de un 0,05% a un 0,15% de sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor, y/o un 0,05% de mentol como agente enmascarador del sabor/saborizante. Tales composiciones adecuadas pueden comprender tambien uno o mas agentes activos adicionales como los que se describen en la presente invencibn, en las diversas concentraciones y cantidades descritas en el presente Estas composiciones son bien toleradas pese al intenso amargor que aporta la presencia del clorhidrato de azelastina Por lo tanto, el uso de tales composiciones de la invencion proporciona un alivio de los slntomas de la rinitis alergica, rinitis vasomotora o conjuntivitis alergica, y a la vez incrementa notablemente la aceptabilidad para el paciente y el cumplimiento del uso del medicamento por parte del paciente
Tratamiento de los ronquidos
[1187] La presente invencion proporciona tambien un metodo para el tratamiento de los ronquidos que, en algunos casos, elimina los ronquidos por completo, y que, en otros casos, reduce la intensidad y la frecuencia de los ronquidos. El tratamiento comprende administrar una pauta posologica prescrita, en forma de una o mbs dosis al dia, de azelastina o de una sal fisiolbgicamente aceptable de azelastina, junto con un agente enmascarador del sabor. Apropiadamente, la azelastina se aplica topicamente al conducto nasal, generalmente en forma de spray nasal, o en alguna de las otras de administracibn que se describen en la presente invencion La azelastina se administra en una cantidad eficaz para inhibir los ronquidos y puede administrarse una o mas veces al dia En una realizacibn adecuada, al menos una dosis se administra antes del momento de irse a dormir. En la solicitud de patente internacional publicada n ° WO 02/056876, cuya descripcibn se incorpora en su totalidad a la presente invencibn mediante referencia a la misma, se describen composiciones y metodos para el tratamiento de los ronquidos que se pueden usar en la puesta en prbctica de la presente invencibn
[1188] En una realizacibn, la presente invencibn proporciona una solucion acuosa, esteril y estable, de azelastina o de una o mas de sus sales (por ejemplo, azelastina HCI), junto con uno o mas agentes enmascaradores del sabor, y opcionalmente uno o mbs agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencibn, y dicha solucion se puede usar en forma de gotas, pomadas, cremas, geles, polvos insuflables o, en una realizacibn adecuada, en forma de spray (preferiblemente, un spray nasal). El spray puede formarse mediante el uso de un frasco de spray comprimible convencional o de un vaponzador de bomba Ademas, tambien es posible usar aerosoles de aire comprimido (aerosoles a presion). Por ejemplo. se pueden liberar de 0,03 a 3 mg de base de azelastina por cada accionamiento
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[1189] En ciertas realizaciones, las formulaciones de la presente invencibn para uso en el tratamiento de los ronquidos comprenden uno o mas agentes enmascaradores del sabor, uno o mbs agentes saborizantes, y/o uno o mas agentes edulcorantes, o una combinacibn de tales agentes Los ejemplos, no limrtadores del alcance de la invencion, de tales sustancias, comprenden los ejemplos que aqui se describen. Por ejemplo, la sucralosa es especialmente eficaz como agente edulcorante y enmascarador del sabor en las composiciones de la presente invencion para uso en el tratamiento de los ronquidos, en particular cuando se usa en concentraciones de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1% y, adecuadamente, en concentraciones de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5% y, mbs adecuadamente, en concentraciones de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 0,2% y, en el caso mas adecuado, de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15%, de la composicibn total
[1190] Son solventes que se pueden usar para tales formulaciones, entre otros posibles, los siguientes: agua, alcoholes monovalentes y polivalentes alifaticos saturados que contienen 2-3 atomos de carbono (por ejemplo, etanol, isopropanol, 1,2-propilenglicol, glicerina [glicerol]), poliglicoles llquidos (peso molecular: de 200 a 600) Apropiadamente, el solvente empleado es agua o mezclas de agua con otros solventes fisiolbgicamente aceptables (por ejemplo, los que se acaban de mencionar) Apropiadamente, la cantidad de dicho solvente fisiolbgicamente aceptable, en la mezclas acuosas, no deberia exceder del 15% en peso
[1191] Apropiadamente, tales soluciones o formulaciones pueden contener conservantes y estabilizantes, asi como otros excipientes aqui descritos Son excipientes adecuados, entre otros posibles, por ejemplo, los siguientes acido etilendiamintetraacetico (tambien denominado EDTA o " acido eidbtico") y sus sales alcalinas (por ejemplo, sales dialcalinas tales como sal disodica, sal calcica, sal calcica sodica), alquil p-hidroxibenzoatos de bajo peso molecular, clorhexidina (por ejemplo, en forma de acetato o de gluconato), fenilborato de mercurio Adembs es posible usar, por ejemplo, (2-etilmercurio-tio)-benzoato sodico, denominado, generalmente, “timerosal", que puede estar presente en una cantidad de un 0,001% a un 0,05% y, preferiblemente, de un 0,005% a un 0,02% -por ejemplo, un 0,01%- (peso/volumen en las formulaciones llquidas, y en los demas casos, peso/peso) Otros conservantes adecuados son: compuestos de amonio cuaternario farmacbuticamente utiles, como, por ejemplo, cloruro de cetilpiridinio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, generalmente denominado "cetnmida", cloruro de bencildimetil-[2-[2-[p-( 1,1,3,3-tetrametil-butil)] fenoxi] etoxi-amonio, generalmente denominado "cloruro de bencetonio’ y cloruro de miristilo- -picolinio Cada uno de dichos compuestos se puede usar en una concentracion de un 0,002% a un 0,05%: por ejemplo, un 0,02% (peso/volumen en las formulaciones llquidas, y en los demas casos, peso/peso) Entre los compuestos de amonio cuaternario, los conservantes preferidos son cloruro de alquilbencildimetilamonio y mezclas del mismo, como por ejemplo los compuestos generalmente denominados "cloruro de benzalconio"
[1192] Tales formulaciones de la presente invencion para el tratamiento de los ronquidos (soluciones, suspensiones, soluciones o suspensiones oleosas, pomadas, emulsiones, cremas, geles, aerosoles para administracion) pueden contener de aproximadamente un 0,0005% a aproximadamente un 2%, preferiblemente de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1%, o de aproximadamente un 0,003% a aproximadamente un 0,5% (peso/peso) de azelastina (en relacibn a la base de azelastina libre) Si la azelastina estb presente en forma de sal de azelastina, deben volver calcularse las cantidades, conforme sea necesario para obtener las cantidades de azelastina en forma de acido libre antes mencionadas, En el caso de los polvos, generalmente la concentracion de base de azelastina es de aproximadamente un 0,0005% a aproximadamente un 2%, en peso en relacibn a las sustancias transportadoras sblidas
[1193] En el caso de las soluciones, la dosis por fosa nasal es, por ejemplo, de 0,01 ml a 0,2 ml y, en particular, de 0,05 ml a 0,15 ml. Tal dosis deberia aplicarse de una a varias veces y, preferiblemente, de 1 a 5 veces por dia (opcionalmente, tambien por hora)
[1194] Son componentes acidos adecuados para las sales de azelastina, por ejemplo, los siguientes: acidos hidrofilicos (HCI, HBr, acido sulfurico, acidos fosforicos), acido nitrico, acidos organicos mono, di o tricarboxilicos de acidos organicos alifaticos, aliciclicos, aromaticos o heteroclclicos (acido embbnico, acido citrico, acido tartarico), Acidos sulfonicos alifaticos y aromaticos (por ejemplo, acido canforsulfonico)
Tambien es adecuado anadir sustancias tamponadoras tales como tampon acido citrico/borato con
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sulfato disodico, fosfatos (ortofosfato disodico, fosfato disodico), trometamol, o tampones convencionales equivalentes, a fin de, por ejemplo, ajustar el pH de la formulacion en un valor de 6 a 7,5, y preferiblemente de 6,5 a 7,1.
[1196] En una realizacion, los ronquidos se tratan mediante uso de una solucion acuosa de clorhidrato de azelastina al 0,1% o al 0,15%: adecuadamente, como spray nasal El spray se dosifica de manera que administre unos 137 pg de clorhidrato de azelastina (equivalentes a 125 pg de base de azelastina)
[1197] Ademds de azelastina, las composiciones utiles para el tratamiento de los ronquidos pueden contener tambien, opcionalmente, uno o mas agentes activos adicionales tales como los que se describen en la presente invencidn Ademas, las composiciones para el tratamiento de los ronquidos pueden comprender tambien uno o mds sedantes o promotores del suefio para ayudar al usuario a quedarse dormido. Son sedantes o promotores del suefto adecuados, entre otros posibles, los siguientes melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina), un agonista de la melatonina, GABA (acido gamma-amino-butmco), otros antihistaminicos (por ejemplo, benocten y olopatadina), benzodiacepinas (por ejemplo, midazolam, diazepam), diacepinas, fenobarbituricos, difenhidraminas o metiazoles Otros promotores del suefio adecuados son, por ejemplo, los extractos de plantas tales como: Valeriana officinalis, Lavandula angustifolia, Humulus lupulus, Passiflora incarnata, Ocimum basilicum, Nardostachys jatamamsi, Hypencum perforatum, Corydalis cava, Daliva miltiorrhiza, Cyperipedium pubescens, Cymbopogon flexuosus, Melissa officinalis, Monarda didymia, Citrus aurantii, Psicidia piscipula y similares.
[1198] Sera obvio para los expertos en la tecnica que se pueden efectuar otras madificaciones y adaptaciones adecuadas a los metodos y aplicaciones que aqui se describen, sin desviarse del ambito de la invencidn ni de las realizaciones de la misma Se debe entender que, aunque aqui se describe la invencion en conjuncion con la descripcion detallada de la misma, la descripcidn antecedente tiene como finalidad ilustrar, y no limitar, el ambito de la invencidn, que se define por el ambito de las reivindicaciones adjuntas Ahora que ya se ha descrito detalladamente la presente invencidn, dicha invencidn se entendera con mayor claridad mediante referenda a los siguientes ejemplos, que se incluyen en el presente con una finalidad meramente ilustrativa, y que no tienen como finalidad limitar en modo alguno la invencidn
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waatmar.
EJEMPLOS
Ejemplo de referenda 1: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina
5 [1199) En un ejemplo de composicion de la invencion, se prepare una formulacion de spray nasal que
contenia clorhidrato de azelastina, usando hipromelosa como espesante, sorbitol como agente de isotonicidad y edulcorante, y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,150
Hipromelosa 2900, USP 4000 (USP = Farmacopea de Estados Unidos)
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP, dihidrato
0,068
Sucralosa, NF (NF = Formulario Nacional de Medicamentos de Estados Unidos)
0,150
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad sufeiente de aqua hasta completar el 100%
10
[1200] Despues de la preparacion, se filtrd la composicidn y se envaso la misma en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprendian una bomba de nebulizacidn de dosis dosificadas VP3 diseflada para la aplicacion intranasal de un volumen de aproximadamente 0,14 ml (Valois) Para el uso, se
15 administraron una o dos nebulizaciones a cada fosa nasal dos veces al dia o con la frecuencia prescrita
Ejemplo de referenda 2: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina
[1201] En otro ejemplo de composicion proporcionado por la presente invencion, se preparo una formulacion 20 de spray nasal que contenia clorhidrato de azelastina, usando hipromelosa como espesante, y sucralosa y
mentol como agentes enmascaradores del sabor
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TIMBRE
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Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,100
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,300
Edetato disbdico, USP
0,050
Citrato sodico, USP, dihidrato
0,068
Sucralosa, NF
0,050
Propilenglicol, USP
1,895
Mentol, USP
0,050
Cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
[1202] Despues de la preparation, se filtrb la composicibn y se envaso la misma en frascos de polietileno de alta densldad dotados de un tapon de rosea y que comprendian una bomba de nebulizacibn de dosis dosificadas 5 VP3 disenada para la aplicacibn intranasal de un volumen de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se administraron una o dos nebulizaciones a cada fosa nasal dos veces al dfa o con la frecuencia presenta
Ejemplo de referenda 3: Solucion nasal de clorhidralo de azelastina
10 [1203] En otro ejemplo de composicibn proporcionado por la mvencibn, se preparo una formulacion de spray
nasal que contema clorhidrato de azelastina, usando hipromelosa como espesante, cloruro sodico como agente de isotomcidad y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,100
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disbdico, USP
0,050
Acido citrico anhidro, USP
0,044
Fosfato sodico dibbsico heptahidrato, USP
0,486
Cloruro sodico, USP
0,687
Sucralosa, NF
0,150
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
0 3 ENE.
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CLASE 8.a
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[1204] Despues de la preparacidn, se filtro la composicion y se envaso la misma en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprendlan una bomba de nebulizaclon de dosis dosificadas VP3 disenada para la aplicacion intranasal de un volumen de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se administraron una o dos nebulizaciones a cada fosa nasal dos veces al dla o con la frecuencia presenta
Ejemplo de referenda 4: Solucion ocular de clorhidrato de azelastina
[1205] En otro ejemplo de composicion proporcionado por la invencidn, se preparo una formulacion ocular que contenia clorhidrato de azelastina, usando hipromelosa como espesante, sorbitol como agente de isotonicidad y sucralosa como agente enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,050
Hipromelosa 2900,USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sucralosa, NF
0,150
Solucion de sorbitol al 70%, USP
6,667
Cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
[1206] Despues de la preparacion, se filtro asepticamente la composicion y se envaso la misma en frascos de polietileno de alta densidad dotados de dosifeadores de polietileno de baja densidad y de un tapon protector de polietileno de alta densidad Los dosificadores estaban disenados para la administracion de aproximadamente 0,03 ml por gota. Para el uso, se instilo una gota en cada ojo afectado, dos veces al dia o con la frecuencia preserrta
Ejemplo 5: Analisis descriptivo sensorial del amargor del spray nasal Astelin
[1207] A fin de determinar la eficacia de los agentes enmascaradores para mejorar el sabor del spray nasal Astelin®, se llevo a cabo una evaluation sensorial de diversas formulaciones Las pruebas se efectuaron mediante un estudio de doble ciego, aleatorizado, controlado por placebo, en el que se evaluo la comparabilidad entre la formulacion de spray nasal Astelin®, autorizada actualmente por la FDA (Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos), y diversas formulaciones de spray nasal con clorhidrato de azelastina edulcorado El objetivo del estudio era determinar si una formulacidn edulcorada de clorhidrato de azelastina (que contenia 137 pg de azelastina HCI [clorhidrato de azelastina]), que incluye un 0,15% de sucralosa como agente enmascarador del sabor, es equivalente, en eficacia y en seguridad, a la formulacion actualmente autorizada de spray nasal Astelin® (que tambien contenia 137 pg de azelastina HCI).
Metodologia:
[1208] Especialistas: Doce especialistas muy experimentados formados especificamente para la realization de descripciones objetivas de sustancias y productos ("especialistas descriptivos"), encabezados por un lider de grupo.
[1209] Analisis de los datos: Se introdujeron los datos en una hoja de cOlculo de Excel y se comprobo su
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exactitud Se llevo a cabo un analisis con los datos, usando una separacion de medias conforme al analisis de varianza (ANOVA) y conforme al metodo de Duncan, con un nivel de confianza del 95%, empleando SPSS 13 0 para Windows
[1210] Metodologia: Los especialistas midieron el amargor, registraron otros sabores percibidos y observaron la duracion del amargor en la garganta
[1211] Todas las soluciones se prepararon con agua Mili-Q
[1212] Soluciones estbndar
[1213] Cafeina al 0,05%, amargor 2
[1214] Cafeina al 0,08%, amargor 5
[1215] Cafeina al 0,11%, amargor 7,5
[1216] A las muestras de la prueba se les asignaron, aleatoriamente, numeros de tres cifras Los especialistas puntuaron por separado las muestras en papeletas Las muestras fueron evaluadas por los especialistas con arreglo a una escala de intensidad de 15 puntos dividida en incrementos de 0,1 puntos, en la que cero indicaba ningiin efecto medible y 15 indicaba un efecto extremadamente intenso
Identificacion de los productos:
[1217] (1) Spray nasal Astelin, lote n.° 1326 (dos sprays) (clorhidrato de azelastina, 137 pg de azelastina HCI por cada dos sprays)
[1218] (2) Spray nasal Astelin, lote n 0 1326 (cuatro sprays) (clorhidrato de azelastina, 137 pg de azelastina HCI por cada dos sprays)
[1219] (3) Spray nasal Astelin, lote n.° 03-33-01c (dos sprays) (formulacion en investigacion con solucion de clorhidrato de azelastina al 0,1% p/v, con sorbitol y con una concentracibn alta de sucralosa, 137 pg de azelastina HCI por cada dos sprays)
[1220] (4) Spray nasal Astelin, lote n 0 03-33-01 c (cuatro sprays) (formulacion en investigacion con solucion de clorhidrato de azelastina al 0,1% p/v, con sorbitol y con una concentracion alta de sucralosa, 137 pg de azelastina HCI por cada dos sprays)
Resultados y explicacion
(A) Formulacion comercial (formulacion comercial de clorhidrato de azelastina estandar)
[1221] Los cuatro sprays de esta muestra y de la muestra 1326 mostraron el mayor amargor con incomodidad nasal, que fue calificada de entre leve y moderada. El amargor fue mbs intenso en quienes experimentaron mas drenaje No obstante, en opinion de la mayoria de los especialistas, el amargor se disipb dentro de un plazo de 30 minutos Un par de especialistas experimentaron cierto amargor residual, que persistio durante un perlodo de 2 a 3 horas tras la realizacibn de las pruebas La incomodidad nasal se describio, predominantemente, como hormigueo, sensacion de frlo, o ligera quemazon
(B)
Muestra 1326 - cuatro sprays
[1222] Esta muestra y la formulacion comercial mostraron el mayor amargor con incomodidad nasal, que fue calificada entre leve y moderada Varios especialistas describieron esta muestra como similar o identica a la formulacion comercial Como en el caso de la formulacibn comercial, la mayoria de los especialistas no noto amargor alguno una vez hubieron transcurrido 30 minutos.
(C)
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RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-lnterprete Jurado de Ingles N°1724
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[1223] Esta muestra fue significativamente menos amarga que la formulaciori comercial usando cuatro sprays Ademas, la incomodidad nasal se redujo y se describio como leve Para la mayoria de los especialistas, el amargor duro menos de 30 minutos Algunos especialistas cuestionaron la eficacia del uso de dos sprays frente a cuatro sprays
5
(D) Muestra 03-33-01 c - cuatro sprays
[1224] Aunque tambien esta muestra fue significativamente menos amarga que la formulacion comercial usando cuatro sprays, el dulzor fue notable La incomodidad nasal, en este caso, se describio como leve, y como
10 similar a la de la “muestra 1326 dos sprays', y a la de la “muestra 03-33-01c dos sprays” La mayoria de los especialistas describieron esta muestra como mas dulce que amarga Cuando experimentaron drenaje, el sabor dulce se intensified, anulando todo amargor Tanto el sabor dulce como el sabor amargo se disiparon dentro del plazo de una hora
15 (E) Muestra 03-33-01 c - dos sprays
[1225] Esta muestra fue la que mostro el menor amargor Aunque los especialistas advirtieron un ligero dulzor en esta muestra, no fue ni con mucho tan intenso como cuando se usaron cuatro sprays Dicho dulzor no anuld el ligero amargor, a diferencia del caso de los cuatro sprays La incomodidad nasal se describio como leve
2 0 La mayoria de los especialistas indicaron que no notaron sabor amargo ni dulce alguno una vez hubieron
transcurrido 30 minutos El amargor se disipd mas rapidamente que el dulzor Como con la “muestra 1326 dos sprays', algunos especialistas cuestionaron la eficacia del uso de dos sprays frente a cuatro sprays
Preferencias de los especialistas
25
[1226] De las cuatro muestras de prueba, 4 de 11 especialistas clasificaron la “muestra 03-33-01c dos sprays' como su opcion preferida Cuatro especialistas la clasificaron como su segunda opcion preferida Les gusto el ligero dulzor, que enmascaraba el amargor; sin embargo, varios especialistas cuestionaron que el uso de dos sprays fuese tan eficaz como el uso de cuatro sprays
30
[1227] Cuatro de once especialistas eligieron la “muestra 03-33-01c cuatro sprays' como su primera opcion, y cuatro indicaron que era su segunda opcion De nuevo, prefirieron el sabor dulce, que enmascaraba el amargor, y opinaron que era eficaz
3 5 [1228] Tres de once especialistas eligieron la “muestra 1326 dos sprays" como su primera opcion, y uno la
eligio como su segunda opcion A algunos especialistas no les gusto el dulzor y prefirieron un ligero amargor Algunos especialistas cuestionaron la eficacia del uso de dos sprays
[1229] Ninguno de los especialistas clasifico la “muestra 1326 cuatro sprays’ como su primera opcion Una
4 0 especialista la eligio como su segunda opcion porque no le gustd en absoluto el sabor dulce
Conclusiones
[1230] Los especialistas reconocieron que la formulacion comercial y la “muestra 1326 cuatro sprays' eran 4 5 iguales.
[1231] El uso de los dos sprays de la muestra 1326 contribuyo significativamente a reducir el amargor y la incomodidad nasal
50 [1232] Las muestras 03-33-01 c fueron significativamente menos amargas y produjeron menos incomodidad
nasal que la formulacion comercial
[1233] Las muestras 03-33-01C fueron igualmente preferidas gracias a su dulzor enmascarador.
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Ejemplo de referenda 6: Solucion ocular sin conservantes, para dosis unitaria
[1234] Un ejemplo de composicldn proporcionado por la invencion es una formulacibn para administracion llquida que contiene clorhidrato de azelastina; dicha formulacibn se prepara usando hipromelosa como 5 espesante, y sucralosa y mentol como agentes enmascaradores del sabor, dentro de los intervalos que se indican a continuacion:
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,0500-0,150
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,300
Edetato disodico, USP
0,050
Citrato sddico, USP, dihidrato
0,068
Sucralosa. NF
0,050-0,150
Propilenglicol, USP
1,895
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
[1235] Tras su preparacion, la solucion se filtra y se envasa en recipientes de polietileno de alta densidad Se llena el recipiente con un volumen de dosis unitaria aproximado de aproximadamente 0,25 ml a 1 ml; dicho recipiente tiene una capacidad de aproximadamente 1 ml El uso de un recipiente de dosis unitaria unica elimina los problemas de contaminacion; ademas, es portatil, lo que proporciona mayor comodidad
Ejemplo 7: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un esteroide
15 [1236] Un ejemplo de composicidn de la invencidn es una formulacidn de spray nasal que contiene
clorhidrato de azelastina; dicha formulacidn se prepara usando hipromelosa como espesante, un esteroide, y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
Esteroide (fluticasona, mometasona, dexametasona
0,01 -2,0
beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona)
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sddico, USP, dihidrato
0,068
Sucralosa, NF
0,1-0,15
Solucidn de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar
__________________________________________________________________
el 100%
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[1237] Despues de la preparacion, la solucion se envasa en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprenden una bomba de nebulizacidn de dosis dosificadas VP3 disefiada para la aplicacidn intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se pueden administrar una o dos 5 nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dla o con la frecuencia prescrita
Ejemplo de referenda 8: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un antagonista de los leucotrienos
10 [1238] Un ejemplo de composicion de la invencidn es una formulacidn de spray nasal que contiene
clorhidrato de azelastina; dicha formulacidn se prepara usando hipromelosa como espesante, un antagonista de los leucotrienos y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
Antagonista de los leucotrienos (montelukast)
0,1 -5,0
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP dihidrato
0,068
Sucralosa, NF
0,1 -0,15
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desiomzada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
15
[1239] Despu6s de la preparacion, la solucion se envasa en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprenden una bomba de nebulizacidn de dosis dosificadas VP3 diseflada para la aplicacion intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se pueden administrar una o dos
2 0 nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dia o con la frecuencia presenta
Ejemplo de referenda 9: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un descongestivo
[1240] Un ejemplo de composicion de la invencidn es una formulacidn de spray nasal que contiene 25 clorhidrato de azelastina; dicha formulacidn se prepara usando hipromelosa como espesante, un descongestivo,
y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
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Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
Descongestivo (pseudoefedrina o fenilefrina)
0,1 -2,0
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP, dihidrato
0,068
Opcionalmente, sucralosa, NF
0,1 -0,15
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad sufciente de agua hasta completar el 100%
[1241] Despues de la preparation, la solucion se envasa en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprenden una bomba de nebulizacion de dosis dosificadas VP3 disefiada para la aplicaclon intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois] Para el uso, se pueden administrar una o dos
5 nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dla o con la frecuencia prescrita
Ejemplo de referenda 10: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un NSAID
[1242] Un ejemplo de composicion de la invencion es una formulacion de spray nasal que contiene 10 clorhidrato de azelastina; dicha formulacion se prepara usando hipromelosa como espesante, un NSAID, y
sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
NSAID (ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco o naproxeno)
0,1 - 10,0
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP, dihidrato
0,068
Opcionalmente, sucralosa, NF
0,1 -0,15
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purificada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
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[1243] Despues de la preparacion, la solution se envasa en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprenden una bomba de nebulizacibn de dosis dosificadas VP3 diseflada para la aplicacion intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se pueden administrar una o dos
5 nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dia o con la frecuencia prescrita
Ejemplo de referencia 11: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un esteroide y un descongestivo
[1244] Un ejemplo de composicion de la invencibn es una formulacibn de spray nasal que contiene 1 0 clorhidrato de azelastina; dicha formulacibn se prepara usando hipromelosa como espesante, un esteroide, un
descongestivo, y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
Esteroide (fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida o triamcinolona)
0,01 -2,0
Descongestivo (pseudoefedrina o fenilefnna)
0,1 - 1,0
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP, dihidrato
0,068
Opcionalmente, sucralosa, IMF
0,1 -0,15
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purifeada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
15
[1245] Despues de la preparacion, la composicion se envaso en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprendlan una bomba de nebulizacion de dosis dosificadas VP3 diseflada para la aplicacion intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois) Para el uso, se pueden administrar una o dos nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dia o con la frecuencia prescrita
20
Ejemplo de referencia 12: Solucion nasal de clorhidrato de azelastina que comprende un esteroide y un antagonista de los leucotrienos
[1246] Un ejemplo de composicion de la invencion es una formulacibn de spray nasal que contiene 25 clorhidrato de azelastina, dicha formulacibn se prepara usando hipromelosa como espesante, un esteroide, un
antagonista de los leucotrienos, y sucralosa como agente edulcorante y enmascarador del sabor
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RICARDO MARTINEZ PERALES
Traductor-lnterprete Jurado de Inqles
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Ingrediente
%
Clorhidrato de azelastina
0,05-0,150
Esteroide (fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida otriamcinolona)
0,01 -2,0
Antagonista de los leucotrienos (montelukast)
0.1 -5,0
Hipromelosa 2900, USP 4000
0,100
Edetato disodico, USP
0,050
Sorbitol al 70%, USP
6,400
Citrato sodico, USP dihidrato
0,068
Opcionalmente, sucralosa, NF
0,1 -0,15
Solucion de cloruro de benzalconio al 50%, NF
0,025
Agua purifeada o desionizada
Una cantidad suficiente de agua hasta completar el 100%
[1247] Despues de la preparation, la solucion se envasa en frascos de polietileno de alta densidad dotados de un tapon de rosea y que comprenden una bomba de nebulizacidn de dosis dosificadas VP3 disenada para la aplicacion intranasal de aproximadamente 0,14 ml (Valois). Para el uso, se pueden administrar una o dos nebulizaciones a cada fosa nasal, dos veces al dia o con la frecuencia prescrita
[1248] La presente invencion se ha descrito haciendo referenda a ciertas realizaciones de la misma
[1249] Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patentes mencionadas o a las que se hace referencia en esta especificacidn son indicatlvas del nivel de pericia y conocimientos de los expertos en la tecnica a quienes concierne la presente invencion
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RICARDO MARTiNEZ PERALES
Traductor-interprete Jurado de Ingles N° 1724
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Las siguientes declaraciones describen las diversas descripciones
1. Una composition farmaceutica que comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracidn de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 5,0% en peso, y uno o mds transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es un agente enmascarador del sabor que enmascara el sabor de dicha azelastina o sal o dster de azelastina, de manera tal que la sensacion de un sabor amargo que experimenta un paciente, causada por la administracidn de dicha composicion farmaceutica a dicho paciente, se reduce o se elimina.
2. La composicion farmaceutica de la declaracion 1, en la que dicha composicion comprende clorhidrato de azelastina
3 La composicion farmaceutica de la declaracion 1, en la que dicho agente enmascarador del sabor se selecciona del grupo que consiste en sucralosa, sacarosa, sacarina o una sal de sacarina, fructosa, dextrosa jarabe de maiz, aspartamo, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirricinato amonico, taumatina, neotamo, manitol, mentol, esencia (aceite) de eucalipto, alcanfor, un agente saborizante natural, un agente saborizante artificial, y combinaciones de los mismos.
4 La composicion farmaceutica de la declaracion 3, en la que dicho agente enmascarador del sabor es sucralosa
5 La composicion farmaceutica de la declaracion 4, en la que la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1% (p/v)
6 La composicion farmaceutica de la declaracion 5, en la que dicha sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,5%
7 La composicion farmaceutica de la declaracion 6, en la que dicha sucralosa esta presente en dicha composicidn en una concentracidn de aproximadamente un 0,02% a aproximadamente un 0,2%
8 La composicidn farmaceutica de la declaracion 7, en la que dicha sucralosa esta presente en dicha composicidn en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15%.
9 La composicion farmaceutica de la declaracion 4, en la que dicha composicidn comprende, ademas, uno o mas agentes enmascaradores del sabor adicionales
10 La composicidn farmaceutica de la declaracidn 9, en la que dicho agente enmascarador del sabor adicional es mentol
11. La composicidn farmaceutica de la declaracion 1, en la que dicha composicidn se formula para administracidn intranasal
12. La composicidn farmaceutica de la declaracidn 1, en la que dicha composicion se formula para administracidn ocular
13. La composicidn farmaceutica de la declaracidn 11, en la que dicha composicidn comprende al menos un agente aumentador de la viscosidad que reduce o previene el goteo post-nasal de dicha composicidn hasta la faringetras la administracion intranasal de dicha composicidn.
14 La composicidn farmaceutica de la declaracidn 13, en la que dicho agente aumentador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona, un derivado de la celulosa, carragenano, goma guar, un alginato, un carbomero, un polietilenglicol, un alcohol polivinllico, y goma xantana
15. La composicidn farmaceutica de la decltaracion 14, en la que dicho derivado de la celulosa se selecciona
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del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hipromelosa
16 La composicidn farmaceutlca de la declaracion 15, en la que dicho agente aumentador de la viscosidad es hipromelosa
17. La composicidn farmaceutica de la declaracion 16, en la que dicha hipromelosa es hipromelosa 2900 USP 4000 en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,5% (p/v)
18 La composicidn farmaceutica de la declaracidn 12, en la que dicha composicion comprende al menos un agente aumentador de la viscosidad que reduce o previene el goteo post-nasal de dicha composici6n hasta la faringetras la administracidn intranasal de dicha composicidn.
19 La composicidn farmaceutica de la declaracion 18 en la que dicho agente aumentador de la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en una polivinilpirrolidona, un derivado de la celulosa, carragenano, goma guar, un alginato, un carbomero, un polietilenglicol, un alcohol polivinllico y goma xantana
20 La composicidn farmaceutica de la declaracion 19, en la que dicho derivado de la celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa e hipromelosa
21. La composicion farmaceutica de la declaracion 20, en la que dicho agente aumentador de la viscosidad es hipromelosa
22 La composicion farmaceutica de la declaracion 21, en la que dicha hipromelosa es hipromelosa 2900 USP 4000 en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,5% (p/v)
23 La composicion farmaceutica de la declaracion 1, en la que dicha composicion comprende, ademas, uno
o mas componentes adicionales que se seleccionan del grupo que consiste en uno o mas solventes, uno o mas conservantes, uno o mas estabili2antes, uno o mas agentes mejoradores de la solubilidad, uno o mas agentes de isotonicidad y uno o mas tampones
24 Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,005% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua,
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 1,0% de sucralosa,
una cantidad suficiente de un tampbn farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicidn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4;
una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg, y una cantidad suficiente de agua
25. La composicion farmaceutica de la declaracion 24, en la que dicha composicion comprende clorhidrato de azelastina en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v).
26 La composicion farmaceutica de la declaracion 24, en la que dicho polimero soluble en agua es hipromelosa
27. La composicidn farmaceutica de la declaracion 26, en la que dicha hipromelosa esta presente en dicha composicidn en una concentracion suficiente para obtener una viscosidad, de dicha solucion, de aproximadamente 2 centipoises a aproximadamente 300 centipoises
28 La composicidn farmaceutica de la declaracion 27, en la que dicha hipromelosa esta presente en dicha composicidn en una concentracion de aproxirnadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,3% (p/v)
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CLASE 8:
temmw
TIMBRE
DEL ESTADO
29 La composicion farmaceutica de la declaracion 24, en la que dicha composicion comprende sucralosa en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v)
30. La composicion farmaceutica de la declaracion 24, en la que dicha composicion comprende ademas mentol en una concentracion de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 1% (p/v).
31 La composicion farmaceutica de la declaracion 30, en la que dicho mentol esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,1%
32 La composicion farmaceutica de la declaracibn 24, en la que la osmolalidad de dicha composicion es de aproximadamente 250 mosmol/kg a aproximadamente 320 mosmol/kg.
33 Un metodo para el tratamiento o la prevencion de un trastorno fisico, en un animal que padece dicho trastorno fisico o que esta predispuesto a dicho trastorno fisico, en el que dicho metodo comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de la composicion farmaceutica de cualquiera de las declaraciones 1, 4, 9, 12, 18 y 24
34 El metodo de la declaracion 33, en el que dicho animal es un mamffero
35 El metodo de la declaracion 34, en el que dicho mamifero es un ser humano.
36 El metodo de la declaracion 33, en el que dicho trastorno fisico se selecciona del grupo que consiste en rinitis alergica, nnitis vasomotora no alerglca y conjuntivitis alergica.
37 Una composicion farmaceutica de administracion oral que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracion que va de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5,0% en peso, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa.
38 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15%
39 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
40 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,1% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicibn en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso
41 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composiciOn en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
42. La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que la azelastina estb presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicibn en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso.
43 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que dicha composicion esta en forma de una suspension o solucion liquida
44 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que dicha composicion
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esta en forma de un comprimido o de una capsula
45. La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaration 37, en la que dicha composicion es un comprimido masticable
46 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que dicha composicion es un comprimido de desintegracion oral
47 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que dicha composicion es una composicion efervescente.
48 La composicion farmaceutica de administracion oral de la declaracion 37, en la que dicha composicion es una pelicula de disolucion oral/consumible oralmente
49 Una composicion farmaceutica que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracion que va de aproximadamente un 0 05% a aproximadamente un 5% en peso, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y en la que dicha composicion farmaceutica comprende, ademas, uno o mas agentes activos adicionales
50 La composiciOn farmaceutica de la declaracion 49, en la que uno o mas agentes activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en
(a) uno o mas antihistaminicos;
(b) uno o mas esteroides;
(c) uno o mas antagonistas de los leucotrienos;
(d) uno o mas descongestivos; y
(e) uno o mas agentes antiinflamatorios no esteroideos
51 La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que uno o mas antihistaminicos se seleccionan del grupo que consiste en cetirizina, olopatadina, fexofenadina, terfenadina y loratadina
52 La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que uno o mas esteroides se seleccionan del grupo que consiste en fluorometolona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, flunisolida, budesonida, beclometasona, budesonida, rimexolona, loteprednol, beloxil, prednisona, loteprednol y dexametasona.
53 La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que uno o mas antagonistas de los leucotrienos se seleccionan del grupo que consiste en montelukast, zafirlukast y zanamivir
54 La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que uno o mas descongestivos se seleccionan del grupo que consiste en pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrina, xilometazolina, epinefrina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina, nafazolina y tetrahidrozolina
55. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que uno o mas agentes antiinflamatorios no esteroideos se seleccionan del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, etodolaco, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetina sodica (tolmetfn sodico), oxaprozina (oxaprozin), zomepiraco, sulindaco, indometacina, piroxicam, acido mefenamico, nabumetona, meclofenamato sodico, diflunisal, fiufenisal, piroxicam, ketorolaco, sudoxicam e isoxicam
56. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso
57 La composicion farmaceutica de la declaraciOn 50, en la que la sucralosa esta presente en dicha
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composition en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
58 La composicion farmaceutica de la declaracion 50. en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester famnaceuticamente aceptable de azelastina, sucralosa y uno o mas esteroides.
59. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester famnaceuticamente aceptable de azelastina, sucralosa y uno o mas descongestivos
60. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, sucralosa, uno o mas esteroides y uno o mas descongestivos
61 La composicion farmaceutica de administration oral de la declaration 50, en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentration de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, sucralosa en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso y uno o mas esteroides en una concentraciOn de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1%
62. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, sucralosa en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso y uno o mOs descongestivos en una concentraciOn de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0%
63. La composicion farmaceutica de la declaration 50, en la que dicha composicion comprende azelastina, o una sal o ester famnaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, sucralosa en una concentraciOn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso, uno o mas esteroides en una concentraciOn de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% y uno o mas descongestivos en una concentraciOn de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0%
64. La composicion farmaceutica de la declaracion 50, en la que dicha composicion se formula para administration intranasal.
65. La composition farmaceutica de la declaracion 50, en la que dicha composicion se formula para administracion ocular
66. Una composition farmaceutica de liberation controlada que comprende una dosis terapduticamente eficaz de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmacOuticamente aceptables es sucralosa, y dicha azelastina o dicha sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina:
(a) se recubre con uno o mas componentes de liberation controlada;
(b) se une a un intercambiador de cationes;
(c) se hace reaccionar con una o mas sustancias osmOticamente activas y se recubre con una membrana semipermeable y se perfora un orificio en la membrana; o
(d) se incluye en, o se une a, una o mas sustancias seleccionadas del grupo que consiste en grasas digeribles, grasas indigeribles, polimeros y agentes expansores (de hinchamiento)
67 La composition farmaceutica de liberacion controlada de la declaracion 66, en la que dicha azelastina esta presente en dicha composicion en una concentraciOn de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 5,0% en peso.
68 La composiciOn farmacOutica de liber iciOn controlada de la declaracion 66, en la que la sucralosa esta
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presente en dicha composicidn en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
69 La composicion farmaceutica de liberacion controlada de la declaracidn 66, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,1% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentraciOn de aproximadamente un 0,15% en peso
70 La composicion farmaceutica de liberacion controlada de la declaracidn 66, en la que dicha azelastina esta presente en dicha composiciOn en una concentracion de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
71. La composicion farmaceutica de liberacion controlada de la declaracion 66, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentraciOn de aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,15% en peso
72 Una composicion farmaceutica liquida de dosis unitaria que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mds transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, en la que dicha composicion no contiene conservantes, o sustancialmente no contiene conservantes, y en la que dicha composicion se proporciona en un recipiente de dosis unitaria unica
73 La composicion farmaceutica liquida de dosis unitaria de la declaracion 72, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 5,0% en peso
74 La composicion farmaceutica liquida de dosis unitaria de la declaracion 72, en la que la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
75. La composicion farmaceutica liquida de dosis unitaria de la declaracion 72, en la que la azelastina estd presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,1% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,15% en peso
76 La composicion farmacdutica liquida de dosis unitaria de la declaracion 72, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracidn de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
77. La composicidn farmacdutica liquida de dosis unitaria de la declaracion 72, en la que la azelastina esta presente en dicha composicidn en una concentracidn de aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicidn en una concentracidn de aproximadamente un 0,15% en peso
78 La composicidn farmaceutica liquida de dosis unitaria de la declaracidn 72, en la que el recipiente de dosis unitaria unica comprende polietileno de alta densidad
79 La composicidn farmaceutica liquida de dosis unitana de la declaracidn 72, en la que el recipiente de dosis unitaria tinica es un recipiente de polietileno de alta densidad producido usando una tecnica de fabricacion mediante soplado-llenado-sellado, y tiene una capacidad en volumen de aproximadamente 1,0 ml
80 Una composicidn farmaceutica en polvo, inhalable, que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmacduticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en la que dicha azelastina esta en forma de particulas micronizadas, y en la que al menos uno de dichos tranfcpoiadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es particulas
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micronizadas de sucralosa
81 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracidn 80, en la que las particulas micronizadas de azelastina tienen un tamano medio de particula de aproximadamente 1 pm a aproximadamente 5 pm
82 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracidn 80, en la que las particulas micronizadas de sucralosa tienen un tamano medio de particula de aproximadamente 15 pm a aproximadamente 80 pm
83. La composition farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracion 80, en la que dicha composition se formula para administracion mediante uso de un inhalador de polvo seco
84 La composition farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracion 80, en la que la azelastina esta presente en dicha composition en una concentration de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% en peso
85 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracion 80, en la que la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentration de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
86 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracion 80, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,1% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso
87 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaracion 80, en la que la azelastina estO presente en dicha composicion en una concentration de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
88 La composicion farmaceutica en polvo, inhalable, de la declaration 80, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso
89 Un metodo para tratar los ronquidos en un animal que comprende administrar al animal una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina, o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables, en el que al menos uno de los transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa
90. El metodo de la declaration 89, en el que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% en peso
91 El metodo de la declaracion 89, en el que la sucralosa esta presente en dicha composition en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
92. El metodo de la declaracion 89, en el que la azelastina esta presente en dicha composition en una concentracion de aproximadamente un 0,1% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composition en una concentracion de aproximadamente un 0,15% en peso
93 El metodo de la declaracion 89, en el que la azelastina esta presente en dicha composiciOn en una concentracion de aproximadamente un 0,125% a aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% en peso
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concentracibn de aproximadamente un 0,15% en peso y la sucralosa esta presente en dicha composicibn en una concentracibn de aproximadamente un 0,15% en peso
95. El metodo de la declaracibn 89, en el que dicha composicibn se administra en un spray nasal
96 El metodo de la declaracibn 89, en el que dicho animal es un ser humano
97 Un metodo para el tratamiento o la prevencion de la rinitis albrgica, la rinitis vasomotora no alergica o la
conjuntivitis alergica en un animal que padece dichas afecciones o esta predispuesto a dichas afecciones, y dicho metodo comprende administrar a dicho animal una composicion farmacbutica que comprende una cantidad eficaz de azelastina y una cantidad de sucralosa enmascaradora del sabor, con lo que se evita el sabor amargo asociado a la azelastina
98 El metodo de la declaracion 97, en el que dicho animal es un mamifero
99 El metodo de la declaracion 98, en el que dicho mamifero es un ser humano
100 Una composicibn farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona
101 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
102 Una composicibn farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
103 Una composiciOn farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
104 Una composicibn farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona, y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
105 Una composicibn farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,1% 3 aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast
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106 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
107. Una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
108. Una composicidn farmaceutica que comprende
aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
109. Una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
110. Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefnna
111 Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa.
112 Una composicidn farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa.
113. Una composicion farmaceutica que comprende:
aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
114 Una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fd^iilefnna; y
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aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
115 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno
116 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
117. Una composicion farmaceutica que comprende
aproximadamente un 0,05% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
118 Una composicidn farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,05% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
119 Una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10,0% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
120 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina
121 Una composicidn farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
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122 Una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
123 Una composicion farmaceutica que comprende: aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona,
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa.
124 Una composicion farmaceutica que comprende:
aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa.
125. Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast
126 Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
127 Una composicion farmaceutica que comprende:
aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast, y aproximadamente un 0,1% (p/v) de sucralosa
128 Una composicidn farmaceutica que comprende:
aproximadamente un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast, y
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CLASE 8.a
aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
129 Una composicion farmaceutica que comprende aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5,0% (p/v) de montelukast; y aproximadamente un 0,15% (p/v) de sucralosa
130 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
132, Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina;
de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato dis6dico, de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicibn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4;
una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
133 Una composicion farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% (p/v) de un NSAID seleccionado del grupo que consiste en ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno;
de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato dis6dico, de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicibn dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4;
una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg, y una cantidad suficiente de agua
134. Una composicibn farmaceutica que comprende:
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina;
de aproximadamente un 0.001% a aDroximadamente un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua,
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de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la 5 composicion dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4;
una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg; y una cantidad suficiente de agua
10 135 Una composicion farmaceutica que comprende
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina, de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de 15 aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 5% (p/v) de montelukast,
de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 5,00% (p/v) de un pollmero soluble en agua; de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de aproximadamente un 0,001% a aproximadamente un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 0,15% de sucralosa;
una cantidad suficiente de un tampon farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicion dentro de un intervalo de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 7,4,
una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de aproximadamente 220 mosmol/kg a aproximadamente 350 mosmol/kg, y una cantidad suficiente de agua
25
136 Un metodo para el tratamiento o la prevencion de un trastorno fisico, en un animal que padece dicho trastorno fisico o que esta predispuesto a dicho trastorno fisico, y dicho metodo comprende administrar a dicho animal una cantidad efica2 de la composicidn farmaceutica de cualquiera de las declaraciones 100-135
30 137 El metodo de la declaracion 136, en el que el animal es un mamifero
138 El m6todo de la declaracion 137, en el que el mamifero es un ser humano
139 El metodo de la declaracion 136, en el que el trastorno fisico se selecciona del grupo que consiste en 35 rinitis alergica, rinitis vasomotora no al6rgica, y conjuntivrtis alergica
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Claims (6)

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    REIVINDICACIONES
    1. Una composici6n farmaceutica que comprende una dosis terapeuticamente eficaz de azelastina o de una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracidn que va de un 0,005% a un 5% en peso, y uno o mas transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables,
    en la que al menos uno de dichos transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables es sucralosa, y
    uno o m2s esteroides,
    en la que la composicion se formula para administration intranasal
  2. 2. La composicion farmacdutica de la reivindicacidn 1, en la que uno o mSs esteroides se seleccionan del grupo que consiste en fluorometolona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, flunisolida, budesonida, beclometasona, budesonida, rimexolona, loteprednol, dexametasona beloxil, predmsona, loteprednol y dexametasona,
    3 La composicidn farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la azelastina esta presente en dicha composicion en una concentracidn de un 0,125% a un 0,15% en peso.
    A La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la sucralosa esta presente en dicha composicion en una concentracion de un 0,05% a un 0,15% en peso
    5 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que dicha composicidn comprende, ademas, uno o mSs descongestivos
    6 La composicidn farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que dicha composicidn comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentracidn de un 0,05% a un 0,15% en peso, sucralosa en una concentracidn de un 0,05% a un 0,15% en peso, y uno o mas esteroides en una concentracidn de un 0,01% a un 0,1% en peso
    7 La composicidn farmaceutica de la reivindicacion 5, en la que dicha composicidn comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentraci6n de un 0,05% a un 0,15% en peso, sucralosa en una concentration de un 0,05% a un 0,15% en peso, y uno o mas descongestivos en una concentration de un 0,1 % a un 10%
    8 La composition farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que dicha composition comprende azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptable de azelastina, en una concentration de un 0,05% a un 0,15% en peso, sucralosa en una concentration de un 0,05% a un 0,15% en peso, uno o mas esteroides en una concentration de un 0,01% a un 0,1% en peso, y uno o mOs descongestivos en una concentration de un 0,1% a un 1,0%
    9 La composition farmaceutica de la revindication 1, y dicha composition comprende un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y un 0,1% (p/v) de sucralosa
    10 La composition farmaceutica de la reivindicacion 1, y dicha composici6n comprende un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y un 0,15% (p/v) de sucralosa
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  3. 11. La composicidn farmaceutica de la reivindicacion 1, y dicha composicion comprende un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesomda y triamcinolona; y un 0,15% (p/v) de sucralosa
    12 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, y dicha composicidn comprende de un 0,05% a un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
    de un 0,1% a un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y
    de un 0,1% a un 0,15% (p/v) de sucralosa
    13 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, y dicha composicion comprende; un 0,1% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
    de un 0,01 % a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
    de un 0,1 % a un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina; y un 0,1 % (p/v) de sucralosa
    14 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 5, y dicha composicion comprende un 0,1% (p/v) o un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01 % a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
    de un 0,1% a un 1,0% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina, y
    un 0,15% (p/v) de sucralosa
    15 La composicion farmaceutica de la reivindicacion 1, y dicha composicion comprende: de un 0,05% a un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina;
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; de un 0,001% a un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de edetato disodico; de un 0,001% a un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio, de un 0,1% a un 0,15% de sucralosa,
    una cantidad suficiente de un tampon famnaceuticamente aceptable para mantener el pH de la composicidn dentro de un intervalo de 4,5 a 7,4;
    una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de 220 mosmol/kg a 350 mosmol/kg; y
    una cantidad suficiente de agua.
    16 La composicion farmaceutica de la reivindicacidn 5, y dicha composicion comprende: de un 0,05% a un 0,15% (p/v) de clorhidrato de azelastina,
    de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de un esteroide seleccionado del grupo que consiste en fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona;
    de un 0,1% a un 1% (p/v) de un descongestivo seleccionado del grupo que consiste en pseudoefedrina y fenilefrina;
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    de un 0,001% a un 5,00% (p/v) de un polimero soluble en agua; de un 0,01% a un 0,1% (p/v) de edetato disbdico; de un 0,001% a un 0,5% (p/v) de cloruro de benzalconio; de un 0,1% a un 0,15% de sucralosa;
    5 una cantidad suficiente de un tampbn farmaceuticamente aceptable para mantener el pH de la
    composicidn dentro de un intervalo de 4,5 a 7,4;
    una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para obtener una osmolalidad de 220 mosmol/kg a 350 mosmol/kg; y
    una cantidad suficiente de agua.
    10
  4. 17. La composicion farmacbutica de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para uso en un metodo para el tratamiento o la prevencidn de la rinitis albrgica, la rinitis vasomotora no al£rgica o la conjuntivitis al6rgica en un mamifero que padece de cualquiera de dichas afecciones o esta predispuesto a dichas afecciones, en la que dicho metodo comprende la administracibn de una cantidad eficaz de dicha composicion
    15
    18 La composicion farmacbutica de la reivindicacion 17, en la que dicho mamifero es un ser humano
  5. 19. La composicibn farmacbutica de la declaracion 5, en la que uno o mas descongestivos se seleccionan del grupo que consiste en pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, femlpropanolamina oximetazolina,
    2 0 propilhexedrina, xilometazolina, epinefrina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina y tetrahidrozolina
  6. 20. La composicibn farmacbutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulacion intranasal esta en la forma de un spray nasal o de gotas nasales
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