MX2007006233A - Composiciones que comprenden azelastina y metodos de uso de la misma. - Google Patents

Composiciones que comprenden azelastina y metodos de uso de la misma.

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Phuong Grace Dang
Brian D Lawrence
Gul Balwani
Alexander D D Addio
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Abstract

La presente invencion proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden azelastina, o una sal o ester farmaceuticamente aceptables de los mismos que incluyen clorohidrato de azelastina. Tales composiciones preferidas ademas comprenden uno o mas portadores o excipientes farmaceuticamente aceptables que reducen la cantidad de goteo post-nasal y/o que minimiza u oculta el sabor amargo indeseable asociado con el goteo post-nasal, de las composiciones en la cavidad oral, durante la administracion intranasal o intra ocular de las composiciones. Especialmente los excipientes efectivos usados en las composiciones de la presente invencion son hipromelosa como un modificador de viscosidad y sucralosa como un agente que oculta el sabor. La invencion tambien proporciona metodos para tratar o prevenir ciertos trastornos, o un alivio sintomatico de los mismos, al administrar las composiciones de la invencion al paciente, por ejemplo, para el alivio sintomatico de rinitis alergica, rinitis vasomotora no alergica, o conjuntivitis alergica. Las composiciones y metodos de la presente invencion proporcionan un valor importante en terminos de aceptabilidad, conveniencia, y cumplimiento del paciente.

Description

COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN AZELASTINA Y MÉTODOS DE USO DE LA MISMA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención está en el campo de los productos farmacéuticos, química de formulaciones y farmacología. La invención se refiere generalmente a composiciones que comprenden azelastina o sales farmacéuticamente aceptables o esteres de las mismas, que incluyen clorohidrato de azelastina. En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden clorohidrato de azelastina formuladas para su uso como rocíos nasales y/o soluciones o gotas oculares, así como formulaciones de dosificación para administración oral y pulmonar. La invención también se refiere a métodos de uso de tales composiciones en el tratamiento, alivio o prevención de síntomas asociados con una diversidad de condiciones alérgicas y no alérgicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Azelastina es un antagonista Hl de segunda generación antihistamínico el cual se usa por sus propiedades anti-alérgicas, anti-asmáticas y antihistamínicas . La azelastina REF. : 182792 es un derivado de ftalazinona que tiene la siguiente fórmula estructural : (0 La azelastina se puede producir en una diversidad de formas de sal. La forma más frecuentemente usada en productos farmacéuticos es el clorohidrato de azelastina, la cual se presente como un polvo cristalino, casi inodoro, de color blanco con un fuerte sabor amargo. El nombre químico para el clorohidrato de azelastina es ( ± ) -1- ( 2H) -ftalazinona , 4-[(4-chlorofenil) metil] -2- (hexahidro-l-metil-lH-azepin-4-il ) -, mono-clorohidrato y su fórmula molecular es C22H24CIN3O-HCI . Otras formas de sal adecuadas para su uso en composiciones farmacéuticas incluyen embonato de azelastina, el cual es de amargura reducida en comparación con azelastina HCl {ver patente de E.U.A. No. 5,232,919 la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia), pero el cual también puede ser menos efectivo que el azelastina HCl.
La investigación ha mostrado que la azelastina y sus formas de sal fisiológicamente aceptables muestran efectos benéficos cuando las formulaciones correspondientes se aplican directamente sobre la mucosa nasal mucosa y/o la cavidad de la conjuntiva del ojo (ver patente de E.U.A. No. 5,164,194). La eliminación de síntomas o de un alivio notable se ha logrado así en la rinitis alérgica (estacional y/o no estacional), rinitis vasomotora y conjuntivitis alérgica. Independientemente de su efectividad, el clorohidrato de azelastina posee un fuerte sabor amargo. Este sabor amargo es tan intenso que se encontró desagradable incluso a una dilución de lxlO6 (ver patente de E.U.A. No. 5,164,194) . El sabor amargo no se pensó que fuera un problema en la administración intranasal del clorohidrato de azelastina (ver id.) . Sin embargo, los estudios clínicos subsiguientes han demostrado que el sabor amarqo del clorohidrato de azelastina es, de hecho, un elemento indeseable ya que una porción de medicamento se gotea usualmente dentro de faringe después de la intraadministración nasal lo que conduce a una experiencia de saber indeseable y desagradable por el paciente. Por ejemplo, MedPointe Pharmaceuticals, Inc. (Somerset, NJ) ha reportado en el inserto de la etiqueta del producto ASTELIN® que en los estudios clínicos, el caso adverso de sabor amargo sucedió estadísticamente más a menudo en pacientes tratados con el rocío nasal de la marca ASTELIN® (que contiene 0.10% p/v de clorohidrato de azelastina) contra el placebo del vehículo (19.7% vs . 0.6%). Similarmente, el fluido formado por una combinación del medicamento administrado ocularmente, y las lágrimas inducidas segregadas por las glándulas lagrimales, se drenan por medio del conducto nasolagrimal en la nariz, y finalmente dentro de la faringe (ver Day, N . , "Ophthalmic Dosage Forms," en: Pharmaceutical Preformulation and Formulation, Buffalo Grove, IL: Interpharm Press (2002)). Tal goteo post-nasal provocado por la administración ocular de composiciones que comprenden clorohidrato de azelastina pueden inducir también por lo tanto, una experiencia de sabor desagradable y amargo por el paciente. Ukai et al. (Patente de E.U.A. No. 6,576,677) describen el uso de polivinilpirrolidona y/o copolividona para ocultar el sabor de los medicamentos amargos, incluyendo azelastina. Permanece la necesidad de una dosis terapéuticamente efectiva de clorohidrato de azelastina, particularmente para suministro nasal, ocular, o pulmonar, la cual posea un sabor más deseado y/o tenga una capacidad reducida de goteo en la faringe después de administración intranasal u ocular, mejorando así la aceptación y apego por el paciente .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones, particularmente composiciones farmacéuticas estables, que comprenden azelastina y/o una o más sales o esteres farmacológicamente aceptables del mismo, particularmente clorohidrato de azelastina. En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente uno o más de tales portadores o excipientes que son útiles en la formulación de la composición en una forma adecuada para el suministro intranasal, por ejemplo, por medio de metodologías con aerosol o rocío, o para administración oftálmica, por ejemplo, por medio de gotas oculares, o para administración pulmonar, por ejemplo, por medio de un dispositivo adecuado.
En ciertas modalidades adicionales, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (o consisten esencialmente de) concentraciones adecuadas de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo (tal como clorohidrato de azelastina (HCl)) para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es un agente que oculta el sabor que oculta el sabor amargo asociado con la azelastina o sus sales o esteres de manera que el sabor amargo experimentado por un paciente, con la administración de la composición farmacéutica al paciente, se reduce o elimina, al incrementar así la aceptación organoléptica de la composición cuando se aplica a la mucosa nasal, ocular, oral o de la faringe. En tales modalidades preferidas, el agente que oculta el sabor es seleccionado del grupo que consiste de sucralosa, taumatin (por ejemplo, Talin®) sacarosa, sacarina, (incluyendo las formas de sal: sodio, calcio, etc.), fructuosa, dextrosa, jarabe de maíz, aspartame, acesulfame-K, xilitol, sorbitol, eptritol, glicirizinato de amonio, taumatin, neotame, manitol, aceite de eucalipto, alcanfor, y sabores naturales o artificiales o agentes saborizantes (por ejemplo mentol, mentas, vainilla, naranja, etc.), o combinaciones de dos o más de tales agentes. Son particularmente preferidas tales modalidades que proporcionan tales composiciones farmacéuticas en las cuales el agente que oculta el sabor es sucralosa, a una concentración adecuada, por ejemplo, desde alrededor de 0.001% a 1%, preferiblemente desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.5%, más preferiblemente desde alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.2%, o lo más preferiblemente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15%, de la composición total. Tales modalidades adicionales pueden comprender además uno o más agentes saborizantes adicionales, tales como mentol, mentas, vainilla, naranja, etc. Las composiciones de la presente invención preferiblemente se pueden formular para administración por medio de cualquiera de una diversidad de vías, que incluyen pero no se limitan a administración intranasal, ocular, oral, bucal, sublingual y los similares.
En modalidades adicionales, la invención proporciona las composiciones farmacéuticas intranasales u oculares antes descritas, las cuales pueden comprender ademas uno o más agentes que reducen o previenen el goteo postnasal de las composiciones dentro de la faringe con la administración ocular o intranasal de las composiciones. Ciertas de tales composiciones pueden comprender, por ejemplo, uno o más agentes que incrementan la viscosidad que incrementan la viscosidad de la composición que contiene azelastina. Los agentes adecuados que incrementan la viscosidad para su uso de acuerdo con este aspecto de la invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidonas (PVP) (preferiblemente que tienen un peso molecular de alrededor de 10,000 hasta alrededor de 360,000, así como mezclas que contienen uno o más grados o peso molecular de PVP) , derivados de celulosa (que incluyen, pero no se limitan a, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa o sus sales, hipromelosa, y los similares), carragenina, goma guar, alginatos, carbómeros, polietilenglicoles, alcohol polivinilico, goma xantana, y los similares. En ciertas modalidades preferidas, la hipromelosa se usa como un agente que incrementa la viscosidad en las formulaciones nasales u oculares proporcionadas por la presente invención. Determinadas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más componentes o agentes adicionales, que incluyen uno o más solventes, uno o más conservadores, uno o más estabilizadores, uno o más agentes que mejoran la solubilidad, uno o más agentes de isotonicidad, uno o más amortiguadores o agentes amortiguadores, uno o más bioadhesivos sintéticos, semi-sintéticos o naturales, y los similares. La invención también proporciona métodos de tratamiento o prevención de una variedad de condiciones relacionadas con alergia y/o relacionadas con lo vasomotor, o síntomas de las mismas, que incluyen rinitis alérgica, rinitis vasomotora, con untivitis alérgica y los similares. De acuerdo con este aspecto de la invención, las composiciones se pueden administrar al paciente por medio de cualquier modo de administración adecuado, que incluyen intranasal, ocular, oral, bucal, sublingual, pulmonar o los similares. Convenientemente, las composiciones se administran directamente a la mucosa nasal (esto es, intranasalmente, por ejemplo, en la forma de un rocío o gotas nasales) o a la cavidad de la conjuntiva del ojo (esto es, ocularmente, por ejemplo, en la forma de gotas oculares ) . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas de dosificación oral que comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a una concentración de desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% en peso, o para proporcionar alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 10 mg por dosis, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es un agente que oculta el sabor, por ejemplo, sucralosa. En tales modalidades determinadas, la cantidad de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, azelastina HCl) está en el rango de alrededor de 0.05 mg hasta alrededor de 10 mg . Convenientemente la concentración de sucralosa es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. Formas ejemplares de composiciones de dosificación oral incluyene, pero no se limitan a, soluciones líquidas, suspensiones, tabletas, cápsulas, tabletas masticables, tabletas que se desintegran oralmente, composiciones efervescentes y películas que se consumen/disuelven oralmente. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, a una concentración de desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% en peso, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, y en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes activos adicionales. Los agentes activos adicionales adecuados para uso en tales composiciones incluyen, pero no se limitan a, antihistamínicos (tales como cetirizina, fexofenadina, olopatadina, terfenadina y loratadina), esteroides (tales como fluorometalona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, flunisolide, budesónido, beclometasona, budesónido, rimexolona, loteprednol, beloxil, prednisona, loteprednol y dexametasona), de antagonista de leucotrienos (tales como montelukast), descongestionantes (tales como pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrina, xilometazoline, epinefrina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina, y tetrahidrozolina), expectorantes (tales como guaifenesin, cromoglicato de sodio, fosfato de codeína, y clorohidrato de isoproternol y agentes anti-inflamatorios no esteroideales (tales como ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco, naproxeno, etodolac, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, fenbufen, fluprofeno, tolmetin sodio oxaprozin, zomepirac, sulindac indometacin, piroxicam, ácido mefenámico, nabumetona, meclofenamate sodium, diflunisal, flufenisal, piroxicam, ketorolac, sudoxicam y isoxicam) . Convenientemente la cantidad de sucralosa en tales composiciones es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender también combinaciones de azelastina y agentes activos adicionales múltiples, por ejemplo, azelastina, uno o más esteroides y uno o más descongestionantes; o azelastina, uno o más esteroides y uno o más de antagonista de leucotrienos. Tales composiciones de combinación pueden comprender además también sucralosa y/u otros portadores o excipientes adicionales. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas de liberación sostenida para administración oral que comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, y en donde la azelastina, o la sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, es: 1) recubierta con uno o más componentes de liberación sostenida; 2) unida a un intercambiador de cationes; 3) que reacciona con una o más sustancias osmóticamente activas y recubiertas con una membrana semi- permeable y se perfora un orificio en la membrana; o 4) alojada en, o se enlaza a, uno o más sustancias seleccionadas del grupo que consiste de grasas digeribles, grasas no digeribles, polímeros y agentes para deglutir. Convenientemente, la cantidad de azelastina en tales composiciones de liberación sostenida es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 10.0% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones de liberación sostenida es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. En tales modalidades determinadas, la cantidad de azelastina o sal del mismo (por ejemplo, azelastina HCl) es alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 10 mg . En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas para administración ocular, que comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, en donde la composición está libre, o sustancialmente libre de conservadores, y en donde la composición se suministra en un recipiente de dosis unitaria sencilla. Convenientemente, la cantidad de azelastina en tales composiciones farmacéuticas de dosis unitaria, líquidas es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones farmacéuticas de dosis unitaria, líquidas es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. Los recipientes de dosis unitaria adecuados incluyen, pero no se limitan a, recipientes de polietileno de alta densidad, por ejemplo, recipientes de polietileno de alta densidad producidos al usar una técnica de manufactura de sello por llenado por soplado con una capacidad en volumen de alrededor de 1 mL . En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas líquidas para administración nasal en configuraciones de multidosis o dosis unitaria, que comprenden (o consisten esencialmente de) una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, en donde la composición está libre, o sustancialmente libre de conservadores, y en donde la composición se suministra ya sea en un recipiente multi-dosis o de dosis unitaria. Convenientemente, la cantidad de azelastina en tales composiciones farmacéuticas de dosis unitaria, multi-dosis, líquidas es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones farmacéuticas de dosis unitaria, multi-dosis, líquidas es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. Los recipientes adecuados de dosis unitaria o de multi-dosis incluyen, pero no se limitan a, botellas de polietileno de alta densidad con una capacidad en volumen de alrededor de lml a 10 mL acoplado con una bomba de rocío diseñada específicamente para uso con formulaciones libres de conservadores . La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas en polvos inhalables que comprenden (o consisten esencialmente de) , una dosis terapéuticamente efectiva de azelastma, o una sal farmacéuticamente aceptable 0 ester del mismo, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la azelastina está en forma de partículas micronizadas y en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, por ejemplo, partículas micronizadas de sucralosa. Tales composiciones farmacéuticas adecuadas en polvos inhalables comprenden partículas micro izadas de azelastma con un tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 5 µm, y partículas micronizadas de sucralosa con un tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 20 µm. Tales composiciones farmacéuticas en polvos inhalables de la presente invención se pueden formular para administración pulmonar al usar, por ejemplo, un inhalador en polvo seco. Convenientemente, la cantidad de azelastina en tales composiciones farmacéuticas en polvos inhalables es alrededor de 0.1% hasta alrededor de 20.0% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones farmacéuticas en polvos inhalables es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 20.0% en peso. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas en rocíos inhalables que comprenden (o consisten esencialmente de) , una concentración adecuada para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o más portador, estabilizador o excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la azelastina está en forma de solución y en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa disuelta en la solución. Tales composiciones farmacéuticas en rocíos inhalables cuando se usan con un dispositivo adecuado proporcionan un rocío fino de los componentes (que incluyen componentes activos y no activos) que tienen un tamaño promedio de partícula de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 5 µm. Tales composiciones farmacéuticas en rocíos inhalables de la presente invención se pueden formular para administración pulmonar al usar, por ejemplo, un dispositivo o inhalador adecuado. Convenientemente la cantidad de azelastina en tales composiciones farmacéuticas en rocíos inhalables es alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones farmacéuticas en rocíos inhalables es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento del ronquido en un animal, que comprenden administrar al animal una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, y uno o mas portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa. La cantidad de azelastina en tales composiciones convenientemente es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, y la cantidad de sucralosa en tales composiciones es convenientemente alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso. La presente invención también proporciona métodos de tratamiento o prevención de rinitis alérgica, rinitis no alérgica vasomotora o conjuntivitis alérgica en un animal, tales como un humano, que padece de o está predispuesto a, que comprende administrar al animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de azelastina y una cantidad para ocultar el sabor de sucralosa, con lo que se evita el sabor amargo asociado con la azelastina.
En modalidades adecuadas, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden (o consisten esencialmente de) los siguientes: Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del qrupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa . Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa . Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa . Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del qrupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del qrupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del qrupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast.
Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.1% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa. Alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, y triamcinolona; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 2 % de un agente de suspensión; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 0.2 % de un agente humectante; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de un conservador tales como cloruro de benzalconio y/o alcohol de fenetilo; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5% (p/v) montelukast; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac y naproxeno; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1% (p/v) de descongestionante seleccionado del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% !p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 2 % de un agente de suspensión; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 0.2 % de un agente humectante; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico, alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de un conservador tales como cloruro de benzalconio y/o feniletil alcohol; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . Alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1% (p/v) montelukast; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 2% de un agente de suspensión; alrededor de 0.01 % hasta alrededor de 0.2% de un agente humectante; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato disódico; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de un conservador tales como cloruro de benzalconio y/o feniletil alcohol; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango de desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para producir una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS . En otra modalidad, la presente invención proporciona métodos de tratamiento o prevención de un trastorno físico en un animal que padece de o está predispuesto a ello, que comprende administrar al animal una cantidad efectiva de alguna de las composiciones farmacéuticas aquí descritas. Convenientemente el animal es un humano, y el trastorno físico es seleccionado del grupo que consiste de rinitis alérgica, rinitis no alérgica vasomotora y conjuntivitis alérgica . Otras características y ventajas de la invención serán evidentes de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones. Los materiales descritos, métodos y ejemplos son solamente para propósitos ilustrativos y no se pretende que sean limitantes. Los técnicos experimentados apreciarán que los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos aquí descritos se pueden usar para practicar la invención. A menos que se describa de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente, tienen el siqnificado comúnmente entendido por alguien experto en la técnica a la cual esta invención pertenece. Todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes, y otras referencias aquí mencionadas se incorporan como referencia en su totalidad. En el caso de conflicto, la especificación actual, que incluye definiciones, controlará.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Introducción Como se usa en la presente cuando se refiere a cualquier valor numérico, el término "alrededor de" significa un valor que cae dentro de un ranqo que es +10% del valor establecido. Por ejemplo, "alrededor de 50°C" abarca un rango de temperaturas desde 450C a 55°C, inclusive; símilármente, "alrededor de 100 mM" abarca un rango de concentraciones desde 90 mM a 110 mM, inclusive. Como se usa en la presente, los artículos "un", "uno" y "uno" significan "al menos uno" o "uno o más" del objeto al cual se refieren, a menos que se especifique de otra manera o se haga claro por el contexto en el cual aparecen en la presente. La presente invención proporciona composiciones, particularmente composiciones farmacéuticas, que comprenden azelastina y/o uno o más de sus sales o esteres farmacológicamente aceptables del mismo, particularmente clorohidrato de azelastina. Tales composiciones preferidas de la invención comprenden clorohidrato de azelastina como el ingrediente activo, y pueden comprender además uno o más componentes adicionales, tales como uno o más solventes, uno o mas conservadores, uno o más estabilizadores, uno o más amortiguadores o agentes amortiguadores, uno o más bioadhesivos, uno o más agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcpstalina, carboxi metil celulosa de sodio, hipromelosa carbopol y los similares), uno o más tensoactivos o agentes humectantes y/o uno o más agentes de isotonicidad . Para reducir o eliminar el sabor amargo asociado con la azelastina (o una sal o éster del mismo, tales como clorohidrato de azelastina), las composiciones de la presente invención comprenden además uno o más agentes edulcorantes o saborizantes , que ocultan el sabor, estables, o una combinación de tales agentes. Para reducir el goteo postnasal de las composiciones de la presente invención para administración intranasal u ocular, las composiciones de la presente invención pueden comprender además uno o más agentes que incrementan la viscosidad, estables, uno o más aqentes bioadhesivos estables, y/o una combinación de aqentes que incrementan la viscosidad y agentes bioadhesivos. En otras modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden compreneder uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos aquí descritos, además de azelastina, que incluyen, pero no se limitan a, antihistamínicos adicionales (que incluyen antagonistas del receptor Hl, H3 y H4), esferoides (por ejemplo, esferoides seguros), de antagonista de leucotpenos, antagonistas del receptor de prostaglandina D2, descongestionantes , agentes anti-fungales, tpamcmolona y derivados de triamcmolona, inmunosupresores dependientes de inmunofilina no esferoides (NSIDIs), agentes anti-ínflamatopos, agentes anti-inflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores COX-2, agentes anti-infecciosos, agentes mucoliticos, agentes anticolinergicos, estabilizadores de mastocitos, agentes no antibióticos anti-microbianos, agentes anti-virales, antisépticos, antagonistas de neurocinina, factor activador de plaquetas (PAF) e inhibidores de 5-l?pox?genasa (5-LO). En ciertas modalidades, las composiciones farmacéuticas comprenden uno o mas portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, particularmente uno o mas de tales portadores o excipientes que son útiles en formular la composición en una forma adecuada para suministrar mtranasalmente por medio de métodos en aerosol o rocío, o para suministro ocularmente pro medio de gotas. En modalidades relacionadas, la invención proporciona tales composiciones farmacéuticas en las cuales al menos uno de los portadores o excipientes es un agente que oculta el sabor, tales como sucralosa, y otras composiciones en las cuales al menos uno de los portadores o excipientes es un agente que incrementa la viscosidad, tales como hipromelosa. En ciertas modalidades preferidas, las composiciones farmacéuticas proporcionadas por la invención comprenden al menos un agente que oculta el sabor tales como sucralosa, y al menos un agente que incrementa la viscosidad tales como hipromelosa. Las composiciones de la invención son particularmente útiles en el tratamiento de síntomas asociados con una variedad de condiciones tales como rinitis alérgica (estacional y/o no estacional), rinitis no alérgica, rinitis vasomotora, conjuntivitis alérgica y los similares.
Composiciones y Modos de Administración En ciertas modalidades, la invención proporciona composiciones, particularmente composiciones farmacéuticas, que comprenden (o consisten esencialmente de) una cantidad terapéuticamente o farmacológicamente efectiva de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable o ester del mismo y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Particularmente preferidos para su uso en las composiciones de la invención es clorohidrato de azelastma (ver Patentes de E.U.A. Nos. 3,813,384, 4,704,387 y 5,164,194, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades). Por "portador o excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un relleno, diluyente, material encapsulante o formulación auxiliar de cualquier tipo, sólida, líquida o semi-sólida no tóxica. Las composiciones de la presente invención se pueden administrar a un paciente por medio de cualquier modo adecuado de administración, que incluyen oral, intranasal, ocular, bucal, sublingual, pulmonar o los similares. En ciertas modalidades, las composiciones se administran directamente a la mucosa nasal (esto es, intranasalmente, por ejemplo, en la forma de un rocío o gotas nasales) o a la cavidad de la conjuntiva del ojo (esto es, ocularmente, por ejemplo, en la forma de gotas oculares) . En modalidades alternativas, las composiciones se administran tópicamente a la cavidad bucal o sublingual o intrapulmonarmente . Independientemente de su modo de administración, las composiciones proporcionadas por la presente invención convenientemente comprenden desde alrededor de 0.0001% hasta alrededor de 1.0%, y mas convenientemente desde alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.5% o lo más convenientemente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.155 ¡por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.06%, alrededor de 0.07%, alrededor de 0.0Í alrededor de 0.09%, alrededor de 0.10%, alrededor de 0.11%, alrededor de 0.12%, alrededor de 0.13%, alrededor de 0.14% o alrededor de 0.15%), de sal pura de azelastina con base en el peso (calculado como la base libre de azelastina) como el ingrediente activo. El porcentaje de azelastina en una composición dada de la invención se calcula como un porcentaje del peso de la composición para formas de dosificación sólida (esto es, peso/peso) o como un porcentaje del volumen de la composición para formas de dosificación en solución o líquidas (esto es, peso/volumen) . La cantidad de una forma de sal dada de azelastina (por ejemplo, clorohidrato de azelastina) a incluirse en una composición dada de la invención se calcula de manera que la composición contenga la cantidad de azelastina pura señalada arriba. En determinadas composiciones de la invención, por ejemplo, formulaciones de rocío nasal, una solución formulada a una concentración superior de azelastina (o sal de la misma) se puede administrar a un volumen más pequeño para proporcionar una dosificación dada de azelastina (o sal de la misma), minimizando así la posibilidad de goteo postnasal de la solución en la faringe, lo cual conduce a una sensación de sabor desagradable por la persona a quien se administra el rocío nasal que contiene azelastina. En ciertas modalidades, las composiciones de la invención se pueden formular en formas para administración oral, que incluyen formas de dosificación sólida o formas de dosificación líquidas. En modalidades alternativas, las composiciones de la invención se pueden formular en formas para administración directa a la mucosa, que incluyen la mucosa nasal (esto es, administración intranasal), tejido ocular o cavidad de la conjuntiva (esto es, administración ocular), mucosa bucal (esto es, administración bucal) o mucosa oral bajo la lengua (esto es, administración sublingual ) . Formas de dosificación sólida para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, partículas y granulos. En tales formas de dosificación sólida, los compuestos activos de azelastina se mezclan con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable tales como (a) rellenos o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina; (b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa de sodio, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, y acacia; (c) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carboximetil celulosa de sodio, almidón pregelatinizado y glicolato de almidón de sodio; (d) lubricantes tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglicoles sólidos, laurel sulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y/o (e) agentes mejoradores de flujo tales como talco, dióxido de silicio y almidón. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosis también puede comprender agentes de amortiguamiento. Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina llenas duras y suaves al usar excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular, aceites y los similares. Las formas de dosificación sólida de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con recubrimientos, los cuales pueden en sí mismos proporcionar una cobertura del sabor, y cubiertas tañes como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos que son bien conocidos en el arte de la formulación farmacéutica. Las formas de dosificación sólida también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes, colorantes y/o saborizantes, y se pueden formular también de manera tal que liberen los ingredientes activos de azelastina solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente en una forma retardada {ver patente de E.U.A. No. 5,271,946, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) . Ejemplos de composiciones de alojamiento las cuales se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es adecuado, con uno o más de los excipientes antes mencionados . Formas de dosificación líquidas parar administración nasal, ocular u oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos de azelastina, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes y/o solventes comúnmente usados en el arte. El agua es el solvente de elección para las formulaciones de la invención; sin embargo, combinaciones de agua con otros solventes fisiológicamente aceptables como sean requeridos son también satisfactorias para uso. Otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes adecuados para uso en lugar de, o además de, agua incluyen pero no se limitan a alcoholes mono- y polivalentes alifáticos saturados los cuales contienen 2-6 átomos de carbono (que incluyen, pero no se limitan a, etanol, 1,2-propilen glicol, sorbitol, y glicerina), poliglicoles tales como polietilenglicoles, y tensoactivos/emulsificantes como esteres de ácidos grasos de sorbitan, y méselas de los mismos. Los aceites, en particular, de semilla de algodón, de cacahuate o aceites de maíz, también se pueden agregar a las composiciones. La combinación de solventes adicionales en la solución acuosa no debe exceder preferiblemente alrededor de 15% (p/v) de la composición total. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes de emulsificación y de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa de sodio, hipromelosa, carbopol y los similares), tensoactivos, agentes edulcorantes, saborizantes y de perfume, que incluyen aquellos descritos en mayor detalle a continuación. Las formas de dosificación líquidas que proporcionan el ingrediente activo en suspensión pueden comprender, además de los compuestos activos de azelastina, uno o más agentes en suspensión tales como celulosa microcristalina, silicato de magnesio y aluminio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, carboximetil celulosa de sodio, carbopol/carbómero, pectina, acacia, tragacanto o sus mezclas. Ciertas composiciones líquidas de la invención pueden comprender además uno o más conservadores y/o uno o más estabilizadores. Conservadores que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido edético y sus sales alcalinas tales como EDTA disódico (también referido como "edetato disódico" o "la sal de disodio del ácido edético ") y EDTA de calcio (también referido como "edetato de calcio"), alcohol bencílico, metilparaben, propilparaben, butilparaben, clorobutanol, alcohol feniletílico, cloruro de benzalconio, timerosal, propilen glicol, ácido sórbico y derivados del ácido benzoico. Los conservadores se deben usar a una concentración de desde alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) en la composición final. La combinación de cloruro de benzalconio, usada a una concentración de desde alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% o preferiblemente desde alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.1% (p/v), y ácido edético (como una sal de disodio) , usada a una concentración de desde alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.1% (p/v), son la combinación preferida de conservador/estabilizador usada en las composiciones de la presente invención. Determinadas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más aqentes que mejoran la solubilidad que se usan para mejorar la solubilidad del compuesto de azelastina usado como un inqrediente activo. Los agentes que mejoran la solubilidad que son adecuados para su uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidona (preferiblemente grados 25, 30, 60, o 90), poloxámero, polisorbato 80, monooleato de sorbitan 80, y polietilenglicoles (pesos moleculares de 200 a 600) . Determinadas composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes que se usan para hacer la composición isotónica, particularmente en aquellas composiciones en las cuales se usa el agua como solvente. Tales agentes son particularmente útiles en composiciones formuladas para aplicación nasal u ocular, ya que ajustan la presión osmótica de las formulaciones a la misma presión osmótica como las secreciones nasales u oculares. Los agentes que son adecuados para tal uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio, sorbitol, propilen glicol, dextrosa, sacarosa, y glicerina, y otros agentes de isotonicidad que se conocen en el arte (ver, por ejemplo, Reich et al, "Capítulo 18: Tonicity, Osmoticity, Osmolality and Osmolality, " en: Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 20* Edition, Lippincott Williams y Wiikins, Philadelphia, PA (2000)). Es deseable que las composiciones de la presente invención que se van a administrar en forma líquida (que incluyen formulaciones aplicadas intranasalmente, oralmente u ocularmente) tienen un pH de alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4, y preferiblemente tienen un pH de alrededor de 5.5 a 7.1, por razones fisiológicas. De esta manera, en modalidades adicionales, las composiciones de la invención pueden comprender además uno o más agentes amortiguadores o combinaciones de los mismos, que se usan para ajustar y/o mantener las composiciones en el rango deseado de pH . El ajuste del pH o agentes amortiguadores que son adecuados para uso en las composiciones de la invención incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico, citrato de sodio, fosfato de sodio (dibásico, forma de heptahidrato) , y ácido bórico o amortiguadores equivalentes convencionales, o combinaciones de los mismos. Las cantidades apropiadas de soluciones amortiguadoras y agentes amortiguadores, o combinaciones de los mismos, que se usan en las composiciones de la invención se determinan fácilmente por aquellos de experiencia ordinaria sin experimentación indebida, particularmente en vista de la guía contenida en la presente y en formularios estándar tales como la Farmacopea de los Estados Unidos, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, y los similares, las descripciones de los cuales se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades. Como se señala anteriormente, las sales de azelastina, particularmente clorohidrato de azelastma, tienen un fuerte sabor amargo cuando los compuestos o composiciones que los comprenden se administran mtranasalmente, ocularmente, o oralmente. Así, en ciertas modalidades, las formulaciones líquidas de la invención, particularmente aquellas que se administran intranasalmente, ocularmente, u oralmente, preferiblemente comprenden además uno o más agentes que ocultan el sabor, uno o mas aqentes saborizantes , y/o uno o mas agentes edulcorantes, o una combinación de tales agentes. Ejemplos no limitativos de tales sustancias incluyen sucralosa (alrededor de 0.001 hasta alrededor de 1%), sacarosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), sacarina (que incluyen las formas de sal: sodio, calcio, etc.) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), fructuosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), dextrosa (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), jarabe de maíz (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 10%), aspartame (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), acesulfame-K (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), xilitol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), sorbitol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), eritritol (alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10%), glicirizinato de amonio (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 4%), taumatin (Talin™) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%), neotame (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 2%) manitol (alrededor de 0.5 hasta alrededor de 5%), mentol (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), aceite de eucalipto (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), alcanfor (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 0.5%), sabores naturales y/o artificiales tales como Sabor de Crema Artificial Custard #36184 de International Flavors and Fragrances, Inc. (New York, NY) (alrededor de 0.01 hasta alrededor de 1.0%), y los similares. Sucralosa, un educlorante intenso comercializado para uso en alimentos y bebidas como SPLENDA® por McNeil Nutritionals LLP (Fort Washington, PA) , es especialmente efectivo como agente educlorante y para ocultar el sabor en las composiciones de la presente invención, particularmente cuando se usan a concentraciones de desde alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1%, preferiblemente a concentraciones de desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.5%, y más preferiblemente a concentraciones de desde alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.2%, y lo más preferiblemente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.06%, alrededor de 0.07%, alrededor de 0.08%, alrededor de 0.09%, alrededor de 0.10%, alrededor de 0.11%, alrededor de 0.12%, alrededor de 0.13%, alrededor de 0.14%, o alrededor de 0.15%), de la composición total. La sucralosa ha demostrado ser útil como un agente modificador del sabor en la administración oral de ciertas composiciones farmacéuticas, por ejemplo en productos para rocío en dolor de garganta (ver Patente de E.U.A. No. 6,319,513), suspensiones orales (ver Patente de E.U.A. Nos. 5,658,919 y 5,621,005), formas de dosificación sólida (ver patente de E.U.A. No. 6,149,941), formas de dosificación de fusión rápida (ver patente de E.U.A. No. 6,165,512) y suministro a la mucosa (ver patente de E.U.A. No. 6,552,024), pero no ha demostrado hasta ahora ser útiles en composiciones aplicadas intranasalmente u ocularmente tales como aquellas de la presente invención. Tales composiciones adicionales de la invención pueden comprender uno o mas agentes adicionales sabopzantes o para ocultar el sabor tales como aquellos aquí descritos, por ejemplo mentol a una concentración de desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, preferiblemente a una concentración de desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.1%. Las composiciones adecuadas de la invención incluyen, por ejemplo, alrededor de 0.1%-0.15% de azelastina y alrededor de 0.05%-0.15% de sucralosa, por ejemplo, alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.05%-0.15% de sucralosa, o alrededor de 0.125%-0.15% de azelastina y alrededor de 0.05%-0.15% de sucralosa, o alrededor de 0.10% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa, o alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa. Como se señala anteriormente, la aplicación intranasal u ocular de composiciones que contienen azelastina, particularmente aquellas que contienen clorohidrato de azelastina, se complican a menudo por el goteo postnasal de la composición dentro de la faringe después de administración intranasal u ocular. Tal goteo postnasal puede inducir una experiencia de saboe desagradable y muy amarga por el paciente. Así, para evitar, reducir o minimizar tales cuestiones que resultan del goteo postnasal, ciertas composiciones de la presente invención pueden alternativamente o además, comprender uno o más agentes solubles en agua que incrementan la viscosidad. Tales agentes se usan preferiblemente a la concentración de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 5.0% (p/v), con objeto de producir típicamente una viscosidad de la solución final de entre alrededor de 2 y alrededor de 300 centipoise. El uso de tales agentes que incrementan la viscosidad extiende el tiempo de depuración mucociliar, incrementa la retención en la cavidad nasa, y reduce el goteo post-nasal, de composiciones aplicadas intranasalmente ¡ver patente de E.U.A. No. 5,897,858, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad) tales como aquellas de la presente invención. Agentes que incrementan la viscosidad que son adecuados para uso de acuerdo con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, polivinilpirrolidonas, derivados de celulosa que incluyen, pero no se limitan a, hidroxietil celulosa, carboximetil celulosa o sus sales, hipromelosa, carragenina, goma guar, alginatos, carbómeros, polietilenglicoles, alcohol polivinílico, y goma xantana. Particularmente preferida es la hipromelosa, a una concentración de alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00%, preferiblemente a una concentración de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1%, más preferiblemente a una concentración de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.5%, y lo más preferiblemente a una concentración de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.3%. Las composiciones de la presente invención que se proporcionan en forma de solución, se pueden conservar, manufacturar y/o esterilizar asépticamente, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias.
Composiciones que comprenden Agentes Activos Adicionales Además de la azelastina (por ejemplo, azelastina HCl) y los diversos excipientes, agentes que ocultan el sabor, agentes que incrementan la viscosidad y los similares aquí descritos, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender ademas (o consisten esencialmente de) uno o mas agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos a través de la publicación de Patente de E.U.A. No. 2005/0148562, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Agentes activos adicionales ejemplares incluyen, pero no se limitan a, antihistammicos adicionales (que incluyen antagonistas del receptor Hl, H3 y H4), esferoides (por ejemplo, esferoides seguros), de antagonista de leucotrienos, antagonistas del receptor de prostaglandina D2 , descongestionantes, expectorantes, agentes anti-fungales, triamcmolona y derivados de triamcinolona, inmunosupresores dependientes de inmunofilina no esferoides (NSIDIs), agentes anti-inflamatorios, agentes anti-mflamatorios no esferoidales (NSAIDs), inhibidores COX-2, agentes anti-infecciosos, agentes mucoliticos, agentes anticolinergicos, estabilizadores de mastocitos, agentes no antibióticos anti-microbianos, agentes anti-virales, antisépticos, antagonistas de neurocinina, factor activador de plaquetas (PAF) e inhibidores de 5-l?pox?genasa (5-LO). Ejemplos de antihistaminicos ademas de azelastina (por ejemplo, antagonistas del receptor Hl) adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, acrivastina, ciclizina, carebastma, ciproheptadina, carbinoxamina, doxilamina, dimetindeno, ebastina, epinastina, efletirizina, ketotifen, levocabastina, mizolastina, mequitazina, mianserin, noberastina, meclizina, norastemizol, olopatadina, picumast, tripelenamina, temelastina, trimeprazina, triprolidina, bromofeniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, triprolidina, clemastina, difenhidramina, difenilpiralina, tripelenamina, hidroxizina, metdilazina, prometazina, trimeprazina, azatadina, ciproheptadina, antazolina, feniramina, pirilamina, astemizol, terfenadina, loratadina, cetirizina, levocetirizina, fexofenadina, descarboetoxiloratadina, desloratadina, dimenhidrinato y hidroxizina. Ejemplos de antagonistas del receptor H3 adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, tioperamida, impromidina, burimamida, clobenpropit , impentamina, mifetidina, clozapina, S-sopromidina, R-sopromidina y ciproxifam. Ejemplos de antagonistas de leucotrienos (por ejemplo, antagonistas de leucotrienos D4 ) adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, sulfato de albuterol, aminofilina, amoxicilina, ampicilina, astemizol, bacilo de tubérculo atenuado, azitromicina, bacampicilina, dipropionato de beclometasona, budesónido, clorohidrato de bupropion, cefaclor, cefadroxil, cefixime, cefprozil, cefuroxime axetil, cefalexin, clorohidrato de ciprofloxacino, claritromicina, clindamicina, cloxacilina, doxiciclina, eritromicina, etambutol, bromohidrato de fenoterol, fluconazol, flunisolide, propionato de fluticasona, fumarato de formoterol, gatifloxacín, vacuna del virus de la influenza, bromuro de ípratropio, isoniazid, clorohidrato de isoproterenol, itraconazol, ketoconazol, ketotifen, levofloxacín, minociclina, montelukast (por ejemplo, montelukast sodio) , moxifloxacín, nedocromil sodio, nicotina, nistatina, ofloxacín, orciprenalina, oseltamivir, oseltamivir sulfato, oxtrifilma, penicilina, acetato de pirbuterol, pivampicilina, vacuna de conjugado de pneumococos, vacuna de polisacapdos de pneumococo, prednisona, pirazinamida, pfampin, salbutamol, salmeterol xmafoato, cromoglicato de sodio (cromolin sodio) , sulfato de terbutalina, terfenadina, teofiflina, triamcinolona acetonido, zafirlukast y zanamivir. Ejemplos de descongestionantes adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, pseudoefedpna, fenilefedrina, fenilefpna, fenilpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrma, xilometazolina, epinefrma, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina, y tetrahidrozolina . Ejemplos de expectorantes adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, guaifenesin, fosfato de codeina, y clorohidrato de isoproternol .
Ejemplos de agentes anti-fungales adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, anfotericin B, nistatina, fluconazol, ketoconazol, terbinafina, itraconazol, imidazol, triazol, ciclopirox, clotrimazol, y miconazol. Ejemplos de NSAIDs adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, ibuprofeno, aceclofenaco, diclofenaco, naproxeno, etodolac, flurbiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, suprofeno, fenbufen, fluprofeno, tolmetin sodio, oxaprozin, zomepirac, sulindac, indometacin, piroxicam, ácido mefenámico, nabumetona, meclofenamate sodio, diflunisal, flufenisal, piroxicam, ketorolac, sudoxicam y isoxicam. Por "inmnosupresor dependiente de inmunofilina no esteroideal " o "NsIDI" significa cualquier agente no esteroideal que disminuye la producción o secreción de citoquina proinflamatoria, se enlaza a una inmunofilina, o provoca una subregulación de la reacción proinflamatoria . Los NsIDIs adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de calcineurina, tales como ciclosporina, tacrolimus, ascomicina, pimecrolimus, así como otros agentes (péptidos, fragmentos de péptido, péptidos químicamente modificados, o péptido miméticos) que inhiben la actividad de la fosfatasa de calcineurina. NsIDIs también incluyen rapamicina (sirolimus) y everolimus, los cuales se enlazan a la proteína de enlace de FK506, FKBP-12, y la proliferación inducida por antígenos de bloque de qlóbulos blancos y secreción de citoquinas . Ejemplos de inhibidores COX-2 adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, rofecoxib, celecoxib, valdecoxib, lumiracoxib, meloxicam, y nimesulide. Ejemplos de esteroides adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen pero no se limitan a, fluorometalona, fluticasona mometasona, triamcinolona , betametasona, flunisolide, budesónido. beclometasona, budesónido, rimexolona, beloxil, prednisona, loteprednol, dexametasona y sus análoqos (por ejemplo, dexametasona beloxil) descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,223,493 y 5,420,120, incorporadas en la presente como referencia en sus totalidades . Ejemplos de agentes anti-infecciosos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, penicilinas y otros antibióticos de beta lactama, cefalosporinas, macrólidos, cetolidos, sulfonamidas, quinolonas, aminoglicósidos, y linezolid. Ejemplos de antimicrobianos no antibióticos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, taurolidina Ejemplos de estabilizadores de mastocitos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, cromolin y nedcromil sodio. Ejemplos de agentes mucolíticos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, acetilcisteína y alfa dornasa. Ejemplos de agentes antibióticos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, cefuroxima, vancomicina, amoxicilina y gentamicina. Ejemplos de antisépticos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, yodo, acetato de clorhexidina, hipoclorito de sodio e hidróxido de calcio. Ejemplos de anticolinérgicos adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, ipratropio, atropina, y escopolamina. Ejemplos de antagonistas de neurocinina adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, oximas, hidrazonas, piperidinas, piperazinas, aril alquil aminas, hidrazonas, nitroalcanos , amidas, isoxazolinas, quinolinas, isoquinolinas, azanorbornanos, naftiridinas, y benzodiazepinas, tales como aquellas descritas en las patentes de E.U.A. Nos. 5,798,359; 5,795,894; 5,789,422; 5,783,579; 5,719,156; 5,696,267; 5,691,362; 5,688,960; 5,654,316, incorporadas como referencia en la presente en sus totalidades. Ejemplos de inhibidores de 5-l?pox?genasa (5-LO) adecuados para su inclusión en las composiciones actuales incluyen, pero no se limitan a, zileuton, docebenona, piripost y tenidap. Las concentraciones, cantidades absolutas y cantidades relativas (esto es, relativas a la concentración o cantidad absoluta de azelastina o una sal del mismo, por ejemplo azelastina HCl) del uno o más agentes activos adicionales será familiar para alguien experto ordinario en la técnica. Por ejemplo, las cantidades de agentes activos adicionales (por ejemplo, uno o más esteroide (s ) , antagonistas de leucotrieno ( s ' antihistáminicos, descongestionante (s¡ NSAIDs, etc), pueden estar presentes en cualquier cantidad, por ejemplo alrededor de 0.01% hasta alrededor de 99% (por ejemplo, alrededor de 0.01%, alrededor de 0.1%, alrededor de 1%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o alrededor de 90%) . En una modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden (o consisten esencialmente de) una cantidad efectiva de azelastina (convenientemente clorohidrato de azelastina) junto con una cantidad efectiva de uno o más esferoides. Esferoides ejemplares incluyen aquellos discutidos anteriormente. En ciertas modalidades adecuadas, las composiciones comprenden además uno o más inqredientes adicionales, tales como uno o más excipientes, uno o más agentes que ocultan el sabor y/o uno o más agentes que incrementan la viscosidad. Tales composiciones se pueden formular como suspensiones o soluciones intranasales u oculares, con un pH de alrededor de 6.0 a 8.0. En otras modalidades, las composiciones se pueden formular como formulaciones de suministro oral (por ejemplo, tabletas o cápsulas) o suministro tópico, tales como aquellas descritas a lo larqo. Aunque la cantidad de azelastina se puede variar y ajustar adecuadamente por el técnico con experiencia ordinaria, está convenientemente contenida en las formulaciones intranasales u oculares en una cantidad de alrededor de 0.0001% hasta alrededor de 1.0% en peso, y más convenientemente desde alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.5% o lo más convenientemente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (por ejemplo, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%. 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%), de azelastina pura (calculada como la base libre de azelastina). La cantidad de esteroide (s) presentes en las diversas formulaciones se puede variar y ajustar adecuadamente por el técnico de experiencia ordinaria, y pueden estar presentes en cualquier cantidad, por ejemplo alrededor de 0.01% hasta alrededor de 99% (por ejemplo, alrededor de 0.01%, alrededor de 0.1%, alrededor de 1%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o alrededor de 90%) . Convenientemente la cantidad de esteroide es alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.5% en peso, más convenientemente alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1.0% en peso, o incluso más convenientemente alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.1% en peso (por ejemplo, alrededor de 0.01%, alrededor de 0.02%, alrededor de 0.03%, alrededor de 0.04%, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.06%, alrededor de 0.07%, alrededor de 0.08%, alrededor de 0.09%, o alrededor de 0.1% en peso) . Los esteroides preferidos para su uso en las formulaciones de la presente invención son "esteroides seguros." Como se usa en la presente, el término "esteroide seguro" significa un esteroide el cual trata la inflamación asociada por eosinófilos y neutrófilos, reduce la formación de papilas, y el cual es efectivo en el tratamiento de la inflamación, sin provocar una elevación clínicamente importante de la presión intraocular (IOP). Esteroides seguros ejemplares que se pueden usar en las diversas formulaciones de la presente invención, particularmente para suministro al usar un rocío nasal o sistemas de suministro de gotas oculares incluyen, pero no se limitan a, cualquier glucocorticoide el cual cubra la definición de esteroide seguro, que incluyen pero no se limitan a, fluorometalona, fluticasone (y sus conjugados, por ejemplo, propionato de fluticasona), rimexolona, loteprednol, dexametasona beloxil y sus análogos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,223,493 y 5,420,120, las descripciones de las cuales se incorporan como referencia en la presente en sus totalidades. "Esteroides seguros" y métodos adicionales para determinar cantidades apropiadas de tales agentes para inclusión en las presentes composiciones se describen en la patente de E.U.A. No. 6,649,602, la descripción de la cual se incorpora como referencia en la presente en su totalidad. Composiciones ejemplares de la presente invención que comprenden azelastina y un esteroide seguro comprenden alrededor de 0.1%-0.15% de azelastina, alrededor de 0.01%-0.1% de un esteroide seguro, y opcionalmente alrededor de 0.05%-0.15% de sucralosa. En otra modalidad, las composiciones farmacéuticas comprenden (o consisten esencialmente de) una cantidad efectiva de azelastina (convenientemente clorohidrato de azelastina) junto con una cantidad efectiva de uno o más esteroides, y también una cantidad efectiva de uno o más descongestionantes. En tales modalidades adecuadas, las composiciones comprende además uno o más ingredientes adicionales, tales como uno o más excipientes, uno o más agentes que ocultan el sabor y/o uno o más agentes que incrementan la viscosidad. Tales composiciones se pueden formular como suspensiones o soluciones intranasales u oculares, con un pH de alrededor de 6.0 a 8.0. En otras modalidades, las composiciones se pueden formular como formulaciones de administración oral o tópica, tales como aquellas descritas a lo largo. Las cantidades apropiadas de azelastina, esteroide y descongestionante se pueden determinar fácilmente por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Convenientemente, la cantidad de esteroide y azelastina usada estará en los rangos aquí descritos. La cantidad de descongestionante puede estar presente en cualquier cantidad, por ejemplo alrededor de 0.01% hasta alrededor de 99% (por ejemplo, alrededor de 0.01%, alrededor de.0.1%, alrededor de 1%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o alrededor de 90%) . Convenientemente la cantidad de descongestionante es alrededor de 0.05% hasta alrededor de 1.5% en peso, o más convenientemente en una cantidad de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% en peso. Además, las composiciones también pueden comprender sucralosa a alrededor de 0.05%-0.15%. En una modalidad adicional, las composiciones farmacéuticas comprenden (o consisten esencialmente de) una cantidad efectiva de azelastina (convenientemente clorohidrato de azelastina) junto con una cantidad efectiva de uno o más agentes adicionales anti-alérgicos y/o uno o más agentes anti-asmaticos . Agentes anti-alergias y anti-asmaticos ejemplares incluyen aquellos discutidos en la presente, que incluyen, pero no se limitan a, antagonistas del receptor Hl, antagonistas del receptor H3 y antagonistas de leucotpenos (por ejemplo, antagonistas de leucotpeno D4 ) . En tales modalidades adecuadas, las composiciones comprende ademas uno o mas ingredientes adicionales, tales como uno o mas excipientes, uno o mas agentes que ocultan el sabor y/o uno o mas agentes que incrementan la viscosidad. Tales composiciones se pueden formular como suspensiones o soluciones intranasales u oculares, con un pH de alrededor de 6.0 a 8.0. En otras modalidades, las composiciones se pueden formular para administración oral o pulmonar, tales como aquellas aquí descritas. Aunque la cantidad de azelastina se puede variar y ajustar apropiadamente por el técnico ordinariamente experto, esta convenientemente contenida en las formulaciones intranasales u oculares en una cantidad de alrededor de 0.0001% hasta alrededor de 1.0% en peso, y mas convenientemente desde alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.5% o lo mas convenientemente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (por ejemplo, alrededor de 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 0.10%, 0.11%, 0.12%, 0.13%, 0.14%, 0.15%), de azelastina pura (calculada como la base libre de azelastina) . La cantidad de uno o mas anti-alergicos y/o anti-asmaticos adicionales presentes en las diversas formulaciones se pueden variar y ajustar adecuadamente por el técnico ordinariamente experto y pueden estar presentes en cualquier cantidad, por ejemplo alrededor de 0.01% hasta alrededor de 99% (por ejemplo, alrededor de 0.01%, alrededor de 0.1%, alrededor de 1%, alrededor de 10%, alrededor de 20%, alrededor de 30%, alrededor de 40%, alrededor de 50%, alrededor de 60%, alrededor de 70%, alrededor de 80%, o alrededor de 90%) . Convenientemente la cantidad de estos compuestos adicionales estará en una cantidad de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 10% en peso, o más convenientemente en una cantidad de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% en peso. Además, las composiciones pueden comprender también sucralosa a alrededor de 0.05%-0.15%. Las composiciones adecuadas de la presente invención comprenden (o consisten esencialmente de), por ejemplo (los porcentajes de azelastina se refieren a porcentajes en peso de azelastina HCl u otra sal adecuada) : Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.01 % esteroide; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.01% esteroide; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.01% esteroide; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.01% esteroide; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.05! esteroide, Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.05! esteroide, Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.055 esferoide, Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.05! esteroide; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% esteroide; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1 % esteroide; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1 % esteroide; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% esteroide; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa, Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o tpamcinolona; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona; Alrededor de 0.15% de azelastma y alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1 % de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1 % de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1 % de azelastina y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1 % de montelukast; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1 % de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.1 % de azelastina y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.1 % de azelastina y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Al rededor de 0 . 1255 de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1! de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% .azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina alrededor de 0.1! de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina alrededor de 0.05! de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1 % NSAID; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% NSAID; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% NSAID; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1 % NSAID; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% NSAID; Alrededor de 0.1 % de azelastina y alrededor de 0.5% NSAID; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% NSAID; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% NSAID; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 10.0% NSAID; Alrededor de 0.1 % de azelastina y alrededor de 10.0% NSAID; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 10.0% NSAID; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 10.0% NSAID; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de .1% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1 % NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0! NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 1.0% NSAID y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 10.0% NSAID y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.05% de azelastina y alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.1% de azelastina y alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.125% de azelastina y alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofen y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.5% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 10.0% ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenac o naproxeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 1.0% descongestionante; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% ;steroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01! esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1 % esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01 % esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01 % esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1 % esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01! esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01 % esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1 % esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0 15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0. 05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0 .1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0. 125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0. 15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0. 05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05' esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01 % esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1 % descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1 % esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01 % esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05? esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa, Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 0.5% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0. 05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0 .1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0. 125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0. 15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de O.OS5 esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1í esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 1.0% descongestionante y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefriña; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefpna; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefriña; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefriña; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedpna o fenilefriña; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefrina; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefriña; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefriña; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona y alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefrina; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcmolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefpna y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o femlefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, tpamcinolona, alrededor de 0.1! de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, triamcmolona, alrededor de O . J de pseudoefedrina o fenilefrma alrededor de 0.1* de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido. triamcinolona, alrededor de 0.1! de pseudoefedpna o femlefrina y alrededor de O.l5 de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, triamcinolona, alrededor de 0.1! de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido. triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrína o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o femlefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedpna o fenilefrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona , alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.50% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1 % de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefpna y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefrma y alrededor de 0.1 % de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcmolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrma o fenilefrma y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefpna y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedpna o fenilefrma y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefpna y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0% de pseudoefedrina o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa ; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 1.0* de pseudoefedpna o fenilefrina y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotpeno; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.05! esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotpeno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05E esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotpeno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de O.l5 esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno, Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05' esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05' esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05' esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05* esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01' esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05s esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno, Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide y alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina. alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01* esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotríeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotríeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotríeno y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa, Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotpeno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.1% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 0.5% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1! esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa, Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% esteroide, alrededor de 5.0% de antagonista de leucotrieno y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1 % de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.1% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 0.5% de montelukast; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona y alrededor de 5.0% de montelukast ; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.05% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o tpamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o tpamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o tpamcmolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonido, o triamcmolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.1% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.1% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcmolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastma, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o tpamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0 . 05 % de azelast ma , alrededor de 0 . 05 % de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 0.5% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.01% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.05% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.05% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.1% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.125% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Alrededor de 0.15% de azelastina, alrededor de 0.1% de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesónido, o triamcinolona, alrededor de 5.0% de montelukast y alrededor de 0.15% de sucralosa; Formulaciones de disolución masticable y/u oralmente Formulaciones masticables Además de las formas de dosis sólida descritas a través de esta, la presente invención también proporciona formulaciones orales masticables. En ciertas de tales modalidades, la formulación comprende (o consiste esencialmente de) una cantidad efectiva de azelastina (por ejemplo, azelastina HCl) junto con excipientes apropiados que permiten que las formulaciones se mastiquen por el paciente. En modalidades adicionales, las formulaciones pueden comprende además agentes que oculan el sabor o endulzantes, tales como aquellos descritos en la presente. En una modalidad, la usa la sucralosa en las formulacioens masticables. Los agentes adicionales activos, tales como aquellos descritos en la presente, también pueden agregarse opcionalmente a las formulaciones masticables. Las cantidades de azelastina, otros agentes opcionales activos (por ejemplo, esteroides, descongestionantes, antagonistas de leucotrieno, y combinaciones de los mismo) , y agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa) en las formulaciones masticables de la presente invención se determinan fácilmente por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica, e incluye aquellas cantidades y combinaciones descritas en la presente. Por ejemplo, las formulaciones masticables de la presente invención comprenden (o consisten esencialmente de) alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% azelastina, opcionalmente alrededor de 0.01% hasta alrededor de 10% otros agentes activos (o más como se requiere), y alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% sacralosa. Tales formulaciones masticables son especialmente útiles en poblaciones de pacientes donde el cumplimiento es un resultado, tal como niños, viejos, y pacientes quien puede tener dificultad al tragar o usar formulaciones en rocio/inhalables . Las formulaciones pueden también contener colorantes para mejorar la apariencia de las formulaciones masticables, especialmente porque una coloración atractiva impartida por un colorante puede mejorar el cumplimiento del paciente. Las cantidades relativas de los colorantes seleccionados variara dependiendo sobre el matiz particular de los colorantes individuales y el color resultante deseado. Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable estándar se puede usar en las formulaciones de tableta masticable que proporciona compresión adecuada tal como diluyentes (por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, lactosa, sacarosa, y azucares comprimibles tal como DiPac® (sacarosa dextrinizada) , disponible de Austin Products Inc. (Holmdel, NJ. ) , aglutinantes, desintegrantes, división o agentes de incremento de volumen (por ejemplo, polivinil polipirrolidona, sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol disponible de FMC BioPolimer, Philadelphia, Pa . ) , almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosas microcristalina, tal como Avicel™ PH 101 o Avicel™ CE-15 (un microcristalino modificado con goma de guar) , ambos disponibles de FMC BioPolimer, (Philadelphia, Pa . ) , agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), y agentes de flujo (por ejemplo, dióxido de silicón coloidal, tal como Cab-O-Sil M5® disponible de Cabot Corporation, Kokomo, Lad.).
Las cantidades apropiadas de edulcorantes (por ejemplo, sacralosa) usadas en las formulaciones masticables, serán familiares a, y se pueden determinar fácilmente por, aquello expertos en la técnica. En ciertas modalidades, los edulcorantes están presentes en una cantidad desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% (por ejemplo, alrededor de 0.05%, alrededor de 0.1%, alrededor de 0.125%, alrededor de 0.15%, alrededor de 0.2%, alrededor de 0.3%, alrededor de 0.4%, alrededor de 0.5%, alrededor de 0.6%, alrededor de 0.7%, alrededor de 0.8%, alrededor de 0.9%, alrededor de 1%, alrededor de 1.25% alrededor de 1.5%, alrededor de 1.75%, alrededor de 2%, alrededor de 2.25%, alrededor de 2.5%, alrededor de 2.75%, alrededor de 3%, alrededor de 3.25%, alrededor de 3.5%, alrededor de 3.75%, alrededor de 4%, alrededor de 4.25%, alrededor de 4.5%, alrededor de 4.75% o alrededor de 5%). Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica apreciaran que la cantidad de edulcorantes puede variar dependiendo de la firmeza de los edulcorantes particulares usados y los niveles aprobados por las autoridades reguladoras para usar en productos farmacéuticos. Ciclodextrinas apropiadas para usar en las formulaciones masticables de la presente invención incluyen ciclodextrinas a, ß, o y, o derivados alquilados o hidroxialquilados del mismo, tal como heptakis (2 , 6-di-o-metil ) -ß-ciclodextrina (DIMEB) , ß-ciclodextrina aleatoriamente metilada (RAMEB) , y ß-ciclodextrina hidroxipropilado (HPßCD) . Una ciclodextrina adecuada es ß-ciclodextrina (disponible de Cerestar USA, Inc., Hammond, Ind. o de Roquette America, Inc., Keokuk. IA bajo el nombre comercial Kleptose™) . Si se desea, el complejo de la substancia activa con ciclodextrina se puede preparar por adelantado, por ejemplo, al ablandar o granular la azelastina y cualquier substancia activa adicional y la ciclodextrina en la presencia de agua, o al preparar una solución acuosa que contiene la azelastina y cualquier substancia activa adicional y la ciclodextrina en la relación molar deseada. Alternativamente, la azelastina y cualquier substancia activa adicional y la ciclodextrina simplemente puede ser mezclada con otros excipientes y adyuvantes. La relación molar de la azelastina y cualquier substancia activa adicional a ciclodextrina es adecuadamente desde alrededor de 1.0: 1.0 hasta alrededor de 4.0:1.0. Un proceso de fabricación típico para hacer ya sea una tableta masticable de capa sencilla o bi-capa generalmente implica la mezcla de los ingredientes deseados para formar una distribución uniforme de la azelastina (y cualquiera de otros agentes activos), excipientes (por ejemplo, agentes colorantes y saborizantes así como otros) . Si se desea, un complejo de inclusión de la azelastina y cualquiera de otros agentes activos y ciclodextrina (por ejemplo, ß-ciclodextrina) se pueden formar posterior a mezclar en la mezcla por ablandamiento de la azelastina y cualquiera de otros agentes activos y ciclodextrina en la presencia de agua en un mezclador planetario durante alrededor de 20 minutos. La mezcla se seca entonces en un horno de secado. Después de secar, el complejo se mezcla con cualquier mezcla de color/saborizante . La mezcla se comprime entonces en una tableta de capa sencilla o bi-capa usando métodos estándar bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, prensa de tableta Kilian T-100 o prensa de bi-capa rotatoria Courtoy 292/43). Los agentes colorantes y saborizantes se pueden agregar a ambas capas para formar una presentación uniforme de la tableta. Los métodos para la preparación de tabletas masticables y diversos componentes para usar en las tabletas se pueden encontrar en todas partes de la sección de descripción detallada y los Ejemplos de Publicación de Patente de E.U.A No. 2003/0215503, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia para todos los propósitos. Adicionalmente tabletas que se disuelven masticablemente/oralmente, y métodos para su fabricación, se describen en la Publicación de Patente de E.U.A No. 2004/0265372 y Patente de E.U.A No. 6,270,790, la descripción de cada una de las cuales se incorporan en la presente como referencia para todos los propósitos.
Tabletas oralmente desintegrables En otra modalidad, la presente invención proporciona tabletas oralmente desintegrables/orodispersables, tal como aquellas descritas en la Patente de E.U.A No. 6,723,348, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos. Las tabletas oralmente desintegrables/orodispersables apropiadas desintegradas en la cavidad bucal durante el contacto con saliva formando una suspensión de fácil tragado. Tales tabletas comprenden (o consisten esencialmente de) azelastina (por ejemplo, azelastina HCl), y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales (tal como aquellos descritos en la presente), en la forma de granulos recubiertos, y una mezcla de excipientes que comprenden al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y opcionalmente un agente de incremento de volumen, un agente antiestético (flujo de fluido), un agente permeabilizante, agentes que oculta el sabor/edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes. En ciertas de tales modalidades, las tabletas desintegrantes/orodispersables comprenden el agente que oculta el sabor sucralosa. Las cantidades de azelastina, otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esferoides, descongestionantes, antagonistas de leucotpeno, y combinaciones de los mismo) , y agentes humectantes (por ejemplo, sucralosa) en las formulaciones de tableta oralmente desintegrables de la presente invención se determinan fácilmente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en la presente. Por ejemplo, las formulaciones de tableta oralmente desintegrables de la presente invención comprenden alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% azelastina, opcionalmente alrededor de 0.01% hasta alrededor de 10% otros agentes activos (o mas como se requiere), y alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% sucralosa. En modalidades apropiadas, las partículas/granulos de azelastina (y cualquiera de otros agentes activos opcionales) tienen un tamaño de partícula tal que alrededor de 100% de las partículas tienen un tamaño promedio de menos de alrededor de 50 µm. En tales modalidades apropiadas, azelastina (y cualquiera de otros agentes activos opcionales) se presentan como granulos recubiertos. En una modalidad, las tabletas desintegrantes de conformidad con la invención comprenden granulos recubiertos de azelastina (y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (tal como azelastina HCl), un agente que oculta el sabor tal como sucralosa, y una mezcla de excipientes, la relación de la mezcla de excipientes a los granulos recubiertos adecuadamente es alrededor de 0.4:1 hasta alrededor de 9:1, más adecuado alrededor de 1.5:1 hasta alrededor de 5:1, o alrededor de 2 hasta 3 partes por peso, la mezcla de excipientes adecuadamente comprende: al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante, y opcionalmente un agente permeabilizante, un agente de incremento de volumen, un agente antiestático, agentes saborizantes y uno o más agentes colorantes. En modalidades apropiadas, el agente desintegrante se selecciona del grupo que consiste de croscaramelosa, disponible como por ejemplo, Ac-di-sol™, crospovidona adecuada como por ejemplo, Kollidon CL™, glicolato de almidón de sodio y mezclas de los mismos. De conformidad con una modalidad de la invención, el diluyente soluble es un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y está ya sea en la forma de un producto directamente comprensible con un tamaño de partícula promedio de alrededor de 100 hasta 500 µm, o en la forma de un polvo con un tamaño de partícula promedio de menos de alrededor de 100 µm, este poliol apropiadamente se selecciona del grupo que consiste de manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. La proporción de agente desintegrante apropiado es desde alrededor de 3 hasta alrededor de 15% en peso, por ejemplo, alrededor de 5 hasta alrededor de 15% en peso, y en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante está presente entre alrededor de 1 y alrededor de 10% en peso, por ejemplo, alrededor de 5 hasta alrededor de 10% en peso, y la proporción de agente diluyente soluble es alrededor de 30 hasta alrededor de 90% en peso, por ejemplo, alrededor de 40 hasta alrededor de 60% en peso, con base en cada caso en el peso de la tableta. Lubricantes apropiados para uso en las tabletas desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato estearil de sodio, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), leucina, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. La cantidad de lubricante generalmente es desde alrededor de 0 hasta alrededor de 3%, por ejemplo, desde alrededor de 1 hasta alrededor de 2% en peso, con base en el peso de la tableta. El lubricante se puede dispersar dentro de la mezcla de excipientes, o de conformidad con una modalidad, rociando sobre la superficie externa de la tableta. Así, de conformidad con una modalidad de las tabletas desintegrantes de la invención, el lubricante es en forma de polvo y es, al menos en parte, dispuesto en la superficie de las tabletas. El agente permeabilizante permite la creación de una red hidrofílica que facilita la penetración de saliva y por lo tanto ayuda a la desintegración de la tableta. El agente permeabilizante apropiado incluye, pero no se limitan a, sílice con una alta afinidad para solventes acuosos, tal como sílice coloidal (Aerosil™), sílice precipitado (Syloid™ FP 244), maltodextrinas, ß-ciclodextrinas y mezclas de los mismos. La cantidad de agente permeabilizante apropiado está entre alrededor de 0 y alrededor de 5%, por ejemplo, desde alrededor de 0.5 hasta alrededor de 2% en peso, con base en el peso de la tableta. Un agente de incremento de volumen se puede incorporar en la mezcla de excipientes. Agentes de incremento de volumen apropiados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón modificado o celulosa microcristalina. Un agente antiestático se puede también incorporar como una ayuda de flujo. Agentes antiestáticos apropiados incluyen, pero no se limitan a, talco micronizado o no micronizado, sílice fumado (Aerosil™ R972), sílice coloidal (Aerosil™ 200), sílice precipitado (Syloid™ FP 244), y mezclas de los mismos. De conformidad con una de tal modalidad de la invención, los granulos de azelastina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales tal como aquellos descritos en la presente) se caracterizan en que los granulos son cubiertos y comprenden microcristales de azelastina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, azelastina HCl), sucralosa, al menos un aglutinante, y opcionalmente un agente diluyente, un agente antiestático, y un agente colorante. Además, los excipientes de granulación pueden también incluir agentes desintegrantes y/o tensoactivos. Aglutinantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, polímeros celulósicos, tal como etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetil celulosa, polímeros acrílicos, tal como copolímero acrilato amoniometacrilato insoluble, poliacrilato o copolimero polimetacrilico, povidonas, copovidonas, polivinilalcoholes, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilen glicol, por ejemplo un polímero acrílico, tal como Eudragit™ ElOO, y mezclas de los mismos. Opcionalmente, con objeto de aumentar la granulación de la azelastina (y uno o más agentes activos adicionales) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un agente diluyente se puede usar. Los agentes diluyentes apropiados incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato de dicalcio, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 átomos de carbono, tal como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, aminoácidos farmacéuticamente aceptables, tal como glicina, y sus mezclas. En una modalidad, un granulo de azelastma o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (asi como cualquiera de los agentes activos adicionales, tal como aquellos descritos en la presente) , pueden ser en la forma de un núcleo de microcpstales granulados de azelastma, recubiertos con al menos una capa que comprende azelastina. Tal núcleo recubierto se caracteriza en que el núcleo y la capa comprenden cada uno desde 70% hasta 95%, preferiblemente 80% hasta 95% en peso de azelastma, o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, el balance a 100% esta formado con al menos un aglutinante y opcionalmente sucralosa, y que el núcleo recubierto es adecuadamente una esfera. Ver por ejemplo, Solicitud de patente Francesa FR 00 14803, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia. En una modalidad de la invención, los granulos pueden comprender (o consisten esencialmente de): desde alrededor de 10% hasta alrededor de 95%, por ejemplo, desde alrededor de 50% hasta alrededor de 70% de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, azelastina HCl) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tal como aquellos descritos en la presente, en la mayoría alrededor de 20% en peso del aglutinante, relativo al peso de azelastina, o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en la mayoría alrededor de 5%, apropiadamente alrededor de 2% en peso del agente antiestático, relativo al peso de los granulos, apropiadamente alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% sucralosa y opcionalmente un agente diluyente para el balance a 100%. Los granulos se pueden también recubrir con una composición recubierta que comprende al menos un polímero recubierto seleccionado del grupo que consiste de polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. Entre los polímeros celulósicos, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), se pueden usar. Entre los polímeros acrílicos, copolímero acrilato amonio-metacrilato insoluble (Eudragit™ RL100 o RSlOO o Eudragit™ RL30D o RS30D) , poliacrilato (Eudragit™NE30D) , o copolímeros metacrílicos (por ejemplo, Eudragit™ L100-55 Eudragit™ L30D, Eudragit™ ElOO y Eudragit™ EPO) se pueden usar, solos, en combinación, o en mezcla con polímeros dependientes de pH . El Eudragit™ ElOO o una mezcla de Eudragit™ EPO y Eudragit™ NE30D se usan apropiadamente. En una modalidad, el aglutinante y el polímero recubierto son el mismo polímero. Opcionalmente, los agentes permeabilizantes, plastificantes, agentes solubles, agentes desintegrantes y tensoactivos, se pueden agregar como aditivos recubiertos. Los plastificantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilacetato, trietilcitrato (Eudraflex™) , etilftalato, o mezclas de los mismos. El plastificante se usa en proporciones de cómo más de alrededor de 30%, preferiblemente 10% en peso de los polímeros recubiertos. Los agentes solubles apropiados incluyen polioles que tienen menos de 13 átomos de carbono. Los tensoactivos pueden ser un aniónico, noniónico, catiónico, zwiteriónico o tensoactivo amfotérico. Los agentes desintegrantes apropiados incluyen, pero no se limitan a, croscarmelosa, disponible como por ejemplo Ac-di-sol™, crospovidona disponible como por ejemplo, Kollidon CL™, y mezclas de los mismos. Apropiadamente, los granulos recubiertos de conformidad con la presente invención tienen una distribución de tamaño de partícula entre alrededor de 150 µm y alrededor de 500 µm, más apropiadamente entre alrededor de 150 µm y alrededor de 425 µm, tal que al menos 50%, más apropiadamente al menos 70% de los granulos tienen un tamaño de partícula en el rango entre alrededor de 150 y alrededor de 425 µm, y menos de 15% de los granulos tienen un tamaño de partícula menos de alrededor de 150 µm.
En una modalidad, los granulos recubiertos de conformidad con la invención comprenden: desde alrededor de 10% hasta alrededor de 95%, preferiblemente alrededor de 40 hasta alrededor de 75% de granulos de azelastina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, apropiadamente azelastina HCl y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales opcionales, tal como aquellos descritos en la presente, sucralosa desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5%, desde alrededor de 5 hasta alrededor de 90%, apropiadamente alrededor de 10 hasta alrededor de 70% y aún más apropiadamente desde alrededor de 25 hasta alrededor de 55% de un polímero recubierto, tal como Eudragit™ ElOO, los porcentages se expresan por peso relativo al peso de los granulos de azelastina, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, desde alrededor de 0 hasta alrededor de 10% de un agente permeabilizante, tal como sílice coloidal, los porcentages se expresan por peso relativo al peso del polímero recubierto.
Formulaciones Efervescentes En otra modalidad, la presente invención proporciona un sólido, efervescente, forma de dosis rápidamente disuelta de azelastina por la administración oral, tal como se describe en la Patente de E.U.A No. 6,245,353, la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. En una tal modalidad, la formulación efervescente comprende (o consiste esencialmente de) (a) azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, azelastina HCl), y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tal como aquellos descritos en la presente, (b) una base efervescente que comprende al menos uno de (i) al menos uno de (1) un ácido orgánico comestible y (2) una sal del mismo, (ii) al menos un carbonato y bicarbonato de un metal alcalino y un metal alcalinoterreo, y (c) opcionalmente un ingrediente auxiliar farmacéuticamente aceptable. En ciertas modalidades apropiadas, las formulaciones efervescentes además comprenden uno o más agentes que ocultan el sabor, tal como sucralosa, y/u otros agentes que ocultan el sabor descritos en la presente. Las cantidades de azelastina, otros agentes activos opcionales (por ejemplo, esteroides, descongestionantes, antagonistas de leucotrieno, y combinaciones de los mismos), y agentes humectantes (por ejemplo, sucralosa) en las formulaciones efervescentes de la presente invención se determinan fácilmente por aquellos de experiencia ordinaria en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en la presente. Por ejemplo, las formulaciones efervescentes de la presente invención comprenden alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% azelastina, opcionalmente alrededor de 0.01% hasta alrededor de 10% otros agentes activos (o más si se requiere), y alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% sucralosa. Una solución o suspensión de azelastina o sal de la misma se forma al agregar agua para las tabletas efervescentes solubles o dispersables o granulos solubles, con evolución de gas C02. La solución o suspensión efervescente resultante puede ingerirse muy fácilmente, aún por pacientes que tienen dificultades para tragarla. La tableta de rápida desintegración también puede administrarse como desintegrantes directamente en la cantidad. Una liberación rápida del ingrediente activo es de importancia particular aquí, para asegurar un rápido comienzo de la acción . Los agentes efervescentes capaces de la liberación de C02, el cual puede usarse en la presente invención, incluye carbnatos de metal alcalino o bicarbonatos de metal alcalino, tales como carbonato de sodio o bicarbonato de sodio. Los agentes para inducir la liberación de C02 los cuales se emplean adecuadamente son ácidos orgánicos comestibles, o sus sales acidas, las cuales están presentes en forma sólida y las cuales pueden formularse con el ingrediente activo de azelastina y los otros ingredientes auxiliares (así como cualesquiera otros agentes activos) para proporcionar granulos o tabletas, sin evolución prematura de C02. Los ácidos orgánicos comestibles los cuales pueden usarse incluyen por ejemplo, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maléico o ácido cítrico. Las sales acidas farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sales de ácidos polibásicos los cuales se presentan en forma sólida y en los cuales al menos una función de ácido está todavía presente, tal como dihidrógeno de sodio o fosfato ácido de disodio o citrato de monosodio o disodio. En una modalidad, la presente invención proporciona formulaciones de azelastina efervescentes incluyendo las formulaciones y composiciones descritas en la presente, que tienen una base efervescente que comprende (a) una mezcla de carbonato de calcio con un ácido comestible orgánico; (b) una mezcla de carbonato de calcio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio y un ácido comestible orgánico; o (c) una mezcla de bicarbonatos de sodio, carbonato de sodio y un ácido comestible orgánicos. Las tabletas de azelastina efervescentes solubles o dispersables o los granulos solubles adecuadamente comprenden (o consisten esencialmente de) desde alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 10 azelastina (o sal de la misma, por ejemplo, HCl de azelastina) y desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 5000 mg, adecuadamente desde alrededor de 500 mg hasta alrededor de 3000 mg de una base efervescente, opcionalmente, junto con otros agentes activos (tales como aquellos descritos en la presente) y excipientes, incluyendo agentes que ocultan el sabor tales como sucralosa, adecuadamente a alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5%. La base efervescente adecuadamente comprende desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 500 mg de iones de calcio como, por ejemplo, carbonato de calcio, y desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 1500 mg de ácido cítrico y/o sus sales. En otra modalidad, la base efervescente comprende desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 2000 mg de bicarbonato de sodio, desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 200 mg de carbonato de sodio y desde 20 mg hasta alrededor de 1500 mg de ácido cítrico y/o desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 500 mg de ácido tartárico. Una composición adecuada adicional de la base efrvescente comprende desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 500 mg de bicarbonato de sodio, desde alrededor de 20 mg hasta alrededor de 100 mg de carbonato de sodio, y desde alrededor de 50 mg hasta alrededor de 750 mg de carbonato de calcio y desde alrededor de 100 mg hasta alrededor de 1500 de ácido cítrico. Las tabletas solubles/dispersables pueden prepararse por procesos conocidos para preparar bases efervescentes, tales como aquellas descritas en Patente de EUA No. 6,245,353, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
Películas que se di suelven/ consumen oralmente Otra modalidad de la presente invención se dirige a una película fisiológicamente aceptable que es particularmente bien adaptada para disolverse en la cavidad oral de un animal de sangre caliente incluyendo humanos, y adherido a la mucosa de la cavidad oral, para permitir la administración de azelastina o una sal de la misma, por ejemplo, HCl de azelastina, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente. Tales películas fisiológicamente aceptables para uso de acuerdo con este aspecto de la presente invención se describen en la Solicitud de Patente de EUA No. 2004/0247648, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En una modalidad de la presente invención, una película que se disuelve/consume oralmente comprende un almidón modificado, azelastina o una sal de los mismos, por ejemplo, HCl de azelastina, y opcionalmente un o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente, adecuadamente, uno o más agentes que ocultan el sabor, tales como sucralosa, y opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua. Las cantidades de azelastina, otros agentes activos opcionales (por ejemplo esteroides, descongestionantes, antagonistas de leucotrieno, y combinaciones de los mismos), y agentes edulcorantes (por ejemplo, sucralosa) en las formulaciones de película que se disuelve/consume oralmente de la presente invención son fácilmente determinables por aquellos de experiencia ordinaria en el arte, y incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas en la presente. Por ejemplo, las formulaciones de película que se disuelven/consumen oralmente de la presente invención compreneden alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 10 mg de azelastina, opcionalmente alrededor de 0.5 mg hasta alrededor de 10 mg de otros agentes activos, y alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa. Las películas consumibles de la presente invención pueden comprender uno o más de los siguientes ingredientes: agua, agentes antimicrobiales, agentes formadores de película adicional o polímeros solubles en agua, agentes plastificantes, saborizantes, agentes precipitantes de azufre, agentes estimulantes de saliva, agentes de enfriamiento, tensoactivos, agentes estabilizadores, agentes emulsificadores, agentes espesantes, agentes enlazadores, agentes colorantes, triglicéridos, óxidos de polietileno, propilen glicoles, agentes que ocultan el sabor adicional o edulcorantes, fragancias, conservadores y los similares, como se describen en la Patente de EUA No. 6,596,298, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. En tal modalidad, las películas consumibles de la presente invención incluyen un almidón modificado. Los almidones modificados usados de acuerdo con la presente invención pueden prepararse por almidones no modificados modificados mecánicamente, químicamente o térmicamente. Por ejemplo, los almidones modificados pueden prepararse por almidones químicamente tratados para producir, por ejemplo, almidones tratados por ácido, almidones tratados por enzima, almidones oxidados, almidones de enlace cruzado, y otros derivados de almidón. Los almidones adecuados para modificación para producir almidones modificados pueden obtenerse de productos naturales tales como maíz, papas, tapioca así como formas modificadas genéticamente de los mismos tales como amilosa alta y maíz ceroso así como variedades de sorgo. Los ejemplos de almidones modificados para uso en la practica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, almidones de maíz modificados, almidones de tapioca modificados, almidones de papa y/o maíz hidrolizados por ácido y enzima, almidones oxidados por hipoclorito, ácido-almidones adelgazantes, almidones etilados, almidonres de enlaza cruzado, almidones de tapioca hidroxipropilados, almidones de maíz hidroxipropilados, almidones modificados pregelatinizados, y los similares. Los almidones modificados preferidos se seleccionan de almidones de maíz modificados pregelatinizados y almidones de tapioca modificados pregelatinizados.
Los ejemplos representativos de almidones modificados comercialmente disponibles útiles en la presente invención incluyen almidones modificados PURE-COTE™ tales como PURE-COTE™ B793 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado) y PURE-COTE™ B795 (un almidón de maíz modificado pregelatinizado), por ejemplo, disponible de Grain Processing Corporation, 1600 Oregon Street, Muscatine, Iowa 52761-1494 USA. En una de tal modalidad de la presente invención, el almidón modificado está presente en cantidades determinadas desde alrededor de 1% hasta alrededor de 90% por peso, en otra modalidad alrededor de 10% hasta alrededor de 90% por peso, y todavia en otra modalidad desde alrededor de 35% hasta alrededor de 80% por peso en la película. El almidón modificado puede ser incluido en la película sola u opcionalmente en combinación con una película en agua adicional formando polímeros tales como estos seleccionados de, por ejemplo, pullulano, celulosa de hidroxipropilmetil, celulosa de hidroxietil, celulosa de hidroxipropil, pirrolidona de polivinil, celulosa de carboximetil, alcohol polivinil, alginato de sodio, glicol de polietileno, goma tragacanth, goma guar, goma acacia, goma arábica, ácido poliacrílica , copolimeros carboxivinil , amilosa, almidón de amilosa alto, hidroxipropilato de almidón de amilosa alto, pectin, dextrin, quitina, quitosán, levan, elsinan, colágeno, gelatin, zeína, gluten, aislado de proteína soya, aislado de proteína de suero, caseína y combinaciones de los mismo. Un preferido polímero soluble en agua es pululano. La cuenta de polímero soluble en agua típicamente es arriba de alrededor 99% por peso, convenientemente arriba de 80% por peso, mas convenientemente arriba de alrededor de 50% por peso, todavía mas convenientemente arriba de alrededor de 40% por peso en la película.
Formulaciones de Liberación Sostenida En otra modalidad, la presente invención provee formulaciones de azelastina de liberación sostenida, tales como las formulaciones y composiciones que se describen en la presente, el cual también comprende un agente que enmascara el sabor, tal como sucralosa. En una modalidad adicional, tales formulaciones de liberación sostenida de la presente invención puede además comprender uno o más agentes activos adicionales, tales como estos descritos en la presente. Métodos para preparar tabletas de liberación sostenida, cápsulas, capsuletas, peletizados y los similares, como bueno excipientes para el uso en las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención, son bien conocidos en el arte, y puede ser encontrado, por ejemplo, de la sección de descripción detallada y los ejemplo de U.S. Patente No. 5,271,296, la descripción la cual se incorporada en la presente como referencia en para todos los propósitos. Como se discute en U.S Patente No 5,271,946 las formulaciones de liberación sostenidas de la presente invención puede ser obtenida como sigue: l. A través del enlace de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, HCL azelastina), y opcionalmente uno o mas agentes activos adicionales tales como estos se describen en la presente, a intercambiadores de cationes fisiológicamente aceptables. La siguiente puede, por ejemplo, ser usada como tales intercambiadores de cationes: resinas acrílico y metacplico con protones intercambiables, grupos de ácido: COO~ por ejemplo Amberlito™ IRP-64 resina Polistireno con intercambibles Na+, grupos de ácido: S03~, por ejemplo Amberlito™ IRP.69. 2. El revestimiento de partículas ingrediente activo, granulato o granos peletizados o tabletas que contienen azelastina con revestimientos de la siguiente substancias, o mezclas de las siguientes substancias: celulosa hidroxipropilmetil, eftalato-o acetato de sucinato; celulosa-almidón, como buen eftalato de acetato de polivinil; celulosa carboximetil; hipromelosa; acetato de almidón carbopol; acetato de celulosa; acetato de polivinil; eftalato de metilcelulosa, sucinato de metilcelulosa, sucinato de eftalatocelulosa metil como buen ester medio de acido eftalico de metil celulosa; zein; celulosa de etil como buen sucinata etil celulosa; shellac; gluten; etilcarboxietil celulosa; etacrilato-copolímero anhídrido del ácido maleico; copolímero éter metil vinil anhídrido del ácido maleico, copolimerizato del ácido esterol; anhídrido del ácido 2-etilhexilacrilato : copolímero de acetato vinil del ácido crotonico, ácido glutaminico/ester del ácido glutaminic, glicerin celulosa carboximetiletil mono-octanoato; sucinato de acetato de celulosa; grasientos, aceites, rabias, alcoholes grasientos, polimerizatos aniónico del ester del ácido metacíclico (Eudragit™L, Eudragit™S) ; copolimerizatos de acrílico y esteres del ácido metacrílico con un contenido de un grupo de amonio inferior (Eudragit™RS) , así como copolímeros de acrílico y ester del ácido metacríliico y metacrilato de amonio trimetil (Eudragit™RL) , copolimerizatos de etil del ácido acrílico y ester de metilo del ácido metacrílico 70:30 (Eudragit™NE 30 D) , copolimerizatos del ácido, acrílico, ácido metacrílico como bien de estos ester (radio de los grupos carboxilo al grupo de ester por ejemplo 1:1) (Eudragit™L 30 D) . Tales formulaciones de liberación sostenida también pueden contener suvizantes convencionales (por ejemplo, sebacato de dibutilo, esteres de ácidos cítrico y tartárico, glicerina y esteres de glicerina, esteres de ácidos itálicos y sustancias similares). También es posible agregar sustancias solubles en agua tales como polietilen glicoles, polivinilpirrolidona, copolimerizados de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa. La adiciónde sólidos tales como talco y/o estearato de magnesio al recubrimiento también es posible. Los ácidos orgánicos (tales como por ejemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido maleico, fumárico, ascórbico) también se pueden incorporar en los granos de paletizado, granos granulados o tabletas. 3. Recubrimiento de los discos prensados, tabletas, granulados que contienen la azelastina o sal del mismo, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos aquí descritos, y una o más sustancias osmóticamente activas, (por ejemplo, manitol, sorbitol y los similares) con una membrana semi-permeable, por ejemplo, del 70 al 90% en peso de acetato de celulosa e hidroxipropilmetil celulosa o hipromelosa (30 al 10% en peso) . Otras sustancias osmóticamente activas que se pueden usar incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos o sustancias solubles las cuales generan un gradiente de presión osmótica en comparación con el líquido de salida por medio de la pared semi-permeable. Los agentes osmóticamente activos o compuestos osmóticamente activos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfato ácido de potasio, urea, sacarosa y los similares. Otros agentes osmóticamente activos se describen en las patentes de E.U.A. Nos. 3,854,770, 4,077,407 y 4,235,236, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades. Los materiales semi-permeables que se pueden usar como polímeros para osmosis y osmosis inversa son, por ejemplo: acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de ß-glucano, acetaldehído dimetil acetato, acetato de celulosa y etil carbamato, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, ftalato de acetato de celulosa, metil carbamato de acetato de celulosa, succinato y acetato de celulosa, acetato dimetilamino acetato de celulosa, cloroacetato del acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanato de celulosa, acetato valerato de celulosa, acetato p-toluensulfonato de celulosa, acetato butirato de celulosa, etil celulosa, polímeros selectivamente permeables los cuales se forman por una precipitación conjunta de un policatión y un polianión como se describe en las patenetes de E.U.A. Nos. 3,173,876, 3,276,586, 3,541,005, 3,541,006 y 3,546,142, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia en sus totalidades. Los recubrimientos de este tipo en membranas semi-permeables también se pueden efectuar de acuerdo a las patentes de E.U.A. Nos. 4,455,143 y 4,449,983, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente como referencia. La proporción de sustancia osmóticamente activa puede ser desde alrededor de 10 a alrededor de 800 partes en peso, convenientemente alrededor de 20 a alrededor de 600, y más convenientemente alrededor de 50 a alrededor de 400 partes en peso, con base en 1 parte en peso of azelastina. La cantidad de sustancias de recubrimiento aplicadas es tal que la membrana semi-permeable es alrededor de 50 a alrededor de 500 µm, convenientemente alrededor de 100 a alrededor de 300 µm de grueso. 4. Alojamiento de o enlace de azelastina (o sal del mismo) y/o algunos otros agentes activos adicionales opcionales a las siguientes sustancias o mezclas de estas sustancias : Grasas digeribles, tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados, C8H?602 a C18H36?2, y mezclas de los mismos, aceite de cacahuate y aceite de cacahuate hidratado, aceite de ricino y aceite de ricino hidratado, aceite de olivo, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón y aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de hígado de bacalao, mezclas de mono-, di- y triésteres de ácido plamítico y esteárico con glicerina, trioleato de glicerina, estearato de diglicol, ácido esteárico. Grasas no digeribles o sustancias tipo grasas, por ejemplo, esteres de ácidos grasos alifáticos saturados o insaturados (2 a 22 átomos de carbono, en particular 10 a 18 átomos de carbono) con alcoholes alifáticos monovalentes (1 a 20 átomos de carbono), cera de carnauba, cera de abejas, alcoholes grasos (cadena lineal o ramificada) de longitud de cadena C8H?7OH a C30H6?OH, en particular C12H5?H a C24H49OH. Polímeros tales como alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, ácido poliacrílico (Carbopol™) ; polimerizados aniónicos de esteres del ácido acrílico y ácido metacrílico (Eudragit™L, Eudragit™S), copolimerizados de de esteres del ácido acrílico y ácido metacrílico con metacrilato de trimetil amonio (Eudragit™RL, Eudragit™RS) . Copolimerizados de acrilatos de etilo y metil metacrilatos (Eudragit™NE 30 D) , así como de ácido acrílico, ácido metacrílico así como esteres de los mismos (relación de grupos carboxilo libres a los grupos éster 1:1) (Eudragit™L 30 D) , polietileno, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico, copolímeros de pacido láctico y ácido glicólico (fabricante: Boehringer Ingelheim), copolímeros de ácido láctico y óxido de etileno, copolímeros de ácido glicólico y óxido de etileno, copolímeros de ácido láctico y ácido hidroxibutírico, hidroxipropilmetil celulosa- ftalato o -acetato succinato; acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de almidón así como acetato ftalato de polivinilo; carboximetil celulosa; metilcelulosa ftalato, succinato, -ftalato succinato, éster medio del ácido metil celulosa ftálico; zeína; etil celulosa; laca, gluten; etilcarboxietil celulosa; copolímero de anhídrido de ácido maleico y etacrilato; copolímero del éter de metil vinilo del anhídrido del ácido maleico; copolimerizado del ácido estireno maleico; anhídrido de ácido maleico y 2-etilhexil acrilato; copolímero del acetato de vinilo y ácido crotónico; copolímero del éster del ácido glutamínico/ácido glutamínico; carboximetil celulosa glicerina mono-octanoato; acetato succinato de celulosa; poliarginina; alginato reticulado; gelatina reticulada. Agentes de incremento de volumen tales como metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (Pharmacoat, Methocel E (éter de propilen glicol de metil celulosa)), ácido algínico y sus sales (Na", sal de Ca", también mezclas ed alginato de sodio y sales de calcio tales como CaHP04), almidón, carboximetil almidón, carboximetil celulosa y sus sales (por ejemplo, sales de Na"), galactomanano, goma arábiga, hule karaya rubber, goma ghatti, agar-agar, carragenina, hule Santana, hule guar y sus derivados, harina de frijol carob, alginato de propilenglicol, pectina, tragacanto.
Las cantidades de azelastina o una sal del mismo, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos aquí descritos, en las formulaciones de la invención son alrededor de 0.1 mg a alrededor de 50 mg, convenientemente alrededor de 0.2 mg a alrededor de 30 mg, y más convenientemente alrededor de 0.5 mg a alrededor de 20 mg de azelastina. Componentes de liberación sostenida ejemplares adecuados son: a) intercambiadores de cationes: poli (esti eno, divinilbenceno) sulfonato de sodio (por ejemplo, Amberlite™IRP 69) . Convenientemente 3 a 10 partes de Amberlite™IRP 69 se usan por ejemplo por 1 parte de azelastina (base) . b) Sustancias de recubrimiento: Hidroxipropilrnetil celulosa ftalato, convenientemente a 1.5 a 3 partes de hidroxipropil metil celulosa ftalato 55 se usan por 1 parte de azelastina. Etil celulosa, convenientemente 0.1 a 1 parte de etil celulosa se usan por 1 parte de azelastina. Las resinas Eudragit, por ejemplo Eudragit™RS 0.01 a 0.1 parte de Eudragit™RS por 1 parte de azelastina. c) Capas semi-permeables con sustancia activa que actúa osmóticamente que contiene aberturas en el núcleo y la salida: recubrimiento con 100 a 300 µm de grueso de capa de 82% de acetato de celulosa yd 18% de hidroxipropil metil celulosa. d) Sustancias de alojamiento: hidrocoloides, por ejemplo, hidroxipropil metil celulosa: 2 a 10 partes de hidrocoloide por 1 parte de azelastina. Eudragit™RS: 10 a 15 partes de Eudragit™RS por 1 parte de azelastina. Estearato de glicerinditripalmito (por ejemplo, Precirol Ato 5) 1 a 10 partes de Precirol Ato 5 por 1 parte de azelastina. La liberación requerida de azelastina (y opcionalmente algunos agentes activos adicionales) de 0.05 a 5 mg por hora sucede convenientemente dentro del rango deseado a través de los parámetros aquí descritos. Si se deseara lograr una tasa de liberación específica dentro de este rango, es posible, por ejemplo, proceder como sigue: 1. La preparación del recubrimiento o alojamiento de la sustancia activa en la forma descrita. 2. Probar la liberación de la sustancia activa de la forma de dosis usando HCl 0.1 N (2 horas) y solución amortiguadora de fosfato pH 6.8 (posteriormente) como medio de liberación. 3. a) Si se libera mucha sustancia: Incrementar la proporción del componente liberado sostenido y/o la reducción de la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. Reducción de la proporción de sustancia osmóticamente activa. b) Si se libera poca sustancia: Reducción de la proporción de componente de liberación sostenida y/o incrementar la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. Incrementar la proporción de sustancia osmóticamente activa . En una modalidad, una relación de liberación de alrededor de 0.05 mg de azelastina por hora puede alcanzarse.
Formas de Dosis Liquidas Libres de Conservadores Aunque los conservadores son útiles para limitar asuntos relacionados con la degradación química o crecimiento bacterial en las formulaciones líquidas de la presente invención, la presencia de estos conservadores puede, por sí misma, causar picazón o irritación, especialmente cuando se administran a la mucosa oral o nasal, o al tejido ocular o saco conjuntival. Por lo tanto, con objeto de reducir esta irritación, en una modalidad, las formas de dosis líquidas descritas en la presente, por ejemplo, las formas de dosis líquidas para administración nasal, ocular u oral, tales como emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse libre, o sustancialmente libre, de conservadores. Como se usa en la presente, la frase "libre, o sustancialmente libre, de conservadores" significa que las formulaciones líquidas contienen menos de alrededor de 0.0001% (peso/volumen) de un conservador, más apropiadamente menos de alrededor de 0.00001% (peso/volumen) de un conservador, y aún más apropiadamente, sin conservador. Con objeto de mantener la integridad de las formulaciones líquidas, y específicamente, protegerlas de contaminación bacterial que se transfiere del paciente o ambiente externo, los sistemas de administración útiles para aplicar las diversas formulaciones líquidas pueden producirse por ingeniería apropiadamente para limitar que las bacterias entren en las soluciones. Por ejemplo, con objeto de limitar la introducción de bacterias o partículas que puedan venir del usuario de un rocío nasal (por ejemplo, del pasaje nasal), la botella de rocío puede equiparse con un filtro u otro dispositivo para limitar o prevenir la introducción de tales bacterias en la botella y/o formulación. Este filtro puede formar parte de la boquilla de rocío o goteo, o puede ubicarse dentro de la estructura de la botella de rocío o goteo misma. El filtro permite que las diversas formulaciones líquidas de la presente invención pasen a través del filtro al paciente, pero limita que las bacterias o partículas del paciente o el ambiente externo entren en la boquilla y botella. Los filtros apropiados se conocen en el arte y están comercialmente disponibles de fuentes bien conocidas, e incluyen membranas de filtración microporosa hechas de polímeros, tales como, pero no se limitan a, poli (etersulfona) , poli ( fluoruro de vinilideno), esteres de celulosa mezclados, y poli (tetrafluoroetileno) . En general, el tamaño del poro de tales membranas están en el orden de menos de alrededor de 0.5 micrones, más apropiadamente menos de alrededor de 0.3 micrones y aún más apropiadamente menos de o igual a alrededor de 0.22 micrones. Uso de tales filtros de membrana eliminan la necesidad para conservadores en las diversas formulaciones líquidas de la presente invención cuando se utilizan en sistemas de administración de rocío nasal o gotas oculares . Las formulaciones y composiciones líquidas libres de conservador de la presente invención también pueden proporcionarse en recipientes de dosis unitaria sencillos. Tales recipientes son aceptables para administrar la dosis terapéutica de azelastina (o una sal o éster de la misma, incluyendo clorohidrato de azelastina) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente) a los ojos, nariz o boca. En ciertas de tales modalidades de la invención, las composiciones pueden estar contenidas efectivamente en un empaque que comprende un recipiente de polietileno de alta densidad (HDPE) usando una técnica de fabricación de sello llenado por soplado con una capacidad de volumen de alrededor de 1 mL . El uso de recipientes de dosis unitaria sencillos elimina el asunto de la contaminación por el usuario (u otras fuentes externas) , ya que una vez que el recipiente de dosis unitaria se abre y la dosis sencilla de las formulaciones o composiciones actuales se administra, el recipiente se descarta . Las formulaciones libre de conservadores de la presente invención también pueden usarse con recipiente de dosis múltiples, tales como, botellas de polietileno de alta densidad con una capacidad de volumen de alrededor de 10 mL rellenadas con una bomba de rocío específicamente diseñada para usarse con formulaciones libres de conservador.
Formulaciones para Administración Pulmonar En modalidades adicionales, la presente invención proporciona formulaciones y composiciones para administración pulmonar de azelastina o una sal de la misma, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos en la presente. Por ejemplo, las preparaciones para inhalación que comprenden azelastina o una sal del mismo (por ejemplo, azelastina HCl), y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente, pueden producirse. Las preparaciones para inhalación incluyen polvos para inhalación, aerosoles medidos que contienen propelente o soluciones para inhalación libres de propelente. Los polvos para inhalación de conformidad con la invención que contienen azelastina o una sal de la misma, y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales incluyendo aquellos descritos en la presente, pueden comprender los ingredientes activos en sí mismo, o una mezcla de los ingredientes activos con excipientes fisiológicamente aceptables. En ciertas de tales modalidades, las fórmulas para inhalación comprenden las composiciones de la presente invención en una forma para inhalar. Dentro del alcance de la presente invención, el término soluciones para inhalar libres de propelente también incluye soluciones para inhalar concentradas o estériles fáciles de usar. Las preparaciones de conformidad con la invención pueden comprende azelastina o una sal de la misma y opcionalmente uno o más ingredientes activos adicionales que incluyen aquellos descritos en la presente, en una formulación, o en dos o más formulaciones separadas. Los excipientes fisiológicamente aceptables que pueden usarse para preparar los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos (por ejemplo, glucosa o arabinosa), disacáridos (por ejemplo, lactosa, sacarosa, maltosa), oligo y polisacáridos (por ejemplo, dextrano), polialcoholes (por ejemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sales (por ejemplo, cloruro de sodio, carbonato de calcio) , o mezclas de estos excipientes con otros. De forma apropiada, los mono o disacáridos usados son, por ejemplo, lactosa o glucosa en forma de sus hidratos. La lactosa y monohidrato de lactosa representan excipientes ejemplares. Los excipientes para usarse en las preparaciones para inhalar pueden tener un tamaño de partícula promedio de hasta alrededor de 250 µm, apropiadamente entre alrededor de 10 µm y alrededor de 150 µm, más apropiadamente entre alrededor de 15 µm y alrededor de 80 µm. En ciertas de tales modalidades, las fracciones de excipiente más finas pueden agregarse con un tamaño de partícula de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 9 µm. Estos excipientes más finos también se seleccionan del grupo de posibles excipientes descritos a través de esta. Finalmente, con objeto de preparar los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención, los ingredientes activos micronizados (por ejemplo, azelastina y opcionalmente uno o más agentes adicionales descritos a través de esta), apropiadamente con un tamaño de partícula promedio de alrededor de 0.5 µm hasta alrededor de 10 µm, más apropiadamente 1 µm hasta alrededor de 5 µm, se agregan a la mezcla de excipiente. Los procesos para producir los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención al molar y micronizar y al mezclar finalmente los ingredientes en conjunto, son de rutina y bien conocidos por aquellos de habilidad ordinaria en la técnica. Los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención pueden prepararse y administrarse ya sea en la forma de una mezcla de polvo sencilla que contiene azelastina o una sal de la misma y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente, o en al forma de polvos para inhalar separados, en los cuales un polvo contiene sólo azelastina o una sal de la misma, y el otro polvos contiene uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente. Los métodos para preparar los polvos para inhalar de la presente invención, así como dispositivos para su administración, se describen en las Patentes E.U.A. Nos. 6,696,042 y 6,620,438; Solicitudes de Patente Publicada E.U.A. Nos. 2005/0009418, 2005/0121032, 2005/0121027 y 2005/0123486, las descripciones de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad. Los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención pueden administrarse usando inhaladores bien conocidos en la técnica. Los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención que contienen un excipiente fisiológicamente aceptable además de los agentes activos pueden administrarse, por ejemplo, por medio de inhaladores que administran una dosis sencilla de un suministro usando una cámara de medición como se describe en la Patente E.U.A. No. 4,570,630, o por otros medios como se describe en las Patentes E.U.A. Nos. 5,035,237 y 4,811,731, las descripciones de las cuales se incorporan para referencia en la presente en su totalidad. Los polvos para inhalar de la presente invención pueden también administrarse por inhaladores de polvo seco (DPI) o DPI previamente medidos (ver por ejemplo, Patentes E.U.A. Nos. 6,779,520, 6,715,486 y 6,328,034, las descripciones de cada una de las cuales se incorporan en la presente para referencia en su totalidad) . De forma apropiada, los polvos para inhalar de conformidad con la presente invención que contienen excipientes fisiológicamente aceptables además de los agentes activos se empacan en cápsulas (para producir los llamados inhaletos) que se usan como inhaladores como se describe, por ejemplo, en la Patente E.U.A. No. 5,947,118, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. Un DPI adicional que puede usarse con las formulaciones en polvo de la presente invención es el Novalizer® por Sofotec (Bad Homburg, Alemenia) . Una descripción de este DPI, así como métodos para formular polvos para usarlos en este, se describe en las Patentes E.U.A. Nos. 5,840,279; 5,881,719; 6,071,498; y 6,681,768, las descripciones de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente comprenden (o consisten esencialmente de azelastina o una sal de mismo y opcionalmente, uno o más ingredientes activos tales como aquellos descritos en la presente, disueltos en un gas propelente o en forma dispersada, pueden producirse. La azelastina o una sal de la misma, y uno o más ingredientes activos opcionales, tales como aquellos descritos en la presente, pueden presentarse en formulaciones separadas o en una preparación sencilla, en las cuales todos los inqredientes activos se disuelven cada uno, cada uno dispersado, o uno o más componentes activos se disuelven y cualesquiera otros se dispersan. Los gases propelentes que pueden usarse para preparar los aerosoles de inhalación de conformidad con la invención se conocen en el arte. Los gases propelentes apropiados incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos tales como n-propano, n-butano o isobutano y halohidrocarburos tales como derivados fluorados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano o ciclobutano. Los gases propelentes pueden usarse en sí mismo o en mezclas de los mismo. Los gases propelentes particularmente apropiados son derivaos de alcano halogenados seleccionados de TG134a y TG227. Los aerosoles conducidos por propelente de conformidad con la presente invención también pueden contener otros ingredientes tales como co-solventes, estabilizantes, tensoactivos, antioxidantes, lubricantes y ajustadores del pH . Todos estos ingredientes, y fuentes comerciales disponibles de los mismos, son bien conocidos en la técnica.
Los aerosoles de inhalación que contienen el gas propelente de conformidad con la presente invención pueden contener hasta alrededor de 5% en peso de sustancias activas (o más si se requiere) . Los aerosoles de conformidad con la invención contienen, por ejemplo, alrededor de 0.002 % en peso hasta alrededor de 5 % en peso, alrededor de 0.01 % en peso hasta alrededor de 3 % en peso, alrededor de 0.015 % en peso hasta alrededor de 2% en peso, alrededor de 0.1 % en peso hasta alrededor de 2 % en peso, alrededor de 0.5 % en peso hasta alrededor de 2 % en peso, o alrededor de 0.5 % en peso hasta alrededor de 1% en peso de sustancias activas (por ejemplo, azelastina o una sal de la misma y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente) . En modalidades donde las sustancias activas se presentan en forma dispersa, las partículas de sustancias activas tienen apropiadamente un tamaño de partícula promedio de hasta alrededor de 10 µm, apropiadamente desde alrededor de 0.1 µm hasta alrededor de 5 µm, más apropiadamente desde alrededor de 1 µm hasta alrededor de 5 µm. Los aerosoles para inhalación conducidos por propelente de conformidad con ciertas de tales modalidades de la presente invención pueden administrarse usando inhaladores conocidos en el arte (por ejemplo, MDI : inhaladores de dosis medida, ver por ejemplo, Patentes E.U.A. Nos. 6,380,046, 6,615,826 y 6,260,549, las descripciones de cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad) . En consecuencia, en otro aspecto, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas en la forma de aerosoles conducidos por propelente combinadas con uno o más inhaladores apropiados para administrar estos aerosoles. Además, la presente invención proporciona inhaladores que se caracterizan en que contienen los aerosoles que contienen gas propelente descritos a través de esta. La presente invención también proporciona cartuchos que se rellenan con una válvula apropiada y pueden usarse en un inhalador apropiados y que contienen uno o más de los aerosoles para inhalación que contienen gas propelente descritos a través de esta. Los cartuchos y métodos apropiados para rellenar estos cartuchos con los aerosoles que se inhalan que contienen gas propelente de conformidad con la invención se conocen en la técnica. En otra modalidad, la presente invención proporciona formulaciones para inhalación libres de propelente, tales como soluciones y suspensiones, que comprenden (o consisten esencialmente de) azelastina o una sal de la misma y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente. Los solventes apropiados para usarse en tales modalidades incluyen solventes acuosos y alcohólicos, apropiadamente una solución etanólica. Los solventes pueden ser agua en sí misma o una mezcla de agua y etanol. La proporción relativa de etanol en comparación con el agua es apropiadamente de alrededor de 70 por ciento en volumen, más apropiadamente hasta alrededor de 60 por ciento en volumen, o hasta alrededor de 30 por ciento en volumen. El resto del volumen se hace de agua. Las soluciones o suspensiones que contienen azelastina o una sal de la misma y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos en la presente, separadamente o en conjunto, se ajustan hasta un pH de 2 hasta 7, usando ácidos o bases apropiadas. El pH puede ajustarse usando ácidos seleccionados de ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos apropiados incluyen acido clorhídrico, acido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Los ejemplos de ácidos orgánicos apropiados incluyen ácido ascorbico, ácido cítrico, ácido malico, ácido tartárico, ácido maleico, acido succínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico, ácido propionico, etc. Los ácidos inorgánicos ejemplares incluyen ácidos clorhídrico y sulfúrico. También es posible usar los ácidos se ya han formado una sal de adición acida con una o mas de las sustancias activas. Los ácidos orgánicos ejemplares incluyen ácido ascórbico, ácido fumarico y acido cítrico. Si se desea, las mezclas de los ácidos de arriba pueden usarse, particularmente en el caso de ácidos que tienen otras propiedades además de sus calidades acidificantes, por ejemplo, como agentes saborizantes, antioxidantes, o formadores de complejo, tales como ácido cítrico o ácido ascórbico, por ejemplo, el ácido clorhídrico puede usarse para ajustar el pH. Los co-solventes y/u otros excipientes pueden agregarse a las formulaciones para inhalación libres de propelente de la presente invención. Los co-solventes apropiados son aquellos que contienen grupos hidroxilo y otros grupos polares, por ejemplo alcoholes tales como alcohol isopropílico, glicoles tales como propilen glicol, polietilen glicol, polipropilen glicol, éter de glicol, glicerol, alcoholes de polioxietileno y esteres de ácido graso de polioxietileno. Los términos excipientes y aditivos en este contexto significan cualquier sustancia farmacológicamente aceptable que no es una sustancia activa pero que puede formularse con la sustancia activa o sustancias en el solvente farmacológicamente apropiados con objeto de mejorar las propiedades cualitativas de la formulación de sustancia activa. De forma apropiada, estas sustancias no tienen efecto farmacológico o, en conexión con la terapia deseada, no se aprecian o al menos no hay efectos farmacológicos indeseables. Los excipientes y aditivos incluyen, por ejemplo, tensoactivos tales como lecitina de soya, ácido oleico, esteres de sorbitan, tales como polisorbatos, polivinilpirrolidona, otros estabilizadores, agentes de complejo, antioxidantes y/o conservadores que prolongan la vida de anaquel de la formulación farmacéutica terminada, saborizantes, vitaminas y/u otros aditivos conocidos en el arte. Los aditivos también incluyen sales farmacológicamente aceptables tales como cloruro de sodio como agentes isotónicos . Los excipientes ejemplares incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, vitamina A, vitamina E, tocoferoles y vitaminas y provitaminas similares que se presentan en el cuerpo humano. Los conservadores pueden usarse para proteger las formulaciones para inhalación descritas en la presente de la contaminación con patógenos. Los conservadores apropiados son aquellos que se conocen en el arte, particularmente cloruro de cetil piridinio, cloruro de benzalconio o ácido benzoico o benzoatos tales como benzoatos de sodio en la concentración conocida del arte previo. Los conservadores mencionados se presentan apropiadamente en concentraciones de hasta alrededor de 50 mg/100 ml, más apropiadamente entre alrededor de 5 y alrededor de 20 mg/lOOml. Alternativamente, las formulaciones para inhalación pueden prepararse sin conservadores, por ejemplo, en formas de dosis unitaria, tales como las descritas en la presente.
Las formulaciones libres de propelente de conformidad con la presente invención pueden administrarse usando inhaladores del tipo que son capaces de nebulizar una pequeña cantidad de formulación líquida en la dosis terapéutica dentro de algunos segundos para producir un aerosol apropiado para inhalación terapéutica. Los inhaladores apropiados son aquellos en los cuales una cantidad de menos de alrededor de 100 µL, menos de alrededor de 50 µL, o entre alrededor de 10 µL y alrededor de 30 µL de solución de sustancia activa pueden nebulizarse en una acción de rocío para formar un aerosol con un tamaño de partícula promedio de menos de alrededor de 20 µm, de manera apropiada menos de alrededor de 10 µm, en una forma tal que la parte que se inhala del aerosol corresponde a la cantidad terapéuticamente efectiva. Los aparatos apropiados para administración libre de propelente de una cantidad medida de una composición farmacéutica líquida de conformidad con la presente invención se describen, por ejemplo, en las Patentes E.U.A. Nos. 5,497,944; 5,662,271; 5,964,416; 6,402,055; 6,497,373; 6,726,124; y 6,918,547, la descripción de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. En otra modalidad, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas en la forma de formulaciones para inhalar libres de propelente, tales como soluciones o suspensiones, como se describe en la presente, combinadas con un dispositivo apropiado para administrar tales formulaciones . Las formulaciones para inhalar libres de propelente, por ejemplo, soluciones o suspensiones, de conformidad con la presente invención pueden tomar la forma de concentrados o soluciones o suspensiones para inhalar estériles listas para usarse. Las formulaciones listas para usarse pueden producirse a partir de los concentrados, por ejemplo, por la adición de soluciones salinas isotónicas. Las formulaciones estériles listas para usarse pueden administrarse usando nebulizadores portátiles o fijos operados por energía que producen aerosoles para inhalar por medio de ultrasonido o aire comprimido por el principio de Venturi u otros principios . La presente invención también proporciona dosis de partícula fina de azelastina o una sal de la mismas (por ejemplo, azelastina HCl) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en al presente. Una dosis de partícula fina administrada (FPD) de azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) administrada por inhalación en la presente no se limita, y puede generalmente estar en el rango desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 µg, incluyendo alrededor de 5, 10, 15, 20, 30 y 40 µg . La dosis medida correcta cargada en un inhalador a usarse para el propósito de administración puede ajustarse para predecir pérdidas tales como la retención y desgaregación más o menos eficiente de la dosis inhalada. Las partículas de excipiente que tienen un tamaño de partícula medio físico más grande que alrededor de 25 µm y que tiene una distribución de tamaño de partícula muy estrecho generalmente con menos de 5% de las partículas por masa estando debajo de 10 µm generalmente muestran buenas propiedades de flujo, y son apropiados para usarse en mezclas junto con azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos en la presente. Para propósitos de inhalación, las partículas portadoras que tienen un tamaño de partícula medio de masa en el rango desde alrededor de 10 hasta alrededor de 250 µm se seleccionan típicamente, incluyendo alrededor de 30, 50, 70, 100, 130, 160, 190, y 220 µm. El tamaño de partícula medio elegido dentro de este rango depende de muchos factores, por ejemplo, el tipo de sustancia portadora, grado de capacidad de flujo del polvo a alcanzarse, tipo de inhalador y facilidad de desagregación durante la inhalación del medicamento resultante. Los grados comerciales de Respitos están disponibles (monohidrato de lactosa de DMV de varias distribuciones de tamaño de partícula definidas hasta 400 µm) apropiadas como excipientes particulares a usarse en formulaciones que contienen azelastina, por ejemplo grado SV003. Las formulaciones en polvo de azelastina homogéneas uniformes que tienen un tamaño de partícula medio físico debajo de alrededor de 10 µm pueden también proporcionar buenas propiedades de flujo cuando las partículas se han modificado para tener una superficie muy suave, por ello mejorando las propiedades de flujo de la formulación. Un límite inferior práctico para formar dosis volumétricas para tales formulaciones en polvo para inhalar está en el rango desde alrededor de 0.5 hasta 1 mg . Dosis más pequeñas pueden dificultar el producir y todavía mantener una desviación estándar relativa baja entre las dosis en el orden de 10%. Típicamente, se piensa, un rango de masa de dosis desde alrededor de 1 hasta 10 mg . Los excipientes apropiados para inclusión en las formulaciones en polvo de azelastina incluyen, pero no se limitan a, monosacáridos, diasacáridos, polilactidos, oligo- y polisacáridos, polialcoholes, polímeros, sales o mezclas de estos grupos, por ejemplo, glucosa, arabinosa, lactosa, monohidrato de lactosa, lactosa anhidra (esto es, sin agua cristalina presente en la molécula de lactosa) , sacarosa, maltosa, dextrano, sorbitol, manitol, xilitol, cloruro de sodio y carbonato de calcio.
Los excipientes para usa con azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente, se seleccionan generalmente de entre excipientes que tienen buenas calidades de humedad en el sentido de que la sustancia no afectará adversamente la dosis de partícula fina de agente activo (FPD) para la vida de anaquel del producto sin tener en cuenta los cambios normales en ais condiciones de ambiente durante el almacenado. Los excipientes "secos" apropiados son bien conocidos en el arte e incluyen aquellos descritos en la presente. Por ejemplo, la lactosa puede seleccionarse como un excipiente seco, o monohidrato de lactosa puede usarse en una formulación con azelastina o una sal de la misma (y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos en la presente) . La lactosa tiene la propiedad inherente de tener una isotermía de sorción de agua inferior y constante. Los excipientes que tienen una isotermía de sorción similar o inferior también pueden usarse. Como se discute a través de esta, y en un aspecto adicional de la presente invención, la azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) puede mezclarse o formularse con uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente en las formulaciones en polvo seco u otras para inhalar.
La presente invención también abarcan el uso de azelastina o una sal de la misma donde la combinación de azelastina o una sal del mismo con otros agentes, tales como aquellos descritos en la presente, constituyen la formulación de la cual las dosis medidas se producen entonces, rellenadas y selladas en recipientes sellados de barrera superior, herméticos a la humedad, secos, pretendidos para la inserción en un DPI a administrarse de conformidad con un régimen de dosis particular o como sea necesario por el usuario. Los agentes activos adicionales apropiados incluyen aquellos descritos a través de esta, por ejemplo, esteroides para inhalar: por ejemplo, budesonida, flutizasona, rofleponida, mometasona, y/o ciclesonida; NSAID, por ejemplo, ibuprofeno; antagonista de leucotrieno, por ejemplo, montelukast; antihistaminas adicionales, por ejemplo, epinastina, cetirizina, fexofenadina, olopatadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dirnetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorfenoxamina, dimenhidrinato, difenhidramina, prometazina, ebastina, desloratidina y/o meclozina; imitadores beta; por ejemplo, formoterol, salmeterol, salbutamol, y/o terbutalinsulfato; inhibidores PDE IV: por ejemplo, fosfodiesteras de nucleótido 3', 5'-cíclicos y derivados; agonistas del receptor A2a de adenosina; por ejemplo, derivados de ribofuranosilvanamida , y/o sustancias descritas en la Solicitud de Patente Publicada E.U.A. No. 2003/013675, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad. Un recipiente de barrera superior, seco, sellado, puede cargarse con una forma en polvo de azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como aquellos descritos en la presente, en la formar de ampollas y puede comprender una perla de dosis plana o una cavidad formada en papel aluminio o una cavidad moldeada en un material de polímero, usando un papel aluminio de sello de barrera superior contra el ingreso de la humedad, por ejemplo de aluminio o una combinación de materiales de aluminio y polímero. El recipiente con barrera superior, seco, sellado, puede formar parte de un dispositivo inhalador o puede formar parte de un artículo separado pretendido para inserción en un dispositivo inhalador para administración de dosis previamente medidas. Las formulaciones farmacéuticas para inhalar de la presente invención que comprende (o consisten esencialmente de) azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina HCl) y un esteroide apropiados (por ejemplo, un esteroide segudo) se formulan apropiadamente como azelastina : esteroide en relaciones en peso en el rango desde alrededor de 1:300 hasta alrededor de 50:1, y mas apropiadamente desde alrededor de 1:250 hasta alrededor de 40:1. En formulaciones ejemplares que contienen azelastina o una sal de la misma (por ejemplo, azelastina Hcl) y un esteroide seleccionado entre budesonida, fluticasona, mometasona, y ciclesonida, la relación en peso de azelastina (o sal de la misma) ¡esferoide apropiadamente esta en el rango de alrededor de 1:150 hasta alrededor de 30:1, y mas apropiadamente desde alrededor de 1:50 hasta 20:1. Las formulaciones para inhalar de la presente invención son apropiadas especialmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (incluyendo alérgicas) o enfermedades obstructivas del tracto, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y complicaciones de la misma tales como hipertensión pulmonar, asi como rinitis alérgica y no alérgica. Ademas, las formulaciones para inhalar de conformidad con la presente invención pueden usarse para tratar fibrosis cistica y alveolitis alérgica (pulmón de campesino ) . La presente invención también proporciona composiciones farmacéutica en rocío para inhalar que comprende (o consisten esencialmente de), una concentración apropiada para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, y uno o más portadores, estabilizantes o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la azelastina está en una forma de solución y en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptable en sucralosa disuelta en la solución. Tales composiciones farmacéuticas en rocío para inhalar cuando se usan con un dispositivo apropiados proporcionan un rocío fino de los componentes (incluyendo componentes activos y no activos) que tienen un tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 5 µm. tales composiciones farmacéuticas en rocío para inhalar de la presente invención pueden formularse para administración pulmonar usando, por ejemplo, un dispositivo o inhalador apropiado. Apropiadamente, la cantidad de azelastina en tales composiciones farmacéuticas de rocío para inhalar es de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10% en peso y la cantidad de sucralosa en tales composiciones farmacéuticas en rocío para inhalar es de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, aunque otras cantidades apropiadas se determinarán fácilmente por el técnico de habilidad ordinaria .
Indicaciones clinicas Las composiciones proporcionadas por la presente invención son útiles en métodos de tratamiento de una variedad de trastornos físicos en animales (particularmente mamíferos incluyendo humanos) que están predispuestos a o padecen de un trastorno físico que puede retardarse, prevenirse, curarse o de otra manera tratarse por la administración de azelastnna o una sal o ester farmacéuticamente aceptable de la misma. De esta manera, en modalidades adicionales, la invención proporciona métodos para tratar o prevenir tales trastornos físicos, que comprende administrar una cantidad efectiva de una o más de las composiciones de la invención a un animal (particularmente un mamífero, incluyendo un humano) que está predispuestos a o padece de tal trastorno físico. Como se usa en la presente, un animal que está "predispuesto a" un trastornos físico se define como un animal que no exhibe una pluralidad de síntomas físicos abiertos del trastorno, pero que está genéticamente, fisiológicamente o de otra manera en riesgo para desarrollar el trastorno. En tales situaciones, las composiciones de la presente invención pueden de esta manera usarse profilácticamente como agentes quimiopreventivos para tales trastornos. De conformidad con la invención, el mamífero (preferiblemente un humano) que está predispuesto a o padece de un trastorno físico puede tratarse al administrar al animal una dosis efectiva de una o más de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. Los trastornos físicos que se tratan con las composiciones y métodos de la presente invención incluyen cualquier trastorno físico que se caracteriza por rinitis alérgica, rinitis vasomotora, y/o conjuntivitis alérgica, enfermedades inflamatorias u obstructivas del tracto respiratorio superior o inferior, incluyendo asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), y complicaciones de las mismas tales como hipertensión pulmonar, así como rinitis alérgica y no alérgica, fibrosis cística y alveolitis alérgica (Pulmón de Campesino), reacciones a plantas o alérgenos de inectos, alérgenos ambientales, condiciones oculares alérgicas (por ejemplo, conjuntivitis por rinitis polínica, rinocon j unt ivit is alérgica, conjuntivitis papilar gigante, ceratocon unt ivitis vernal o ceratoconj unt ivit is atópica) y dermatitis irritante, así como otros trastornos relacionados o similares. Las composiciones de la invención también son útiles en el tratamiento o prevención de los síntomas de tales trastornos, y por ello proporcionan alivio sintomático a pacientes que padecen de o están predispuestos a tales trastornos.
Dosis Como se nota arriba, por la invención una composición que comprende una cantidad efectiva de azelastina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo (por ejemplo, HCl azelastina) y opcionalmente uno o más agente activos adicionales tal como aquellos descritos en la presente, pueden administrarse a un paciente para proporcionar ayuda sintomática de una variedad de trastornos, incluyendo rinitis alérgica, rinitis vasomotor, conjuntivitis alérgica, así como los diversos otros trastornos discutidos a través de esta y se conocen en el arte. Alguien de habilidad ordinaria apreciara que la cantidad o concentración de azelastina (o sal o éster de los mismos, incluye clorohidrato de azelastina) que constituye "una cantidad efectiva" de azelastina puede determinarse empíricamente. Los ejemplos no limitantes de cantidades efectivas de azelastina (o sal o éster de los mismos, incluyen clorohidrato de azelastina) para uso en las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas descritas en detalle en la presente. También se entenderá que, cuando se administrar a un paciente humano, el uso duramente total de las composiciones de la presente invención deberá decidirse o recomendarse por el médico que atiende, farmacéutico u otro practicante medico dentro del alcance del juicio médico sólido.
Las formulaciones intransales de esta invención son más efectivas cuando el producto propio designado se utiliza. El producto designado preferido incluye una composición de la invención contenida dentro de un sistema liberado, tal como una botella y una bomba, para liberación nasal de la formulación en un vapor de gota de rocío para recubrir la mucosa de la cavidad nasal durante la administración. La bombas preferidas para uso en tales productos de la invención son bombas de multi-dosis medidas; sin embargo, los recipientees de unidad de dosis sencilla son también aceptables para liberar la dosis terapéutico de azelastina (o sal o éster de los mismos, incluyendo clorohidrato de azelastina) a la cavidad nasal. La selección de la bomba se basa en la dosis deseada/volumen de roció y patrón de rocío apropiado para la liberación local para la mucosa nasal. En ciertas tales modalidades de la invención, las composiciones pueden contenerse efectivamente en un paquete que comprende una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca, y se liberan por una bomba de rocío de dosis múltiple designada por aplicación intranasal en volúmenes de 0.07 hasta 0.15 ml tales como las bombas VP3/140 18/415 ó VP3/140F 18/415 Spigot 522 designadas por Valois Pharm, Marly le ROÍ, France. Además, las formulaciones intranasales pueden proporcionarse en una forma de dosis unitaria, tales como las descritas en la presente.
La formulaciones oculares de esta invención también son más efectivas cuando el producto propio designado se utiliza. La producto preferido designado incluye una composición de la invención contenida dentro de un sistema de liberación, tal como una botella o un gotero, para liberación ocular de la formulación para recubrir el saco conjuntival de los ojos durante la administración. Los paquetes preferidos para uso en tales productos de la invención son de dosis múltiples; sin embargo, los recipientees de dosis unitaria sencillas también son aceptables para liberar la dosis terapéutica de azelastina (o sal o éster de los mismos, incluyendo clorohidrato de azelastina) a los ojos. En ciertas tales modalidades de la invención, las composiciones pueden contenerse efectivamente en un paquete que comprende una botella de polietileno de alta densidad (HDPE) en capacidad de volumen de 10 ml equipada con un gotero de polietileno de baja densidad y segura con una tapa cerrada HDPE. Además, las formulaciones oculares pueden proporcionar una forma de dosis unitaria, tal como la descrita en la presente. Las composiciones adecuadas de la presente invención incluyen alrededor de 0.1%, alrededor de 0.125% o alrededor de 0.15% de azelastina y alrededor de 0.05%-0.15% de sucralosa. Lo descrito a continuación son los ejemplos no limitativos de las composiciones de la presente invención, que comprenden 0.05%, 0.1% o 0.15% de clorohidrato de azelastina, 0.1% hasta 0.3% de hipromelosa como un espesador, 0.05% hasta 0.15% de sucrolosa como un endulzante y agente que oculta el sabor y/o 0.05% de metanol como un agente que oculta el sabor/saborizante . Tales composiciones adecuadas pueden también comprender uno o más agentes activos adicionales tales aquellos descritos en la presente en diversas concentraciones y cantidades descritas en la presente. Estas composiciones son bien toleradas a pesar de la amargura intensa contribuida por la presencia de clorohidrato de azelastina. Así, el uso de tales composiciones de la invención proporcionan ayuda sintomática a partir de la rinitis alérgica, rinitis vasomotor, o conjuntivitis alérgica, mientras mejora significativamente la aceptabilidad y acatamiento en el paciente.
Tratamiento de ronquidos La presente invención también proporciona un método para tratar el ronquido que en algunos casos elimina el ronquido completamente, y en otros casos reduce la intensidad y frecuencia de los ronquidos. El tratamiento comprende administrar una dosis preescrita en una o más dosis por día de azelastina o una sal fisiológicamente aceptable del mismo junto con un agente que oculta el sabor. La azelastina es aplicada tópicamente adecuada al pasaje nasal, generalmente en la forma de un rocío nasal o en otras formas de liberación descritas en la presente. La azelastina se administra en una cantidad efectiva para inhibir los ronquidos y puede administrarse una o más veces en un día. En una modalidad adecuada, al menos una dosis se administra previo a la hora de acostarse. La Patente Internacional Publicada No. de solicitud WO 02/056876, la descripción de la cual se incorpora para referencia en la presente en su totalidad, describe composiciones y métodos para tratamiento de los ronquidos que puede usarse en la práctica de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona una solución acuoso estéril y estable de azelastina o una o más de sus sales (por ejemplo, HCl azelastina), junto con uno o más agentes que ocultan el sabor y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como aquellos descritos en la presente, los cuales pueden usarse en la forma de gotas, ungüentos, cremas, geles, polvos insuflatables o en una modalidad adecuada, en la forma de un rocío (preferiblemente un rocío nasal) . El rocío puede formarse por el uso de una botella de rocío esqueeze convencional o un vaporizador de bomba. Además, también es posible para usar aerosoles de gas comprimido. Por ejemplo, 0.03 hasta 3 mg de la base de azelastina puede liberarse por activación individual. En ciertas modalidades, la formulaciones de la presente invención para uso en tratamiento de ronquidos comprenden uno o más agente que ocultan el sabor, uno o más agente saborizantes y/o uno o más agente endulzantes o una combinación de tales agentes. Los ejemplos no limitante de tales substancias incluyen aquellas descritas en la presente. Por ejemplo, la sucralosa es especialmente efectiva como un agente endulzante y oculta el sabor en las composiciones de la presente invención para uso en el tratamiento de ronquidos, particularmente cuando se usa una concentración de alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1%, adecuadamente concentraciones desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.5%, y más adecuadamente a concentraciones desde alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.2% y más adecuadamente desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% de la composición total. Los solventes los cuales pueden usarse para tales formulaciones incluyen, pero no se limitan a, agua, alcoholes mono alifáticos saturados y polivalentes los cuales contienen 2-3 átomos de carbono (por ejemplo etanol, isopropanol, 1,2-propilen glicol, glicerina), poliglicoles líquidos (peso molecular 200 hasta 600) . El solvente usado es adecuadamente agua o mezclas de agua con otros solventes fisiológicamente aceptables (por ejemplo aquellos arriba mencionados). Adecuadamente, la cantidad del último solvente en la mezcla acuosa debería no exceder 15% por peso.
Tales soluciones o formulaciones adecuadas pueden contener conservadores y estabilizantes, asi como otros excipientes descritos en la presente. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo: ácido etilen diamina tetra-acético (ácido eidético) y sus sales alcalina (por ejemplo sales dialcalinas tales como sal de disodio, sal de calcio, sal de calcio-sodio) , alquil p-hidroxibenzoatos inferiores, clorohexidina (por ejemplo, en la forma de acetato o gluconato), fenil mercurio borato. Además, esto es posible, por ejemplo, para usar (2-et?lmercur?ot?o) -benzoato de sodio generalmente conocido como "timerosal" el cual puede presentarse en una cantidad de 0.001 hasta 0.05, preferiblemente desde 0.005 hasta 0.02, por ejemplo 0.01% (peso/volumen en formaciones líquidas, de otra manera peso/peso) . Otros conservadores adecuados son: compuestos de amonio cuaternarios farmacéuticamente útiles, por ejemplo cloruro de cetílpipdinio, bromuro de tetradeciltpmetil amonio, generalmente conocido como "cetrimida", cloruro de bencildimetíl- [2- [2- [p- (1, 1, 3, 3-tetramet?l-butil )] fenoxi] etoxi ] -amonio, generalmente conocido como "cloruro de bencetomo" y cloruro de miristil-picolinio . Cada uno de estos compuestos puede usarse en una concentración de 0.002 hasta 0.05, por ejemplo 0.02% (peso/volumen en las formulaciones líquidas, de otra manera peso/peso) . Los conservadores preferidos entre los compuestos de amonio cuaternarios son cloruro de alquilbencil dimetil amonio y mezclas de los mismos, por ejemplos los compuestos generalmente conocidos como "cloruro de benzalconio" . Tales formulaciones de la presente invención para tratamiento de ronquidos (soluciones, suspensiones así como soluciones aceitosas o suspensiones, ungüentos, emulsiones, cremas, geles, aerosoles en dosis) pueden contener alrededor de 0.0005 hasta alrededor de 2, preferiblemente alrededor de 0.001 hasta alrededor de 1, o alrededor de 0.003 hasta alrededor de 0.5% (peso/peso) de azelastina (relacionada la base de azelastina libre) . La azelastina deberá presentarse como una sal, las cantidades deberán recalcularse como se necesario para dar las cantidades de azalastina en la forma de ácido libre mostrada arriba, en el caso de los polvos, la concentración de la base de azelastina generalmente es de alrededor de 0.0005 hasta alrededor de 2% de peso relativo a las substancias portadoras sólidas. En el caso de las soluciones, la dosis por los orificios de la nariz es, por ejemplo, 0.01 hasta 0.2 ml, en particular 0.05 hasta 0.15 ml . Tal dosis deberá aplicarse una vez hasta varias veces, preferiblemente 1 hasta 5 veces diariamente (opcionalmente también a cada hora) . Los componentes ácidos adecuado para la sales de azelastina son, por ejemplo, ácido hidrofílicos (HCl, HBr), ácido sulfúrico, ácidos fosfóricos), ácido nítrico, ácidos orgánicos mono, bi o tricarboxílicos de ácidos orgánicos alifáticos, alicíclicos, aromáticos o heterocíclicos (acido embonico, acido cítrico, acido tartárico) , ácidos alifaticos y sulfonicos aromático (por ejemplo, ácido camforsulfónico) . También es adecuado agregar substancias amortiguadoras tales como ácido cítrico/solución amortiguadora de borato de hidrogensulfato de sodio, fosfatos (hidrogenortofosfato de sodio, hidrogenfosfato de disodio) , trometamol o soluciones amortiguadoras convencionales equivalentes en orden, por ejemplo, para ajustaría formulación a un valor pH de 6 hasta 7.5, preferiblemente 6.5 hasta 7.1. En una modalidad, el ronquido se trata por el uso de 0.1% o un 0.15% de una solución acuosa de clorohidrato de azelastma adecuadamente como un rocío nasal. El rocío se mide para liberar alrededor de 137 µg de clorohidrato de azelastma (equivalente a 125 µg de la base de azelastma) . En adición a la azelastma, los compuestos útiles para tratar los ronquidos pueden opcionalmente contener uno o más agente activos adicional tales como aquellos descritos en la presente. Además, las composiciones para tratar los ronquidos pueden también además comprender uno o más sedantes o auxiliares del sueño para asistir al usuario a quedar dormido. Los sedantes adecuados y los auxiliares del sueño incluyen, pero no se limitan a, melatomna (N-acet?l-5-metoxitriptamina) , un agonista de melatonina, GABA (acido gamma-amino-butírico) , otras antihistaminas (por ejemplo, benocteno y olopatadina) , benzodiazepinas (por ejemplo, midazolam, diazepam), diazepinas, fenobarbituratos, difenhidraminas o metiazoles. Otros auxiliares del sueño adecuados incluyen extractos de planta tales como: Valeriana officinalis, Lavandula angustifolia, Humulus lupulus, pasiflora incarnate, Ocimum basilicum, Nardotachysjatamamsi, Hypericum perforatum, Corydalis cava, Daliva miltiorrhiza, Cyperipedium pubescens, Cymbopogon flexuosus, Melissa officinalis, Monarda didymia, Citrus aurantii, Psicidia piscioula y similares. Se deberá apreciar por alguien de habilidad ordinaria en el arte relevante que otras modificaciones adecuadas y adaptaciones a los métodos y aplicaciones descritas en la presente pueden hacerse dentro del alcance de la invención o cualquier modalidad de los mismos. Se entenderá que mientras la invención se describe en conjunto con la descripción detallada de los mismos, la descripción anterior se intenta para ilustrar y no limita el alcance de la invención, la cual se define por el alcance de las reivindicaciones anexas. Otros aspecto, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones. Teniendo ahora descrita la presente invención en detalle, la misma se entenderá más claramente para referencia a los siguientes ejemplos, los cuales se incluyen dentro de esta para propósitos de ilustración solamente y no pretender limitar la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Solución nasal de clorohidrato de azelastina En una composición ejemplar de la invención, una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina se preparó usando hipromelosa como un espesador, sorbitol como un agente de isotonicidad y endulzante y sucralosa ambos como un agente endulzante y un agente que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la composición se filtró y se empaquetó en botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y que comprende una bomba de rocío de dosis de medida VP3 diseñada para aplicación intranasal en un volumen de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos se administraron a cada orificio de la nariz dos veces por día, o como se preescribe.
Ejemplo 2: Solución nasal de clorohidrato de azelastina En otra composición ejemplar proporcionada por la presente invención, una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina se preparó usando hipromelosa como un espesante y sucralosa y mentol como agentes que ocultan el sabor: En la siguiente preparación, la composición se filtró y se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal en un volumen de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos se administraron a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe.
Ejemplo 3: Solución nasal de clorohidrato de Azelastina En otra composición ejemplarde la invención, una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina se preparó usando hipromelosa como un espesante, cloruro de sodio como un agente de isotonicidad y sucralosa ambos como un agente endulzante o que oculta el sabor. 5 En la siguiente preparación, la composición se filtró y se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal en un volumen de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos se administraron a cada orificio de la nariz dos veces por día, o como se preescribe.
Ejemplo 4: Solución ocular de clorohidrato de azelastina En otra composición ejemplar proporcionada por la presente invención, una formulación ocular que contiene clorohidrato de azelastina se preparó usando hipromelosa como un espesante, sorbitol como un agente de isotonicidad y sucralosa como un agente que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la composición se filtró asépticamente, y se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con puntas de gotero de polietileno de baja densidad y una tapa protectora de polietileno de alta densidad. Las gotas se designaron para la liberación de aproximadamente 0.03 ml por gota. Para su uso, una gota se instaló en cada ojo afectado dos veces al día, o como se preescribe .
Ejemplo 5: Análisis de sabor amargo descriptivo sensorial del roció nasal de astelina Para determinar la eficacia de los agentes que ocultan la mejora del sabor del rocío nasal Astelin®, una evaluación sensorial de diversas formulaciones se conduce. La prueba se llevó a cabo por medio de un ensayo controlado por placebo, doble ciego, elatorizado para evaluar la comparabilidad entre la formulación de rocío nasal Astelin® aprovada FDA actualmente y diversas formulaciones de rocío nasal de clorohidrato de azelastina endulzantes. El objetivo del estudio fue determinar si una formulación endulzante de clorohidrato de azelastina (que contiene 137 µg de HCl azelastina), que incluye 0.15% de sacralosa como un agente que oculta el sabor, esquivalente en eficacia y seguridad para la formulación aprobada actualmente del rocío nasal Astelin® (también contiene 137 µg de HCl azelastina' Metodologia : Panelistas: Doce panelistas altamente entrenados cargador por un panel guía. Análisis de los datos: Los datos se registraron en una hoja de cálculo de Excel y se probaron para exactitud. Un análisis se conduce con los datos usando medios de separación ANOVA y Duncan en un nivel de confidencia de 95% usando SPSS 13.0 para Windows. Metodología: Los panelistas miden la amargura, anotan otros sabores percibidos así como se observa la duración del tiempo de la amargura que queda en la garganta . Todas las soluciones se prepararon con Agua Milli-Q Soluciones estándar 0.05%, cafeína, amargura 2 0.08% cafeína, amargura 5 0.11% cafeína, amargura 7.5 Las muestras se prueba se codificaron con números de tres dígitos aleatorios. Los panelistas registraron las muestras en boletas individualmente. Las muestras se evaluaron por panelistas usando un escala 15 puntos de intensidad dividida en incrementos de 0.1 puntos con cero no indicando el efecto medido y 15 indicando un efecto extremadamente fuerte.
Identificación del producto : (1) Lote de rocío nasal Astelin #1326 (dos rocíos) (clorohidrato de azelastina, 137 µg HCl de azelastina por dos rocíos ) (2) Lote de rocío nasal Astelin #1326 (cuatro rocíos) (clorohidrato de azelastina, 137 µg HCl de azelastina por dos rocíos) (3) Lote de rocío nasal Astelin #03-33-01c (dos rocíos) (solución de clorohidrato de azelastina 0.1% p/v formulación de investigación con sorbitol y alta concentración de sucralosa, 137 µg de HCl de azelastina por dos rocíos) . (4) Lote de rocío nasal Astelin #03-33-01c (cuatro rocíos) (solución de clorohidrato de azelastina 0.1% p/v formulación de investigación con sorbitol y alta concentración de sucralosa, 137 µg de HCl de azelastina por dos rocíos ) .
Resultados y discusión (A) Formulación comercial (formulación comercial de clorohidrato de azelastina estándar) Esta muestra y la muestra 1326 de cuadro rocíos exhibe la amargura mayor con incomodidad nasal que cayo entre suave y moderada. La amargura fue más intensa en aquellos cuya experiencia más drene. Sin embargo, la amargura desapareció dentro de 30 minutos para la mayoría de los panelistas. Un acoplamiento de los panelistas experimento algún residuo de amargura durante 2 hasta 3 horas después de la prueba. La incomodidad nasal fue predominantemente descrita como picazón, enfriamiento o quemadura ligera.
(B) Muestra 1326 de cuatro rocíos Esta muestra y la formulación comercial exhiben la mayor amargura con incomodidad nasal que cayo entre suave y moderada. Diversos panelistas descrita esta muestra como similar o idéntica a la formulación comercial. Como con la formulación comercial, más panelistas no notifican cualquier amargura durante 30 minutos.
(C) Muestra 1326 de dos rocíos Esta muestra fue significativamente menos amarga que la formulación comercial usando cuatro rocíos. Adicionalmente, la incomodidad nasal fue menos y se describe como suave. La mayoría, la amargura duro menos de 30 minutos. Algunos panelistas cuestionaron la efectividad de los dos rocíos contra los cuatro rocíos.
(D) Muestra 03-33-01c de cuatro rocíos Mientras esta muestra fue también significativamente menos amarga que la formulación comercial usando cuatro rocíos, el endulzante fue notable. La incomodidad nasal se describió como suave y similar a la muestra 1326 de dos rocíos y 03-33-01c de dos rocíos. La mayoría de los panelistas describen esta muestra como más dulce que amarqa. Como la experiencia de drene, el sabor dulce se intensifica sobre cualquier amargura. Ambos sabores dulce y amargo desaparecen dentro de una hora.
(E) Muestra 03-33-01c de dos rocíos Esta muestra exhibe la menor amargura. A través de los panelistas se noto un endulzante ligero en esta muestra, no fue claramente como fuerte como cuando se usaron cuatro rocíos. Los endulzantes no pasan por alto la ligera amargura como cuando se usan cuatro rocíos. La disconformidad nasa se describió como suave. La mayoría indico que no hay sabor amargo o dulce durante 30 minutos. El sabor amargo se reduce más rápido que el sabor dulce. Como con la muestra 1326 de dos rocíos, algunos panelistas cuestionaron la efectividad de dos rocíos contra cuatro.
Preferencias de los panelistas De las cuatro muestras de prueba, 4 de 11 panelistas calificaron el 03-33-01c de dos rocíos como su primera elección. Cuatro panelistas calificaron como si segunda elección. Estos consideran que el sabor dulce oculta el sabor amargo; sin embargo, diversas preguntas di dos rocíos fueron efectivos como cuatro. Cuatro de once panelistas eligieron el 03-33-01c de cuatro rocíos como sus primera elección con cuatros indicando que es deberá se segunda elección. Nuevamente, prefirieron el sabor dulce que oculta la amargura y sintieron que era efectivo. Tres de los once panelistas eligieron los dos rocíos 1326 como su primera elección, con uno que lo elige como su segunda elección. Algunos no les gusto la dulzura y prefirieron una ligera amargura. Algunos cuestionaron la efectividad de los dos rocíos. Ninguno de los panelistas califico los cuatros rocíos 1326 como su primera elección. Una panelista lo eligió como su segunda elección debido a que no le gustaba en absoluto el sabor dulce.
Conclusiones Los panelistas reconocieron la formulación comercial y los cuatro rocíos de muestra 1326 como los mismos. Al usar dos rocíos de la muestra 1326 ayudo significativamente con la amargura y la incomodidad nasal. Las muestras 03-33-01c fueron significativamente menos amargas y dieron menos incomodidad nasal que la formulación comercial.
Las muestras 03-33-01c se prefirieron igualmente debido a la dulzura oculta.
Ejemplo 6: Solución ocular libre de conservadores para la dosis unitaria Una composición ejemplar proporcionada por la presente invención, es una formulación de dosis líquida que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante y sucralosa y mentol como un agente que ocular el sabor en el rango proporcionado a continuación: En la siguiente preparación, la solución se filtró, y se empaquetó en recipientees de polietileno de alta densidad. Un volumen de dosis unitaria aproximada de alrededor de 0.25 ml hasta 1 ml se llenó en el recipiente el cual tiene una capacidad de alrededor de 1 ml . El uso de un recipiente de dosis unitaria sencillo elimina los asuntos de la contaminación y proporciona la conveniencia de portabilidad.
Ejemplo 7: Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende esteorides Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un esteroide y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe.
Ejemplo 8: Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende antagonista de leucotrieno Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un antagonista de leucotrieno y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe.
Ejemplo 9 : Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende un des congestionante Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un descongestionante y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor .
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe.
Ejemplo 10: Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende NSAID Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un NSAID y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe.
Ejemplo 11: Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende esteroide y descongestionante Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un esteroide, un descongestionante y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor.
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe .
Ejemplo 12: Solución nasal de clorohidrato de azelastina que comprende esteroides y antagonista de leucotrieno Una composición ejemplar de la invención es una formulación de rocío nasal que contiene clorohidrato de azelastina preparada usando hipromelosa como un espesante, un esteroide, un antagonista de leucotrieno y sucralosa ambos como un agente endulzante y que oculta el sabor .
En la siguiente preparación, la solución se empaquetó en una botella de polietileno de alta densidad equipada con una tapa de rosca y comprende una bomba de rocío de dosis medida VP3 diseñada para aplicación intranasal de alrededor de 0.14 ml (Valois) . Para su uso, uno o dos rocíos pueden administrarse a cada orificio de la nariz dos veces por día o como se preescribe. La presente invención se describe con referencia a ciertas modalidades de las mismas. Sin embargo, el alcance de la invención no limita a las modalidades descritas o ejemplificadas. Los trabajadores de habilidad ordinaria en el arte relevante apreciaran fácilmente que otras modalidades y ejemplos pueden practicarse dentro del alcance de la presente invención. Todas las variaciones se consideran parte de y por lo tanto se abarcan por la presente invención. Todas las publicaciones, patentes y solicitudes de patente mencionadas o referidas en esta especificación indican el nivel de la habilidad de aquellos de habilidad en el arte a los cuales pertenece la presente invención, y se incorporan para referencia para extender la misma como si cada publicación individual, patente o solicitud de patente sea específicamente e individualmente indicada a ser incorporada para referencia. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (139)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones .
1. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, a una concentración de alrededor de 0.005% hasta alrededor de 5.0% en peso, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es un agente que oculta el sabor de la azelastina o sal o éster del mismo tal que la sensación de un sabor amargo por un paciente provocada por la administración de la composición farmacéutica al paciente se reduce o elimina.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición comprende clorohidrato de azelastina.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agente que oculta el sabor se selecciona del grupo que consiste de sucralosa, sucrosa, sacarina o una sal de los mismos, fructosa, dextrosa, jarabe de maíz, aspartame, acesulf me-K, xilitol, sorbitol, eritritol, glicirrizinato de amonio, taumatina, neotamo, manitol, mentol, aceite de eucalipto, alcanfor, un agente saborizante natural, un agente saborizante artificial, y combinaciones de los mismos.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el agente que oculta el sabor es sucralosa.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1% (p/v) .
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.5%.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.02% hasta alrededor de 0.2%.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15%.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, además caracterizada porque comprende uno o más de los agentes adicionales que ocultan el sabor.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque el agente adicional que oculta el sabor es mentol.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se formula por administración intranasal.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque se formula por administración ocular.
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende al menos un agente que incrementa la viscosidad, que reduce o previene el goteado postnasal de la composición en la faringe con la administración intranasal de la composición.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad se selecciona del grupo que consiste de una polivinilpirrolidona, un derivado de celulosa, carragenina, goma guar, un alginato, un carbomero, un polietilen glicol, un alcohol de polivinilo y goma xantana.
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste de celulosa de hidroxietilo, celulosa de carboximetilo e hipromelosa.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad es hipromelosa.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque la hipromelosa es hipromelosa 2900 USP 4000 a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.5% (p/v).
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque comprende al menos un agente que incrementa la viscosidad que reduce o previene el goteado postnasal de la composición en la faringe con la administración intranasal de la composición.
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad se selecciona del grupo que consiste de una polivinilpirrolidona, un derivado de celulosa, carragenina, goma guar, un alginato, un carbomero, un polietilen glicol, un alcohol polivinilo y goma xantana.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste de celulosa de hidroxietilo, celulosa de carboximetilo e hipromelosa.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el agente que incrementa la viscosidad es hipromelosa.
22. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque la hipromelosa es hipromelosa 2900 USP 4000 a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.5% (p/v).
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, además caracterizada porque comprende uno o más componentes adicionales seleccionados del grupo que consiste de uno o más solventes, uno o más conservadores, uno o más estabilizadores, uno o más agentes que mejoran la solubilidad, uno o más agentes de isotonicidad, y uno o más soluciones amortiguadoras .
24. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.005% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 1.0% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
25. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende clorohidrato de azelastina a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v).
26. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el polímero soluble en agua es hipromelosa.
27. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 26, caracterizada porque la hipromelosa está presente en la composición a una concentración suficiente para proporcionar una viscosidad de la solución desde alrededor de 2 centipoise hasta alrededor de 300 centipoise.
28. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la hipromelosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.3% (p/v).
29. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque comprende sucralosa a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) .
30. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, además caracterizada porque comprende mentol a una concentración desde alrededor de 0.01% hasta alrededor de 1% (p/v) .
31. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada porque el mentol está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.1%.
32. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque la osmolaridad de la composición es desde alrededor de 250 mosmol/kg hasta alrededor de 320 mosmol/kg.
33. Un método para tratar o prevenir un trastorno físico en un animal que padece de, o se predispone a esto, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1, 4, 9, 12, 18 y 24.
34. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el animal es un mamífero.
35. El método de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque el mamífero es un humano.
36. El método de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque el trastorno físico se selecciona del grupo que consiste de rinitis alérgica, rinitis vasomotora no alérgica y conjuntivitis alérgica.
37. Una dosis oral de la composición farmacéutica caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de la misma, a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% en peso, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa.
38. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15%.
39. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
40. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.1% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
41. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso .
42. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
43. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición está en la forma de una solución o suspensión líquida .
44. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición está en la forma de una tableta o cápsula .
45. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición es una tableta masticable.
46. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición es una tableta que se desintegra oralmente.
47. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición es una composición efervescente.
48. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 37, caracterizada porque la composición es una película que disuelve/consume oralmente.
49. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5% en peso, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, y en donde la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes activos adicionales.
50. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada porque uno o más de los agentes activos adicionales se seleccionan del grupo que consiste de: (a) una o más antihistaminas ; (b) uno o más esteroides; (c) uno o más antagonistas de leucotrieno; (d) uno o más descongestionantes; y (e) uno o más agentes anti-inflamatorios no esteroidales .
51. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque una o más antihistaminas son seleccionadas del grupo que consiste de cetirizina, olopatadina, fexofenadina, terfenadina y loratadina .
52. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque uno o más esteroides son seleccionados del grupo que consiste de fluorometalona, fluticasona, mometasona, triamcinolona, betametasona, flunisolida, budesonida, beclometasona, budesonida, rimexolona, loteprednol, beloxil, prednisona, loteprednol y dexametason .
53. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque uno o más antagonistas de leucotrieno son seleccionados del grupo que consiste de montelukast, zafirlukast y zanamivir
54. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque uno o más descongestionantes son seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina, fenilefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, oximetazolina, propilhexedrina, xilometazolina, epinefrina, efedrina, desoxiefedrina, nafazolina, nafazolina, y tetrahidrozolina.
55. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque los agentes anti-inflamatorios no esteroidales son seleccionados del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, etodolaco, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, suprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetin de sodio, oxaprozina, zomepiraco, indometacina sulindaco, piroxicam, ácido mefenámico, nabumetona, meclofenamato de sodio, diflunisal, flufenisal, piroxicam, cetorolaco, sudoxicam e isoxicam.
56. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso.
57. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
58. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, sucralosa y uno o más esteroides.
59. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, sucralosa y uno o más descongestionantes .
60. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, sucralosa, uno o más esteroides y uno o más descongestionantes .
61. La dosis oral de la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque la composición comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, sucralosa a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, y uno o más esteroides a una concentración de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1%.
62. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, sucralosa a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, y uno o más descongestionante a una concentración de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0%.
63. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque comprende azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, sucralosa a una concentración de alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso, uno o más esteroides a una concentración de alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1%, y uno o más descongestionantes a una concentración de alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0%.
64. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque se formula por administración intranasal.
65. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 50, caracterizada porque se formula por administración ocular.
66. Una composición farmacéutica de liberación sostenida, caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, y en donde la azelastina, o la sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, es: (a) se recubre con uno o más de los componentes de liberación sostenida; (b) se enlaza a un intercambiador de catión; (c) se hace reaccionar con una o más substancias osmóticamente activas y recubiertas con una membrana semipermeable y el orificio se perfora de la membrana; o (d) se aloja en, o se enlaza a, uno o más substancias seleccionadas del grupo que consiste de grasas digeribles, grasas indigeribles, polímeros y agentes para deglutir.
67. La composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.5% hasta alrededor de 5.0% en peso .
68. La composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
69. La composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.1% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
70. La composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso .
71. La composición farmacéutica de liberación sostenida de conformidad con la reivindicación 66, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
72. Una composición farmacéutica de dosis unitaria líquida, caracterizada porque comprende una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa, en donde la composición está libre, o substancialmente libre de conservadores, y en donde la composición se proporciona en un recipiente de dosis unitaria senci 1 la .
73. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 5.0% en peso.
74. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
75. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.1% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
76. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso .
77. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
78. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el recipiente de dosis unitaria sencilla comprende polietileno de alta densidad.
79. La composición farmacéutica de dosis unitaria líquida de conformidad con la reivindicación 72, caracterizada porque el recipiente de dosis unitaria sencilla es un recipiente de polietileno de alta densidad de sello llenado por soplado con una capacidad de volumen de alrededor de 1.0 mL .
80. Una composición farmacéutica de polvo inhalable caracterizada porque comprende, una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde la azelastina está en la forma de partículas micronizadas y en donde al menos uno de los portadores o excipientes f rmacéuticamente aceptables son partículas micronizadas de sucralosa.
81. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque las partículas micronizadas de azelastina tienen un tamaño de partícula promedio de alrededor de 1 µm hasta alrededor de 5 µm.
82. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque las partículas micronizadas de sucralosa tienen un tamaño de partícula promedio de alrededor de 15 µm hasta alrededor de 80 µm.
83. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque se formula para administración usando un inhalador de polvo seco .
84. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% en peso .
85. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
86. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.1% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
87. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
88. La composición farmacéutica de polvo inhalable de conformidad con la reivindicación 80, caracterizada porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
89. Un método para tratar los ronquidos en un animal, caracterizado porque comprende administrar al animal una dosis terapéuticamente efectiva de azelastina, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de los mismos, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en donde al menos uno de los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables es sucralosa.
90. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% en peso.
91. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
92. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.1% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
93. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la azelastina está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.125% hasta alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración desde alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% en peso.
94. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la azelastina está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso y la sucralosa está presente en la composición a una concentración de alrededor de 0.15% en peso.
95. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la composición se administra en un rocío nasal .
96. El método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque el animal es un humano.
97. Un método para tratar o prevenir rinitis alérgica, rinitis vasomotora no alérgica o conjuntivitis alérgica en un animal que padece de o se predispone a esta, caracterizado porque comprende administrar al animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de azelastina y una cantidad que oculta el sabor de sucralosa, por ello evita el sabor amargo asociado con la azelastina.
98. El método de conformidad con la reivindicación 97, caracterizado porque el animal es un mamífero.
99. El método de conformidad con la reivindicación 98, caracterizado porque el mamífero es un humano.
100. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasone beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona.
101. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
102. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
103. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
104. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
105. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) de montelukast .
106. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) de montelukast; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de sucralosa .
107. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) de montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
108. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) de montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
109. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) de montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
110. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina.
111. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de sucralosa .
112. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
113. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
114. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
115. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxenoo .
116. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de sucralosa.
117. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
118. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% (p/v) de clorohidrato de azelastin ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
119. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10.0% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
120. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina.
121. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa .
122. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esferoide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
123. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
124. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1.0% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
125. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast.
126. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa .
127. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.1% (p/v) sucralosa.
128. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.1% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
129. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5.0% (p/v) montelukast; y alrededor de 0.15% (p/v) sucralosa.
130. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida, y triamcinolona; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
131. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5% (p/v) de montelukast; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
132. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
133. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende: alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 10% (p/v) de NSAID seleccionado del grupo que consiste de ibuprofeno, diclofenaco, aceclofenaco y naproxeno; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
134. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 1% (p/v) de descongestionantes seleccionados del grupo que consiste de pseudoefedrina y fenilefrina; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
135. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende : alrededor de 0.05% hasta alrededor de 0.15% (p/v) de clorohidrato de azelastina; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de esteroide seleccionado del grupo que consiste de fluticasona, mometasona, dexametasona beloxil, loteprednol, budesonida y triamcinolona ; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 5% (p/v) de montelukast ; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 5.00% (p/v) de un polímero soluble en agua; alrededor de 0.01% hasta alrededor de 0.1% (p/v) de edetato de disodio; alrededor de 0.001% hasta alrededor de 0.5% (p/v) de cloruro de benzalconio; alrededor de 0.1% hasta alrededor de 0.15% de sucralosa; una cantidad suficiente de una solución amortiguadora farmacéuticamente aceptable para mantener el pH de la composición dentro de un rango desde alrededor de 4.5 hasta alrededor de 7.4; una cantidad suficiente de un agente de isotonicidad para proporcionar una osmolaridad de alrededor de 220 mosmol/kg hasta alrededor de 350 msomol/kg; y agua QS .
136. Un método para tratar o prevenir un trastorno físico en un animal que padece de o predispuesto a ésta, caracterizado porque comprende administrar al animal una cantidad efectiva de la composición farmacéutica de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 100-135.
137. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el animal es un mamífero.
138. El método de conformidad con la reivindicación 137, caracterizado porque el mamífero es un humano.
139. El método de conformidad con la reivindicación 136, caracterizado porque el trastorno físico se selecciona del grupo que consiste de rinitis alérgica, rinitis vasomotora no alérgica y conjuntivitis alérgica.
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