CN104107178B - 一种用于治疗鼻炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗鼻炎的药物组合物，其特征在于含有氮卓斯汀以及柠檬醛为有效成分。所述氮卓斯汀的含量为0.001％～0.5％；所述柠檬醛的含量为0.01％～5％。还可以根据需要加入药学上许可量的载体和/或增溶剂、赋形剂。

Description

一种用于治疗鼻炎的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种由非镇静抗组胺药物和影响白三烯活性物质的药物组合物，其中影响白三烯活性的物质可以是白三烯D4拮抗剂、5-脂加氧酶抑制剂或5-脂加氧酶-激活蛋白(FLAP)拮抗剂。

背景技术

现今，变应性疾患在世界范围内日益增加。研究表明，世界上平均7.5％的儿童和青少年患有鼻结膜炎(花粉热以及眼症候群)在西欧国家，上述疾病的流行尤为显著，大约14％。最近的详细研究表明，变应性鼻结膜炎从其持续的炎症反应方面来看，是一种炎症过程。迄今为止，组胺仍被认为是参与早期炎症的最重要介质、引发症状的最重要触发因子，所述症状包括局部发红、喷嚏、骚痒和高分泌状态(鼻溢，流泪)，此外，包括白三烯在内的介质也参与鼻塞、分泌和炎症进展过程(如，吸引前炎症细胞，促进细胞浸润等)。由此，治疗目的即从单纯对症治疗改为结合抗炎治疗，从而影响变应性疾患的内在炎症。组胺和白三烯(LTs)均在变态反应的早期和晚期阶段释放。

一般来说，鼻结膜炎的急性症状(骚痒、红、肿、鼻溢和流泪)很容易控制，尤其是在使用常用的第一代和其二代抗组胺药物。但是，这些药物几乎对构成疾患基础、并不断进展的炎症没有疗效。通常，病人及大夫均认为变应性鼻炎(鼻结膜炎)是小病，因此未给予充分的治疗。然而，导致的结果是引起一种所谓的疾病阶段转换发生，如广为重视的支气管哮喘就是从危害较小的鼻炎发展而来。因此，充分、彻底治疗变应性鼻结膜炎是绝对必须的。只有这样病人才能摆脱病痛，只有这样才能预防某些情况下危害生命的疾病阶段转换。

大量动物实验和临床研究提示，在鼻分泌物中可检测到组胺和白三烯。由于组胺H1受体的阻断，明显减轻了一些症状，如喷嚏、局部红肿、骚痒、鼻粘膜和眼的过度分泌。在所有变态反应的急性期，明显可见肥大细胞或嗜碱性粒细胞的脱颗粒和胞内储存的耗竭，这种现象并不依赖于反应部位。此过程由胞内或胞外的钙离子调控。

但是组胺并不仅仅作为诱导变应症状的介质起作用，它也可以通过影响细胞因子的释放作用于变应性炎症。一项人结膜上皮细胞(eye)的研究提示组胺明显增加I1-8和GM-CSF(粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的分泌。这种释放可被组胺H1受体拮抗剂所阻断，也就是说，此作用由H1受体介导。此外，我们知道变应性刺激不仅释放肥大细胞和嗜碱性粒细胞胞内储存的组胺，同时也使其它白三烯等介质重新开始合成。

白三烯(leukotriene)是属于花生酸类的介质，是花生四烯酸衍生物，后者是组成膜磷脂的脂肪酸之一。白三烯在5-脂加氧酶(5-LOX)作用下，由花生四烯酸生成。迄今为止，只有半胱氨酰-白三烯的病理相关作用已被确定，其中包括LTC4、LTD4和LTE4。受体结合或合成抑制均可以激发白三烯活性。除抑制5-脂加氧酶外，抑制5-脂加氧酶-激活蛋白(FLAP)也可以导致白三烯合成的减少。

众多白三烯拮抗剂中，只有少部分已经用于支气管哮喘的治疗中，如Zafirlukast、柠檬醛和pranlukast等。5-脂加氧酶抑制剂中，zileuton市面上已有售。名为FLAP抑制剂的药物包括如MK-591，BAY×1005，这些药物仍旧处于临床试验阶段。

组胺诱发的鼻塞发生于变态反应的早期，并仅持续几分钟，而白三烯引起的鼻塞可持续至变应原激发后6～8小时，在反应晚期也可观察到。与组胺不同，白三烯激发后并无喷嚏和骚痒症状。但是采用LTD4激发后，出现长时的嗜碱性粒细胞浸润现象，此细胞主要参与变应性炎症(Fujika.M.等，详见上述)。白三烯拮抗剂，如zafirlukast，可改善这些被称为晚期反应(如鼻塞)的症状。

氮卓斯汀(azelastine)是现今抗组胺药物中唯一可以系统(片剂)和局部用药(鼻喷雾和眼药水)的活性物质。因此，就是变应症状非常严重的病人也可得到成功治疗。由于具有不同的制药学配方，病人可依据症状的性质和程度采用氮卓斯汀进行个体化治疗，从而抑制构成疾患基础的炎症。

对于变应性鼻炎/结膜炎的治疗而言，由于所介绍药剂的副作用太大，成功治疗病例的缺乏以及一些情况下的非特异性治疗，极待有效、安全的联合配方的问世。

发明内容

由此本发明以研究发现为基础，研制了用于治疗变应性鼻炎/结膜炎的全新配方。本发明涉及药物组合物联合配方局部应用或口服治疗变应性和/或血管舒缩性鼻炎或变应性结模炎的药物方案，其中药物组合物包括疗效剂量的氮卓斯汀和柠檬醛。

本发明的药物组合物不仅起效快，而且疗效高。此时伴有强大的抗炎效应，其原因在于上述活性成分的作用模式互补，药物动力学行为也相似。长时作用使得一日两次用药成为可能。如果采用固定配方中含有这些活性成分，因为两类活性成分包含于一粒药片或胶囊中，病人服用则更简单一些。

具体实施方式

根据本发明，所述抗组胺成分氮卓斯汀的浓度在0.001％～0.5％范围内。

连合配方中，所述柠檬醛的浓度在0.01％～5％范围内。

氮卓斯汀优选浓度为0.05％～0.2％；柠檬醛的优选浓度为0.01％～5％。采用优选剂量，可一日用药一次至两次。

本发明所述的柠檬醛(英文：Citral)即“3，7-二甲基-2，6-辛二烯醛”，化学式C₁₀H₁₆O，是含有两个双键的不饱和链状醛类单萜。

它有以下两种2-双键顺反异构体：

柠檬醛a(Genarial)：又名香叶醛、牻牛儿醛，是2位双键的E-异构体，结构化学式(1)。淡黄色液体，有强的柠檬气味，相对密度0.8898，沸点228℃，难溶于水，可以和乙醇、乙醚混溶。

柠檬醛b(Neral)：又名橙花醛，是2位双键的Z-异构体，结构见化学式(2)。无色有甜味的液体，相对密度1.4900，沸点103℃(1599.8Pa)。

通常情况下柠檬醛是以上两者的混合物，为淡黄色有柠檬香味的油状易挥发液体，难溶于水。可溶于乙醇、乙醚、丙二醇、甘油、矿物油等有机溶剂。相对密度0.891(25/25℃)，沸点228～229℃。存在于柑橘油、柠檬油、柠檬草油、山苍子油、白柠檬油、马鞭草油等植物精油中。

柠檬醛的化学性质较活泼，容易发生氧化还原反应生成香叶酸或香叶醇/橙花醇。在硫酸作用下能环化生成对异丙基甲苯。在碱中不稳定，强碱作用下能树脂化。

各植物精油中的柠檬醛含量为：柠檬香桃木(90～98％)，山苍子(Listseacitrate)(90％)，山鸡椒(Litseacubeba)(70～85％)，柠檬草(65～85％)，柠檬茶树精油(70～80％)，丁香罗勒(Ocimumgratissimum)(66.5％)，美国山胡椒(Linderacitriodora)(～65％)，苦橙叶精油(36％)，柠檬马鞭草(30～35％)，史泰格尤加利(26％)，香蜂草(11％)，青柠(6～9％)，柠檬(2～5％)。

本发明所述的柠檬醛可以是上述柠檬醛a或柠檬醛b中的任意一种，也可以是两者的混合物。本发明的柠檬醛可以使用上述植物精油，也可以通过化学合成的方法获得，优选使用含量在50％以上的精油混合物。

本发明的药物组合物，可以根据需要，加入药用载体和/或增容剂或赋形剂，从而将所得的混合物制成适宜服用的剂型。

活性成分以混合物的形式口服或局部应用，其中，为达药用目的，混合物包括传统药学增容剂、赋形剂、或载体。

口服或局部用药的混合物配方的药用剂型可略有不同，如鼻喷雾、鼻药水、眼药水、片剂、胶囊、或颗粒。

根据本发明，除活性成分外，混合物可进一步包括各种典型的药学形式成分，如抗微生物防腐剂、渗透剂、增稠剂、调节pH值的赋形剂、或缓冲体系。

抗微生物防腐剂包括如洁尔灭(benzalkonium)、氯化/溴化十六烷基吡啶、氯代丁醇、醋酸洗必太(chlorhexidineacetate)、盐酸洗必太、二葡糖酸酯(digluconate)洗必太、氯甲酚、羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯、苯氧基乙醇、苯基汞盐、山梨酸、硫柳汞。

为防腐起见，优选应用乙二胺四乙酸钠(依地酸钠)和洁尔灭的结合。其中乙二胺四乙酸钠浓度为0.05～0.1％，洁尔灭浓度为0.005～0.05％。

对于调节张力或渗透压的适宜赋形剂，氯化钠、氯化钾、甘露糖醇、葡萄糖、山梨醇、甘油、或丙二醇均可选用，浓度约为0.1～10％。

混合物配方常常包括增稠剂，以提高粘稠度并延长、改善药物和机体的接触作用。这些增稠剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、葡聚糖、胶凝树胶、聚羟亚烃(poloxamer)、或醋酞纤维素(celluloseacetatephthalate)。

此外，根据本发明，混合物还包括药用缓冲体系，从而调节pH值使其处于大约4～8范围内，优选5.5～7.5。缓冲液可以是柠檬酸盐、磷酸盐、氨丁三醇(tromethamine)、甘氨酸、硼酸盐、和醋酸盐。

这些缓冲液也可以从其它物质衍生而来，如柠檬酸、伯磷酸钠或仲磷酸钠、甘氨酸、硼酸、四硼酸钠、醋酸、和醋酸钠。而且，进一步的赋形剂如盐酸或氢氧化钠也可用于调节pH值。

以下将用实施例详细阐述本发明。

施例1：含有盐酸氮卓斯汀(0.1％)的鼻喷雾或鼻药水

将约45kg纯水倒入适宜搅拌容器中，依次加入羟丙基甲基纤维素、乙二胺四乙酸钠、洁尔灭、和山梨醇溶液并搅拌，使其溶解。然后用纯水将体积加到49.5升，用1N氢氧化钠溶液调节pH至6.0。再次用纯水将溶液体积加到50升并搅拌混匀。最后采用孔径为0.2ìm的膜滤器过滤所得溶液。此时，所得悬浮液就可以分装到小药瓶中。

实施例2：含有柠檬醛(1％)的鼻喷雾或鼻药水配方制备。

将45kg纯水倒入带有混匀器的适宜搅拌容器中，并以高速旋转混匀微晶纤维素RC591。然后，依次溶解多乙氧基醚、山梨醇溶液、乙二胺四乙酸钠、和洁尔灭并搅拌。

随后，加入活性成分柠檬醛，快速搅拌混匀，直至产生均匀的悬浮液。再用纯水将体积加到50升，并进一步混匀。最后抽空悬浮液以除去产生的气泡。此时，所得悬浮液就可以分装到小药瓶中。

实施例3：含有盐酸氮卓斯汀(0.1％，已溶解)和柠檬醛(1％，悬浮)的鼻喷雾或鼻药水

将45kg纯水倒入带有混匀器的适宜搅拌容器中，并以高速旋转混匀微晶纤维素RC591。然后，依次溶解活性成分盐酸氮卓斯汀、赋形剂多乙氧基醚、山梨醇溶液、乙二胺四乙酸钠、和洁尔灭并搅拌。

随后，加入活性成分柠檬醛，快速搅拌混匀，直至产生均匀的悬浮液。再用纯水将体积加到50升，并进一步混匀。最后抽空悬浮液以除去产生的气泡。

此时，所得悬浮液就可以分装到小药瓶中。

根据一些抗组胺药物以及柠檬醛的效应谱，可见两种物质的联合配方对变应性鼻结膜炎症状的治疗具有协同功效。

下述药理学研究阐述了氮卓斯汀和柠檬醛单独或联合应用，对棕色挪威鼠鼻炎模型的作用。腹腔内注射卵清蛋白和氢氧化铝溶于生理盐水所制成的悬浮液，连续两天共注射2次，以使棕色挪威鼠敏化。敏化后3周，在硫喷妥钠麻醉下将一导管顺行固定于动物气管内以维持呼吸。另取一导管通过气管逆行前进至鼻内孔并固定，用于鼻腔灌洗。这样，鼻腔灌洗液可以由鼻腔一滴一滴地流出，被分段收集器收集。测试物质或悬浮于柠檬醛，或溶解于生理盐水(氮卓斯汀)，在变应原激发前60分钟腹腔内注射。为了从鼻中除去粘液，选用PBS通过滚子泵鼻腔灌洗30分钟(灌洗率0.5ml/min)。局部应用情况下，将所测试物质以摩尔浓度计算加入灌洗液，在变应原激发之前用此溶液通过鼻腔灌洗30分钟。然后将血浆标记物伊文思蓝(每只动物1ml的1％的PBS溶液)注射入颈静脉，收集灌洗液15分钟。之后给予挪威鼠卵清蛋白PBS溶液(卵白蛋白10mg/ml溶于PBS中)的变应原以激发变态反应，即以此溶液进行鼻腔灌洗60分钟。在此过程中用分段收集器以15分钟为一段收集灌洗液。样本/动物的总量为5。离心样本，经离心后涂于微量滴定板上，采用Digiscan光度计在620nm波长下测定其浓度，之后自动减去空白值。60分钟之后的作用时程采用AUC程序计算。制备组物质的效应由与载体对照的比值来计算。

测定变应原激发后细胞膜通透性的增加作为信使分子释放的指标，其中信使分子包括组胺和白三烯。机体接触变应原后，即使是过敏性人群也会出现此现象，表现为液体分泌增加和鼻腔堵塞。

表1：单独或联合应用氮卓斯汀和柠檬醛对自由活动、敏化以及局部变应原激发的棕色挪威鼠鼻腔粘膜通透性的作用

*p＜0.05

腹腔内单独注射氮卓斯汀0.01mg/kg引起11％的血管通透性的轻微抑制。柠檬醛也同样，0.1mg/kg剂量腹腔注射引起7％的抑制。而腹腔注射0.01mg/kg氮卓斯汀和0.1mg/kg柠檬醛则产生对粘液浆液溢出物的40％的超加性抑制作用(p＜0.05)，协同效果非常明显。

Claims (3)

1.一种用于治疗鼻炎的药物组合物，其特征在于，含有氮卓斯汀以及柠檬醛为有效成分；

所述组合物为含有已溶解盐酸氮卓斯汀0.1％和悬浮柠檬醛1％的鼻喷雾或鼻药水，组分如下，

将45kg纯水倒入带有混匀器的适宜搅拌容器中，并以高速旋转混匀微晶纤维素RC591；然后，依次溶解活性成分盐酸氮卓斯汀、赋形剂多乙氧基醚、山梨醇溶液、乙二胺四乙酸钠、和洁尔灭并搅拌；随后，加入活性成分柠檬醛，快速搅拌混匀，直至产生均匀的悬浮液；再用纯水将体积加到50升，并进一步混匀；最后抽空悬浮液以除去产生的气泡；所得悬浮液就分装到小药瓶中。

2.如权利要求1所述的组合物，其形式为局部用药。

3.如权利要求1所述的组合物，还含有载体和/或增溶剂、赋形剂。