MX2008013783A - Composiciones para el tratamiento y prevención de la hinchazón de los párpados. - Google Patents

Abstract

La invención proporciona formulaciones tópicas que contienen un agente con actividad osmótica y/o un vasoconstrictor y/o un astringente destinadas al tratamiento y prevención de la hinchazón de los párpados, también proporciona los métodos para su uso.

Description

COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO Y PREVENCIÓN DE LA HINCHAZÓN DE LOS PÁRPADOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención sé relaciona con nuevas composiciones oftálmicas y métodos útiles para la prevención y tratamiento de la hinchazón de los párpados. De manera especifica, la invención se relaciona con una composición oftálmica que contiene un agente con actividad osmótica, un astringente, un vasoconstrictor o una combinación de los mismos, útil en la prevención y tratamiento de la inflamación de los párpados. La invención también se relaciona con métodos para administrarle estas composiciones a un individuo que lo necesite.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hinchazón e inflamación de los párpados tiene importancia a corto y a largo plazo en términos de impacto histológico, calidad de vida y bienestar general del paciente. El párpado en los humanos está formado por las capas de piel más finas o delgadas del cuerpo, las capas de tejido y músculo mejor definidas de y las fibras de colágeno más frágiles. Debido a estas delicadas capas de piel, el párpado es muy susceptible a la hinchazón, inflamación aguda y posible lesión a largo plazo.

Los párpados desempeñan varias funciones importantes que permiten al ojo funcionar como lo hace. Lo protegen y cubren la córnea al cerrarse por reflejo. Es este mecanismo el que a menudo impide que entren al ojo partículas u objetos extraños y posibles lesiones. Los párpados también controlan la cantidad de luz que entra al ojo, tal como lo hace el obturador de una cámara. También adicionan los componentes de la lágrima (a través del borde del párpado) y mantienen uniforme la distribución del líquido al difundirlo durante el parpadeo. Los párpados tienen una importante función al mantener no sólo la salud del ojo sino la función general del sistema ocular. Cuando se presenta la inflamación en este mecanismo de protección fundamental, se pone en riesgo la salud ocular del individuo. El estiramiento repetido y la lesión en los párpados como resultado de la hinchazón de etiologías diversas pueden ocasionar el desarrollo temporal de bolsas, capas de piel que caen por encima y por debajo del ojo. Esta inflamación de los párpados puede dar una apariencia indeseable e incluso puede reducir el campo de visión. Aunque con frecuencia estos signos son sólo temporales, el daño real en los aspectos fisiológico y anatómico puede, algunas veces, dar lugar a cambios permanentes porque se acumulan cada vez que reaparecen.

Este síntoma de inflamación de los párpados no es considerado un problema primordial cuando se evalúa la salud ocular, aunque es muy importante para muchos pacientes, médicos e investigadores. Es muy común la hinchazón matutina de los párpados y tiene amplias implicaciones sociales además de las relacionadas con la salud del paciente. La molestia y rechazo general de los pacientes respecto a los párpados caídos e hinchados se muestra claramente por el hecho de que la cirugía de párpados (229,092) y la inyección de la toxina botulinum (1,658,667) fueron dos de los procedimientos más comunes practicados por los cirujanos plásticos en los Estados Unidos en 2002. A pesar de esta notable manifestación del deseo de reducir la presencia de edema en los párpados, se le ha dado poca atención a este síntoma. Es frecuente que en los estudios clínicos se le clasifique entre otros signos y síntomas pero raramente como una variable primaria, ya que ha sido difícil dimensionarla con precisión. Varios medicamentos para alergia ocular, como la olopatadina al 0.1% (Patanol) reducen la hinchazón de párpados relacionada con la conjuntivitis alérgica, pero no existen medicamentos que combatan específicamente este síntoma de manera directa y eficaz. Dada la amplia presencia de diversas formas de hinchazón de los párpados en la sociedad, es necesario disponer de un tratamiento que impacte directamente sobre el padecimiento de la hinchazón de párpados .

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se presentan nuevas composiciones y métodos para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados. En algunas modalidades, se ¦ proporcionan nuevas formulaciones oftálmicas tópicas que contienen un agente con actividad osmótica y/o un vasoconstrictor y/o un astringente. En particular, la invención proporciona nuevas formulaciones oftálmicas tópicas que contienen un agente con actividad osmótica y/o un vasoconstrictor y/o un astringente que actúan de manera sinérgica para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados. De manera opcional, el agente con actividad osmótica y/o el vasoconstrictor y/o el astringente se combinan con otros agentes para usarse en el tratamiento y prevención de la hinchazón de los párpados. En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen un agente con actividad osmótica que incluye, en forma no limitativa, un agente osmótico coloidal y un agente osmótico cristaloide. Los agentes osmóticos cristaloides adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen, entre otros, cloruro de sodio (NaCl) , dextrosa, sacarosa, glicerina, manitol, sorbitol, polietilenglicol 3350 NF, citrato de magnesio y lactulosa. En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente osmótico cristaloide se selecciona entre el grupo formado por: aproximadamente 1% a 10% de cloruro de sodio, aproximadamente 1% a 10% de dextrosa, aproximadamente 1% a 20% de glicerina, aproximadamente 1% a 20% de manitol, aproximadamente 1% a 95% de sacaros y aproximadamente 1% a 95% de sorbitol. De preferencia, el agente osmótico cristaloide es cloruro de sodio y la cantidad eficaz aproximada es de 1% a 10% y con más preferencia aproximadamente de 2% a 5%. Los agentes osmóticos coloidales adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, hidroxietil almidón (Hetastarch®) , un derivado del almidón {pentastarch) , polipéptidos de gelatina reticulados con urea, dextrana 70, dextrana 40, albúmina, icodextrina, bentonita USP, silicato de g y Al NF tipo 2A, ácido alginico/alginato de sodio NF, celulosa microcristalina y CMC (carboximetilcelulosa) NF, carbómero y goma gelana. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de agente osmótico coloidal se selecciona entre el grupo formado por: aproximadamente 1% a 10% de Hetastarch, aproximadamente 1% a 20% de pentastarch, aproximadamente 1% a 10% de dextrana 70, aproximadamente 1% a 10% de dextrana 40, aproximadamente 1% a 50% de albúmina y aproximadamente 1% a 50% de celulosa microcristalina . En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen entre otros, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina y tetrahidrozolina . En una modalidad preferida, el vasoconstrictor es nafazolina y la cantidad eficaz aproximada es 0.01% a 0.5%, con más preferencia aproximadamente de 0.01% a 0.2%. En otras modalidades, las composiciones de la invención contienen un astringente. Los astringentes adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen, entre otros, hamamelis, sulfato de zinc, sulfato de plata, taninos vegetales, extracto de corteza de roble, pentagaloil glucosa, alumbre, solución de Burow, extracto de ciruelo silvestre {blackthorn) , extracto de cerezo aliso (bird cherry) y flavonoides naturales. De preferencia, el astringente es hamamelis y/o sulfato de zinc 0.25%. En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen una combinación de un agente con actividad osmótica y un vasoconstrictor. En una modalidad preferida, el agente con actividad osmótica es cloruro de sodio y el vasoconstrictor es nafazolina. De preferencia, el cloruro de sodio está presente en un intervalo aproximado de 1% a 10%, con mayor preferencia de aproximadamente 2% a 5% y la nafazolina está presente en un intervalo aproximado de 0.01% a 0.5%, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.2%. Las composiciones de la invención se pueden formular para administración tópica como soluciones, suspensiones, aceites, geles viscosos o semiviscosos , emulsiones, liposomas, lociones, ungüentos, cremas, geles, pomadas, polvos, formulaciones de liberación lenta o prolongada, lociones para párpados, u otro tipo de composiciones sólidas o semisólidas y en forma aplicable por atomización. Las composiciones de la invención se pueden formular para administración aguda o crónica para el tratamiento y/o prevención de la hinchazón de los párpados. La invención también presenta métodos nuevos para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados con estas formulaciones. En algunas modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo consiste en administrar por via tópica una composición de la invención sobre la superficie del ojo de un individuo y asi tratar y prevenir la hinchazón de los párpados. En otras modalidades, el método de la invención consiste en administrar por via tópica una composición de la invención, en el párpado interno y/o externo de un individuo y asi tratar y prevenir la hinchazón de los párpados.

En algunas modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo, consiste en administrarle en la superficie del ojo una cantidad eficaz de al menos un agente activo, seleccionado a partir del grupo formado por un agente con actividad osmótica, un vasoconstrictor y un astringente. En algunas modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo, consiste en administrarle en la superficie del ojo un agente con actividad osmótica que incluye de manera no limitativa, un agente osmótico coloidal y/o un agente osmótico cristaloide. Los agentes osmóticos cristaloides adecuados para usarse en los métodos de la invención incluyen, entre otros, cloruro de sodio (NaCl) , dextrosa, sacarosa, glicerina, manitol, sorbitol, polietilenglicol 3350 NF, citrato de magnesio y lactulosa. En algunas modalidades, la cantidad eficaz del agente osmótico cristaloide se selecciona entre el grupo formado por: aproximadamente 1% a 10% de cloruro de sodio, aproximadamente 1% a 10% de dextrosa, aproximadamente 1% a 20% de glicerina, aproximadamente 1% a 20% de manitol, aproximadamente 1% a 95% de sacarosa y aproximadamente 1% a 95% de sorbitol. De preferencia, el agente osmótico cristaloide es cloruro de sodio y la cantidad eficaz aproximada es de aproximadamente 1% a 10% y con más preferencia aproximadamente de 2% a 5%. Los agentes osmóticos coloidales adecuados para usarse en los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, hidroxietil almidón (Hetastarch®) , un derivado del almidón [pentastarch) , polipéptidos de gelatina reticulados con urea, dextrana 70, dextrana 40, albúmina, icodextrina, bentonita USP, silicato de g y Al NF tipo 2A, ácido alginico/alginato de sodio NF, celulosa microcristalina y CMC (carboximetilcelulosa) NF, carbómero y goma gelana. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de agente osmótico coloidal se selecciona entre el grupo formado por: aproximadamente 1% a 10% de Hetastarch, aproximadamente 1% a 20% de pentastarch, aproximadamente 1% a 10% de dextrana 70, aproximadamente 1% a 10% de dextrana 40, aproximadamente 1% a 50% de albúmina y aproximadamente 1% a 50% de celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo comprende administrarle en la superficie del ojo un vasoconstrictor. Los vasoconstrictores adecuados para usarse en los métodos de la invención incluyen, pero no están limitados a, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina y tetrahidrozolina . En una modalidad preferida, el vasoconstrictor es nafazolina y la cantidad eficaz aproximada es de 0.01% a 0.5%, con más preferencia aproximadamente de 0.01% a 0.2%. En otras modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo, comprende administrarle en la superficie del ojo un astringente. Los astringentes adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen, pero no están limitados a, hamamelis, sulfato de zinc, sulfato de plata,, taninos vegetales, extracto de corteza de roble, pentagaloil glucosa, alumbre, solución de Burow, extracto de ciruelo silvestre [blackthorn) , extracto de cerezo aliso (bird cherry) y flavonoides naturales. De preferencia, el astringente es hamamelis y/o sulfato de zinc 0.25%. En algunas modalidades, el método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo, comprende administrarle en la superficie del ojo una combinación de un agente con actividad osmótica y un vasoconstrictor. En una modalidad preferida, el agente con actividad osmótica es cloruro de sodio y el vasoconstrictor es nafazolina. De preferencia, el cloruro de sodio está presente en un intervalo aproximado de 1% a 10%, con mayor preferencia de aproximadamente 2% a 5% y la nafazolina está presente en un intervalo aproximado de 0.01% a 0.5%, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.2%. Estas formulaciones se pueden administrar en una dosificación apropiada dependiendo de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del medicamento y la velocidad de suministro del compuesto durante el día, la noche, justo antes de acostarse y/o justo al despertar, para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados. Estas formulaciones también se pueden administrar para uso agudo o crónico para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados . Por otra parte, la invención proporciona un método para medir los cambios en la hinchazón de los párpados, por medio de una técnica objetiva controlada que utiliza tecnología de registro de imagen (por ejemplo, tecnología de ecografía tridimensional) . Estos métodos permiten la cuantificación objetiva y precisa de la variación diaria de la hinchazón del párpado. También, incluso, la invención proporciona estuches para el transporte, almacenamiento o uso de las formulaciones y la práctica de los métodos. Otras particularidades y ventajas de la invención se harán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de sus reivindicaciones .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS DIBUJOS La Figura 1 contiene un cuadro parcial de los padecimientos médicos que presentan hinchazón de los párpados, detalles de la manifestación en cada padecimiento y otros síntomas de éstos. La Figura 2 representa el efecto de un agente osmótico en la hinchazón de los párpados. Las Figuras 3A-3L son gráficas lineales que representan los resultados de un estudio en el que se usa nafazolina 0.1% para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 11 individuos. En cada una de las Figuras 3A-3L, los valores están representados con respecto a las condiciones iniciales, los puntos de valoración representan el tiempo transcurrido después de la instilación del medicamento del estudio. En cada individuo, el ojo derecho (círculo) se trató con clorhidrato de nafazolina (0.1%) mientras que el ojo izquierdo (cuadrado) se dejó sin tratamiento. Las Figuras 4A-4G son gráficas lineales que representan los resultados del estudio de evaluación de solución oftálmica de NaCl al 5% para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. En cada una de las Figuras 4A-4G, los valores están representados con respecto a las condiciones iniciales, la barra de error representa un error estándar y los puntos de valoración representan el tiempo transcurrido después de la instilación del medicamento del estudio. En todos los individuos, en las condiciones iniciales no hubo tratamiento en ninguno de los ojos, el ojo derecho (circulo) se trató con solución oftálmica de NaCl al 5% mientras que el ojo izquierdo (cuadrado) se dejó sin tratamiento . La Figura 5 es una gráfica lineal que representa los resultados de un estudio que compara la eficacia en el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados, entre una combinación de nafazolina 0.1% y solución de NaCl al 5% y nafazolina 0.1% o NaCl al 5% individuales (sin tratamiento de control) . La Figura 6 es una gráfica de barras que representa los resultados de la combinación de nafazolina 0.1% y NaCl al 5% del estudio que se muestra en la Figura 5. La Figura 7 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de una combinación de clorhidrato de nafazolina (0.05%) disuelto en un ungüento oftálmico con NaCl al 5%, en el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 4 individuos. La Figura 8 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de una combinación de clorhidrato de nafazolina (0.1%) disuelto en una solución oftálmica de NaCl al 2.5%, en el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. Las barras de error representan un error estándar. La Figura 9 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de una combinación de clorhidrato de nafazolina (0.1%) en una solución de sacarosa al 50%, para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. Las barras de error representan un error estándar . La Figura 10 es una gráfica lineal que representa el avance natural de la hinchazón matutina de los párpados. No se administró ningún tratamiento en este experimento. La Figura 11 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de un ungüento de fenilefrina al 0.1%, para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. Las barras de error representan un error estándar . La Figura 12 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de una combinación de clorhidrato de nafazolina (0.1%) disuelto en una solución oftálmica de NaCl al 5% y manitol al 12%, para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. Las barras de error representan un error estándar.

La Figura 13 es una gráfica de barras que representa los resultados de un estudio que evalúa la eficacia de una solución oftálmica de manitol al 12.5%, para el tratamiento de la hinchazón matutina de los párpados en 6 individuos. Las barras de error representan un error estándar.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN 1. Definiciones Por conveniencia, antes de continuar con la descripción de la presente invención, se resumen algunos términos empleados en la especificación, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas. Estas definiciones se deberán ubicar en el contexto de la exposición y deben tener el significado que tienen para el experto en la técnica. En el sentido que se utiliza en la presente, el término "antialergénico" se refiere a una molécula o composición destinada a tratar la alergia ocular o reducir un síntoma de la alergia ocular. Los ejemplos de antialergénicos incluyen, pero no están limitados a, las "antihistaminas" o medicamentos que evitan que la histamina se una a los receptores de histamina, los "estabilizantes de mastocitos" o medicamentos que bloquean la liberación de histamina y otras sustancias de los mastocitos, los "medicamentos con diversos modos de acción" o medicamentos antialergénicos que actúan de diversas maneras (por ejemplo, medicamentos que son antihistaminas y estabilizadores de mastocitos, medicamentos con antihistamina y actividad estabilizadora de mastocitos y antinflamatoria, etc.) y los medicamentos antiinflamatorios no esteroides o AINE y los esteroides. El término "acuoso" se refiere, en general, a una composición acuosa en la que el vehículo está en una proporción >50%, con mayor preferencia >75% y en particular >90% en peso de agua. La expresión "cantidad eficaz" es un término muy utilizado en la técnica y se refiere a la cantidad de una sustancia que al incorporarla en una composición farmacéutica de la presente invención, produce un efecto deseado con una relación costo-beneficio razonable y aplicable en algún tratamiento médico. En algunas modalidades, el término se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar, reducir o mantener (es decir, evitar la propagación) de la hinchazón de los párpados o para prevenirla o tratarla. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores como la enfermedad o padecimiento que se va a tratar, la composición específica que se administra o la gravedad de la enfermedad o padecimiento. Un experto en la técnica pude determinar de manera empírica la cantidad eficaz de un agente específico sin necesidad de demasiada experimentación. Para el tratamiento de la hinchazón de los párpados, una cantidad eficaz se refiere, de preferencia, a la cantidad de un agente terapéutico que la reduzca por lo menos 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ó 100%, según se determine por medio de una regla, por medio de escalas subjetivas de evaluación de la hinchazón de párpados (por ejemplo, pero no limitadas a, escalas clínicas subjetivas que determinan la hinchazón como leve, moderada, grave ó 0, 1, 2 ó 3, u otra escala apropiada) y/o tecnología de ecografía tridimensional. El término "hinchazón de los párpados" se refiere a cualquier condición que comprenda la hinchazón o inflamación de los párpados, incluido el edema periorbitario . Por ejemplo, todos los padecimientos mencionados en la Figura 1 están comprendidos en el término "hinchazón de los párpados", Así, la "hinchazón de los párpados" según se define en la presente, incluye cualquier causa de hinchazón de párpados desde trastornos poco comunes como la blefarocalasia hasta la dermatocalasia que es más común y que se caracteriza por las "bolsas debajo de los ojos". Además de estas infecciones con inflamación, hay otros muchos padecimientos que pueden producir hinchazón de párpados y que incluyen, entre otras, rosácea, dermatitis causada por los cosméticos o productos farmacéuticos tópicos, linfoma, insuficiencia renal y endocrina (tiroides) e incluso la triquinosis, enfermedad infecciosa en la cual el edema periocular crónico puede ser un signo de diagnóstico muy útil. Las causas más comunes de hinchazón de párpados incluyen: alergias, edad, consumo de alcohol, uso de la computadora, la lectura, la fatiga y las variaciones diurnas (hinchazón matutina de los párpados) . Por otra parte, las alergias oculares son una de las causas más comunes de la inflamación de los párpados que afecta a casi 20% de la población en general. En este caso, la distribución de los mediadores preformados que se liberan como resultado de la desgranulación de mastocitos estimulada por IgE, es la responsable de los signos y síntomas clínicos de una reacción alérgica que causa vasodilatación de la vasculatura y la fuga de líquidos del torrente sanguíneo hacia los tejidos. La hinchazón matutina de los párpados se genera durante la noche y se manifiesta en la mañana al despertar. El término "solución hiperosmótica" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a cualquier solución que tenga una osmolalidad mayor que otro fluido, por ejemplo, que contenga una mayor concentración de componentes con actividad osmótica que otro fluido. El término "alergia ocular" en el sentido que se utiliza en la presente, se refiere a cualquier trastorno alérgico del ojo. Los ejemplos de estas alergias oculares incluyen, entre otros, con untivitis alérgica estacional/perenne, queratoconj untivitis primaveral, conjuntivitis papilar gigante, conjuntivitis alérgica perenne y queratoconj untivitis atópica. Los signos y síntomas de las alergias oculares incluyen quemosis, comezón en el ojo, enrojecimiento, lagrimeo e hinchazón de los párpados. El término "agente con actividad osmótica" se refiere a un agente que atrae agua, por ejemplo, una sustancia higroscópica, hidroscópica u otra que induzca el flujo osmótico en una solución hiperosmótica. Los términos "paciente", "individuo" , u "hospedero" sometidos a tratamiento por el método presente, se refieren a una persona o a un animal no humano que puede ser primate, mamífero o vertebrado. La expresión "farmacéuticamente aceptable" es muy conocida en la técnica y se refiere a las composiciones, polímeros u otros materiales y/o formas farmacéuticas que, según criterios médicos, son adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de personas y animales sin causar excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación en comparación con la razonable relación riesgo-beneficio. La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable" es muy conocida en la técnica, y se refiere, por ejemplo, a los materiales, composiciones o vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, un rellenador líquido o sólido, un diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante cuya función es portar o transportar cualquier suplemento o composición o componente de las mismas, de un órgano o de una parte del cuerpo a otro órgano u otra parte del cuerpo. El vehículo tiene que ser aceptable en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes del suplemento y no ser perjudicial para el paciente. En algunas modalidades, un vehículo farmacéuticamente aceptable es no pirogénico. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables, incluyen: (1) azúcares, como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, como almidón de maíz y almidón de papa; (3) celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes como grasa de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, como aceite de cacahuate, de semilla de algodón, de girasol, de ajonjolí, de oliva, de maíz y de soya; (10) glicoles, como propilenglicol ; (11) polioles como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; (12) ésteres, como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) amortiguadores de pH como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido alginico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones amortiguadoras de fosfato; (21) soluciones acuosas, suspensiones, ungüentos y (22) otras sustancias compatibles atóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. El término "sales farmacéuticamente aceptables" es muy conocido en la técnica y se refiere a las sales de adición orgánica e inorgánica de toxicidad relativamente baja de las composiciones de la presente invención o cualquier componente de las mismas, entre las que se incluyen de manera no limitativa, agentes terapéuticos, excipientes, otros materiales y similares. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos minerales como ácido clorhídrico y ácido sulfúrico y las derivadas de ácidos orgánicos como ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, y similares. Los ejemplos de bases inorgánicas adecuadas para la formación de sales, incluyen de manera no limitativa, hidróxidos, carbonatos y bicarbonatos de amonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y similares. Las sales también se pueden formar con bases orgánicas adecuadas, que incluyen las que son no tóxicas y suficientemente fuertes para formar estas sales. Como ejemplo, la clase de estas bases orgánicas puede incluir mono, di y trialquilaminas, como metilamina, dimetilamina y trimetilamina; mono, di o trihidroxialquilaminas como mono, di y trietanolamina ; aminoácidos como arginina y lisina, guanidina, N-metilglucosamina, N-metilglucamina, L-glutamina, N-metilpiperazina, morfolina, etilendiamina N-bencilfeniletilamina , (trihidroximetil) aminoetano, y similares. Véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci . , 66:1-19 (1977) . El término "prevenir" empleado con relación a un padecimiento es muy conocido en la técnica y se refiere a la administración de una composición que reduce la frecuencia o retarda la aparición de los síntomas de un padecimiento médico en un individuo en comparación con otro individuo que no recibe la composición. El término "tratar" es muy conocido en la técnica y se refiere a curar y/o mejorar al menos un síntoma de algún padecimiento o enfermedad al administrar uno o más agentes de diagnóstico, terapéuticos o profilácticos, entre los que se incluyen de manera no limitativa, agentes oculares como los agentes con actividad osmótica, vasoconstrictores, agentes astringentes y combinaciones de los mismos. El término "vasoconstrictores" se refiere a cualquier medicamento o agente que constriñe los vasos sanguíneos e incluye, entre otros, sustancias que actúan en los receptores alfa-1 en los tejidos de músculo liso. 2. Hinchazón de los párpados La hinchazón de los párpados se puede presentar como resultado de diversos estados patológicos, entre los que se incluyen alergia, infección, irritación y/o inflamación leve y traumatismo, sin embargo, la hinchazón matutina de los párpados suele ser la más común. La hinchazón matutina de los párpados se produce por la pérdida de turgencia e inflamación de los tejidos. A medida que una persona envejece, la piel que rodea los párpados pierde su elasticidad. Las fibras de colágeno que imparten rigidez y elasticidad a la dermis comienzan a romperse, proceso natural que puede intensificarse por la excesiva exposición a la radiación solar u otros estímulos ambientales agresivos como el humo. Por otra parte, la grasa orbitaria subyacente se disgrega y esto también produce flacidez, una apariencia de tejido vacío o la pérdida de turgencia. Cuando un individuo duerme en posición horizontal el líquido sale de la vasculatura subyacente y se introduce en el tejido vacío y carente de estructura que rodea los ojos, en particular, el párpado inferior. Esto puede deberse a la acumulación de mediadores inflamatorios en la película lagrimal y la conjuntiva. La pérdida de elasticidad en la dermis permite que el tejido superficial del párpado se expanda con el aumento de liquido. Cuando el individuo despierta, los párpados se ven hinchados e inflamados debido al exceso de liquido que ha penetrado en el tejido dañado del párpado. Se puede presentar acumulación variable de liquido en los tejidos que se encuentran encima del hueso cigomático en la esquina exterior del párpado inferior. Este liquido puede verse de un color azul oscuro o morado lo cual contribuye a la apariencia de cansancio que dan las bolsas en los ojos. Después de que un individuo despierta y se levanta la hinchazón de los párpados disminuye de manera gradual a medida que el liquido sale del tejido del párpado. Sin embargo, este proceso puede tardar una cantidad de tiempo considerable . La hinchazón de los párpados y el edema periorbitario se distinguen de otro tipo de edema ocular como el edema corneal. Tal como se describió, la hinchazón de los párpados se desarrolla como resultado de la penetración de liquido, proveniente de la vasculatura subyacente, en las regiones orbitarias y periorbitarias . Por el contrario, la córnea no tiene vasos sanguíneos. El edema corneal normalmente se debe a una presión intraocular anormal, a un desequilibrio electrolítico en el estroma de la córnea y/o a la presencia en el endotelio de una bomba metabólica activa, cada una de las cuales desplazan líquido a la córnea. Así, una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un agente activo seleccionado entre un agente con actividad osmótica, un vasoconstrictor, un agente astringente o un combinación de los mismos, que se instila directamente en el ojo, es eficaz en el tratamiento de la hinchazón de los párpados al "secar" la vasculatura subyacente para tratar y prevenir la penetración del líquido en el tejido del párpado y la región periorbitaria. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un agente activo seleccionado entre un agente con actividad osmótica, un vasoconstrictor, un agente astringente o una combinación de los mismos, que se aplica en la superficie interna y/o externa del párpado es también eficaz para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados. 3. Composiciones farmacéuticas Se proporcionan nuevas composiciones farmacéuticas tópicas que comprenden una cantidad efectiva de uno o más agentes activos en un vehículo farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento y prevención de la hinchazón de los párpados y el edema periorbitario . Estas formulaciones ofrecen una formulación práctica para instilación en el ojo. El o los agentes activos pueden incluir, pero no se limitan a, agentes con actividad osmótica, vasoconstrictores, agentes astringentes, o combinaciones de los mismos. El agente astringente o con actividad osmótica pueden extraer el liquido del tejido hinchado o inflamado (Figura 2), mientras que el vasoconstrictor impide que más liquido que sale de la vasculatura subyacente siga penetrando en el tejido del párpado. En una modalidad, el agente activo es un agente con actividad osmótica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica contiene una solución hiperosmótica que contiene un agente con actividad osmótica. Las soluciones hiperosmóticas tienen una concentración de electrólitos más alta que la de las células del cuerpo. En algunas modalidades, el agente con actividad osmótica es un agente osmótico cristaloide. Los ejemplos de agentes osmóticos cristaloides incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio (NaCl) , dextrosa, glicerina, manitol, sorbitol, sacarosa, polietilenglicol 3350 NF, citrato de magnesio y lactulosa. En algunas modalidades, el agente osmótico cristaloide es manitol. El manitol es la forma de alcohol de azúcar de la mañosa que se encuentra de manera natural en muchos frutos y vegetales. En otras modalidades, el agente osmótico cristaloide es glicerina. La glicerina se obtiene a partir de las grasas y los aceites como un subproducto de la saponificación y se usa con frecuencia como disolvente en muchos productos oftálmicos y como un componente de una variedad de productos que incluyen cosméticos, jabones y lubricantes . En una modalidad particular, el agente osmótico cristaloide es cloruro de sodio (solución, gel, suspensión u otro vehículo farmacéuticamente aceptable) . En otras modalidades, el agente osmótico cristaloide es dextrosa. La dextrosa está autorizada para inyección en pacientes adultos y pediátricos como fuente de electrólitos, calorías y agua, para hidratación. En otras modalidades más, el agente osmótico cristaloide es polietilenglicol 3350 NF. En otras modalidades más, el agente osmótico cristaloide es citrato de magnesio. En otras modalidades más, el agente osmótico cristaloide es lactulosa. La lactulosa es un azúcar sintético . En algunas modalidades, el agente con actividad osmótica es un coloide osmótico. Ejemplos de agentes osmóticos coloidales incluyen, pero no se limitan a, amilopectina etoxilada (comercializada con el nombre de Hetastarch) , pentalmidón (comercializado con el nombre de Pentastarch) , polipéptidos de gelatina reticulados con urea, dextran 70, dextran 40, albúmina, icodextrina, bentonita USP, silicato de g y Al NF tipo 2A, ácido alginico/alginato de sodio NF, celulosa microcristalina y CMC (carboximetilcelulosa) NF, carbómero y goma gelana. En ciertas modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es la amilopectina etoxilada (Hetastarch) , es un expansor de plasma indicado en el tratamiento del estado de choque por pérdida de fluidos. En otras modalidades más, el agente con actividad osmótica coloidal es el pentalmidón {Pentastarch) . Al igual que el Hetastarch, Pentastarch es un expansor de plasma indicado en el tratamiento del estado de choque por pérdida de fluidos . En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es un producto de combinación de polipéptidos de gelatina reticulados con urea. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es dextran 70. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es dextran 40. Igual que la dextran 70, la dextran 40 está indicada en el estado de choque como reemplazo de líquidos.

En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es albúmina. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es icodextrina. La icodextrina es un derivado de sacarosa que con frecuencia se usa en aplicaciones osmóticas como sustituto de glucosa. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es silicato de Mg y Al NF tipo 2A. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es ácido alginico. El ácido alginico es una goma viscosa que se aisla a partir de las algas y que se puede usar como agente osmótico. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es carboximetilcelulosa (CMC) de sodio NF. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es goma gelana. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es carbómero de sodio. En otras modalidades, el agente con actividad osmótica coloidal es celulosa microcristalina . Hay diferencias fundamentales entre coloides y cristaloides en cuanto a su formulación. Los cristaloides se basan predominantemente en una solución de agua estéril con electrólitos adicionados. Los cristaloides se encuentran en una diversidad de formulaciones, desde las que son hipotónicas para el plasma hasta las que son isotónicas o hipertónicas. Los coloides a menudo tienen como base soluciones cristaloides, asi que contienen agua y electrólitos, pero tienen además componente de una sustancia coloidal (por ejemplo, una suspensión de partículas con un diámetro inferior a una milimicra, que no se difunde libremente a través de una membrana semipermeable) . Otros agentes con actividad osmótica ilustrativos que pueden comprender las composiciones de la invención, incluyen compuestos como Visina AC® (que contiene tetrahidrozolina (vasoconstrictor) y sulfato de zinc (astringente) ) , sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, fosfato ácido de potasio, lactato de calcio, succinato de magnesio, ácido tartárico y carbohidratos solubles como rafinosa, glucosa, mezclas de los mismos, y similares. En algunas modalidades, el agente activo es un agente astringente (es decir, un agente que entre otras cosas, encoge el tejido) . Los ejemplos de agentes astringentes incluyen, pero no se limitan a, hamamelis, sulfato de zinc, sulfato de plata, taninos vegetales, extracto de corteza de roble, pentagaloil glucosa, alumbre, solución de Burow, extracto de ciruelo silvestre (blackthorn) , extracto de cerezo aliso (bird cherry) y flavonoides naturales. En una modalidad particular, el astringente es hamamelis. El hamamelis es un aislado que se obtiene a partir de una hierba que se encuentra en el centro y sur de Europa . En otra modalidad particular, el agente astringente es sulfato de zinc. En otra modalidad particular, el astringente es sulfato de plata. En algunas modalidades, el agente activo es un vasoconstrictor. En una modalidad, el vasoconstrictor es un agonista alfa-1 adrenérgico. En otras modalidades, el vasoconstrictor es cualquier agente que disminuye el diámetro de los vasos sanguíneos y de este modo impide la fuga de líquido. Los agonistas alfa-1 adrenérgicos considerados para usarse en las composiciones farmacéuticas tópicas de la invención incluyen, pero no se limitan a, nafazolina, oximetazolina, fenilefrina y tetrahidrozolina . En una modalidad particular, el vasoconstrictor es nafazolina. En otra modalidad particular, el vasoconstrictor es oximetazolina. Igual que la nafazolina, la oximetazolina se une a los receptores alfa-1 e induce la contracción del músculo liso. En otra modalidad, la composición farmacéutica de la invención contiene ambos, un vasoconstrictor y un agente con actividad osmótica. En una modalidad particular, la composición farmacéutica de la invención contiene ambos, nafazolina y NaCl. La extraordinaria eficacia de estas formulaciones se atribuye, entre otros factores, al efecto sinérgico de la combinación de ingredientes, tal como se describe en los ejemplos que se presentan más adelante. La cantidad efectiva de un agente activo puede estar presente en la composición en una dosis comprendida en un intervalo de aproximadamente 0.001% a 100.0%. Por ejemplo, la cantidad efectiva de cada agente activo puede estar en los intervalos de aproximadamente 0.001% a 0.01%, 0.01% a 0.100%, 0.100% a 1.0%, 1.00% a 10.00% ó 10% a 100%. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica podrá reconocer que la cantidad eficaz de un agente activo presente en las formulaciones de la invención variará en función de la naturaleza del o los agentes activos usados, de factores que incluyen, pero no se limitan a, velocidades de absorción, inactivación y excreción del medicamento, velocidad de suministro del compuesto y de la combinación o combinaciones de los agentes. Por ejemplo, una cantidad efectiva de cloruro de sodio está en un intervalo de aproximadamente 1% a 10%, de preferencia de aproximadamente 1% a 6%, con mayor preferencia de aproximadamente 2% a 5%. Una cantidad efectiva de dextrosa está en un intervalo de aproximadamente 1% a 10%, de preferencia de aproximadamente 1% a 6%, con mayor preferencia de aproximadamente 2% a 5%. Una cantidad efectiva de sacarosa está en un intervalo de aproximadamente 1% a 95%, de preferencia de aproximadamente 10% a 90%, con mayor preferencia de aproximadamente 20% a 80% y aun con mayor preferencia de aproximadamente 30% a 70%. Una cantidad efectiva de glicerina está en un intervalo de aproximadamente 1% a 30%, de preferencia de aproximadamente 1% a 20%, con mayor preferencia de aproximadamente 1% a 10%. Una cantidad efectiva de manitol está en un intervalo de aproximadamente 1% a 30%, de preferencia de aproximadamente 1% a 20%, con mayor preferencia de aproximadamente 10% a 15%. Una cantidad eficaz de sorbitol está en un intervalo de aproximadamente 1% a 100%, de preferencia de aproximadamente 10% a 90%, con mayor preferencia de aproximadamente 20% a 80% y aun con mayor preferencia de aproximadamente 30% a 70%. Una cantidad eficaz de Hetastarch está en un intervalo de aproximadamente 1% a 20%, de preferencia de aproximadamente 1% a 10%, con mayor preferencia de aproximadamente 4% a 6%. Una cantidad eficaz de pentastarch está en un intervalo de aproximadamente 1% a 20%, de preferencia de aproximadamente % a 15%, con mayor preferencia de aproximadamente 5% a 10%. Una cantidad efectiva de dextran 70 está en un intervalo de aproximadamente 1% a 20%, de preferencia de aproximadamente 1% a 10%, con mayor preferencia de aproximadamente 4% a 6%. Una cantidad efectiva de dextran 40 está en un intervalo de aproximadamente 1% a 20%, de preferencia de aproximadamente 1% a 10%, con mayor preferencia de aproximadamente 4% a 6%. Una cantidad efectiva de albúmina está en un intervalo de aproximadamente 10% a 50%, de preferencia de aproximadamente 15% a 30%, con mayor preferencia de aproximadamente 20% a 30%. Una cantidad efectiva de nafazolina está en un intervalo de aproximadamente 0.01% a 10%, de preferencia de aproximadamente 0.1% a 1%, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.5% y aun con más preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.2%. En algunas modalidades, la cantidad efectiva del agente está en los intervalos de aproximadamente 1% a 5%, 5% a 10%, 10% a 15%, 15% a 20%, 20% a 25%, 25% a 30%, 30% a 35%, 35% a 40%, 40% a 45% o 45% a 50%. Los solutos sólidos, inicialmente presentes en exceso, pueden estar en cualquier forma física adecuada tales como partículas, cristales, gránulos, tabletas, tiras, películas, gránulos y similares. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden combinaciones de uno o más agentes activos y una cantidad efectiva de otro u otros agentes, por ejemplo, un vasoconstrictor, un sustituto de lágrima, un antialergénico, un antihistaminico, un estabilizante de mastocitos, un AINE, un antinflamatorio esteroide, un antioxidante o agente antiinfeccioso, etc. Las combinaciones de los agentes pueden actuar en forma sinérgica para disminuir la hinchazón de los párpados. Los vasoconstrictores ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, nafazolina, antolazina, tetrahidrozolina, oximetazolina y fenilefrina. Los vasoconstrictores pueden actuar también como descongestionantes además de reducir la hinchazón de los párpados. En algunas modalidades, la cantidad efectiva de vasoconstrictor está en un intervalo de aproximadamente 0.01% a 10%, de preferencia de aproximadamente 0.1% a 1%, con mayor preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.5% y aun con más preferencia de aproximadamente 0.01% a 0.2%. En la técnica se conocen una variedad de sustitutos de lágrima que podrían usarse en las composiciones de la invención e incluyen, pero no se limitan a: polioles como glicerol, glicerina, polietilenglicol 300, polietilenglicol 400, polisorbato 80, propilenglicol y etilenglicol , alcohol polivinílico, povidona y polivinilpirrolidona; derivados de celulosa como hidroxipropilmetil celulosa (conocida también como hipromelosa) , carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropil celulosa, hidroxietil celulosa y metilcelulosa; dextranas como dextran 70; proteínas solubles en agua como gelatina; carbómeros como carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940 y carbómero 974P; y gomas como HP-guar. En el mercado se encuentran disponibles muchos sustitutos de lágrima que incluyen, pero no se limitan a, ásteres de celulosa como Bion Tears®, Celluvisc®, Genteal®, OccuCoat®, Refresh®, Teargen II®, Tears Naturale®, Tears Naturale 118®, Tears Naturale Free® y Thera Tears®; y alcoholes polivinílicos como Akwa Tears®, HypoTears®, Moisture Eyes®, Murine Lubricating® y Visine Tears®. En otras modalidades, el sustituto de lágrima es el que se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 6,806,364, la cual en su totalidad se considera parte de la presente, como referencia. La formulación que se describe en la patente de los Estados Unidos Núm. 6,806,364 contiene 0.2 a 2.5 (por ejemplo, 0.5 a 0.8) por ciento en peso de hidroxipropilmetil celulosa, 0.045 a 0.065 (por ejemplo, 0.05 a 0.06) por ciento en peso de una sal de calcio y 0.14 a 1.4 (por ejemplo, 0.3 a 1.2) por ciento en peso de una sal de fosfato. El AST tiene una viscosidad de 20 a 150 (por ejemplo, 50 a 90) centipoises y su pH se regula a un valor de 5.5 a 8.5 (por ejemplo, 6 a 8) con una sal de fosfato u otras sales adecuadas. También puede contener uno o más de los siguientes ingredientes: 0.5 a 1.0 por ciento en peso de glicerol, 0.5 a 1.0 por ciento en peso de propilenglicerol, 0.005 a 0.05 por ciento en peso de glicina, 0.006 a 0.08 por ciento en peso de borato de sodio, 0.025 a 0.10 por ciento en peso de cloruro de magnesio y 0.001 a 0.01 por ciento en peso de cloruro de zinc . Los sustitutos de lágrima también pueden estar constituidos por parafinas, como los ungüentos comerciales Lacri-Lube®. Otros ungüentos disponibles en el mercado que se usan como sustitutos de lágrima incluyen Lubrifresh PM®, Moisture Eyes PM® y Refresh PM®. Los AINE ilustrativos adecuados para usarse en las composiciones de la invención incluyen, entre otros, anfenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flurbiprofeno, oxaprozina, ibuprofeno, ketoprofeno, fenoprofeno, ketorolaco trometamina (Acular®) (y los otros compuestos descritos como oftalmológicamente efectivos en la patente de los Estados Unidos Núm. 4,454,151 de Waterbury, publicada el 12 de junio de 1984, cuyas partes relevantes se consideran parte de la presente, como referencia) ; derivados del ácido acético como sulindac, indometacina y etodolac; ácidos fenilacéticos como diclofenaco (Voltaren®) (y los otros compuestos descritos como oftalmológicamente efectivos en la patente de los Estados Unidos Núm. 4,960,799 de Nagy, publicada el 2 de octubre de 1990, cuyas partes relevantes se consideran parte de la presente, como referencia) , bromofenaco y suprofeno; profármacos arilacéticos como nepafenaco; ácidos salicilicos como aspirina, salsalato, diflunisal, trisalicilato de colina y magnesio (CMT) ; derivados p-aminofenol como acetaminofen; naftilalcanonas como nabumetona; derivados de ácido enólico como piroxicam y meloxicam; femanatos como ácido mefenámico, meclofenamato y ácido flufenámico; ácidos pirolacéticos como tolmetin; y pirazolonas como fenilbutazona; inhibidores de COX-2 selectivos como celecoxib, valdecoxib, parecoxib, etoricoxib y luaricoxib; incluidos todos sus ásteres y sales farmacéuticamente aceptables. Los antihistaminicos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, feniramina, antazolina, difumarato de emedastina, ebastina, carebastina y levocabastina . Los estabilizadores de mastocitos ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, nedocromilo, iodoxamida, pemirolast, cromolin y cromolin de sodio. Medicamentos ilustrativos que tienen varios modos de acción incluyen, pero no se limitan a, azelastina, epinastina, olopatadina, fumarato de ketotifeno, bilastina, bepotastina y mizolastina.

El o los agentes activos de las composiciones farmacéuticas pueden estar a la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas se pueden formular para la administración tópica en forma de soluciones, suspensiones, aceites, geles viscosos o semiviscosos , emulsiones, liposomas, lociones, ungüentos, cremas, geles, pomadas, polvos y composiciones de liberación lenta o prolongada, también lociones para párpados, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas, incluidas las formulaciones descritas en la patente de los Estados Unidos Núm. 6,806,364. La composición también se puede administrar por via tópica en forma de atomización. De preferencia, las composiciones farmacéuticas son geles de liberación controlada o prolongada de uno o más agentes activos (por ejemplo, un agente con actividad osmótica o un vasoconstrictor o una combinación de éstos) . La formulación puede ser una formulación acuosa gelificable in situ. Esta formulación comprende un agente gelificante en una concentración efectiva para promover la gelificación al contacto con el ojo o con el liquido del lagrimal en el exterior del ojo. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polímeros termofijos como los copolímeros en bloque de etilendiamina tetrasustituida y óxido de etileno y óxido de propileno (por ejemplo, poloxamina) ; policarbofil y polisacáridos como gomas gelana, carragenina (por ejemplo, kappa-carragenina y iota-carragenina) , quitosana y alginato. La expresión "gelificable in situ" en el sentido que se utiliza en la presente, abarca no sólo los líquidos de baja viscosidad que forman geles al contacto con el ojo o con el líquido del lagrimal en el exterior del ojo, sino también líquidos más viscosos como los geles semifluidos y tixotrópicos que muestran un aumento considerable en la viscosidad o la rigidez del gel al administrarse en el ojo. Aunque es deseable que una formulación de este tipo tenga un aumento en la viscosidad o la rigidez del gel al administrarse, esto no es del todo necesario si el gel inicial tiene la resistencia suficiente a la disipación inducida por el drenado del lagrimal y cumple con el tiempo de permanencia efectivo especificado en la presente. Las formulaciones oftálmicas de liberación prolongada de geles de alta viscosidad están descritos en las Patentes de los Estados Unidos núms . 4,271,143 y 4,407,792. También la solicitud de patente del Reino Unido GB 2007091 A, describe una composición oftálmica en la forma de gel que comprende una solución acuosa de un polímero carboxivinílico, una sustancia básica soluble en agua y un medicamento oftálmico. Como alternativa, la patente de los Estados Unidos núm. 4,615,697 describe una composición de liberación controlada y un método de uso que tienen como base un bioadhesivo y un agente de tratamiento. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas según la presente invención se pueden formular como soluciones hiperosmóticas para administración tópica. Las soluciones acuosas son fáciles de formular y un paciente puede administrárselas con facilidad por instilación de una o dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. En las formulaciones de la presente invención, se puede usar cualquier vehículo, entre una variedad de éstos, incluida el agua, mezclas de agua y disolventes miscibles con el agua, tales como, pero que no se limitan a, alcanoles Cl a C7, aceites vegetales o aceites minerales que comprenden de 0.5 a 5% de polímeros solubles en agua no tóxicos, productos naturales como gelatina, alginatos, pectinas, tragacanto, goma karaya, goma xantana, carragenina, agar y acacia, derivados de almidón como acetato de almidón e hidroxipropil almidón, y también otros productos sintéticos como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polivinil metil éter, óxido de polietileno, ácido poliacrílico de preferencia reticulado, como Carbopol neutro, o mezclas de estos polímeros. La concentración del vehículo es, por lo general, de 1 a 100,000 veces la concentración del ingrediente activo. Otros ingredientes que pueden incluirse en la formulación son los que aumentan la tonicidad, conservadores, solubilizantes , excipientes no tóxicos, emolientes, agente secuestrantes, agentes reguladores de pH, co-disolventes y promotores de viscosidad. Los amortiguadores pueden ser especialmente útiles para la regulación del pH, de preferencia a un pH fisiológico. El pH de las soluciones de la presente debe mantenerse en el intervalo de 4.0 a 8.0, con más preferencia entre aproximadamente 4.0 y 6.0 y con mayor preferencia entre aproximadamente 6.5 y 7.8. Se pueden adicionar amortiguadores adecuados tales como, pero no se limitan a, ácido bórico, borato de sodio, citrato de potasio, ácido cítrico, bicarbonato de sodio, TRIS y varios amortiguadores de fosfato mixtos (incluidas las combinaciones de Na2HP04, NaH2P04 y KH2P04) y mezclas de los mismos. Por lo general, los amortiguadores se usan en cantidades que fluctúan entre aproximadamente 0.05 a 2.5 por ciento en peso y de preferencia de 0.1 a 1.5 por ciento . Si fuera necesario, la tonicidad se ajusta normalmente con agentes que aumentan la tonicidad. Estos agentes pueden ser, por ejemplo, de tipo iónico y/o no iónico. Los ejemplos de agentes iónicos que aumentan la tonicidad son, pero no se limitan a, haluros de metales alcalinos o alcalinotérreos , por ejemplo, CaCl2, KBr, KC1, LiCl, Nal, NaBr o NaCl, Na2S04 o ácido bórico. Los agentes no iónicos que aumentan la tonicidad son, por ejemplo, urea, glicerol, sorbitol, manitol, propilenglicol o dextrosa. Estos agentes también pueden servir como agentes activos en algunas modalidades. Las soluciones acuosas de la presente invención normalmente se ajustan con agentes de tonicidad para aproximarlas a la presión osmótica normal de los líquidos del lagrimal que es equivalente a una solución al 0.9% de cloruro de sodio o a una solución al 2.5% de glicerol. Se prefiere una osmolalidad aproximada de 225 a 400 mOsm/kg, con mayor preferencia 280 a 320 mOsm. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas también contienen un conservador. Por lo general, un conservador se puede seleccionar entre un compuesto de amonio cuaternario como cloruro de benzalconio (cloruro de N-bencil-N- (alquil Cg-Cie) -N, N-dimetilamonio) , cloruro de benzoxonio o similares. Ejemplos de conservadores diferentes de las sales de amonio cuaternario son las sales alquil-mercurio del ácido tiosalicílico, por ejemplo, tiomersal, nitrato de fenilmercurio, acetato de fenilmercurio o borato de fenilmercurio, perborato de sodio, clorito de sodio, parabenos, por ejemplo, metilparabeno o propilparabeno, alcoholes como por ejemplo, clorobutanol , alcohol bencílico o feniletanol, derivados de guanidina, como por ejemplo, clorhexidina o polihexametilenbiguanida, perborato de sodio, GermalcDII o ácido sórbico. Los conservadores preferidos son los compuestos de amonio cuaternario, en particular el cloruro de benzalconio o un derivado como Polyquad (véase la patente de los Estados Unidos núm. 4,407,791), sales alquil-mercurio y parabenos. Si fuera apropiado, se adiciona una cantidad suficiente de conservador a la composición oftálmica para asegurar protección contra contaminaciones secundarias durante el uso ocasionado por bacterias y hongos. En otra modalidad, las formulaciones tópicas de esta invención no incluyen un conservador. Estas formulaciones serían útiles en pacientes que usan lentes de contacto o los que usan varias gotas oftálmicas tópicas y/o los que ya tienen deteriorada la superficie ocular (por ejemplo, el ojo seco) en los que sería más deseable limitar la exposición a un conservador. La formulación tópica puede requerir también la presencia de un solubilizante, sobre todo si los ingredientes activos o inactivos tienden a formar una suspensión o una emulsión. Un solubilizante adecuado para una de las composiciones anteriores se selecciona, por ejemplo, a partir del grupo formado por tiloxapol, ésteres de glicerol y polietilenglicol con ácidos grasos, ésteres de polietilenglicol y ácidos grasos, polietilenglicoles , éteres de glicerol, una ciclodextrina (por ejemplo, alfa, beta o gamma ciclodextrina, por ejemplo, derivados alquilados, hidroxialquilados , carboxialquilados o alquiloxicarbonil alquilados, o mono o diglicosil alfa, beta o gamma ciclodextrina, mono o dimaltosil-alfa, beta o gamma ciclodextrina o panosil-ciclodextrina ) , polisorbato 20, polisorbato 80, o mezclas de estos compuestos. Un ejemplo especifico de un solubilizante preferido de manera especial es un producto de reacción entre el aceite de ricino y el óxido de etileno, por ejemplo, los productos comerciales denominados Cremophor EL® o Cremophor RH40®. Se ha encontrado que los productos de reacción del aceite de ricino y el óxido de etileno son muy buenos solubilizantes y son muy bien tolerados por el ojo. Otro solubilizante preferido se selecciona entre tiloxapol y una ciclodextrina. La concentración usada depende sobre todo de la concentración del ingrediente activo. La cantidad adicionada es por lo general suficiente para solubilizar el ingrediente activo. Por ejemplo, la concentración del solubilizante es de 0.1 a 5000 veces la concentración del ingrediente activo. Las formulaciones pueden comprender adicionalmente excipientes no tóxicos, como por ejemplo, emulsificantes , humectantes o llenadores, como por ejemplo, los polietilenglicoles designados como 200, 300, 400 y 600 o los productos Carbowax designados como 1000, 1500, 4000, 6000 y 10000. La cantidad y tipo de excipiente adicionado corresponde a los requerimientos particulares y por lo general está en un intervalo aproximado de 0.0001 a 90% en peso . También se pueden adicionar otros compuestos a las formulaciones de la presente invención para aumentar la viscosidad del vehículo. Los ejemplos de agentes que aumentan la viscosidad incluyen, entre otros: polisacáridos, como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranas, varios polímeros de la familia de la celulosa, polímeros vinílicos y polímeros del ácido acrílico.

. Métodos de uso La invención proporciona métodos para tratar y prevenir en un individuo la hinchazón de los párpados, que comprenden el uso de las nuevas formulaciones descritas en lo anterior. Por ejemplo, un método para tratar la hinchazón de los párpados consiste en administrar en la superficie del ojo de un individuo, una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz de un agente con actividad osmótica y/o un vasoconstrictor y/o un astringente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como otro ejemplo, un método para tratar la hinchazón de los párpados puede consistir en administrar en la superficie interna y/o externa del párpado del individuo una cantidad eficaz de un agente con actividad osmótica y/o un vasoconstrictor y/o un astringente en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Varias modalidades de estas formulaciones se describen en lo anterior. En varias modalidades, la composición se puede administrar en forma de una emulsión o suspensión, liposomas, loción, ungüento, crema, gel, pomada o polvo, de liberación lenta o prolongada, y también en forma de lociones para los párpados u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas, incluidas las formulaciones descritas en la patente de los Estados Unidos núm. 6,806,364. También se puede usar como enjuague ocular para irrigar el ojo. La composición también se puede administrar en forma de atomización . La cantidad efectiva de agente con actividad osmótica y/o vasoconstrictor y/o astringente en la formulación dependerá de las velocidades de absorción, inactivación y excreción del medicamento y la velocidad de suministro del compuesto a partir de la formulación. En algunas modalidades, que contienen un agente con actividad osmótica, la cantidad eficaz también dependerá de la concentración del agente requerido para preparar la formulación como una solución hiperosmótica . Cabe señalar que los valores de dosificación también pueden variar en función de la gravedad del padecimiento que se intenta aliviar. También cabe señalar que para cualquier individuo en particular, las pautas terapéuticas especificas deberán ajustarse a través del tiempo según la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Por lo general, la dosificación se determinará mediante las técnicas conocidas en la técnica. La dosificación de cualquier compuesto de la presente invención variará dependiendo de los síntomas, la edad y otras características físicas del paciente, la naturaleza y gravedad del trastorno que se va a tratar o prevenir, el grado de bienestar deseado, la vía de administración y la forma de suministro. Cualquiera de las formulaciones de la invención se puede administrar en una sola dosis o en dosis divididas. La dosificación de las formulaciones de la presente invención se puede determinar con facilidad mediante las técnicas conocidas para los expertos en la técnica o como se muestra en la presente. Podría ser necesario identificar la cantidad o dosis eficaz y cualquier posible efecto en la frecuencia de administración, para cualquier formulación particular de la presente invención. Esto se puede llevar a cabo mediante un procedimiento de rutina tal como se describe en la presente. Se puede evaluar la eficacia de cualquier formulación y método de tratamiento o prevención, administrando la formulación y evaluando el efecto mediante la medición de uno o más índices asociados con la eficacia del agente y con el grado de bienestar para el paciente, tal como se describe aquí, y comparando los valores de estos índices posteriores al tratamiento con los valores de los mismos índices previos al tratamiento o comparando los valores postratamiento de estos índices con los valores de los mismos índices utilizando una formulación diferente. El tiempo preciso de administración y la cantidad de cualquier formulación particular que permita el tratamiento más eficaz en un paciente dado, dependerá de la actividad, farmacocinética y biodisponibilidad de un compuesto particular, la condición fisiológica del paciente (que incluye edad, sexo, tipo y avance de la enfermedad, estado físico general, sensibilidad a una dosificación determinada y tipo de medicamento) , vía de administración, y lo similar. Los lineamientos presentados aquí se pueden usar para optimizar el tratamiento, por ejemplo, determinar el tiempo óptimo y/o la cantidad de administración, lo cual no requerirá más de un procedimiento de rutina que consiste en monitorear al individuo y ajustar la dosificación y/o la frecuencia . Es posible que el uso combinado de varios agentes formulados en las composiciones de la presente invención reduzca la dosis requerida de cualquier componente individual dado que el comienzo y duración del efecto de los diferentes componentes puede ser complementaria. En esta terapia combinada, los diferentes agentes se pueden suministrar juntos o por separado y en forma simultánea o en diferentes momentos durante el dia. La eficacia de las formulaciones y composiciones de la invención en el tratamiento y prevención de la hinchazón de los párpados se puede evaluar midiendo los cambios en la hinchazón de los párpados por medio de varios métodos que incluyen, pero no se limitan a, mediciones con regla, escalas subjetivas (por ejemplo, pero no se limitan a, escalas clínicas subjetivas que determinan la hinchazón como leve, moderada, grave ó 0, 1, 2 ó 3, u otra escala apropiada) y tecnología de exploración. En una modalidad preferida, los cambios en la hinchazón de los párpados se evalúan por medio de la tecnología de ecografía tridimensional. El uso de la ecografía tridimensional permite la cuantificación de la fluctuación diaria de la hinchazón, la cual anteriormente no se había medido en forma exacta, para evaluar la disminución de la hinchazón de los párpados al utilizar varias formulaciones de la invención .

. Envasado Las formulaciones de la presente invención se pueden envasar como un producto de dosis simple o un producto de dosis múltiple. El producto de dosis simple es estéril antes de abrir el envase y toda la composición contenida en el mismo está dispuesta para consumirse en una sola aplicación en uno o en los dos ojos de un paciente. Por lo general, es innecesario el uso de un conservador antimicrobiano que mantenga la esterilidad de la composición después de que se abre el envase. Los productos de dosis múltiple también son estériles antes de abrir el envase. Sin embargo, debido a que el recipiente de la composición se abrirá varias veces antes de que toda la composición se consuma, el producto de dosis múltiple tiene que tener suficiente actividad antimicrobiana para asegurar que las composiciones no se contaminarán por microbios como consecuencia de la repetida apertura y manejo del recipiente. El nivel de actividad antimicrobiana requerido para este fin es muy conocido para los expertos en la técnica y está especificado en las publicaciones oficiales, como la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) , otras publicaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y las publicaciones correspondientes en otros países. Las descripciones detalladas de las especificaciones para la conservación de los productos farmacéuticos oftálmicos frente a la contaminación y los procedimientos para evaluar la eficacia de conservación de formulaciones específicas se describe en esas publicaciones. En los Estados Unidos, los estándares de eficacia de conservación se mencionan como requerimientos "USP PET" . (El acrónimo "PET" significa "preservative efficacy testing" o "prueba de eficacia de conservación"). El uso de un envase de dosis simple elimina la necesidad de un conservador antimicrobiano en las composiciones, lo cual es una ventaja significativa desde una perspectiva médica, debido a que los agentes antimicrobianos utilizados para conservar las composiciones oftálmicas (por ejemplo, cloruro de benzalconio) pueden ocasionar irritación ocular, sobre todo en pacientes que sufren del padecimiento del ojo seco o de irritación ocular preexistente. Sin embargo, la configuración del envase de dosis simple disponible en la actualidad, por ejemplo, los viales de plástico de poco volumen preparados por medio del proceso conocido como "formar, llenar y sellar" tienen varias desventajas para fabricantes y consumidores. Las principales desventajas de los sistemas de envase de dosis simple son las grandes cantidades de material de envase que se requieren y que implican desperdicio y un alto costo, y la incomodidad del usuario. También, existe el riesgo de que los consumidores no desechen los recipientes de dosis simple después de la aplicación de una o dos gotas en los ojos tal como se menciona en las indicaciones, sino que guarden el recipiente y la composición restante para usarla después. Este uso inadecuado de los productos de dosis simple implica un riesgo de contaminación microbiana en este tipo de producto y un riesgo asociado de infección ocular si la composición contaminada se aplica a los ojos. Aun cuando las formulaciones de esta invención, se formulan, de preferencia, como soluciones acuosas "litas para usarse", dentro del alcance de esta invención se contemplan formulaciones alternativas. Asi, por ejemplo, los ingredientes activos, agentes tensioactivos, sales, agentes quelantes u otros componentes de la solución oftálmica, o mezclas de los mismos, se pueden liofilizar o disponer de otra forma como polvo seco o tabletas para disolverse en agua (por ejemplo, desionizada o destilada) . Debido a la naturaleza autoconservadora de la solución, no se requiere agua estéril. 6. Estuches En otra de las modalidades, esta invención proporciona estuches para el envasado y/o almacenamiento y/o uso de las formulaciones que aquí se describen asi como estuches para llevar a la práctica los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, los estuches pueden contener uno o más recipientes que contengan una o más preparaciones, tabletas o cápsulas oftálmicas de la invención. Estos estuches se pueden diseñar con el fin de facilitar uno o más aspectos de transporte, uso y almacenamiento. Estos estuches pueden incluir opcionalmente instructivos con indicaciones (es decir, protocolos) que describan modos de uso de las formulaciones que se presentan aqui . Aunque los materiales con instrucciones por lo general contienen materiales escritos o impresos no están limitados a éstos. En esta invención se considera cualquier medio capaz de almacenar instrucciones y comunicarlas a un usuario final. Estos mediadores incluyen, entre otros, los medios de almacenamiento electrónico (por ejemplo, discos magnéticos, cintas, cartuchos, chips) , medios ópticos (por ejemplo, CD ROM) y lo similar. Estos medios pueden incluir direcciones de páginas de Internet que proporcionen estos instructivos.

EJEMPLOS La invención, que se ha descrito en términos generales, se puede comprender más fácilmente al remitirse a los siguientes ejemplos, que se incluyen con el único propósito de ilustrar algunos aspectos y modalidades de la presente invención y de ningún modo de limitarla.

Ejemplo 1: Uso de una solución oftálmica de nafazolina al 0.1% como tratamiento para el edema matutino de los párpados En este estudio se evaluó la eficacia de una solución oftálmica de nafazolina al 0.1% para tratamiento del edema en párpados. El volumen del párpado de 11 individuos que participaron en el estudio se registró por la tarde del dia 1 y otra vez al llegar a la clínica al día siguiente por la mañana (día 2). Todos los individuos mostraron un aumento de la hinchazón de los párpados en la exploración matutina durante la visita 2. El avance natural de la hinchazón matutina de los párpados, según se determinó por medio de ecografía tridimensional, se representa en la Figura 10. El aumento fluctuó de 14 mm3 a 659 mm3. Luego se les administró a los individuos nafazolina 0.1% (vasoconstrictor) en el ojo derecho y el volumen del párpado se evaluó a los 5, 10, 15, 30 y 120 minutos después del tratamiento por medio de un escáner tridimensional. Como se muestra en la Figura 3, dos gotas de solución de nafazolina al 0.5% produjeron una disminución de la hinchazón de los párpados en la mayoría de los individuos. Con el tratamiento ocular (nafazolina al 0.1%) 9 de 11 individuos mostraron una disminución en volumen mayor que los que no se trataron, evaluados en el punto de valoración de 30 minutos (Figuras 3B-E, G-K) . En el punto de valoración de 120 minutos, 7 de 11 individuos mostraron en el ojo derecho una mayor disminución en volumen que en el ojo izquierdo (Figuras 3B, C, E, G-I, K) . Un resumen de los datos de todos los pacientes se presenta en la Figura 3L. En general, estos resultados demostraron la eficacia de la nafazolina 0.1% en cuanto a su capacidad para reducir la hinchazón de los párpados en pacientes con hinchazón matutina de párpados pero no en un ojo enfermo o con vasodilatación para los que normalmente se usaría un vasoconstrictor .

Ejemplo 2: Uso de un agente osmótico coloidal, solución oftálmica de NaCl al 5%, para el tratamiento de edema matutino en los párpados En un estudio preliminar de diseño similar al que se describió antes, se evaluó la solución oftálmica de NaCl al 5% como tratamiento potencial para el edema de párpados. Se aplicaron por vía tópica 2 gotas del medicamento y en varios pacientes redujeron la hinchazón de los párpados (Figura 4) . La hinchazón de los párpados se evaluó mediante ecografía tridimensional a los 5, 10, 15, 20, 30 y 120 minutos después de aplicar el tratamiento. Tres pacientes mostraron una disminución en la hinchazón de los párpados al minuto 15 posterior a la instilación. En un individuo, esta disminución fue muy marcada y se presentó hasta el punto de valoración del minuto 120. En los tres pacientes restantes, el tratamiento no fue eficaz. En general, estos resultados demostraron algo de eficacia del NaCl 5% en cuanto a su capacidad para reducir la hinchazón de los párpados en ciertos pacientes. Una evaluación de la media del cambio respecto a los valores iniciales (Figura 4G) sugiere que los tratamientos con NaCl fueron numéricamente superiores a los controles negativos, aunque las diferencias no tuvieron significancia estadística en este pequeño estudio. Por otra parte, la nafazolina 0.1% combinada con NaCl 5% demostró más eficacia para reducir la hinchazón de los párpados de los pacientes que los componentes individuales (Figuras 5 y 6) .

Ejemplo 3: Uso de nafazolina 0.05%/NaCl 5% en ungüento para el tratamiento de edema matutino de párpados La eficacia del clorhidrato de nafazolina (0.05%) disuelto en ungüento oftálmico de NaCl 5% para prevenir la hinchazón matutina de los párpados, se evaluó en cuatro (4) pacientes. A cada paciente se le hicieron tres ecografías tridimensionales en cada ojo durante la tarde, entre las 4:30 y las 5:30 pm. A cada paciente se le pidió llevar a casa el ungüento oftálmico de NaCl 5% y clorhidrato de nafazolina (0.05%) contenido en un vial y aplicarlo en el saco conjuntival del ojo derecho justo antes de dormir. A la mañana siguiente, entre las 7:30 y las 8:00 am los pacientes se sometieron otra vez a ecografia tridimensional en cada ojo. Se calcularon los volúmenes medios de las regiones inferior y superior de los párpados a partir de las ecografias matutinas y vespertinas de cada paciente. También se calcularon las diferencias entre las medias. Los resultados mostraron que el ojo tratado tenia aproximadamente la mitad de hinchazón del ojo sin tratar ( Figura 7 ) . La formulación final usada en este estudio estaba constituida por cloruro de sodio (5%) en lanolina, aceite mineral, agua purificada, petrolato blanco y clorhidrato de nafazolina (0.05%).

Ejemplo 4: Uso de cloruro de sodio (2.5%) y nafazolina (0.1%) para el tratamiento de edema matutino de párpados Se evaluó la eficacia de la nafazolina (0.1%) combinada con solución de cloruro de sodio (2.5%) para tratar y/o prevenir la hinchazón matutina de los párpados, según las mediciones realizadas por medio de ecografia tridimensional . El cloruro de sodio (2.5%) se formuló con agua. La nafazolina se disolvió en solución de NaCl (2.5%) hasta obtener una formulación con una concentración al (0.1%) de nafazolina. Se evaluó un total de 6 individuos (hombres, entre 25 y 29 años de edad) . Al comenzar el estudio, se hicieron cinco (5) ecografias básales por individuo y por ojo, mediante un escáner tridimensional. Al día siguiente se les hicieron a los pacientes cinco (5) ecografias en cada ojo en forma idéntica a la visita 1. Los individuos recibieron en un ojo las 2 gotas (de 40 µ? cada una) de la combinación para el tratamiento, esperando un minuto entre gota y gota, el otro ojo se dejó sin tratamiento. 20 minutos después de la instilación de la segunda gota se hicieron cinco (5) ecografias de cada ojo, en forma idéntica a la visita 1. Se pidió a los individuos calificar el estado de su hinchazón de párpados después del tratamiento. También se tomaron fotografías digitales en las condiciones iniciales y a los 20 minutos después del tratamiento . El nivel de bienestar medio justo después de la instilación fue de 3.3. El aumento del volumen medio del párpado en la mañana fue de 243 y 309 mm3 en el ojo derecho y en el ojo izquierdo, respectivamente. La disminución media 20 minutos después del tratamiento fue de -100 y -14 mm3 en el ojo tratado y en el ojo sin tratar, respectivamente . Estos resultados sugieren que el NaCl 2.5% si redujo la hinchazón matutina de los párpados (Figura 8). En comparación con el NaCl 5% combinado con nafazolina 0.1%, el NaCl 2.5% fue menos eficaz (aproximadamente la mitad) (véanse, Figuras 6 y 8) . Esto sugiere que la eficacia del NaCl en el tratamiento de la hinchazón de los párpados está directamente relacionada con la concentración. En términos de nivel de bienestar, el NaCl 2.5% fue más favorable que el NaCl 5%, lo cual representa una mejora. El nivel de bienestar medio en este estudio (3.3) fue mejor que el de la combinación NaCl 5%/nafazolina 0.1% (5.8).

Ejemplo 5: Uso de sacarosa 50% y nafazolina (0.1%) para el tratamiento de edema matutino de párpados Se evaluó la eficacia de la nafazolina (0.1%) combinada con solución de sacarosa al 50% para tratamiento y/o prevención de la hinchazón matutina de los párpados, según las mediciones realizadas por medio de ecografia tridimensional . La sacarosa se formuló con agua. La nafazolina se disolvió en la sacarosa hasta obtener una formulación con una concentración al (0.1%) de nafazolina. realizadas por medio de ecografia tridimensional. Se evaluó un total de 6 individuos con métodos similares a los de los experimentos previos. Al comenzar el estudio, se hicieron cinco (5) ecografias básales por individuo y por ojo, mediante un escáner tridimensional. Al siguiente día, se les hicieron a los pacientes cinco (5) ecografias en cada ojo de manera idéntica a la visita 1. Los individuos recibieron en un ojo las 2 gotas (de 40 µ? cada una) de la combinación para el tratamiento, esperando un minuto entre gota y gota, el otro ojo se dejó sin tratamiento. 20 minutos después de la instilación de la segunda gota se hicieron cinco (5) ecografias de cada ojo, de manera idéntica a la visita 1. Se pidió a los individuos calificar el estado de su hinchazón de párpados después del tratamiento. También se tomaron fotografías digitales en las condiciones iniciales y a los 20 minutos después del tratamiento . Estos resultados sugieren que la formulación de fenilefrina 0.25% sí redujo la hinchazón matutina de los párpados (Figura 11) .

Ejemplo 7: Uso de manitol 12.5% con nafazolina 0.1% y solución de NaCl al 5%, para el tratamiento de edema matutino de párpados Se evaluó la eficacia de manitol 12.5% con nafazolina 0.1% en solución de NaCl al 5% para el tratamiento y/o prevención de la hinchazón matutina de los párpados, según las mediciones realizadas por medio de ecografia tridimensional. Se evaluó un total de 6 individuos con métodos similares a los de los experimentos previos. Al comenzar el estudio, se hicieron cinco (5) ecografias básales por individuo y por ojo, mediante un escáner tridimensional. Al siguiente día, se les hicieron a los pacientes cinco (5) ecografias en cada ojo de manera idéntica a la visita 1. Los individuos recibieron en un ojo las 2 gotas (de 40 µ? cada una) de la combinación para el tratamiento, esperando un minuto entre gota y gota, el otro ojo se dejó sin tratamiento. 20 minutos después de la instilación de la segunda gota se hicieron cinco (5) ecografias de cada ojo, de manera idéntica a la visita 1. Se pidió a los individuos calificar el estado de su hinchazón de párpados después del tratamiento. También se tomaron fotografías digitales en las condiciones iniciales y a los 20 minutos después del tratamiento. Estos resultados sugieren que la combinación de manitol, nafazolina y cloruro de sodio, sí redujo la hinchazón matutina de los párpados (Figura 12).

Ejemplo 8: Uso de solución de manitol al 12.5% para el tratamiento de edema matutino de párpados Se evaluó la eficacia de una solución de manitol al 12.5% para el tratamiento y/o prevención de la hinchazón matutina de los párpados, según las mediciones realizadas por medio de ecografia tridimensional. Se evaluó un total de 6 individuos con métodos similares a los de los experimentos previos. Al comenzar el estudio, se hicieron cinco (5) ecografias básales por individuo y por ojo, mediante un escáner tridimensional. Al siguiente día, se les hicieron a los pacientes cinco (5) ecografias en cada ojo de manera idéntica a la visita 1. Los individuos recibieron en un ojo las 2 gotas (de 40 µ? cada una) de la combinación para el tratamiento, esperando un minuto entre gota y gota, el otro ojo se dejó sin tratamiento. 20 minutos después de la instilación de la segunda gota se hicieron cinco (5) ecografias de cada ojo, de manera idéntica a la visita 1. Se pidió a los individuos calificar el estado de su hinchazón de párpados después del tratamiento. También se tomaron fotografías digitales en las condiciones iniciales y a los 20 minutos después del tratamiento . Estos resultados sugieren que la solución de manitol al 12.5%, sí redujo la hinchazón matutina de los párpados (Figura 13) .

Equivalentes La presente invención proporciona, en parte, formulaciones tópicas para usarse en el tratamiento de la hinchazón de los párpados. Aun cuando se han expuesto modalidades especificas de la invención, la descripción anterior es sólo ilustrativa y no restrictiva. Para los expertos en la técnica serán evidentes muchas variaciones de la invención al revisar esta especificación. Las reivindicaciones adjuntas no tienen como fin reivindicar todas estas modalidades y variaciones, el alcance total de la invención deberá determinarse con referencia a las reivindicaciones considerando el alcance total de los equivalentes y la especificación junto con estas variaciones . Todas las publicaciones y patentes mencionadas en la presente, incluidas las de la lista que se presenta a continuación, quedan incorporadas aquí en su totalidad, como si para cada publicación o patente individual se hubiera indicado específicamente su incorporación como referencia. En caso de conflicto, la presente descripción incluidas las definiciones, tendrán la función de control. Juniper EF, Guyatt GH, and Dolovich J. 1994. Assessment of quality of life in adolescents with allergic rhinoconjunctivitis : Development and testing of a questionnaire for clinical triáis. JAllergy Clin Immunol . 61 Se evaluó un total de 6 individuos con métodos similares a los de los experimentos previos. Al comenzar el estudio, se hicieron cinco (5) ecografias básales por individuo y por ojo, mediante un escáner tridimensional. Al siguiente día, se les hicieron a los pacientes cinco (5) ecografias en cada ojo de manera idéntica a la visita 1. Los individuos recibieron en un ojo las 2 gotas (de 40 µ? cada una) de la combinación para el tratamiento, esperando un minuto entre gota y gota, el otro ojo se dejó sin tratamiento. 20 minutos después de la instilación de la segunda gota se hicieron cinco (5) ecografias de cada ojo, de manera idéntica a la visita 1. Se pidió a los individuos calificar el estado de su hinchazón de párpados después del tratamiento. También se tomaron fotografías digitales en las condiciones iniciales y a los 20 minutos después del tratamiento . Estos resultados sugieren que la formulación de sacarosa 50%/nafazolina 0.1% sí redujo la hinchazón matutina de los párpados (Figura 9) .

Ejemplo 6: Uso de fenilefrina 0.25% en ungüento para el tratamiento de edema matutino de párpados Se evaluó la eficacia de la fenilefrina al 0.25% en ungüento para el tratamiento y/o prevención de la hinchazón matutina de los párpados, según las mediciones 93: 4 13-423. Betrani VS . 2001. Eyelid dermatitis. Curr Allergy Asthma Rep. 1:380-388. [0113] Zide B and Jelks GW. 1985. The eyelids. Chapter 3, pp. 21-32, in Surgical Anatomy of the Orbit. Rayen, New York. Wobig J. 1982. Eyelid anatomy. Chapter 7, pp . 78-87, in Cosmetic Oculoplastic Surgery, Putterman AM, ed. Gruñe & Stratton, New York. Langley KE, Patrinely JR, Anderson RL, and Thiese S . 1987. Unilateral blepharochalasis. Ophthalmic Surg. 18: 594-598. American Society for Aesthetic Plástic Surgery (ASAPS) . News reléase: March 4, 2003. Available at: http : //www . surgery . org/news_releases/mar0303stats . html . Kolker AE . 1970. Hyperosmotic solutions in glaucoma. Investigative Ophthalmology. 9: 418-423. Bielory L. 2000. Allergic and immunologic disorders of the eye. Part II: Ocular allergy. JAllergy Clin Immunol. 106: 1019-1032. Cárter BB . 1999. Eye swelling and pain: a Chínese herbal case study. www.pulsemed.org. Greiner JV, Peace DG, Baird RS, and Allansmith MR. 1985. Effects of eye rubbing on the conjunctiva as a model of ocular inflammation . Am J Ophthalmol. 100: 45-50. Chen DM and Crosby DL . 1997. Periorbital edema as an initial presentation of rosacea. J Am Acad Dermatol. 37: 346-348. Smith NR, Rados WT, Cohén FB, and Cinotti AA. 1977. Malignant lymphoma presenting as bilateral swelling of the eyelid. J Med Soc NJ. 74: 968-970. [0123] Jacobson DM. 2000. Dysthyroid orbitopathy. Semin Neurol . 20: 43-54. Dupouy-Carnet 3, Kociecka W, Bruschi F, et al. 2002. Opinión on the diagnosis and treatment of human trichinellosis . Expert Opin Pharmacother. 3: 1117-1130.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES : 1. Una composición farmacéutica tópica, caracterizada porque comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de al menos dos agentes activos seleccionados a partir del grupo que consiste de: un agente con actividad osmótica, un vasoconstrictor y un agente astringente, para el tratamiento y prevención de la hinchazón de párpados en un individuo, en donde la cantidad efectiva del agente con actividad osmótica es aproximadamente de 1% a 50% p/v y la cantidad efectiva del vasoconstrictor es aproximadamente de 0.01% a 1% p/v.
2. 2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente con actividad osmótica se selecciona del grupo que consiste de: un agente osmótico coloidal y un agente osmótico cristaloide.
3. 3. La composición según la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente osmótico cristaloide se selecciona a partir del grupo que consiste de: cloruro de sodio, dextrosa, glicerina, sacarosa, manitol y sorbitol .
4. 4. La composición según la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente osmótico cristaloide es cloruro de sodio y la cantidad efectiva es aproximadamente de 1% a 10% p/v.
5. 5. La composición según la reivindicación 3, caracterizada además porque el agente osmótico cristaloide es glicerina y la cantidad efectiva es aproximadamente de 1% a 10% p/v.
6. 6. La composición según la reivindicación 2, caracterizada además porque el agente osmótico coloidal se selecciona del grupo que consiste de: Hetastarch, pentastarch, dextran 70, dextran 40, albúmina y celulosa microcristalina .
7. 7. La composición según la reivindicación 1, caracterizada además porque el vasoconstrictor se selecciona del grupo que consiste de: nafazolina, oximetazolina , fenilefrina y tetrahidrozolina u otro agente que disminuya el diámetro de los vasos sanguíneos.
8. 8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada además porque el vasoconstrictor es nafazolina y la cantidad efectiva es aproximadamente de 0.01% a 0.5% p/v.
9. 9. La composición según la reivindicación 7, caracterizada además porque el vasoconstrictor es oximetazolina y la cantidad efectiva es aproximadamente de 0.01% a 0.5% p/v.
10. 10. La composición según la reivindicación 1, caracterizada además porque los dos agentes activos son un agente con actividad osmótica y un vasoconstrictor y en donde la cantidad efectiva del agente con actividad osmótica es aproximadamente de 1% a 10% p/v y en donde la cantidad efectiva del vasoconstrictor es aproximadamente de 0.01% a 0.5% p/v.
11. 11. La composición según la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente con actividad osmótica es cloruro de sodio y en donde el vasoconstrictor es nafazolina.
12. 12. La composición según la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente con actividad osmótica es glicerina y en donde el vasoconstrictor es oximetazolina .
13. 13. La composición según la reivindicación 1, caracterizada además porque el agente astringente se selecciona a partir del grupo que consiste de: hamamelis, sulfato de zinc, sulfato de plata, taninos vegetales, extracto de corteza de roble, pentagaloil glucosa, alumbre, solución de Burow, extracto de ciruelo silvestre, extracto de cerezo aliso y flavonoides naturales.
14. 14. Un método para tratar y prevenir la hinchazón de los párpados en un individuo, caracterizado porque comprende administrar en la superficie del ojo del individuo una cantidad efectiva de al menos dos agentes activos seleccionados del grupo que consiste de: un agente con actividad osmótica, un vasoconstrictor y un agente astringente, en donde la cantidad efectiva del agente con actividad osmótica es aproximadamente de 1% a 50% p/v y la cantidad efectiva del vasoconstrictor es aproximadamente de 0.01% a 0.1% p/v.
15. 15. El método según la reivindicación 14, caracterizado además porque los dos agentes activos son un agente con actividad osmótica y un vasoconstrictor, en donde la cantidad efectiva del agente con actividad osmótica es aproximadamente de 1% a 10% p/v y en donde la cantidad efectiva del vasoconstrictor es aproximadamente de 0.01% a 0.5% p/v.
16. 16. El método según la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente con actividad osmótica es cloruro de sodio y el vasoconstrictor es nafazolina.
17. 17. El método según la reivindicación 15, caracterizado además porque el agente con actividad osmótica es glicerina y el vasoconstrictor es oximetazolina .
18. 18. Un estuche, caracterizado porque comprende una composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-13.