CN106038481A - 皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过向鼻部和眼部组织给药包含皮质类固醇的水性溶液制剂而治疗对皮质类固醇治疗有治疗反应的鼻部和/或眼部疾病、症状或病症的方法。本发明还涉及用于向鼻部和眼部组织给药包含皮质类固醇和抗组胺药的水性溶液制剂的方法、系统、装置和组合物。

Description

皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药
本申请是申请日为2008年6月30日的第200880104956.9号发明名称为“皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及通过将包含皮质类固醇的水溶液制剂给药至鼻部和眼部组织而治疗对皮质类固醇疗法起治疗性反应的鼻和/或眼部疾病、症状、或病症的方法。本发明还涉及用于将包含皮质类固醇和抗组胺药的水溶液制剂给药至鼻部和眼部组织的方法、系统、装置和组合物。
背景技术
药物的鼻部给药使它们能够沉积至鼻、鼻窦及其他鼻腔。药物如皮质类固醇和抗组胺药的鼻部给药可以用于治疗鼻部症状，包括季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、鼻息肉，以及预防术后息肉、慢性鼻窦炎、复发性鼻窦炎、哮喘、青草花粉性鼻炎、花粉症、鼻鼾、丛集性头痛及其他疾病和病症。
药物的眼部给药使它们能够沉积至眼睛，包括眼部粘膜、眼表、角膜、结膜、巩膜、和眼后部例如视网膜、脉络膜、和玻璃体及视神经，以及眼周组织。药物如皮质类固醇和抗组胺药的眼部给药可以用于治疗眼部症状，包括结膜炎、眼中的组织炎症、干眼症、丝状角膜炎、泪液清除延迟、疼痛、角膜结膜干燥、干燥性角膜结膜炎、眼部病变/肿瘤、眼部传染病、细菌感染、病毒感染、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病、眼外伤、眼睑炎、睑结膜炎及其他疾病或病症。
已经制备了包含皮质类固醇和增溶剂的水性制剂：Saidi等(美国专利6,241,969号)；Keller等(Respiratory Drug Delivery IX(2004)221-231)；Lintz等(AAPS AnnualMeeting and Exposition，Baltimore，Nov.8，2004；Poster M 1128)；Schueepp等(ATS 99thInternational Conference，Seattle，5月16th-21st，2003；poster 1607)；Chuchalin的俄罗斯专利2180217号；美国公布2006/0045850号；和Waldrep等(J.Aeroso，Med.(1994)，7(2)，135-145)；PARI Pharma GmbH的PCT国际公布WO 06/108556号、WO 03/35030号和WO06/37246号以及欧洲公布EP1894559号和EP1712220号。
环糊精已经包含在鼻部或眼部组合物中：Kaur等(Curr.Drug Deliv.(2004)，l(4)，35l-360)；Shimpi等(Acta Pharm.(2005)，55(2)，139-56)；Viegas等(美国专利6,136,334号、5,587,175号和5,958,443号)；Pate等(美国专利5,977,180号)；Loftsson等(ActaOphthalmo1.Scand.(2002)，80(2)，144-50)。
非衍生化的和衍生化的环糊精可用于制备包含皮质类固醇的水性制剂：Stella等人的美国专利5,376,645号和5,134,127号；Otterbeck等人的美国专利5,914,122号；Worth等(24th International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1997))；Kinnarinen等(11th International Cyclodextrin Symposium CD，(2002))；美国专利5,472,954号；美国专利5,089,482号；Zimmerer等在Respiratory Drug Delivery IX(2004)461-464中；Singh等(美国专利7,128,928号和6,696,426号)；Loftsson(美国专利7,115,586号、5,472,954号和5,324,718号)；Chang等(美国专利6,969,706号)；Beck等(美国专利6,723,353号和6,358,935号)；Buchanan等(美国专利6,610,671号)；Pitha(美国专利6,576,261号和5,935,941号)；Kis(美国专利6,468,548号)；Müller等(美国专利6,407,079号)；Wiebe等(美国专利5,739,121号)；Guy(美国专利5,576,311号)；Babcock等(美国专利5,538,721号)；Folkman等(美国专利5,227,372号)；Lipari(美国专利4,383,992号)；SunPharmaceutical Industries Ltd.的PCT国际公布WO 2004/087043号；Saari等(GraefesArch.Clin.Exp.Ophthalmo1.(2006)，244(5)，620-6)；Kristinsson等(Invest.Ophthalmo1.Vis.Sci.(1996)，37(6)，1199-203)；Usayapant等(Pharm.Res.(1991)，8(12)，1495-9)；Bary等(Eur.J.Pharm.Biopharm.(2000)，50(2)，237-244)；美国公布2006/0193783号；美国公布2002/0198174号；欧洲公布EP 0435682号；Lyons等(在AAPSAnnual Meeting and Exposition，Denver，CO USA，10月l-25，2001中的摘要)；Amselem等(美国专利5,747,0611号)。
磺烷基醚环糊精衍生物可用于制备包含皮质类固醇的水性制剂：美国公布2007/0020336号；美国公布2006/0120967号；Van de Cruys的美国公布2002/0150616号；Hill的美国公布20070249572号、20070197487号、20070197486号、20070191599号、20070191327号；20070191323号、20070185066号、20070178050号、20070178049号和20070160542号，以及PCT国际公布WO 07/95342号、WO 07/95341号、WO 07/95339号、WO 07/75963号、WO 07/75859号、WO 07/7580l号、WO 07/75800号、WO 07/75799号和WO 07/75798号；Pipkin等人的美国公布20070202054号、20070020299号、20070020298号和20070020196号，以及PCT国际公布WO 08/05692号、WO 08/0569l号、WO 08/05053号、WO 05/06565l号、WO 05/065649号、WO 05/065435号；Namburi等人的美国专利公布20060120967号和20060045850号；以及Babu的美国公布2005085446号和20070049552号。
已经记载了用于眼部使用的包含皮质类固醇的制剂：Pflugfelder等(美国专利6,153,607号)、Sackeyfio等(美国专利6,995,815号)、Guo等(美国专利6,548,078号和6,217,895号)，Sher(美国专利6,l17,907号)、Clarke等(美国专利5,358,943号和4,945,089号)、Schwartz(美国专利5,212,168号和4,904,649号)，以及Saidi等(美国专利6,241,969号)。
如果与其他制剂如基于混悬液的制剂的给药相比，所述制剂的给药可以提供改善的临床作用，则用于治疗与过敏有关的病症或症状的仅包含皮质类固醇作为活性成分或者包含皮质类固醇与其他活性成分如抗组胺药的水溶液制剂的鼻部和/或眼部给药将是有效的并且是特别理想的。
发明内容
本发明提供了治疗、预防或改善对象中的皮质类固醇反应性疾病或病症的方法，所述疾病或病症是指可以用治疗有效量的皮质类固醇治疗而为对象提供临床或疗效的对象中的疾病或病症。在一些实施方案中，所述皮质类固醇反应性疾病或病症是指鼻或眼睛的疾病、病症、症状或病况。
本发明提供了用于治疗有此需要的对象中的过敏性症状或病症的方法，所述方法包括：
向所述对象鼻部给药包含治疗有效量的皮质类固醇、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液，
其中在相同单位剂量下，与皮质类固醇混悬液相比较，所述皮质类固醇溶液更快地减轻过敏性症状或病症。
在一些实施方案中，所述过敏性症状或病症包括选自以下组中的非鼻 部症状：眼痒/眼砂涩感(itchy/gritty eye)、流泪/溢泪(tearing/watery eye)、红眼症/眼睛烧灼感(red/burn eye)、眼痒和腭痒、及其组合。
本发明还提供了用于治疗有此需要的对象中的眼部症状或病症的方法，其包括：
向对象鼻部给药包含治疗有效量的皮质类固醇、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液，
其中所述眼部症状或病症为眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感，或者其组合。
本发明还提供了用于治疗有此需要的对象的过敏性症状或病症的系统，所述系统包括：
皮质类固醇溶液，其包含治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体，和
定剂量装置(metered dose device)，其用于向所述对象鼻部给药皮质类固醇溶液，其中所述皮质类固醇溶液在该装置中提供。
在一些实施方案中，所述系统用于治疗有此需要的对象的眼部症状或病症。
本发明还提供了用于鼻部给药的包含皮质类固醇溶液的定剂量装置，所述皮质类固醇溶液包含治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体。
在一些实施方案中，本发明提供用于治疗有此需要的对象中的鼻部症状或病症的方法，其包括：
向所述对象鼻部给药包含治疗有效量的皮质类固醇、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液，
其中所述鼻部症状或病症选自由以下组成的组中：急性或慢性鼻炎、鼻息肉、术后鼻息肉、鼻鼾、丛集性头痛及其组合。
在用于治疗有此需要的对象中的鼻部症状或病症的方法的一些实施方案中，作为替代，所述症状或病症选自由以下组成的组中：阻塞性睡眠呼吸暂停、咽鼓管功能障碍、浆液性中耳炎、睡眠障碍、白天嗜睡、鼻疖、鼻出血、鼻或鼻窦粘膜创伤、鼻腔干燥综合征、鼻出血及其组合。
本发明还提供了用于治疗有此需要的对象中的过敏性症状或病症的方 法，其包括：
向所述对象的眼部给药包含治疗有效量的皮质类固醇、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液，
其中在相同单位剂量下，与皮质类固醇混悬液相比较，所述皮质类固醇溶液更快地减轻过敏性症状或病症。
本发明还提供了用于治疗有此需要的对象中的眼部炎症的方法，其包括：
向所述对象眼部给药包含治疗有效量的皮质类固醇、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液，
其中在相同单位剂量下，与皮质类固醇混悬液相比较，所述皮质类固醇溶液更快地减轻眼部炎症。
本发明还提供用于治疗有此需要的对象中的过敏性症状或病症的系统，所述系统包括：
皮质类固醇溶液，其包含：治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体，和
用于向所述对象眼部给药所述皮质类固醇溶液的装置，其中所述皮质类固醇溶液在该装置中提供。
本发明还提供了用于眼部给药的包含皮质类固醇溶液的装置，所述皮质类固醇溶液包含：治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体。
所述给药装置可以是：1)定剂量装置，例如雾化器、喷雾器、泵式喷雾器、滴管(dropper)、挤压管、挤压瓶、移液器、安瓿、鼻导管、定剂量装置、鼻喷雾剂吸入器、鼻用持续性正压装置或者呼吸引发双向给药装置；或者2)用于眼部给药的装置，例如滴管、滴剂分配包装(deop dispensing package)、管、眼用喷雾装置或者洗眼器。所述装置可以适用于释放每单位剂量10μl至500μl的皮质类固醇溶液。所述装置还可以包括喷嘴，其中所述喷嘴包括阀，并且当操作所述装置时，所述阀能够通过所述喷嘴释放每单位剂量25μl至260μl体积。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是：二丙酸倍氯米松、单丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、去异丁酰基-环索奈德、地塞米 松、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德或其组合。
本发明还包括以下实施方案：其中所述皮质类固醇溶液进一步包含一种或多种其他的治疗有效的物质例如抗-IgE抗体、抗生素、抗胆碱能药、抗真菌剂、抗炎剂、抗感染剂、抗组胺药、止痛剂、减充血剂、祛痰剂、止咳剂、抗微生物剂、白三烯受体拮抗剂或其组合。这些其他治疗有效的物质的具体实施方案可以选自本文公开的那些，或者适合于鼻部或眼部给药，并且适合于治疗鼻或眼睛的疾病、病症或症状的其他实施方案。
在一些实施方案中，所述方法进一步包括给药治疗有效量的抗组胺药。在一些实施方案中，所述抗组胺药是：苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、庚啶(heptadine)、卡比沙明(carbinoaxime)、溴马秦、羟嗪、吡拉明、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、双碘喹啉(lodoxine)、氯雷他定、地氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、司他斯汀、他齐茶碱(tazifylline)、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、羧酸特非那定、苯托沙敏、非尼拉敏、或者其组合。在一些实施方案中，所述抗组胺药是：卡瑞斯汀、乙氟利嗪、马哌斯汀、安他唑啉、比拉斯汀、苯磺酸贝他斯汀、卢帕他定、依美斯汀、替卡米唑、依匹斯汀、左西替利嗪、咪唑斯汀、诺柏斯汀、诺阿司咪唑、奥洛他定，或者其组合。在一些实施方案中，所述抗组胺药是氮斯汀。在一些实施方案中，所述抗组胺药是氮斯汀，其中所述氮斯汀的用量为每单位剂量约30μg至约275μg。在一些实施方案中，所述抗组胺药是氮 斯汀，其中所述氮斯汀的浓度为0.5至10mg/ml。在一些实施方案中，所述抗组胺药是奥洛他定。在一些实施方案中，所述抗组胺药是氮斯汀，其中所述奥洛他定的用量为每单位剂量约330μg至约2660μg。在一些实施方案中，所述抗组胺药是氮斯汀，其中所述奥洛他定的浓度为1至15mg/ml。在一些实施方案中，所述抗组胺药是西替利嗪。在一些实施方案中，所述抗组胺药是西替利嗪，其中所述西替利嗪的用量为每单位剂量约0.25mg至约4.4mg。在一些实施方案中，所述抗组胺药是西替利嗪，其中所述西替利嗪的浓度为0.25至4.4mg/ml。
在一些实施方案中，每日给药所述皮质类固醇溶液一次或两次。
在一些实施方案中，所述过敏性症状或病症是或者进一步包括：鼻部症状、非鼻部症状、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、青草花粉性鼻炎、花粉症(have fever)、鼻息肉或者其组合。在一些实施方案中，所述过敏性症状或病症是或者进一步包括：眼部症状、细菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎缩性鼻炎、血管运动性鼻炎、鼻塞、鼻充血，或者其组合。
在一些实施方案中，所述鼻部症状是：鼻漏、鼻充血、鼻痒、喷嚏、鼻塞或者其组合。
在一些实施方案中，所述非鼻部症状是：眼痒/眼睛有砂粒感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒或者其组合。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德，其中所述布地奈德的用量为每单位剂量约5μg至约500μg。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德，其中所述布地奈德的浓度为40至2000μg/mL。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是丙酸氟替卡松。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是糠酸氟替卡松。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇是糠酸莫米松。
在一些实施方案中，SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比是l:l或者更高。在一些实施方案中，SAE-CD与其他活性成分的摩尔比是l:l或更高。在一些实施方案中，SAE-CD与抗组胺药的摩尔比大于2:l。
本发明的一些实施方案包括以下方案：其中所述皮质类固醇溶液包含：1)皮质类固醇例如布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、环索奈德或者其组合；和2)其他治疗有效的物质例如氮斯汀、奥洛他定、西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、阿奇霉素、伏立康唑或者其组合。
在一些实施方案中，所述水性液体载体包括水、缓冲剂、醇、有机溶剂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、泊洛沙姆、表面活性剂或者其组合。在一些实施方案中，所述水性液体载体包括聚乙烯吡咯烷酮、多元醇或者其组合。
本发明的一些实施方案还提供了治疗用皮质类固醇溶液的单位剂量， 其包含：约32μg布地奈德；SAE-CD；药学上可接受的水性液体载体；占所述单位剂量约0.005重量％至约0.1重量％的依地酸二钠；和占所述单位剂量约0.05重量％至约0.2重量％的山梨酸钾，并且其中所述皮质类固醇溶液适合于向有此需要的对象鼻部给药。
本发明的一些实施方案还提供了治疗、预防或改善对象中的皮质类固醇反应性疾病或病症的方法，所述方法包括，以8个或多于8个单位剂量的形式向所述对象的鼻中定量给药每日少于约320μg治疗有效量的布地奈德，其中每单位剂量由约32μg布地奈德；SAE-CD；占所述单位剂量约0.005重量％至约0.1重量％的依地酸二钠；占所述单位剂量约0.05重量％至约0.2重量％的山梨酸钾；和药学上可接受的水性液体载体组成。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液的pH为约3.5至约5，或者约4.2至约4.6。
在一些实施方案中，所述SAE-CD是式l的化合物，或式l的化合物的混合物。
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中，R1-R9中的至少一个独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团、其中m是2至6的-O-(CH2)mSO3 -基团、-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；且
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药学上可接受的阳离子。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液进一步包含一种或多种药学 上可接受的赋形剂例如防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、增溶剂、复合增强剂(complexation-enhancing agent)、稀释剂、电解质、葡萄糖、稳定剂、膨胀剂、消泡剂、油、乳化剂、调味剂、增甜剂、掩味剂、渗涨度调节剂、表面张力调节剂、粘度调节剂、密度调节剂或者其组合。
在一些实施方案中，所述SAE-CD的浓度为约10至约500mg/ml皮质类固醇溶液，和/或所述SAE-CD的用量为每单位剂量100μg至1000mg。
本发明包括本文公开的实施方案和方面的全部组合。因此，本发明包括本文具体地、概括地或限定性地公布的实施方案和方面，以及其组合和所述实施方案和方面的单个元素的亚组合。
参考下列详细说明、实施例、权利要求和附图，将会明白本发明的这些方面及其他方面。
附图说明
给出下列附图仅仅是为了说明，因此不意图限定本发明的范围。
图1A表示对于γ-CD、HP-β-CD和SBE7-β-CD的环糊精的浓度(摩尔)对布地奈德的浓度(摩尔)的相溶解度图。
图1B表示对于各种SBG-γ-CD种类和CAPTISOL的布地奈德浓度(M)对环糊精浓度(M)的相溶解度图。
图2表示在若干不同的环糊精的存在下的丙酸氟替卡松的相溶解度图。
图3表示在若干不同的环糊精的存在下的糠酸莫米松的相溶解度图。
图4表示在SAE(5-6)-γ-CD存在下的酯化的氟替卡松和未酯化的氟替卡松的相溶解度图。
图5表示的条形图总结了在各种SAE-CD衍生物的存在下的二丙酸倍氯米松的水溶性。
图6A至6f表示的图详细说明了按照实施例33进行的临床研究的结果。
图7表示：实施例33的研究方案的概要图。
图8A表示在实施例33的研究中的最初的三个时间点，自起效基线起的TNSS变化图。
图8B表示在实施例33的研究中的最初的三个时间点，自起效基线起 的TNNSS变化图。
图9A-9C表示使用生活质量调查表方式测定的实施例33的三种溶液对EEC-QOLQ的作用的结果。
图10A-10C表示在不同温度和pH下，在存在或不存在SAE-CD的情况下，氮斯汀的降解的pH-速率曲线图：图10A-氮斯汀pH速率曲线图面积％(25℃)，0.5mg/mL氮斯汀HCl在3mM柠檬酸盐中@pH4、5、&6；在有和无1.75％CAPTISOL的情况下，在25℃稳定室中保存；图10B-氮斯汀pH速率曲线图面积％(40℃)，0.5mg/mL氮斯汀HCl在3mM柠檬酸盐中@pH 4、5&6；有和无1.75％CAPTISOL的情况下，在40℃稳定室中保存；图10C-氮斯汀pH速率曲线图面积％(60℃)，0.5mg/mL氮斯汀HCl在3mM柠檬酸盐中@pH4、5&6；有和无1.75％CAPTISOL的情况下，在60℃稳定室中保存。
图11A和11B表示在不同量的盐酸氮斯汀和固定量的SBE-β-CD或SBE-γ-CD的存在下布地奈德的相溶解度图。
图12A-12C分别表示在使用布地奈德和氮斯汀的实施例34的研究中的最初的三个时间点，自起效基线起的TNSS、TOSS和TSS变化图。
图13A-13B表示的图详细说明了按照实施例41治疗的兔子的眼压的变化。
具体实施方式
本发明涉及通过向鼻部和眼部组织给药包含皮质类固醇的水溶液制剂来治疗对皮质类固醇治疗有治疗性反应的鼻部和/或眼部疾病、症状或病症的方法。本发明还涉及用于向鼻部和眼部组织给药包含皮质类固醇和抗组胺药的水溶液制剂的方法、系统、装置和组合物。本发明的系统包括本发明的给药装置和组合物。本发明的组合物是包含皮质类固醇和SAE-CD的皮质类固醇溶液。所述组合物可以是鼻用或非鼻用组合物或眼用组合物。在一些实施方案中，所述非鼻用组合物不包括用于肺部给药的可吸入组合物。
通过在包含皮质类固醇的液体组合物中加入SAE-CD，使所述皮质类固醇溶解。与不存在SAE-CD的情况下相比，在存在SAE-CD的情况下， 所述皮质类固醇显示出更高的稳定性。当存在其他活性物质时，在存在SAE-CD的情况下，与不存在SAE-CD的情况下相比，所述其他活性物质也可以显示更高的稳定性。
与包含大致相同量的活性成分并且在大体相同的条件下给药的混悬液制剂相比，本发明的方法、系统、装置和组合物可以提供改善的药代动力学特性。所述活性成分是单独的皮质类固醇，或者是皮质类固醇与一种或多种其他活性成分的组合。因此，当与在混悬液制剂中的一种或多种相同的活性成分相比较时，本发明的方法、系统、装置和组合物中的一种或多种活性成分可以显示出改善的药代动力学特性。术语“改善的药代动力学特性”意指：每μg投药或给药的活性成分的AUC(例如AUC最后或AUC(0→∞))更高，每μg投药或给药的活性成分的Cmax更高，在给药部位的活性成分的生物利用度、吸收或分配提高，Tmax更短，或Tmax更长。与基于混悬液的制剂相比较，本发明的方法、系统、装置和组合物还可以提供其他改进，例如改善药物释放、提高给药速率、缩短治疗时间、降低毒性、改善稳定性、提高生物吸收、增大输出率、提高总输出量、减少与所述活性成分有关的副作用、增加鼻腔沉积、增加鼻窦腔沉积、增加眼部沉积、改善生活质量、降低粘液纤毛清除率、降低眼部清除率和/或改善患者的依从性。
或者，与包含较高量的活性成分并且在基本上相同的条件下给药的混悬液制剂相比较，本发明的方法、系统、装置和组合物提供基本上相同的药代动力学特性或者增强的药代动力学特性。所述制剂中的活性成分的剂量可以低于其在混悬液中的剂量的约80％、低于约70％、低于约60％、低于约50％、低于约40％、低于约20％或低于约10％。
SAE-CD在所述组合物中的含量和/或浓度可以按照需要改变或者按照本文所述而改变，以提供具有预期的物理性质的组合物，在所述组合物给药的对象中提供疗效，和/或在给药装置中实现预期性能。当SAE-CD和活性成分被置于含水载体中时，所述SAE-CD的量可以足以溶解和/或稳定所述活性成分。所述含水载体的用量可以足以帮助溶解所述活性成分，并形成具有足够体积和足够低粘度的溶液以容许使用给药装置给药。SAE-CD可以以固体形式或者以在含水载体中的溶液的形式存在。所述活性成分可以以干粉/颗粒的形式或者以在含水载体中的混悬液的形式存在。在一些 实施方案中，SAE-CD的浓度为约10至约500mg/ml组合物，和/或所述SAE-CD的量为每单位剂量100μg至1000mg。
在一些实施方案中，SAE-CD存在的量足以降低在所述基于混悬液的组合物中未溶解的活性成分的量，并且足以改善所述的基于混悬液的组合物的给药。在一些实施方案中，SAE-CD存在的量足以溶解足够的活性成分，以使向其中加入所述SAE-CD的所述基于混悬液的组合物转变成溶液、基本上澄清的溶液(包含少于5％的沉淀或固体)或者澄清的溶液。可能所述基于混悬液的组合物的其他成分不会完全溶于所述溶液，或者可能从所述溶液中析出。
在一些实施方案中，SAE-CD存在的量足以溶解至少50％、至少75％、至少90％、至少95％或基本上全部的活性成分。本发明的一些实施方案包括以下方案：其中至少50重量％、至少75重量％、至少90重量％、至少95重量％、至少98重量％或者全部的活性成分溶于所述液体组合物。
本发明的组合物适合于鼻部和/或眼部给药。所述组合物可以通过适合于药物组合物的鼻部给药或眼部给药的给药装置来给药。本文所用的给药装置是适于向对象的鼻或眼睛给药本发明组合物的任何药学上可接受的装置。鼻部给药装置可以是定量给药装置(定体积、定剂量，或定重量)或连续(或基本上连续)气溶胶发生装置。适合的鼻部给药装置还包括可以通过改造或改变而用于鼻部给药的装置。眼部给药装置可以是滴管、滴剂分配包装、管、眼部喷雾装置、洗眼器、及其他本领域技术人员公知的装置。在一些实施方案中，所述鼻部或眼部给药剂量可以被吸收到对象的血流中。
在每次启动时，定量鼻部给药装置给药固定(计量的)体积或量(剂量)的鼻用组合物。用于鼻部给药的实例性定剂量装置包括，例如且不限于：雾化器、喷雾器、滴管、挤压筒、挤压型喷雾瓶、移液器、安瓿、鼻导管、定剂量装置、鼻喷雾剂吸入器、呼吸引发的双向给药装置、泵式喷雾器、预压缩定剂量喷射泵、单喷泵(monospray pump)、双喷泵(bispraypump)和加压定剂量装置。所述给药装置可以是：单剂量一次性装置、单剂量可重复使用装置、多剂量一次性装置或多剂量可重复使用装置。
本发明的组合物可以与任何已知的定量给药装置一起使用。在一些实施方案中，所述装置是泵式鼻喷器或挤压瓶。在实施例35中详述了本发明 组合物在定量给药装置中的性能。
连续气溶胶发生装置释放包含分散于连续气相(如空气)中的鼻用组合物液滴的雾或气溶胶。这样的装置的实例是雾化器、脉冲气溶胶雾化器和鼻用连续正压装置。适合的雾化器包括，例如且不限于，气动喷射雾化器、超声波雾化器、毛细管雾化器、电磁雾化器、脉冲膜雾化器、脉冲板式(盘式)雾化器、脉冲/振动筛雾化器、振动板式雾化器、包含振动发生器和水腔的雾化器、包括喷嘴阵列的雾化器、和通过自身包含的喷嘴阵列挤压出液体制剂的雾化器。
用于或可以适于本发明组合物的鼻部给药的可商购的给药装置包括：AERONEBTM(Aerogen,San Francisco,CA)、AERONEB GO(Aerogen)；PARI LC PLUSTM、PARIBOYTM N、PARIeflow(在美国专利6,962,151号中公布的雾化器)、PARI LC SINUS、PARI SINUSTARTM、PARISINUNEB、VihrENTTM和PARI DURANEBTM(PARI Respiratory Equipment,Inc.,Monterey,CA或Munich,Germany)；MICROAIRTM(Omron Healthcare,Inc,Vernon Hills,Illinois)、HALOLITETM(Profile Therapeutics Inc,Boston,MA)、RESPIMATTM(Boehringer IngelheimIngelheim,Germany)AERODOSETM(Aerogen,Inc,Mountain View,CA)、OMRON ELITETM(OmronHealthcare,Inc,Vernon Hills,Illinois)、OMRON MICROAIRTM(Omron Healthcare,Inc,Vernon Hills,lllinois)、MABISMIST TM II(Mabis Healthcare,Inc,Lake Forest,Illinois)、LUMISCOPE TM6610，(The Lumiscope Company,Inc,East Brunswick,NewJersey)、AIRSEP MYSTIQUETM，(AirSep Corporation,Buffalo,NY)、ACORN-l和ACORN-II(Vital Signs,Inc,Totowa,New Jersey)、AQUATOWERTM(Medical Industries America,Adel,Iowa)、AVA-NEB(Hudson Respiratory Care Incorporated,Temecula,California)、使用AEROCELLTM一次性药筒的AEROCURRENTTM(AerovectRx Corporation,Atlanta,Georgia)、CIRRUS(Intersurgical Incorporated,Liverpool,New York)、DART(Professional Medical Products,Greenwood,South Carolina)、DEVILBISSTM PULMOAIDE(DeVilbiss Corp；Somerset,Pennsylvania)、DOWNDRAFTTM(Marquest,Englewood,Colorado)、FAN JET(Marquest,Englewood,Colorado)、MB-5(Mefar,Bovezzo,Italy)、MISTY NEB TM(Baxter, Valencia,California)、SALTER 8900(Salter Labs,Arvin,California)、SIDESTREAMTM(Medic-Aid,Sussex,UK)、UPDRAFT-IITM(Hudson RespiratoryCare；Temecula,California)、WHISPER JET TM(Marquest Medical Products,Englewood,Colorado)、AIOLOSTM(Aiolos Medicnnsk Teknik,Karlstad,Sweden)、INSPIRONTM(Intertech Resources,Inc.,Bannockburn,Illinois)、OPTIMISTTM(Unomedical Inc.,McAllen,Texas)、PRODOMOTM、SPIRATM(Respiratory Care Center,Hameenlinna,Finland)、AERxTM Es senceTM和UltraTM，(Aradigm Corporation,Hayward,California)、SONIKTM LDI雾化器(Evit Labs,Sacramento,California)、ACCUSPRAYTM(BD Medical,Franklin Lake,NJ)、ViaNase ID TM(电子雾化器；Kurve,Bothell,WA)、OptiMist装置或OPTINOSE(Oslo,Norway)、MAD Nasal(Wolfe Tory Medical,Inc.,Salt Lake City,UT)、FreepodTM(Valois,Marly le Roi,France)、DolphinTM(Valois)、MonopowderTM(Valois)、EquadelTM(Valois)、VP3TM和VP7TM(Valois)、VP6PumpTM(Valois)、Standard Systems Pumps(Ing.ErichPfeiffer,Radolfzell,Germany)、AmPump(Ing.Erich Pfeiffer)、Counting Pump(Ing.Erich Pfeiffer)、Advanced Preservative Free System(Ing.Erich Pfeiffer)、Unit Dose System(Ing.Erich Pfeiffer)、Bidose System(Ing.Erich Pfeiffer)、BidosePowder System(Ing.Erich Pfeiffer)、Sinus ScienceTM(Aerosol ScienceLaboratories,Inc.,Camarillo,CA)、(Archimedes,Reading,UK)、 (Bioactis,Ltd,SNBL子公司(Tokyo,JP)、Swordfish VTM(Mystic Pharmaceuticals,Austin,TX)、DirectHalerTM Nasal(DirectHaler,Copenhagen,Denmark)和Radioaerosol System(AMICI,Inc.,Spring City,PA)。
特别适合的给药装置包括以下单剂量和多剂量的实施方案：泵式喷雾瓶；PARIeFlow(配有振动筛式雾化器的雾化器，其包含振动发生器、气溶胶室、吸入阀、和排出阀；美国专利5,954,047号、6,026,808号、6,095,141号和6,527,15l号，将其全部公布内容援引加入本文)；AERx Essence和AERx Ultra(获自ARADIGM；包含喷嘴阵列的气溶胶发生器，其中通过自身包含的喷嘴阵列挤出液体制剂)；Aeroneb Go(配有振动筛式雾化器的雾化器，其包含振动发生器、气溶胶室、入口、和出口)；VibrENTTM(递送压力脉冲气溶胶的雾化器；液体组合物的递送速率为约0.160mL/分钟；PCT国际公 布WP 2004/20029号和WO 2001/34232号；Schuschnig等，欧洲专利公布EP 1820493号，和Respiratory Drug Delivery(2008)，其全部公布内容援引加入本文)；PARI SINUSTAR(适于以约0.18mL/min的速率鼻部给药含水液体组合物的雾化器)；和PARI SINUS(包括PARI LC Star、PARI LL和PARI Sprint)。
由于在本领域中公认能提供受控的剂量表达、控制产生的气溶胶的粒径、控制气溶胶的粒径、以及对对吸气和给药过程的管理，因此Aradigm AERx给药系统、AERx Essence和AERx ultra特别适于本发明的应用(Farr等，Drug Delivery Technology May2002Vol.2,No.3,42-44)。例如，由于本领域中公认能提供上述预期性能参数，因此PARIeFlow振动板式雾化器特别适合于本发明的应用(Keller等(ATS 99th InternationalConference,Seattle,May 16th-21st,2003；poster 2727)。
根据本发明的原理可以改变用于影响经电子雾化器雾化的参数例如流速、筛膜尺寸、气雾剂吸入室大小、掩模大小和材料、输入阀和输出阀、流出管、与内腔联通的排气口的多元内部通路、振动发生器和电源，以使它们在不同类型含水皮质类固醇组合物中的应用最大化。在一些实施方案中，基本上全部剂量(重量或体积)都在少于1.5分钟内递送，或在1.5至60分钟内连续递送。
阀和驱动器可以获自Bespak(Milton Keynes,UK)。所述给药装置中使用的驱动器可以是水平的或垂直的。所述给药装置可以包括VelocityJetTM微型泵。所述给药装置可以配有不同类型的挡板、阀、管、通路、贮液器、混合室、涡流室、颗粒分散室、鼻导管(nasaladapter)、振动脉冲和/或声波发生器。
雾化不含喷射剂的液体制剂的雾化器适用于本文提供的组合物。任何这些及其他已知的雾化器可以用于给药本发明的制剂，包括但不限于：可获自Pari GmbH(Starnberg,Germany)、DeVilbiss Healthcare(Heston,Middlesex,UK)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd.(Colchester,Essex,UK)、AFP Medical(Rugby,Warwickshire,UK)、Bard Ltd.(Sunderland,UK)、Carri-Med Ltd. (Dorking,UK)、Plaem Nuiva(Brescia,Italy)、Henleys Medical Supplies(London,UK)、Intersurgical(Berkshire,UK)、Lifecare Hospital Supplies(Leies,UK)、Medic-Aid Ltd.(West Sussex,UK)、Medix Ltd.(Essex,UK)、Sinclair Medical Ltd.(Surrey,UK)和许多其他公司的雾化器。D.E.Geller(Respir.Care(2002),47(12),1392-1404)记载了AERx和RESPIMAT雾化器，将其全部公布内容援引加入本文。
本文所用的雾化器包括但不限于：喷射式雾化器(任选地与压缩机同售)、超声波雾化器、振动膜、振动筛式雾化器、振动板式雾化器、振动锥式雾化器等。本文所用的示例性喷射式雾化器包括：Pari LC plus/ProNeb、Pari LC plus/ProNeb Turbo、Pari LC Plus/Dura Neb 1000&2000 Pari LC plus/Walkhaler、Pari LC plus/Pari Master、Pari LCstar、Omron CompAir XL Portable Nebulizer System(NE-C18和JetAir一次性雾化器)、Omron compare Elite Compressor Nebulizer System(NE-C21和Elite Air可重复使用雾化器、Pari LC Plus或配有Proneb Ultra压缩器的Pari LC Star雾化器、Pulomo-aide、Pulmo-aide LT、Pulmo-aide traveler、Invacare Passport、Inspiration Healthdyne626、Pulmo-Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet、Acorn II、Misty-Neb、Alliedaerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up-Draft、Up-Draft II、T Up-Draft、ISO-NEB、Ava-Neb、Micro Mist和PulmoMate。本文所用的示例性超声雾化器包括：MicroAir、UltraAir、Siemens UltraNebulizer 145、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110 UltrasonicNeb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、Lumiscope’s UltrasonicNebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、Microstat Ultrasonic Nebulizer和Mabismist Hand Held U1trasonic Nebulizer。本文所用的其他雾化器包括：5000Electromagnetic Neb、5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、Aeroneb Portable Nebulizer System、AerodoseTMInhaler和AeroEclipse Breath Actuated Nebulizer。R.Dhand(Respiratory Care,(Dec.2002),47(12),p.1406-1418)记载了示例性振动膜式雾化器、振动筛式雾化器或振动板式雾化器，将其全部公布内容援引加入本文。
可以根据预期的释药靶和使用的给药装置而改变给药的组合物的体积 或用量。可以根据预期的释药靶和所使用的给药装置而改变剂量或单位剂量中活性成分的含量。
在操作基于雾化器的系统期间，可以以至少约20-50μg/min或10-200μg/min的速率递送皮质类固醇，其中根据在所述给药装置中的所述组合物中的皮质类固醇的浓度，可以增大或缩减该范围。
本发明提供了基于SAE-CD的制剂，其中所述SAE-CD是式l的化合物：
其中：
n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为-O-或-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，其中R1至R9中的至少一个独立地为-O-(C2-C6亚烷基)-SO3 -基团，优选-O-(CH2)mSO3 -基团，其中m是2至6，优选2至4，(例如-OCH2CH2CH2SO3 -或-OCH2CH2CH2CH2SO3 -)；和
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地为药学上可接受的阳离子，其包括例如H+、碱金属(例如Li+、Na+、K+)、碱土金属(例如Ca+2、Mg+2)、铵离子和胺阳离子如(C1-C6)-烷基胺阳离子、哌啶阳离子、吡嗪阳离子、(C1-C6)-链烷醇胺阳离子和(C4-C8)-环烷醇胺阳离子。
本发明的SAE-CD衍生物的示例性实施方案包括式II(SAEx-α-CD)的衍生物，其中“x”在1至18之间；式III(SAEy-β-CD)的衍生物，其中“y”在1至21之间；以及式IV(SAEz-γ-CD)的衍生物，其中“z”在1至24之间，例如：
“SAE”代表与环糊精结合的磺基烷基醚取代基。值“x”、“y”和“z”值代表就每一CD分子的磺基烷基醚基团的数目而言的如本文所定义的平均取代度。一些适合的SAE-CD包括例如磺基丁基醚4-β-CD或磺基丁基醚7-β-CD、磺基丁基醚6-γ-CD、磺基丁基醚4-γ-CD、磺基丁基醚3至8-γ-CD、或磺基丁基醚5-γ-CD，或者式l的化合物或其混合物。
Stella等人的美国专利5,376,645号和5,134,127号中记载了所用的SAE-CD，其全部公开内容援引加入本文。Parmerter等人的美国专利3,426,01l号公开了具有磺基烷基醚取代基的阴离子环糊精衍生物。Lammers等人(Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1972),91(6),733-742)；Staerke(1971),23(5),167-171)和Qu等人(J.Inclusion Phenom.Macro.Chem.,(2002),43,213-221)公开了磺基烷基醚衍生化的环糊精。Shah等人的美国专利6,153,746号公布了磺基烷基醚环糊精衍生物的制备方法。SAE-CD可以根据Stella等人、Parmerter等人、Lammers等人或者Qu等人的公开而制备，并且如果经过处理以除去大部分(>50％)的未衍生化的母体环糊精，则可以按照本发明使用。所述SAE-CD可以包含0重量％至小于50重量％的未衍生化的母体环糊精。
如本文所用的术语“亚烷基”和“烷基”(例如，在-O-(C2-C6-亚烷基)SO3 -基团或在烷基胺中)分别包括直链、环状和支链的、饱和和不饱和(即含有一个双键)的二价亚烷基基团和单价烷基基团。本文中的术语“烷醇”同样包括烷醇基团的直链、环状和支链的、饱和及不饱和的烷基部分，其中羟基可以位于烷基部分上的任意位置。术语“环烷醇”包括未取代的或取代的(例如被甲基或乙基取代的)环状醇。
在本发明的一些实施方案中，组合物包含具有式(I)所示结构的环糊精衍生物的混合物，其中所述组合物整体包含平均每一环糊精分子至少1个且多至3n+6个烷基磺酸部分。本发明还提供包含单一类型的环糊精衍生物或至少50％的单一类型的环糊精衍生物的组合物。本发明还包括包含具有窄或宽和高或低取代度的环糊精衍生物的制剂。可以根据需要优化这些组合以提供具有特定性质的环糊精。
本发明还提供包含环糊精衍生物的混合物的组合物，其中所述组合物中包含两种或多种不同类型的环糊精衍生物。“不同类型”意指用不同类型的官能团如羟基烷基和磺基烷基衍生化的环糊精。各独立的不同类型可以包含一种或多种官能团，例如其中所述环糊精环仅具有磺基丁基官能团的SBE-CD，以及其中所述环糊精环既具有羟丙基官能团又具有乙基官能团的羟丙基-乙基-β-CD。可以根据需要而改变存在的各类型环糊精衍生物的含量以提供具有所需性质的混合物。
示例性的SAE-CD衍生物包括：SBE4-β-CD、SBE7-β-CD、SBE11-β-CD、SBE3.4-γ-CD、SBE4.2-γ-CD、SBE4.9-γ-CD、SBE5.2-γ-CD、SBE6.1-γ-CD、SBE7.5-γ-CD、SBE7.8-γ-CD和SBE5-γ-CD，它们对应于式I的SAE-CD的衍生物，其中n＝5,5,5和6；m为4；并且分别平均具有4、7、11和5个磺基烷基醚取代基。这些SAE-CD衍生物使水溶性差的活性物质的溶解度增至不同程度。
由于SAE-CD是聚阴离子环糊精，因此其可以以不同的盐形式提供。适合的反荷离子包括阳离子的有机原子或分子和阳离子的无机原子或分子。所述SAE-CD可以包含单一类型的反荷离子或者不同反荷离子的混合物。通过改变存在的反荷离子的个体可以改变所述SAE-CD的性质。例如，SAE-CD的一种盐形式可以具有比SAE-CD的不同的其他盐形式更高的对皮质类固醇的稳定能力和/或增溶能力。同样地，具有一种取代度的SAE-CD可以具有比具有不同取代度的其他SAE-CD更高的对皮质类固醇的稳定能力和/或增溶能力。
与不包含SAE-CD但包含基本相同剂量的活性物质如皮质类固醇的其他相似的基于混悬液的制剂相比较，本发明的液体组合物和系统提供更好的临床益处或疗效。与混悬制剂相比较，示例性的优势可以包括改善药物 释放、提高给药速率、缩短治疗时间、降低毒性、方便制备、保证无菌、改善稳定性、提高生物吸收、无固体颗粒生长的问题、改善药代动力学特性、减少与皮质类固醇有关的副作用、改善患者的生活质量、和/或优改善临床或药学性能。
下表中的数据表明一种SAE-CD与其他SAE-CD相比对皮质类固醇的溶解性的提高，其描述了使用在约0.03至0.12M的浓度下的不同的SAE-CD的丙酸氟替卡松的摩尔溶解度，在SAE-CD的该浓度范围内，增溶能力大约遵循此排列顺序：SBE5.2-γ-CD>SPE5.4-γ-CD>SBE6.1-γ-CD>SBE9.7-γ-CD>>SBE7-α-CD>SBE6.7-β-CD>SPE7-β-CD。对于糠酸莫米松，在SAE-CD的该浓度范围内，增溶能力大约遵循此排列顺序：SBE9.7-γ-CD>SBE6.1-γ-CD>SBE5.2-γ-CD>>SPE5.4-γ-CD>SBE7-α-CD>SBE6.7-β-CD>SPE7-β-CD。对于布地奈德(和曲安西龙)与SAE-CD的具体实施方案的结合，也观察到差异。根据本发明，较之SAE-β-CD，SAE-γ-CD更好地结合皮质类固醇。另外，SAE-β-CD比SAE-α-CD更好地结合布地奈德。在实施例23和图2-3中总结了相溶解度数据。
本发明人还已发现：与相同皮质类固醇和SAE-β-CD或SAE-α-CD的复合作用相比，SAE-γ-CD特别适合用于复合酯化的和未酯化的皮质类固醇。实施例23中的表总结了：对于氟替卡松和丙酸氟替卡松，使用具有5-10范围内的取代度的各种不同SAE-γ-CD种的图4中所述的相溶解度数据。
SAE-γ-CD比SAE-β-CD或者SAE-α-CD更有效地与酯化的皮质类固醇的特定区域异构体结合。实施例18中所示步骤详述了SAE-γ-CD和SAE-β-CD与一系列结构上相关的皮质类固醇衍生物结合的比较评价。
“复合的”意指“与…形成包合物或包合复合物的部分”，即，复合的活性成分是与环糊精衍生物形成包合物或包合复合物的部分。“大部分”意指至少约50重量％。因此，如本发明所述的制剂可以包含活性物质，其中多于约50重量％的活性物质与环糊精复合。复合的活性物质的实际百分比将根据具体的环糊精与具体的活性物质的复合的特征性的复合平衡结合常数而变化。本发明还包括以下实施方案：其中所述活性物质不与环糊精复合，或者其中所述活性物质的小部分与衍生化的环糊精复合。应注意：SAE-CD或者任何其他阴离子衍生化的环糊精可以与带正电荷的化合物形 成一个或多个离子键。无论所述带正电荷的化合物是通过穴内包合还是通过形成盐桥而与环糊精复合，都可以发生这种离子结合。
通过包含酸或碱连同药物和环糊精，可以改善药物与衍生化的环糊精的结合。例如，通过包含酸连同碱性药物和环糊精，可能改善碱性药物与环糊精的结合。同样地，通过包含碱(碱性物质)连同酸性药物和环糊精，可能提高酸性药物与环糊精的结合。通过包含碱性、酸性或者其他中性的化合物连同中性药物和环糊精，可能提高中性药物与环糊精的结合。适合的酸性化合物包括无机酸和有机酸。无机酸的实例是无机酸例如盐酸和氢溴酸。其他适合的酸包括：硫酸、磺酸、次磺酸和磷酸。有机酸的实例是脂肪族羧酸例如乙酸、抗坏血酸、碳酸、柠檬酸、丁酸、富马酸、戊二酸、羟基乙酸、α-酮戊二酸、乳酸、苹果酸、甲羟戊酸、马来酸、丙二酸、草酸、庚二酸、丙酸、丁二酸、酒石酸或者羟基丙二酸。也可使用在脂族链中带有一个或多个氧化的取代基的脂肪族羧酸。可以使用酸的组合。
适合的碱性化合物包括但不限于无机碱和有机碱。适合的无机碱包括氨、金属氧化物和金属氢氧化物。适合的有机碱包括伯胺、仲胺、叔胺、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吲哚、二乙醇胺、三乙醇胺、二乙胺、甲胺、氨丁三醇(TRIS)、芳香胺、不饱和胺、伯硫醇和仲硫醇。可以使用碱的组合。
阴离子衍生化的环糊精可以与酸-可离子化剂复合或者结合。本文使用的术语“酸-可离子化剂”意指在酸存在下发生离子化或者被离子化的任何化合物。酸-可离子化剂包含至少一个当暴露于酸或者置于酸性介质中时发生离子化的酸离子化官能团。示例性的酸-可离子化官能团包括：伯胺、仲胺、叔胺、季铵、芳香胺、不饱和胺、伯硫醇、仲硫醇、锍、羟基、烯醇及化学领域技术人员已知的其他官能团。
使用分光光度法例如1HNMR、13CNMR或者圆二色性法，例如通过分析酸-可离子化剂和阴离子衍生化的环糊精的相溶解度数据，可以测定酸-可离子化剂通过非共价离子结合的程度与通过形成包合复合物结合的程度的对比。本领域的技术人员应能够利用这些常规方法估算发生于溶液中的各类型的结合的量，以确定物质之间的结合主要是通过非共价离子结合而发生还是通过形成包合复合物而发生。通过此二种方式与衍生化的环糊精 结合的酸-可离子化剂一般将显示出双相相溶解度曲线。在其中较之形成包合复合物非共价离子结合占主导的情况下，通过NMR或者圆二色性法测量的形成包合复合物的量将减小，尽管其相溶解度数据显示在那些情况下物质间的显著结合；而且，如从相溶解度数据确定的，所述酸-可离子化剂的固有溶解度通常会高于在那些情况下的预期值。
本文使用的术语“非共价离子键”意指阴离子物质和阳离子物质之间形成的键。所述键是非共价的，因此所述两种物质共同形成盐或离子对。阴离子衍生化的环糊精提供离子对的阴离子物质而酸-可离子化剂提供离子对的阳离子物质。由于阴离子衍生化的环糊精是多价的，因此SAE-CD可以与一个或多个酸-可离子化剂形成离子对。
与SAE-CD和HPCD相比较，母体环糊精具有有限的水溶解度。未衍生化的α-CD在饱和时具有约14.5重量/体积％的水溶解度。未衍生化的β-CD在饱和时具有约1.85重量/体积％的水溶解度。未衍生化的γ-CD在饱和时具有约23.2重量/体积％的水溶解度。二甲基-β-环糊精(DMCD)在饱和时形成43重量/重量％水溶液。在所述组合物中，所述SAE-CD可以与一种或多种其他环糊精或环糊精衍生物组合以增溶皮质类固醇。
根据本发明可以使用的其他水溶性环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟基乙基醚、羟基丙基(包括2-羟基丙基和3-羟基丙基)醚和二羟丙基醚，它们相应的混合醚和其他具有甲基或乙基基团的混合醚如甲基羟基乙基醚、乙基羟基乙基醚和乙基羟基丙基醚；和α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的麦芽糖基、葡糖基和麦芽三糖基衍生物，其可以包含一个或多个糖残基，例如葡糖基或二葡糖基、麦芽糖基或二麦芽糖基，和它们的各种混合物例如麦芽糖基和二麦芽糖基的衍生物的混合物。用于本文的具体环糊精衍生物包括羟基丙基-β-环糊精、羟基乙基-β-环糊精、羟基丙基-γ-环糊精、羟基乙基-γ-环糊精、二羟基丙基-β-环糊精、葡糖基-α-环糊精、葡糖基-β-环糊精、二葡糖基-β-环糊精、麦芽糖基-α-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、麦芽糖基-γ-环糊精、麦芽三糖基-β-环糊精、麦芽三糖基-γ-环糊精和二麦芽糖基-β-环糊精，及其混合物如麦芽糖基-β-环糊精/二麦芽糖基-β-环糊精，以及甲基-β-环糊精。用于制备这样的环糊精衍生物的方法是公知的，例如，由Bodor的1991年6月18日的美国专利5,024,998号以及其中 所引的文献可知。适合用于本发明的其他环糊精包括羧基烷基硫醚衍生物例如由ORGANON(AKZO-NOBEL)制备的ORG26054和ORG 25969、由EASTMAN制备的羟基丁烯基醚衍生物、磺基烷基-羟烷基醚衍生物、磺基烷基-烷基醚衍生物，以及如在美国授权前专利申请公布2002/0128468号、2004/0106575号、2004/0109888号和2004/0063663号，或者美国专利6,610,671号、6,479,467号、6,660,804号或6,509,323号中所述的其他衍生物。
HP-β-CD可以获自Research Diagnostics Inc.(Flanders,NJ)。可得到不同取代度的HP-β-CD。示例性的产品包括ENCAPSINTM(取代度～4；HP4-β-CD)和MOLECUSOLTM(取代度～8；HP8-β-CD)；但是，也可得到包含其他取代度的实施方案。由于HPCD是非离子的，因此其不以盐的形式得到。
二甲基环糊精可以获自FLUKA Chemie(Buchs,CH)或者Wacker(Iowa)。适合于本发明的其他衍生化的环糊精包括水溶性的衍生化的环糊精。示例性的水溶性衍生化的环糊精包括羧基化的衍生物；硫酸化的衍生物；烷基化的衍生物；羟烷基化的衍生物；甲基化的衍生物；和羧基-β-环糊精如丁二酰基-β-环糊精(SCD)和6A-氨基-6A-脱氧-N-(3-羧基丙基)-β-环糊精。所有这些物质均可按照现有技术中已知的方法制备。适合的衍生化的环糊精公开于例如Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates for Supramolecular Chemistry(Eds.Christopher J.Easton,Stephen F.Lincoln,Imperial College Press,London,UK,1999)和New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Ed.DominiqueDuchene,Editions de Santé,Paris,France,1991)中。
磺基丁基醚-β-环糊精(CAPTISOL,CyDex Inc.,取代度＝6.6)、2-羟基丙基-β-环糊精(HP-β-CD,CERESTAR,取代度＝5.5)、丁二酰化的-β-环糊精(S-CD,Cyclolab)和2,6,二-o-甲基-β-环糊精(DM-CD,Fluka)重量/重量％溶液在它们本身pH下制备或者按需要缓冲。磺基烷基醚γ-CD和磺基烷基醚α-CD衍生物获自CyDex,Inc.(Lenexa,KS)和TheUniversity of Kansas(Lawrence,KS)。
提供所需作用所需的衍生化的环糊精的量会随组成所述制剂的物质而变化。
不同的环糊精能够不同程度地增溶皮质类固醇。图1A描述了与水比较，使用HP-β-CD、SBE7-β-CD和γ-CD的布地奈德的摩尔相溶解度曲线。发明人发现在增溶布地奈德方面SAE-CD优于其他环糊精和环糊精衍生物。按摩尔计，SBE-β-CD是比HP-β-CD更好的布地奈德的增溶剂。此外，在0.04至0.1M的SAE-CD浓度范围内，SAE-CD衍生物对于布地奈德的增溶能力大约遵循以下排列顺序：SBE5.2-γ-CD～SPE5.4-γ-CD>SBE6.1-γ-CD>SBE7-α-CD>SBE9.7-γ-CD～SBE6.7-β-CD>SPE7-β-CD。例如，0.1M浓度的SBE7-β-CD能够比γ-CD或HP-β-CD增溶更多的布地奈德。而且，与在其他方面相似的条件下给药的γ-CD或HP-β-CD相比较，含有SAE-CD的可雾化制剂为皮质类固醇提供更高的通过雾化输出速率。在图1B中描述了各种SBE-γ-CD衍生物(SBE4.9-γ-CD、SBE5.23-γ-CD、SBE6-γ-CD、SBE9.67-γ-CD和SBE4.9-γ-CD)和CAPTISOL的其他相溶解度数据。数据表明在溶解布地奈德方面所述SBE-γ-CD衍生物通常胜过CAPTISOL。
输出速率(所述皮质类固醇溶液中的治疗有效物质的剂量的给药速率或递送速率)随着用于给药所述剂量的装置的性能参数而变。给定的装置的输出速率越高，递送或给药如本文定义的皮质类固醇溶液或者所述皮质类固醇溶液中的治疗有效物质的剂量所需的时间越短。
CAPTISOL溶液的雾化提供了相对于其他环糊精的若干优势。离开雾化器的液滴具有更有利的大小，并且CAPTISOL溶液的雾化比其他环糊精的相似溶液更快。雾化的组合物的更小的液滴大小有利于向鼻旁窦腔和/或鼻腔深处给药活性物质例如皮质类固醇。
CAPTISOL比其他环糊精更快地并且也更大程度地从雾化器喷出，因此当CAPTISOL被雾化时，雾化器的输出速率更大。与其他环糊精溶液相比较，CAPTISOL溶液的输出速率最高，表明等量的药物可以在更短的时间内被释放。在使用的条件下，由于β-CD在水中有限的溶解度，β-CD不能够增溶等量的皮质类固醇。
本发明的组合物可以从其他基于混悬液的水性制剂制备，通过向所述制剂加入SAE-CD可以使其适于鼻部给药。示例性的基于混悬液的水性制剂包括：UDB制剂(SheffieldPharmaceuticals,Inc.)、VANCENASETMAQ(二 丙酸倍氯米松水性混悬剂；ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)、ATOMASETM(二丙酸倍氯米松水性混悬剂；DouglasPharmaceuticals Ltd.,Aukland,Australia)、BECONASETM(二丙酸倍氯米松水性混悬剂；Glaxo Wellcome)、NASACORT AQTM(曲安奈德鼻喷剂，Aventis Pharmaceuticals)、TRI-NASALTM(曲安奈德水性混悬剂；Muro Pharmacaceuticals Inc.)和AEROBID-MTM(氟尼缩松吸入气雾剂，Forest Pharmaceuticals)、NASALIDETM和NASARELTM(氟尼缩松鼻喷剂，IvaxCorporation)、FLONASETM(丙酸氟替卡松，GlaxoSmithKline)，及NASONEXTM(糠酸莫米松，Schering-Plough Corporation)。
所述混悬制剂可以包含以颗粒、微粒、纳米颗粒或纳米晶体形式存在的皮质类固醇。因此，SAE-CD可以用于改善基于皮质类固醇混悬液的制剂的给药。而且，所述SAE-CD的性能优于其他环糊精衍生物。
在一些实施方案中，将SAE-CD(以固体或液体形式)和包含皮质类固醇的基于混悬液的制剂混合。所述SAE-CD存在的量足以增大溶解的皮质类固醇的量，即降低其中未溶解的皮质类固醇的量。在给药之前，所述液体可以任选地经无菌过滤或者最终灭菌。然后所述液体被鼻部给药至对象。因此，所述对象接受的药物量高于给药未经改变的混悬制剂时所述对象接受的药物的量。
在一些实施方案中，将SAE-CD(液体形式、以即用的液体形式、或者以浓缩物形式)和包含皮质类固醇的固体制剂混合以形成液体组合物。所述SAE-CD的存在量足以增溶实质部分的皮质类固醇。然后使用适合的给药装置鼻部或眼部给药所述液体。
在其他实施方案中，将SAE-CD(以固体形式)和包含皮质类固醇的固体制剂混合以形成固体混合物，向其加入足量的水性液体载体以形成可雾化的制剂。当加入所述液体载体时，任选地使用混合和/或加热以形成所述制剂。所述SAE-CD的存在量足以增溶本质部分的皮质类固醇。然后使用如本文定义的给药装置鼻部给药所述制剂。
在一些实施方案中，所述鼻用装置是用于鼻部给药的雾化器。储液器的大小随雾化器的类型不同而变化。可以按照需要调整所述液体制剂的体积以提供用于装入特定类型或者品牌的雾化器的储液器所需的体积。可以 通过加入其他液体载体或其他含有SAE-CD的溶液而调节体积。通常，雾化器的储液器体积为约10μl至100mL。低容量的雾化器，例如超声波和振动筛/振动板/振动锥/振动膜雾化器，包括给药喷嘴的预填充储液条(pre-filledreservoir strips)典型地具有10μl至6mL或10μl至5mL的储存体积。与大体积雾化器相比较，低体积雾化器提供了给药时间更短的优势。
实施例28详述与低体积(低储液体积和/或低储液残余体积)雾化器如AERx雾化器一同使用的本发明的溶液的制备方法。本发明的溶液可以使用任何雾化器雾化；但是，使用与鼻吸入和给药过程相配的AERx给药系统来优化鼻旁窦腔渗透，初始样品体积为约10μl至100μl，或者50μl可以用来填充AERx Strip多单位剂量容器。用所述系统给药该溶液使得可以通过喷雾法在一吸间(对象单次充分鼻吸气，即3–5秒)向对象给药活性成分。根据这样的装置的一般性能预期，使用用SAECD配制的皮质类固醇溶液，预期在一个给药事件内可以将皮质类固醇给药至鼻部。
实施例32详述了使用本发明的制剂和PULMICORT RESPULES(混悬液基的制剂)在四种不同的雾化器中比较雾化参数的方法。在各实例中，本发明的制剂均胜过所述混悬液基的制剂。就给药的布地奈德量而言，本发明的溶液提供1.25、1.4、2.1、3.3、3.67、1.25至3.7，或者1.25至4倍的增长。在测试条件下，AIRSEP MYSTIQUE在释放/雾化所述SAE-CD/布地奈德制剂方面最有效。
在一些实施方案中，在向对象给药(雾或者气溶胶)之前，将基于混悬液的制剂转化为液体制剂。所述转化可以在与其中提供所述混悬液的相同的容器中、在不同的容器、或者在给药装置的储液器中进行。为了形成液体组合物，必须溶解所述皮质类固醇的实质部分。提及溶解的皮质类固醇的量时使用的“实质部分”是至少20重量％、至少30重量％、至少40重量％，或者至少20重量％且少于50重量％的皮质类固醇。提及溶解的皮质类固醇量时使用的“大部分”是至少50重量％的皮质类固醇。
在调剂药房工作的药剂师可以并且配制包含皮质类固醇的混悬液基的制剂。这样的药剂师目前应能够使用如本文所述的方法配制单次用或者多次用液体组合物。或者，通过使用如本文所述的方法，进行皮质类固醇治疗的对象(患者)可以将混悬液基的制剂转化为本发明的液体制剂。可以制备 包含所述混悬制剂和SAE-CD的药盒，而不是在药房由混悬液配制所述液体制剂。
溶液中SAE-CD的浓度可以以重量比表示，或者以重量体积比表示；但是，这两种单位可相互转换。当将已知重量的环糊精溶解在已知重量的水中时，重量/重量％环糊精浓度通过将以克计的环糊精重量除以相同单位的总重量(环糊精+水重量)并乘以100而计算。当将已知重量的环糊精溶解至已知的总体积时，重量/体积％环糊精浓度通过将以克计的环糊精重量除以毫升计的总体积并乘以100而计算。这两种环糊精浓度百分比之间的相关性通过配制各种重量/重量％的环糊精溶液并在25℃下用比重计测量各自的浓度而实验性地测定。在下表中给出各重量/重量％CAPTISOL溶液的密度(g/mL)。
通过以下方程，所得线性关系方便地能够将以重量/重量％表示的CAPTISOL浓度转化为以重量/体积％表示的浓度：
重量/体积％＝((重量/重量％*斜率)+y-截距)*重量/重量％
其中从表内的密度数据的线性回归确定斜率和截距值。例如，通过使用上述方程式，40重量/重量％CAPTISOL溶液相当于～48.3重量/体积％ CAPTISOL溶液。
在一些实施方案中，所述组合物包含少于或者约25重量/重量％的SAE-CD，用于通过雾化器给药，或者包含少于或约50重量/重量％的SAE-CD，用于通过定量给药装置给药。
鼻包括：鼻孔(为呼吸导入和排出空气)、鼻毛(拦截空气传播的颗粒污染物并且阻止它们进入肺部)、鼻粘膜和鼻腔。在鼻腔内，给药或活性物质的靶位点包括：中鼻道、上鼻甲骨和后区。鼻旁窦(鼻旁窦腔)通过小孔连接至鼻腔。鼻旁窦包括：(1)上颌窦，也称为窦，其位于眼下，上颌骨内；(2)额窦，其位于眼上，前额的骨内；(3)筛窦，位于鼻子和眼睛之间，后延至颅骨内；以及(4)蝶窦，其或多或少处于颅骨基底的中心。
鼻腔和鼻旁窦衬有粘膜。这些粘膜可以经常因病症例如过敏或者感染而受影响。本发明的方法、系统、装置和组合物的溶液的鼻部给药提供改进的方法来将治疗有效的活性物质给药至这些粘膜并且治疗其疾病、病症和/或症状。
解剖学上，眼睛与鼻子通过鼻泪管相连，并且间接地通过局部感觉神经(例如三叉神经)机制相连，。来自眼表面的过敏原和过敏性治疗通过鼻泪管流入鼻部的下部鼻甲骨。通过鼻泪管，眼部治疗可以影响患有过敏性鼻炎的患者的鼻腔症状。液体可以在5分钟内从眼睛转移至鼻，并且局部治疗可以积极地影响由结膜过敏原激发诱导的鼻部症状(Spangler等，Clin Ther 25(8):2245-2267(2003))。因此，局部眼部治疗可能有助于治疗过敏性鼻炎的眼部症状和鼻部症状。
在正常情况下，鼻旁窦在呼吸期间通气不畅。鼻窦的大多数空气交换通过透过小孔的空气扩散发生，而观察到极少量或者无对流。如果由常规雾化器产生的气溶胶例如治疗气溶胶被经鼻吸入，气溶胶将流经鼻腔。由于几乎无活性物质流入鼻旁窦，因此极少或者几乎无气溶胶在其中沉积。但是，可以改变向对象鼻部给药的气溶胶或雾的液滴大小以提供优先于鼻旁窦腔的鼻腔沉积，反之亦然。可以通过使用能够产生适当大小的液滴和/或能够产生可变压力的雾化气流的鼻部给药装置来增大鼻旁窦腔沉积的相对百分比。
质量中值直径(MMD，其会导致相对最大的气溶胶沉积)可能取决于若 干独立的因素，特别是取决于包括小孔(气溶胶经其到达鼻窦)的鼻旁窦的几何结构。例如，在个体之间鼻窦的体积和小孔的直径基本不同。人们认为直径较大的小孔有利于较大的气溶胶液滴进入鼻窦，即使小孔的直径和液滴的直径具有完全不同的尺寸。如果用气溶胶治疗的人的特有的鼻窦解剖学或者由其得出的参数是至少部分已知的，则可能选择特定的MMD来优化鼻窦(sinunasal)或鼻窦给药。
制剂给药的靶位点取决于向对象给药的液滴(气溶胶、雾、蒸气、气流或喷雾)的MMD。通常，液滴的尺寸越小，鼻旁窦腔、鼻甲骨和/或后鼻腔沉积的百分比越大，反之亦然。为了使鼻部给药(鼻、鼻窦腔、鼻咽腔、鼻前庭、前区、上鼻甲骨、中鼻甲骨、下鼻甲骨和/或嗅区)最大化，可以鼻部给药制剂，并且MMAD可以为至少约3.5微米、至少约5微米、至少约10微米、至少约20微米、至少约35微米、至少约50微米、至少约100微米，或者至少约150微米。
在一些实施方案中，气溶胶(分散于连续的气相内的液相)中的液滴的MMD可以在约2μm至约6μm的范围内，正如通过激光衍射测量的。在一些实施方案中，使气溶胶沉积于鼻腔和鼻旁窦中的最有效的MMD可能在3μm至3.5μm的范围内。在一些实施方案中，本发明的气溶胶可以具有以下MMD：约2.5μm至约4.5μm、约3μm至约4μm，或者约2.8μm至约3.5μm。在其他实施方案中，所述MMD为：约2.8μm±0.2μm、3.0μm±0.2μm、3.2μm±0.2μm、3.4μm±0.2μm、3.6μm±0.2μm、3.8μm±0.2μm，或者4.0μm±0.2μm。用于测定质量中值直径的各种适合的分析仪器是已知的并且可商购的，例如Malvern MasterSizer X或者Malvern SprayTec。气溶胶化的液体颗粒或者液滴的几何分布可以与质量中值直径同时测定。
活性物质向鼻腔深处或鼻旁窦腔的给药也可以通过气溶胶发生给药装置进行，所述给药装置包括适合于在向对象给药之前提供气溶胶的涡旋颗粒流的液滴分散室，其中所述给药装置能够产生基本上具有相同的平均直径的液滴，所述平均直径为：约5μm至约30μm、约8μm至约25μm、约10μm至约20μm、约10μm至约17μm、约10μm至约15μm，和约12μm至约17μm。在一些实施方案中，所述气溶胶包含基本上具有相同平 均直径的液滴，所述平均直径为：约2μm至约50μm、约5μm至约50μm、约5μm至约40μm、约5μm至约35μm、约5μm至约30μm、约5μm至约20μm、约5μm至约17μm、约5μm至约15μm、约8μm至约30μm、约8μm至约25μm、约8μm至约20μm、约10μm至约30μm、约10μm至约25μm、约11μm至约40μm、约11μm至约30μm、约11μm至约20μm、约11μm至约15μm、约15μm至约25μm、约15μm至约20μm，或者约17μm至约23μm。本文中关于颗粒直径范围使用的短语“基本上具有相同的平均直径”，意指使用的颗粒的集合，其中至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或者至少98％具有所述优选的直径范围。在一些实施方案中，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的雾化颗粒直径在所述颗粒直径范围内。在一些实施方案中，至少70％、至少80％、至少90％或至少95％的雾化颗粒的直径在所述颗粒直径范围内。ViaNase IDTM(Kurve,Bothell,WA)电子雾化器特别适合于此种给药模式，并且其以约0.1mL/min的速率给药水性液体组合物。
促进所述组合物的鼻旁窦腔给药的其他方法是通过：提供所述液体组合物；并且用能够喷射压力脉冲频率在约10Hz至约90Hz范围内的气溶胶的气溶胶发生器雾化所述液体组合物，其中所述气溶胶发生器适于将喷射的气溶胶的压力脉冲的幅度维持在至少约5mbar。在一些实施方案中，所述液体组合物具有小于或者约5mL的体积。与压力脉动或者压力脉冲叠加的气溶胶流产生由主动通气的鼻腔经过小孔延伸至鼻旁窦的周期性瞬变压力梯度，这种梯度使得空气和气溶胶的短期对流进入鼻窦，直至其中的压力已变得等于鼻腔内的空气压。由此进入鼻旁窦的一部分气溶胶液滴沉积在其中的粘膜上。气溶胶沉积的范围取决于液滴大小。在随后的脉冲期期间(其间气溶胶压力和鼻腔内的压力低于鼻窦内的压力，并且其间发生由鼻旁窦至鼻腔的空气对流)，小于优选的颗粒大小的液滴相对地可能自鼻窦喷出。为了将有效流量的空气和气溶胶引入鼻旁窦，重要的是用能够喷射这样的气溶胶的适当装置产生脉冲性气溶胶，所述装置例如PARI SINUS(包括PARI LC Star、PARILL和PARI Sprint)或者VibrENTTM(PARI)雾化器系列，其压缩机适于通过利用适当频率和高度的压力脉冲产生脉冲气溶胶。
在向对象给药活性物质剂量后，给药至鼻腔与给药至鼻旁窦腔的剂量的相对百分比可能如此变化：1)大部分(大于50重量％)的剂量被给药至鼻腔并且小部分(小于50重量％)的剂量被给药至鼻旁窦腔；2)大部分(大于50重量％)的剂量被给药至鼻旁窦腔并且小部分(小于50重量％)的剂量被给药至鼻腔；或者3)大约50重量％的剂量被给药至各鼻腔和鼻旁窦腔。
本发明可以将占喷射剂量的至少约30重量％、至少约40重量％、至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％，或者至少约95重量％的活性物质给药至鼻腔和/或鼻旁窦腔。
因为溶液中的药物会在离开雾化器的大液滴和小液滴中等量地分布，因此细小的颗粒部分会包含更多的皮质类固醇，产生可以到达鼻旁窦腔的更高的可吸入剂量。
测定了实施例33的包含布地奈德的水性配制物的体外喷雾特性。对溶液A和混悬液B，使用Malvern SprayTec测定了3和6cm液滴大小的喷雾模式，并且使用级联冲击器测定了可呼吸的部分。在各喷雾距离，就轴长和椭圆形比例而言，溶液A和混悬液B之间无明显差异。平均液滴大小(D50)分别为35μm和38μm。小液滴(D10)分别为17μm和17μm。对于溶液A和混悬液B，可吸入的部分(％<9μm)平均都小于1％。
本发明的溶液在雾化器中的性能可能取决于在其储液器中的溶液(雾化溶液)的粘度。SBE7-β-CD的水溶液的粘度大致如上表所述地随着浓度变化。所述组合物的粘度可以影响自雾化器释放的雾化组合物的百分比、雾化的皮质类固醇的输出速率和液滴大小分布。
就在雾化器的储液器中剩余的残余组合物的量而言，包含SAE-CD的溶液可能高于包含布地奈德的混悬液。在相似的雾化条件下，与雾化器的储液器内的雾化溶液的体积相比，一些雾化器更有效地降低雾化混悬液的体积；但是，这未必与由雾化器喷射的药物总量相符。
换言之，SAE-CD雾化溶液的输出速率相对混悬液的输出速率可能不同，以至于溶液比混悬液具有更高的输出速率(就药物输出而言)。
SAE-CD(SBE7-β-CD)浓度小于或者约为25重量/重量％被认为是适应用于雾化器的组合物的近似的可接受的较高水平，“可接受的”定义为在未 过度增大粘度(其可以不利地影响雾化时间和输出速率)的情况下可以使用的SAE-CD的较高浓度。SAE-CD浓度小于或者约为50重量％被认为是适应用于定量给药装置的组合物的近似的可接受的较高水平。SAE-CD浓度的实际上限在所使用的给药装置的具体类型间有差异。在液体组合物中SAE-CD的较高可接受的浓度可以随着衍生物的DS、磺基烷基官能团的烷基链长，和/或SAE-CD的CD环的大小变化。
所述液体组合物的粘度可以影响雾化的组合物的液滴大小和液滴大小分布。例如，就Dv50而言，在更低的浓度下，本发明的组合物倾向于形成更大的液滴，并由此在不存在皮质类固醇例如布地奈德的情况下降低SAE-CD的粘度。雾化的质量的重要部分在可呼吸的尺寸范围内。而且，包含SAE-CD的溶液明显地形成大小与雾化的混悬液形成的那些液滴相当的液滴。
通过将皮质类固醇混悬液与SAE-CD混合而制备的溶液(水性液体组合物)适合在各种不同的气动喷雾器中使用。
在一系列浓度下，含SAE-CD的溶液适合用给药装置给药例如通过雾化给药。而且，通过调节SAE-CD的浓度可以部分地控制液滴大小分布。
根据使用的雾化器、所述雾化器的操作条件和溶液中SAE-CD的浓度，可以达到不同的最大输出速率。但是，无论给药装置的样式如何，在组合物中使用SAE-CD可以使皮质类固醇例如布地奈德的输出速率增加。
因此，AERONEB GO的总雾化时间是Pari LC+喷气雾化器的喷雾时间的四分之一。因此，使用脉冲膜雾化器，较之使用喷气雾化器，会缩短治疗时间，并且从脉冲膜雾化器释放的布地奈德的量比从喷气雾化器释放的量多2至3倍。也已测定离开雾化器的药的百分比(释放的剂量)是最初装载入储液器的剂量(名义剂量)的81％。因此，需要较少药物装入脉冲膜雾化器来治疗有此需要的患者，以提供与由喷气雾化器提供的“至对象剂量”相同的“至对象剂量”。
通过考虑到给药至各对象的剂量(“至对象剂量”)，或者给药至各对象的鼻腔或鼻旁窦的剂量(“至鼻部剂量”)，或者给药至各对象的眼表面的剂量(“至眼部剂量”)，或者由给药装置释放的剂量(“释放剂量”)或者给药或递送的可利用剂量(“名义剂量”或“名义可利用剂量”或“装载剂量”)， 可以比较AUC数据。
当与给药基于混悬液的皮质类固醇组合物例如RHINOCORT AQUA比较时，使用本发明的组合物实施本发明的方法或系统可以产生全身吸收的皮质类固醇量的差异。在一些实施方案中，在基本上相同的条件下给药时，与基于混悬液的皮质类固醇组合物比较，本发明的组合物、方法和系统提供较高的AUC((pg*h/mL)/μg给药的皮质类固醇)、更低AUC，或者近似相同的AUC。相似地，在一些实施方案中，在基本上相同的条件下给药时，与基于混悬液的皮质类固醇组合物比较，本发明的组合物、方法和系统提供更高的Cmax(pg皮质类固醇/mL血浆)、更低的Cmax，或者近似相同的Cmax。
在鼻部或眼部给药后，较之基于混悬液的制剂，本发明的溶液可以提供更好的药代动力学特性。
可用于本发明的皮质类固醇通常包括由肾上腺皮质产生的任何类固醇，其包括糖皮质激素和盐皮质激素，以及具有抗炎活性的天然皮质类固醇的合成类似物和衍生物。适合的合成类似物包括前药和酯衍生物。可以用于本发明的组合物中的皮质类固醇的实例包括：醛甾酮、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德(Altana Pharma AG)、氯泼尼醇、可的松、可的伐唑、去氧皮质酮、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟可龙、氟氯龙(fluclorolone)、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、氟西奈德、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可的松、氟可龙、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、戊酸氟替卡松、哈西奈德、氢化可的松、艾可米松、氯替波诺依碳酸酯、甲泼尼松、甲泼尼龙、莫米松、帕拉米松、泼尼松龙、泼尼松、罗氟奈德、RPR106541、替可的松、曲安西龙，以及它们各自的药学上可接受的衍生物，例如二丙酸倍氯米松(无水或一水合物)、单丙酸倍氯米松、地塞米松21-异烟酸酯、丙酸氟替卡松、醋丁艾可米松、替可的松21-新戊酸酯，和曲安奈德。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德，或其组合。其他皮质类固醇尚未被商品化，除非另经实验证明它们是不适合的，否则认为在本申请提交之后被商品化的皮质类固醇适用于本发明。
可以以以下制剂的形式提供皮质类固醇：UDB(单位剂量布地奈德)制 剂(Sheffield Pharmaceuticals,Inc.)、VANCENASE AQ(二丙酸倍氯米松水性混悬剂；Schering Corporation,Kenilworth,NJ)、ATOMASE(二丙酸倍氯米松水性混悬剂；DouglasPharmaceuticals Ltd.,Aukland,Australia)、BECONASE(二丙酸倍氯米松水性混悬剂；Glaxo Wellcome)、NASACORT AQ(曲安奈德鼻喷剂，Aventis Pharmaceuticals)、TRI-NASAL(曲安奈德水性混悬剂；Muro Pharmacaceuticals Inc.)、和AEROBID-M(氟尼缩松吸入气溶胶，Forest Pharmaceuticals)、NASALIDE和NASAREL(氟尼缩松鼻喷剂，IvaxCorporation)、FLONASE(丙酸氟替卡松，GlaxoSmithKline)、VERAMYST(糠酸氟替卡松，GSK)和NASONEX(糠酸莫米松，Schering-Plough Corporation)。用于眼部给药的可商购的皮质类固醇包括泼尼松龙磷酸钠眼用溶液(INFLAMASE)和醋酸泼尼松龙眼用溶液(PREDFORTE)。可以将SAE-CD加入所有这样的商品制剂来提供本发明的组合物。
如Barnes等人(Am.J.Respir.Care Med.(1998),157,p.S1-S53)、Miller-Larsson等人(Am J.Respir.Crit.Care Med.(2003),167,A773)、D.E.Mager等人(J.Pharm.Sci.(Nov.2002),91(11),2441-2451)或者S.(Uptake,retention,andbiotransformation of corticosteroids in the lung and airways.In:Schleimer RP,O'Byrne PMO,Szefler SJ,Brattsand R,editor(s).Inhaled steroids in asthma:optimizing effects in the airways.New York:Marcel Dekker,2002:213–246)所述，根据它们的相对亲脂性，可以将皮质类固醇分类。通常，皮质类固醇的亲脂性越小，将其溶于水性介质所需的SAE-CD量越少，反之亦然。
本发明的一些实施方案包含亲脂性接近于或者胜于氟尼缩松的皮质类固醇。本发明的一些实施方案包含亲脂性小于氟尼缩松的皮质类固醇。本发明的一些实施方案不包含亲脂性小于氟尼缩松的皮质类固醇，即不包含氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、倍他米松、甲泼尼龙、曲安西龙和氟可龙的实施方案。
亲脂性小于氟尼缩松的皮质类固醇通常需要SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比小于10:1，以将所述皮质类固醇溶于水性介质。示例性的此类皮质类固醇包括氢化可的松、泼尼松龙、泼尼松、地塞米松、倍他米松、甲泼 尼龙、曲安西龙和氟可龙。本发明的一些实施方案不包含亲脂性小于氟尼缩松的皮质类固醇。本发明的其他实施方案包含亲脂性大于氟尼缩松的皮质类固醇。
亲脂性至少等于或大于氟尼缩松的皮质类固醇通常需要SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比大于10:1，以将皮质类固醇溶解于水性介质。在一些实施方案中，用于本发明的皮质类固醇的亲脂性至少等于或大于氟尼缩松。示例性的此类皮质类固醇包括倍氯米松、二丙酸倍氯米松、单丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、去异丁酰基-环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松和曲安奈德。
布地奈德((R,S)-11β,16α,17,21-四羟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮环16,17-丁缩醛；C25H34O6；Mw:430.5)是显示出有效糖皮质激素活性的抗炎性皮质类固醇。
布地奈德的商业制剂由AstraZeneca LP(Wilmington,DE)以商标ENTOCORT EC、PULMICORT RESPULES、RHINOCORT AQUA、RHINOCORT NASAL INHALER和PULMICORTTURBOHALER和其通用名销售。使用雾化器通过吸入给药PULMICORT RESPULES混悬液(微粒化的布地奈德的无菌水性混悬液)。PULMICORT RESPULES的单位剂量的通用制剂在美国专利6,598,603号中描述，并且它是其中布地奈德在水性介质中混悬的水性混悬液，其包含每mL水约0.05至1.0mg布地奈德、0.05至0.15mg的NaEDTA、8.0至9.0mg的NaCl、0.15至0.25mg的聚山梨醇酯、0.25至0.30mg无水柠檬酸，以及0.45至0.55mg的柠檬酸钠。RHINOCORTNASAL INHALER是定剂量的加压气溶胶单元，其包含微粒化的布地奈德在气雾喷射剂混合物中的混悬液。AQUATM(美国专利6,986,904号、6,565,832号和5,976,573号；其全部公开援引加入本文)是无气味的定剂量的手动泵式喷雾制剂(用于鼻部给药)，其包含微粒化的布地奈德在水性介质中的混悬液。所述制剂的单位剂量由以下组成：(a)约32μg布地奈德；和(b)由(1)微晶纤维素和羧甲基纤维素钠组成的混合物，所述混合物占所述治疗组合物的约0.5至2.5重量％，(2)右旋糖，(3)聚山梨醇酯80，占所述治疗组合物的约0.005至0.5重量％，(4)依地酸二钠，占所述治疗组合物的约0.005至0.1重量％，(5)和山梨酸钾，占所述治疗组合物的约0.05 至0.2重量％，其中所述布地奈德为精细粉末形式，其中至少90％具有小于20μm的等质量球直径，混悬于水性介质中。布地奈德可以以两种异构体(22R和22S)的混合物的形式商购，并且也可以以单一异构体22R-布地奈德的形式制备。
本发明还提供包含水溶性γ-CD衍生物、皮质类固醇(酯化的或者未酯化的)和水性液体介质的组合物。在某些实施方案中，本发明还提供包含水溶性β-CD衍生物、和水性液体载体的组合物。
可以通过进行如实施例23中详述的相溶解度结合研究确定皮质类固醇用于液体组合物/制剂的适用性。相溶解度结合数据用于测定在不同量的SAE-CD存在下，在水性液体载体中皮质类固醇的饱和溶解度。图3中描述的相溶解度结合曲线表现了布地奈德在包含γ-CD、HP-β-CD或SBE7-β-CD的水性液体载体中的饱和溶解度。图中的相溶解度曲线限定了在包含各种不同浓度环糊精的溶液中所述皮质类固醇的饱和溶解度的界限。摩尔相溶解度曲线可以用于测定在各种浓度皮质类固醇下SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比，或者皮质类固醇与SAE-CD的摩尔比。相溶解度曲线例如图3的相溶解度曲线下的区域代表皮质类固醇溶于水性液体介质中以提供基本上澄清水性溶液的区域。在此区域内，SAE-CD的存在量在摩尔上过量于皮质类固醇，并且其存在量足以溶解存在于液体载体内的皮质类固醇。由相溶解度曲线限定的边界会随着本发明的组合物或制剂中的皮质类固醇和SAE-CD而改变。实施例23中详述的数据概括了在研究的条件下，达到本发明的组合物或制剂中的皮质类固醇的饱和溶解度需要的SAE-CD与皮质类固醇的最小摩尔比。
为了得到适合于给药的溶液，根据制剂中使用的皮质类固醇，可以改变皮质类固醇与SAE-CD的摩尔比(或者SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比)。本发明的一些实施方案包括以下实施方案：其中所述皮质类固醇与SAE-CD的摩尔比为0.5至0.0001(1:2至1:10,000)、1:1至1:100、1:1至1:10,000、0.1(1:10)至0.03(1:33.33)、约0.072(1:13.89或者约1:14)至0.0001(1:10,000)，或者0.063(1:15.873或约1:16)至0.003(1:333.33或约1:333)。在一些实施方案中，所述皮质类固醇是布地奈德，并且SAE-CD与布地奈德的摩尔比大于10:1，或者至少为14:1。
在一些实施方案中，SAE-CD与皮质类固醇的最小摩尔比为约1:1或更大、约1.5:1或更大、约1.6:1或更大、约1.8:1或更大、约2:1或更大、约2.2:1或更大、约3:1或更大、约3.4:1或更大、约3.8:1或更大、约4:1或更大、约5:1或更大、约5.7:1或更大、约6:1或更大、约7:1或更大、约8:1或更大、约8.8:1或更大、约9:1或更大、大于约10:1、约12:1或更大、大于约11:1、大于约13:1、大于约14:1、约16:1或更大、约20:1或更大、约25:1或更大、约30:1或更大、约40:1或更大。在一些实施方案中，SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比的范围是约由>10:1至约1000:1、约由>10:1至约100:1、约由>10:1至约50:1、约由>10:1至约30:1、约由>10:1至约500:1。在一些实施方案中，SAE-CD与皮质类固醇的最大摩尔比可以为约4,000:1或更小、约3,000:1或更小、约2,000:1或更小、约1,500:1或更小、约1,400:1或更小、约1,200:1或更小、约1,000:1或更小、约900:1或更小、约800:1或更小、约600:1或更小、约500:1或更小、约400:1或更小、约360:1或更小、约300:1或更小、约275:1或更小、约250:1或更小、约200:1或更小、约150:1或更小、约100:1或更小、约80:1或更小，或者约60:1或更小。可使用较高摩尔比和较低摩尔比的组合。
皮质类固醇在组合物中的溶解度受其在水性介质中的固有溶解度和其与SAE-CD的结合常数影响。皮质类固醇的固有溶解度越高，将一剂量皮质类固醇溶于所述组合物中需要的SAE-CD的量越少。在包含SAE-CD的水性溶液中皮质类固醇的最大浓度已知为其在饱和溶解度时的浓度。在存在固定量的SAE-CD的情况下，皮质类固醇的饱和溶解度会随着皮质类固醇和SAE-CD的特性变化。在饱和溶解度下的浓度越高，在存在SAE-CD的情况下皮质类固醇越易溶。实施例45概括了在不存在(在水性测试介质中皮质类固醇的固有溶解度)和存在两种不同SAE-CD的情况下，如本文所测得的一些皮质类固醇的饱和溶解度数据。
皮质类固醇与SAE-CD的结合可以由它的平衡结合常数表征。结合常数越高，皮质类固醇与SAE-CD的结合越紧密。实施例46概括了在存在 或SBE6.1-γ-CD(0.04M)的情况下一些皮质类固醇的平衡结合常数(K)。
平衡结合常数数据可以和相溶解度数据(饱和溶解度数据)组合使用来 制备具有目标浓度的皮质类固醇和SAE-CD的如本发明所述的组合物。因此，本发明的一些实施方案包含皮质类固醇，如本文测定的，其在水中的固有溶解度接近或者小于氟尼缩松在水中的固有溶解度(小于约11x10-5M或者小于约11.3x10-5M)。在一些实施方案中，本发明包括在水中的固有溶解度大于氟尼缩松的皮质类固醇。
尽管本发明的组合物或制剂可以包含在存在特定浓度的SAE-CD的情况下在水性介质中以高至它的饱和溶解度的浓度存在的皮质类固醇，但本发明的一些实施方案包括其中所述皮质类固醇存在的浓度小于在存在那种浓度的SAE-CD的条件下它的饱和溶解度的实施方案。所述皮质类固醇可以以以下浓度存在：在存在SAE-CD的情况下测定的它的饱和溶解度的95％或更少、90％或更少、85％或更少、80％或更少，或者50％或更少。通常更易于制备其中包含的皮质类固醇的浓度小于在存在SAE-CD的情况下它的饱和溶解度的溶液。
因此，在本发明的组合物或制剂中，SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比可以大于在存在SAE-CD的情况下在皮质类固醇的饱和溶解度(例如由皮质类固醇的相溶解度结合曲线定义)时得到的摩尔比。在这样的实例中，在所述组合物或制剂中，SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比可以比在存在SAE-CD的情况下在皮质类固醇的饱和溶解度时的摩尔比高至少约1％、至少约2％、至少约5％、至少约7.5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％或者至少约200％。例如，如果在饱和溶解度时的摩尔比为约14:1，那么，在所述组合物或制剂中的摩尔比可以是至少约14.1:1(至少高1％)、至少约14.3:1(至少高2％)、至少约14.7:1(至少高5％)、至少约15.4:1(至少高10％)、至少约16.1:1(至少高15％)、至少约16.8:1(至少高20％)、至少约17.5:1(至少高25％)、至少约21:1(至少高50％)、至少约24.5:1(至少高75％)、至少约28:1(至少高100％)，或者至少约42:1(至少高200％)。
SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比的改变也可以影响皮质类固醇在水性介质中的溶解速率。通常，增大所述摩尔比致使所述皮质类固醇的溶解速率增高。
所述皮质类固醇化合物在最终的稀释的皮质类固醇可雾化的组合物中 存在的量可以为约1μg/mL至约10mg/mL、约10μg/mL至约1mg/mL、或者约20μg/mL至约500μg/mL。例如，根据给药的体积，对于曲安奈德，药物浓度可以在约30和1000μg/mL之间，对于布地奈德，在约50和2000μg/mL之间。依照本发明的优选方法，在水基组合物中可以获得相对高浓度的皮质类固醇。
相似地，所述皮质类固醇化合物在最终的稀释的设计用于鼻部给药的皮质类固醇组合物中存在的量可以为约10μg/mL至6mg/mL、50μg/mL至约10mg/mL、约100μg/mL至约2mg/mL，或者约300μg/mL至约1mg/mL。例如，根据给药的体积，对于曲安奈德，所述药物浓度范围可以为约250μg/mL至约1mg/mL，或者约250μg/mL至约6mg/mL，对于布地奈德，所述药物浓度范围为约400μg/mL至约1.6mg/mL、40μg/mL至约6mg/mL、40μg/mL至约3mg/mL、250μg/mL至约6mg/mL，或者约250μg/mL至约3mg/mL。
为了治疗鼻腔、鼻旁窦腔和/或眼部疾病、症状或病症，按照本文所述制备皮质类固醇组合物。用于这样的治疗的皮质类固醇可以是二丙酸倍氯米松、单丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、环索奈德、去异丁酰基-环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、莫米松、糠酸莫米松或者曲安奈德，并且可以配制成本文所述的浓度。
本文中所述的皮质类固醇或者任何其他治疗(活性)成分可以以其中性形式、离子形式、盐形式、碱性形式、酸性形式、天然形式、合成形式、非对映体形式、异构体形式、对映体纯形式、对映体富集形式、外消旋形式、溶剂化物形式、无水形式、水合物形式、半水合物形式、倍半水合物形式、螯合物形式、衍生物形式、类似物形式、酯化的形式、未酯化的形式、多晶形物形式、共晶体形式、其他常见形式、或者其组合形式存在。当提及活性成分时使用的“其组合”意指本文定义的活性成分的任意两种或多种形式的组合。因此，每当在本文中提及活性成分时，包括可得的所有这样的形式。例如，布地奈德的所有已知形式都被认为在本发明范围内。
本文中使用的剂量包括：单位剂量、名义剂量、释放剂量、名义可利用剂量、至对象剂量、至鼻部剂量、至眼部剂量，或本领域的其他这样的术语。除非另外说明，否则术语“单位剂量”是单次剂量，例如自定量喷 雾装置的单次喷剂。向对象给药有效量、有效剂量或者治疗有效量可以包括一个或多个单位剂量。在某些实施方案中，所述有效剂量可以是向一只鼻孔或一只眼睛给药的单独的单位剂量。在某些实施方案中，所述治疗有效量可以是向一只鼻孔或者一只眼睛给药的两个单位剂量。在某些实施方案中，所述有效剂量可以是两个单位剂量，向每只眼睛或者每只鼻孔给药一个单位剂量。在一些实施方案中，所述治疗有效量可以大于两个单位剂量，向一只或两只鼻孔或者一只或两只眼睛给药多于一个剂量。术语“有效量”或者“有效剂量”或者“治疗有效量”是指当当在给药的一个事件或一段时期内向对象给药时，足以产生需要的或者预期的疗效的活性物质的量或数量，或者足以产生明显的生物反应的量。一个给药周期可以包括给药1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个或多个单位剂量。对于用雾化器给药，或者用在一段时间内连续地产生气溶胶的任何其他装置给药，“给药时期”是向对象的一只或两只鼻孔给药治疗有效量的活性物质所需的一段时间。对于用雾化器给药，或者用在一段时间内连续地产生气溶胶的任何其他装置给药，单位剂量是在给药时期内给药的包含在所述装置的储液器内的量，即对于雾化器而言，单位剂量是在给药时期内给药的治疗有效剂量。雾化器可以包含在单个给药时期内给药的一个单位剂量。或者，雾化器可以包含在多个给药时期内给药的多个单位剂量，例如在1至8个给药时期内给药的1至8个单位剂量。雾化器也可以包含多个包含一个或多个单位剂量的储液器。对于用定剂量给药装置(即启动时提供固定体积或量的组合物的装置例如泵式鼻喷器、挤压瓶、雾化器、滴管和其他相似的装置)给药，对于给药有效剂量，给药的事件是释放相应预定数量个单位剂量的装置启动的预定的数量，例如给药装置启动1至8次，在对象的一只或两只鼻孔中释放1至8个单位剂量。给药的活性物质的单位剂量被认为是由给药装置释放的活性物质的量，即释放剂量。
术语“名义剂量”意指置于雾化器的储液器中的活性物质的量，其中储液器内的液体的体积由所述储液器的大小决定。术语“名义可利用剂量”意指当通过雾化给药本发明的制剂但没有全部给药所述制剂时所确定的对象可能或者应利用的活性物质的量。术语“释放剂量”意指由雾化器释放的活性物质量。术语“至对象剂量”意指通过雾化给药本发明的制剂后给 药至对象和被其保留的活性物质的量。术语“至鼻部剂量”意指在通过雾化给药本发明的制剂后给药至对象的鼻部(鼻腔和/或鼻旁窦腔)和被其保留的活性物质的量。
根据药物和疾病，根据2006 Physician's Desk Reference(PDR)，皮质类固醇的日剂量通常为约0.05mg至10mg。但是，由于当给药本发明的溶液时皮质类固醇的生物利用度提高，因此达到预期的临床观察终点、临床益处或者治疗益处所需的剂量可能低于PDR中指出的相应剂量。
下表提供在可商购的商品化的特定剂量浓度的鼻部给药产品中包含的各种皮质类固醇的示例性给药方案。本发明的组合物可以按照这些相同的给药方案或本文的其他给药方案给药。
下表提供如在具体剂量浓度的可商购的具有商标的眼部给药产品中包含的各种皮质类固醇的示例性给药方案。本发明的组合物可以按照这些相同给药方案或本文的其他给药方案给药。
*已发现一滴滴眼剂的典型体积为25至50mcL。因此，如果在产品标签中未说明其体积，对于此表，假定其体积为40mcL，由星号表示。
在延长的时间段内例如几天、几周或更长，一剂量的皮质类固醇例如布地奈德也可以每日给药一次、每两日一次、每周七日、每周一次、每月一次，或者甚至更低的频率。一剂量的布地奈德或者皮质类固醇可以每日给药两次、三次或更多次，或者根据需要。给药可以在日间和/或夜晚进行。在一些实施方案中，例如在美国专利6,598,603号和6,899,099号中所述，一剂量包含0.05至2.0mg或者0.25至1.0mg的布地奈德。
在一些实施方案中，一剂量包含约1μg至约20mg、约1μg至约10mg、约0.01mg至约10mg、约0.025mg至约10mg、约0.05mg至约5mg、约0.1mg至约5mg、约0.125mg至约5mg、约0.25mg至约5mg、约0.5mg至约5mg、约0.05mg至约2mg、约0.1mg至约2mg、约0.125mg至约2mg、约0.25mg至约2mg、约0.5mg至约2mg、约10μg至约2.5mg、约5μg至约500μg、约5μg至约250μg、约5μg至约130μg、约45μg至约1000μg、约1μg、约10μg、约16μg、约25μg、约27.5μg、约29μg、约32μg、至少约25μg、约40μg、约42μg、约45μg、约48μg、约50μg、约55μg、约64μg、约84μg、约96μg、约100μg、约125μg、约128μg、约200μg、约250μg、约400μg、约800μg、约25μg至约66μg、约48μg至约81μg、约73μg至约125μg、约95μg、约35μg至约95μg、约25μg至约125μg、约60μg至约170μg、约110μg、约170μg、约45μg至约220μg、约45μg至约85μg、约48μg至约82μg、约85μg至约160μg、约140μg至约220μg、约120μg至约325μg、约205μg、约320μg、约325μg、约90μg至约400μg、约95μg至约170μg、约165μg至约275μg，或者约275μg至约400μg的皮质类固醇例如布地奈德，所述剂量为单位剂量、名义剂量、名义可利用剂量、释放剂量、给药剂量、至对象剂量、至眼部剂量或者至鼻部剂量。
本发明的一些实施方案还提供单位剂量的治疗皮质类固醇溶液，其包含约32μg至64μg的布地奈德；SAE-CD；药学上可接受的水性液体载体；占所述治疗组合物单位剂量约0.005至约0.1重量％的依地酸二钠；和占所述治疗组合物单位剂量约0.05至约0.2重量％的山梨酸钾，其中所述皮质类固醇溶液作为单位剂量适合于鼻部给药至有此需要的哺乳动物对象。
本发明的一些实施方案还提供治疗、预防或者减轻对象中的对皮质类固醇有反应的疾病或病症的方法，所述方法包括：
向哺乳动物或所述对象的鼻部计量加入治疗有效量的布地奈德，即每日少于约320μg，以8个或多于8个单位剂量的形式给药，其中每单位剂量由约32μg布地奈德；SAE-CD；占所述治疗组合物单位剂量约0.005至约0.1重量％的依地酸二钠；占所述治疗组合物单位剂量约0.05至约0.2重量％的山梨酸钾；和药学上可接受的水性液体载体组成。在一些实施方案中，所述治疗有效量的布地奈德以7个单位剂量、6个单位剂量、5个单位剂量、4个单位剂量、3个单位剂量、2个单位剂量或者1个单位剂量的形式给药。在一些实施方案中，所述单位剂量包含64μg、96μg、128μg、160μg、192μg、224μg、256μg、288μg或320μg的布地奈德。
在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液的pH为约3.5至约5或者约4.2至约4.6。
所述皮质类固醇存在的浓度可以为每mL溶液约20μg至约30mg的皮质类固醇。因此，为了溶解实质部分的所述皮质类固醇，每mL或每g溶液约10mg至500mg的SAE-CD，或者10mg至250mg的SAE-CD，或者10mg至300mg的SAE-CD。
由于给药装置可用的储液器的体积范围宽，且皮质类固醇类之间的不同剂量需求的范围宽，本发明的制剂在0.01mL至100mL的溶液体积中可以包含1μg至20mg的皮质类固醇。本发明的组合物在以下近似的溶液体积中可以包含一剂量或单位剂量的皮质类固醇：10μl至100mL、10μl至5000μl、10μl至2.5mL、20μl至5mL、10μl至500μl、10μl至200μl、10μl至400μl、50μl至50mL、50μl至10mL、50μl至5mL、0.1至10mL、0.1mL至小于10mL、0.1mL至7.5mL、0.1mL至5mL、0.1mL至3mL、0.1mL至2mL、0.1mL至1mL、0.05mL至7.5mL、0.05mL至5mL、0.05mL至3mL、0.05mL至2mL、0.05mL至1mL、50μl至137μl、50μl至70μl、137μl至400μl、50μl至200μl、25μl、50μl、75μl、100μl、150μl、200μl、250μl、500μl、750μl、1mL、2mL、5mL或10mL。
给药装置可以适于每次启动或每次给药释放约10至约500μl、约0.2至约5mL、或者约0.5至约100mL的液体组合物。在一些实施方案中，所述给药装置包括包含阀的喷嘴。同时，所述喷嘴和阀可以适于释放25μl至260μl、50μl至137μl、50μl至70μl、137μl至400μl，或者51至100mg的本发明的液体组合物。
本发明的组合物可以经包装以用于单次使用或多次使用。单次使用包装包含单剂量的皮质类固醇，多次使用包装包含两个或多个剂量的皮质类固醇。所述包装可以包含一个或多个容器。容器可以包含单剂量或多剂量。单次使用容器包含单剂量，多次使用容器包括两个或更多个剂量。适合的包装和容器包括，例如并不限于，瓶、小瓶、安瓿、注射器、泡罩、胶囊、或吹/填充/密封(blow/fill/seal)容器，或者其他装置例如在实施例中详述的那些。所述包装可以在无防腐剂系统例如Pfeiffer的Advanced Preservative Free系统，或者Valois的Freepod中，或者在单次使用喷雾装置例如Pfeiffer Bidose System或者Unitdose System中。
所述组合物可以以液体、凝胶、蒸气、细微的气溶胶、雾、云或气流的形式自装置中释放。根据给药模式，可以将所述组合物给药至对象的鼻腔、鼻旁窦腔、或者局部地给药至眼部。
所述给药装置可以使用单次使用(单剂量)包装或者多次使用(多剂量)包装。给药装置与单次使用或多次使用包装和/或容器可以重复使用。
多剂量定剂量鼻喷剂的储液器的填充容量必须足以提供最初灌注喷雾泵、周期性再灌注泵所需要的启动数量，并以连贯的方式提供预期的剂量数。由于逐渐降低的特性(当容器几乎变空时的性能)可以随着泵设计、容器几何结构和制剂变化，填充容量应足以补偿所有这些变量。因此，给药装置中的储液器可以包含过填充量。本文使用的“过填充量”是加入储液器中的组合物以补偿装置逐渐下降的特性的额外的组合物的量或百分比(就组合物的体积或者重量，或者组合物中的药物量而言)。在一些实施方案中，所述过填充量是组合物的单位剂量或剂量中的组合物的目标体积或重量的至少约1％、至少约2.5％、至少约5％、至少约7.5％、至少约10％、至少约15％、至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约50％。
给药或递送本发明的剂量所需的时间将取决于其给药模式，即使用的给药装置。对于用在一段时间内基本上连续地释放气溶胶的给药装置例如雾化器给药，给药或递送一剂量皮质类固醇需要的时间为少于30分钟、少于20分钟、少于10分钟、少于7分钟、少于5分钟、少于3分钟，或者少于2分钟，或者所需时间为约0.05分钟至10分钟、约0.1分钟至5分钟、约0.1分钟至3分钟、约0.1分钟至2分钟、约0.1分钟至1.5分钟、约0.5分钟至约1.5分钟，或者约1分钟。所述时间会随着给药装置的储液器中的活性物质的剂量、活性物质的浓度和组合物的体积变化，并且其还取决于给药装置的规格、雾化效率和储液器体积。在给定的给药装置中，液体组合物的体积越小，给药或者递送相应剂量的活性物质越快。组合物中的活性物质的浓度越高，可以越快地给药或递送一剂量的活性物质。
对于通过启动产生气流或气溶胶的定体积(或定重量)给药装置例如挤压瓶泵式喷雾器、泵式喷雾器、雾化器，给药一剂量的时间仅为在对象的一只或两只鼻孔中启动装置一次、两次或更多次花费的时间，或者约为对 象单次呼吸(约1秒至3秒，或者1秒至5秒)所需的时间。
本发明的制剂可以用于给药两种或多种不同的活性物质(活性成分、活性剂等)。通过本发明的制剂可以提供活性物质的具体组合。一些活性物质的组合包括：1)来自第一种治疗类别的第一种药物和来自相同治疗类别的不同的第二种药物；2)来自第一种治疗类别的第一种药物和来自不同治疗类别的不同的第二种药物；3)具有第一种生物活性类型的第一种药物和具有大约相同生物活性的不同的第二种药物；4)具有第一种类型生物活性的第一种药物和具有不同的第二种类型生物活性的不同的第二种药物。本文描述了活性物质的示例性组合。
皮质类固醇例如布地奈德可以以其异构体对或者单个异构体的形式并与一种或多种其他药物(活性成分、治疗剂、活性物质等，除非另外说明，否则这些术语在本文中可互换使用)组合给药。这样的其他药物包括：B2肾上腺素受体激动剂、局部麻醉剂、D2受体激动剂、抗胆碱能药、抗感染药、抗生素、抗真菌剂；激素类例如胰岛素、生长激素、生长激素释放因子、胰高血糖素、生长抑素、慢性促性腺素、促肾上腺皮质激素(ACTH)和干扰素；抗炎剂例如阿司匹林、氨基比林、对乙酰氨基酚、异丁芬酸、布洛芬、吲哚美辛、秋水仙素、安乃近、甲芬那酸、非那西丁、保泰松、氟芬那酸和丙磺舒；抗生素例如青霉素或其衍生物、头孢菌素或其衍生物；红霉素、四环素、新霉素(furadiomycin)、白霉素；化疗剂例如磺胺噻唑和呋喃西林；强心药例如毛地黄和地高辛；血管舒张药例如硝化甘油和盐酸罂粟碱；止咳药例如可待因；甘菊环；乙戊酚酞(phenovalin)；胃蛋白酶；酶类例如盐酸溶菌酶；其他全身药物例如抗高血压药和利尿药；镇静剂；性激素；维生素；溃疡药物；镇痛药；减充血剂；祛痰剂；镇咳药；抗组胺药；支气管扩张药；局部麻醉剂；感官药物；口腔护理药物；混合型呼吸药；胃肠药；及其组合。
与本文提供的组合物组合使用的B2-肾上腺素受体激动剂包括，但不限于，沙丁胺醇(α1-(((1,1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇)；班布特罗(二甲基氨基甲酸5-(2-((1,1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1,3-亚苯酯)；比托特罗(4-甲基苯磺酸4-(2-((1,1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1,2-亚苯酯)；溴沙特罗(3-溴-α-(((1,1-二甲基乙基)氨基)甲基)-5-羟异噁唑甲醇)； 异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基-)氨基)乙基)-1,2-苯二醇)；曲托喹酚(1,2,3,4-四氢-1-((3,4,5-三甲氧基苯基)-甲基)-6,7-异喹啉二醇)；克仑特罗(4-氨基-3,5-二氯-α-(((1,1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)；非诺特罗(5-(1-羟基-2-((2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)-1,3-苯二醇)；福莫特罗(2-羟基-5-((1RS)-1-羟基-2-(((1RS)-2-(对甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)甲酰苯胺)；(R,R)-福莫特罗；Desformoterol((R,R)或(S,S)-3-氨基-4-羟基-α-(((2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-乙基)氨基)甲基)苯甲醇)；海索那林(4,4'-(1,6-己烷-二基)-双(亚氨基(1-羟基-2,1-乙烷二基)))双-1,2-苯二醇)；异他林(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-1,2-苯二醇)；异丙肾上腺素(4-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1,2-苯二醇)；奥西那林(5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)乙基)-1,3-苯二醇)；吡库特罗(4-氨基-3,5-二氯-α-(((6-(2-(2-吡啶基)乙氧基)己基)-氨基)甲基)苯甲醇)；吡布特罗(.α.6-(((1,1-二甲基乙基)-氨基)甲基)-3-羟基-2,6-吡啶甲醇)；丙卡特罗(((R*,S*)-(.+-.)-8-羟基-5-(1-羟基-2-((1-甲基乙基)氨基)丁基)-2(1H)-喹啉酮)；瑞普特罗((7-(3-((2-(3,5-二羟基苯基)-2-羟基乙基)氨基)-丙基)-3,7-二氢-1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6-二酮)；利米特罗(4-(羟基-2-哌啶基甲基)-1,2-苯二醇)；沙丁胺醇((.+-.)-α1-(((1,1-二甲基乙基)氨基)甲基)-4-羟基-1,3-苯二甲醇)；(R)-沙丁胺醇；沙美特罗((.+-.)-4-羟基-.α1-(((6-(4-苯基丁氧基)己基)-氨基)甲基)-1,3-苯二甲醇)；(R)-沙美特罗；特布他林(5-(2-((1,1-二甲基乙基)氨基)-1-羟基乙基)-1,3-苯二醇)；妥洛特罗(2-氯-.α.-(((1,1-二甲基乙基)氨基)甲基)苯甲醇)；和TA-2005(8-羟基-5-((1R)-1-羟基-2-(N-((1R)-2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基)乙基)喹诺酮盐酸盐)。
多巴胺(D2)受体激动剂包括，但不限于，阿扑吗啡((r)-5,6,6a,7-四氢-6-甲基-4H-二苯并[de,g]喹啉-10,11-二醇)；溴隐亭((5'.α.)-2-溴-12'-羟基-2'-(1-甲基乙基)-5'-(2-甲基丙基)麦角胺-3',6',18-三酮)；卡麦角林((8.β.)-N-(3-(二甲基氨基)丙基)-N-((乙基胺基)羰基)-6-(2-丙烯基)麦角林-8-甲酰胺)；利舒脲(N'-((8-α-)-9,10-二氢-6-甲基麦角林-8-基)-N,N-二乙基脲)；培高利特((8-β-)-8-((甲硫基)甲基)-6-丙基麦角林)；左旋多巴(3-羟基-L-酪氨酸)；普拉克索((s)-4,5,6,7-四氢-N6-丙基-2,6-苯并噻唑二胺)；盐酸喹吡罗(反-(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8a,9-八氢-5-丙基-1H-吡唑并[3,4-g]喹啉盐酸盐)；罗匹尼罗(4-(2-(二丙基氨基)乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮)；和他利克索(5,6,7,8- 四氢-6-(2-丙烯基)-4H-噻唑并[4,5-d]氮杂-2-胺)。用于本文的其他多巴胺D2受体激动剂公开于国际专利申请公布WO 99/36095号中，此处将其相关公开援引加入。
用于本文的抗胆碱能药包括，但不限于，异丙托溴铵、氧托溴铵、甲硝阿托品、硫酸阿托品、异丙托铵、颠茄提取物、东莨菪碱、甲溴东莨菪碱、甲溴后阿托品、莨菪碱、异丙胺(isopriopramide)、奥芬那君、苯扎氯铵、噻托溴铵和格隆溴铵。在某些实施方案中，所述组合物包含抗胆碱能药，例如异丙托溴铵或者或噻托溴铵，其浓度为约5μg/mL至约5mg/mL、或者约50μg/mL至约200μg/mL。在其他实施方案中，用于本文方法的组合物包含抗胆碱能药，包括异丙托溴铵和噻托溴铵，其浓度为约83μg/mL或约167μg/mL。
用于本文的组合治疗中的其他活性成分包括但不限于，IL-5抑制剂例如公开于美国专利5,668,110号、5,683,983号、5,677,280号、6,071,910号和5,654,276号中的那些，此处将其相关公开援引加入本文；IL-5的反义调节剂例如在美国专利6,136,603号中公开的那些，其相关公开援引加入本文；米力农(1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-腈)；乳酸米力农；类胰蛋白酶抑制剂，例如在美国专利5,525,623号中公开的那些，其相关公开援引加入本文；速激肽受体拮抗剂例如在美国专利5,691,336、5,877,191、、5,929,094、5,750,549和5,780,467中公开的那些，其相关公开援引加入本文；白三烯受体拮抗剂例如孟鲁司特钠(SingularTM,R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基-]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-丙基]硫基]甲基]环丙烷乙酸，单钠盐)，5-脂加氧酶抑制剂例如齐留通(ZyfloTM,Abbott Laboratories,Abbott Park,Ill.)，和抗-IgE抗体例如XolairTM(重组人源化的抗-IgE单克隆抗体(CGP 51901；IGE 025A；rhuMAb-E25)，Genentech,Inc.,South San Francisco,Calif.)，以及局部麻醉剂例如利多卡因、N-芳基酰胺、氨基烷基苯甲酸盐(酯)、丙胺卡因、依替卡因(美国专利5,510,339号、5,631,267号和5,837,713号，其相关公开援引加入本文)。
可用于本发明的镇痛药包括任何麻醉性的和非麻醉性的镇痛药例如薄荷醇、对乙酰氨基酚、NSAID、水杨酸盐(酯)包括阿司匹林(乙酰水杨酸)、双水杨酯、水杨酸钠、二氟尼柳等，及其混合物，吲哚美辛和NSAID的旋 光活性异构体或外消旋体或者活性代谢物(NSAID类包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、芬那酸衍生物、联苯羧酸衍生物和昔康类)包括非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、奥沙普秦、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、甲氯芬那酸盐(酯)、甲芬那酸、吡罗昔康、溴芬酸、卡洛芬、噻洛芬酸、环洛芬、双氯芬酸、苄达明、它们的药学上可接受的盐及其混合物。所有这些药物，以及可接受的剂量范围，都记载于以下文献中：1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,720号；1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,721号；1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,722号；1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,723号；1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,711号；1988年6月7日授予Sunshine等人的美国专利4,749,697号；1988年11月8日授予Sunshine等人的美国专利4,783,465号；1986年10月28日授予Sunshine等人的美国专利4,619,934号；1989年6月20日授予Sunshine等人的美国专利4,840,962号；1990年3月6日授予Sunshine等人的美国专利4,906,625号；1991年6月18日授予Sunshine等人的美国专利5,025,019号；1985年11月12日授予Sunshine等人的美国专利4,552,899号；Facts and Comparisons,1998,p.242-260；将所有这些文献的全文援引加入本文。
用于本发明的组合物的减充血剂包括，例如，伪麻黄碱、苯丙醇胺、去氧肾上腺素、肾上腺素、麻黄碱、萘甲唑啉、赛洛唑啉、羟甲唑啉、丙己君、四氢唑啉、它们的药学上可接受的盐，及其混合物。
用于本发明的祛痰剂(也称为黏液溶解药)包括，例如，愈创甘油醚、碘化甘油、愈创木甘油、水合萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索、碘化物、它们的药学上可接受的盐，及其混合物。
用于本发明的镇咳药包括，例如，薄荷醇(也可以用作镇痛药)、右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉明、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福米诺苯、苯佐那酯、它们的药学可接受的盐，及其混合物。
用于本发明的抗组胺药的实例既包括镇静抗组胺药也包括非镇静性抗组胺药，例如苯海拉明、氯马斯汀、氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、 右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、庚啶、卡比沙明、溴马秦、羟嗪、吡拉明、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、卡瑞斯汀、乙氟利嗪、马哌斯汀、依巴斯汀、非索非那定、酮替芬、双碘喹啉、氯雷他定、地氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、奥沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀、特非那定、曲吡那敏、羧酸特非那定、苯托沙敏、非尼拉敏、安他唑啉、比拉斯汀、苯磺酸贝他斯汀、卢帕他定、依美斯汀、替卡米唑、依匹斯汀、左西替利嗪、咪唑斯汀、诺柏斯汀、诺阿司咪唑、奥洛他定、其药学上可接受的盐、其药学活性代谢物、旋光活性异构体或者外消旋体，及其混合物。所有这些抗组胺药，以及它们的可接受的剂量范围，都描述于：上文镇痛药部分中列举的Sunshine等人的美国专利；Facts and Comparisons,1998,p.188-195，其通过引用全文援引加入。
抗组胺药是广泛地可商购的。本发明包括以下实施方案：其中所述抗组胺药是氮斯汀、奥洛他定、西替利嗪，或者氯雷他定。氮斯汀(4-[(4-氯苯基)甲基]-2-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-酞嗪-1-酮)是抗组胺药和肥大细胞稳定剂，可以(MedPointe Inc.,Cranbury,NJ；MEDA Pharmaceuticals,Solna,Sweden)的形式商购，并且表明用于治疗花粉症、季节性过敏和过敏性结膜炎。奥洛他定也是抗组胺药并且可以(Alcon.Ft.Worth,TX)的形式商购。按照以下方案给药这些药物。可以按照以下给药方案或本文公开的其他给药方案给药包含这些药物的本发明的组合物。
*已发现一滴滴眼剂的典型体积为25至50mcL。因此，如果在产品标签中未说明其体积，对于此表，假定其体积为40mcL，由星号表示。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含一剂量或单位剂量的氮斯汀，其存在的量为：约30μg至约275μg、约65mcg至约1100mcg、约130mcg至约650mcg、约30μg、约65μg、约137mcg、约274mcg、约548mcg、或者约1096mcg。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含一剂量或单位剂量的奥洛他定，其存在的量为约330mcg至约5500mcg、约330mcg至约2660mcg、约660mcg至约5320mcg、约660mcg至约2660mcg、约550mcg至约1330mcg、约665mcg、约1330mcg、约1995mcg、约2660mcg、约3325mcg、约3990mcg、约4655mcg或者约5320mcg。
在一些实施方案中，本发明的组合物包含一剂量或单位剂量的西替利嗪，其存在的量为每单位剂量约0.25mg至5.55mg、0.25mg至约4.4mg、0.55mg至4.4mg、0.55mg至3.3mg、0.55mg至2.2mg、约0.55mg、约 1.1mg、约2.2mg、约3.3mg、约4.4mg或者约5.5mg。
用于本发明的支气管扩张药包括，例如，硫酸特布他林、异他林、氨茶碱、胆茶碱、二羟丙茶碱、乙诺那林、异丙肾上腺素、肾上腺素、异丙基肾上腺素、奥西那林、比托特罗、茶碱、沙丁胺醇、异丙肾上腺素和去氧肾上腺素酒石酸氢盐、比托特罗、硫酸麻黄碱、乙酸吡布特罗、其药学上可接受的盐，及其混合物。所有这些支气管扩张药，以及它们的可接受的剂量范围，都记载于Facts and Comparisons,1998,p.173b-179e中,将其全文援引加入本文。
局部麻醉剂包括，例如，利多卡因、地布卡因、达克罗宁、苯佐卡因、氨苯丁酯、丁卡因、普莫卡因，它们的药学可接受的盐，及其混合物。所有这些药剂，以及它们的可接受的剂量范围，都记载于Facts and Comparisons,1998,p.601-607中，将其全文援引加入本文。
感官药包括，例如，清凉剂、催涎药和温热剂(warming agent)。这些药剂在所述组合物中存在的水平占组合物的约0.001重量％至约10重量％，优选约0.1重量％至约1重量％。适合的清凉剂包括：甲酰胺类、薄荷醇、百里酚、樟脑、辣椒素、酚、桉树油、苄醇、水杨醇、乙醇、丁香花油，和己雷琐辛、缩酮类、二醇类，及其混合物。清凉剂可以是对薄荷甲酰胺药例如N-乙基-对烷-3-甲酰胺(WS-3，由Sterling Organics供应)，由1979年1月23日授权于Watson等人的美国专利4,136,163号教导，将其全文援引加入本文。其他对烷甲酰胺药是被称为"WS-23"的N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，和WS-3和WS-23的混合物。其他清凉剂选自薄荷醇、由Takasago Perfumery Co.,Ltd.,Tokyo,Japan供应的被称为TK-10的3-1-氧基丙烷-1,2-二醇，由Haarmann and Reimer生产的被称为MGA的薄荷酮甘油缩醛，由Haarmann and Reimer生产的被称为FrescolatTM的乳酸薄荷醇酯，及其混合物。其他清凉剂包括：环状的砜和亚砜及其他，其全部记载于Rowsell等人的美国专利4,032,661号中，其通过引用援引加入。本文使用的术语“薄荷醇”和“薄荷基”包括这些化合物的右旋和左旋异构体及其外消旋混合物。TK-10详述于Amano等人的美国专利4,459,425号中，并通过引用援引加入。
催涎药包括由Takasago Perfumery Co.,Ltd.,Tokyo,Japan生产的 JambuTM。温热剂包括辣椒素和烟酸酯，例如烟酸苄酯。
混合型呼吸剂包括，例如，白三烯受体拮抗剂如扎鲁司特、齐留通；鼻吸入产品例如皮质类固醇、其他类固醇，倍氯米松、氟尼缩松、曲安西龙；黏液溶解药例如乙酰半胱氨酸；抗胆碱能药例如异丙托溴铵；色甘酸钠、奈多罗米钠；表面活性剂；及其混合物。这些药物在所述组合物中存在的水平可以占组合物的约0.001重量％至约10重量％，或者约0.1重量％至约5重量％。
也可以存在抗微生物剂。这样的药物可以包括，但不限于，三氯生，如The MerckIndex,第11版(1989),pp.1529(登记号9573)、美国专利3,506,720号和Beecham Group,PLC于1988年1月7日公告的欧洲专利申请0,251,591号中所述的5-氯-2-(2,4-二氯苯氧基)-苯酚；氯己定(Merck Index,no.2090)、阿来西定(Merck Index,no.222)；海克替啶(MerckIndex,no.4624)；血根碱(Merck Index,no.8320)；苯扎氯铵(Merck Index,no.1066)；水杨苯胺(Merck Index,no.8299)；溴度米芬(Merck Index,no.3411)；西吡氯铵(CPC)(MerckIndex,no.2024；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶(TDEPC)；奥替尼啶；地莫匹醇、辛哌醇、及其他哌啶衍生物；nicin配制物；锌/锡离子药物；抗生素例如安美汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素和甲硝唑；制霉菌素、鞣酸(在冻疮、热病性疱疹和口疮上形成保护膜)、克霉唑、过氧化氢脲、氨来呫诺(指定用于治疗口疮溃疡)；以及上述抗菌药和防牙斑药的类似物和盐。所述抗微生物剂通常占本发明的组合物重量的约0.1重量％至约5重量％。
用于与本发明的制剂组合使用的示例性的适合的抗感染的、抗生素的和抗真菌的化合物列于下表中。本发明的组合组合物可以包含一种或多种皮质类固醇和一种或多种其他活性成分，并且可以按照以下给药方案或本文中的其他给药方案给药。
其他适合的抗真菌剂包括：布康唑、益康唑、奥昔康唑、硫康唑、噻康唑、泊沙康唑、特康唑、tiniconazole、伏立康唑、阿尼芬净(LY303366、VER-002)、米卡芬净(FK463)、棘白素、环肽抗真菌药、三唑类药、京纳康唑(genaconazole)、雷夫康唑、TAK-456和TAK-457、ZD0870、UR-9625、UR-9746、UR-9751和UR-9825、T-8581、CS-758、SS-750、棘白素B(A30912A)、西洛芬净(LY 121 01 9)、FR901379(棘白素型肽、WF11899A)、FR901469(脂肽内酯)、FR131535、FR203903、棘孢曲菌素A-G、牟伦多菌素、孢利芬净(Sporiofungin)、肺肯定A、S3 1794lF1、Corynecandin、Mer-WF3010、Fusacandin、Arthrichitin、Furanocandin、阿扎霉素、LY 329960、DB 289、aminocandin、萘替芬、特比萘芬、卡泊芬净、制霉菌素、氟胞嘧啶、灰黄霉素，及其混合物。
皮质类固醇和/或其他治疗有效物质在组合物的单位剂量或剂量中的量和/或浓度可以为如本文所述的含量，或者为通常存在于包含相同药物的已知剂型中的含量。
若存在，皮质类固醇和/或其他治疗有效物质可以按照如本文所述的给药方案或者按照本领域公认的适合于治疗对皮质类固醇和/或其他治疗有效物质有反应的疾病、病症或症状的方案，向有此需要的对象给药。
本发明的方法可以进一步包括给药其他治疗有效物质。在一些实施方案中，所述皮质类固醇和其他治疗有效物质被同时地、依次地、或者分别地给药。
本文公开的活性成分的剂量、使用和给药一般意图遵循在Physician’s DeskReference,第55版(Thompson Healthcare,Montvale,NJ,2005)中阐述的准则，其相关公开援引加入本文。包含在本发明的组合物中的药物量为治疗有效的任何量，并且取决于许多因素，所述因素包括所选药物的特征和药效、被治疗的病症、受治疗对象的健康、以及对于向对象开处方而言医药行业常见的其他这样的因素。通常按照所述药物的已知给药方案，例如公开于Pharmaceutical Desk Reference中的那些方案，或者被Food and DrugAdministration(USA)、European Medicines Agency(Europe)、National Institute ofHealth Sciences(Japan)和National Administration of Drugs,Food,and MedicalTechnology(Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica,Argentina)认可的适合的那些方案，来给药所述药物。
包含皮质类固醇和其他活性物质的本发明的非限制性示例性组合物可以包含以下组分。
*表示以其盐例如盐酸盐，或游离碱形式使用
本发明的组合制剂可以包含一种或多种皮质类固醇和一种或多种其他治疗(活性)成分，其选自：阿奇霉素、克林沙星、吉米沙星莫昔沙星加替沙星西他沙星、罗红霉素、诺氟沙星、盐酸西替利嗪、地氯雷他定、盐酸非索非那定、那他霉素、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、辣椒素、苯佐卡因、盐酸四氢唑啉、羟甲唑啉HCl、肾上腺素、齐留通、色甘酸钠、三唑仑、其药学上可接受的盐，及其异构体。
可以按照以下实施例制备包含皮质类固醇和其他活性物质的组合物。在一些实施方案中，所述SAE-CD存在的量足以增溶所述皮质类固醇和其他活性物质。在其他实施方案中，所述SAE-CD存在的量足以增溶所述皮质类固醇或其他活性物质。
根据使用的其他活性物质，它会或者不会与所述皮质类固醇竞争性地结合SAE-CD。在一些实施方案中，所述SAE-CD对其他活性物质的平衡结合常数大于其对所述皮质类固醇的结合常数。在一些实施方案中，所述SAE-CD对所述皮质类固醇的平衡结合常数大于其对其他活性物质的结合常数。在一些实施方案中，所述SAE-CD对其他活性物质与对所述皮质类固醇的平衡结合常数近乎相同。或者，尽管所述皮质类固醇与所述SAE-CD结合,但所述其他活性物质不与所述SAE-CD结合。因此，本发明提供以下实施方案：其中所述SAE-CD增溶所述皮质类固醇、所述其他活性物质，或者它们的组合。本发明还提供以下实施方案：其中所述SAE-CD增溶至少大部分的所述皮质类固醇、所述其他活性物质、或者各自的大部分。本发明还提供以下实施方案：其中所述SAE-CD不增溶其他活性物质。
可以根据需要改变SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比和SAE-CD与其他活性物质的摩尔比，以提供如本文所述的组合制剂。通常所述SAE-CD存在的摩尔数过量于所述皮质类固醇、所述其他活性物质、或者它们二者。
本发明的组合物可以包含：SAE-CD、皮质类固醇、水性液体载体和抗组胺药。在一些实施方案中，所述组合物包含SAE-CD、布地奈德、水(或含水缓冲液)和氮斯汀。实施例14详述了这样的组合物的配制。在不含布地奈德的情况下，制备了含有不同量的SAE-CD的氮斯汀在缓冲液中的其他溶液，并且用UV分光光度计扫描。将吸收随SAE-CD浓度的变化制图，并且用于依照Benesi-Hildebrand方程确定氮斯汀与SAE-CD的平衡结合常数。测得在pH 4.5下氮斯汀与Captisol的平衡结合常数大约为10,000。在相似的条件下，测得布地奈德的结合常数为约1000；因此，氮斯汀会与布地奈德或者其他皮质类固醇竞争性地结合SAE-CD。因此，可以增加SAE-CD存在的量以使得能够完全溶解这两种药物。
当在本发明的组合物中存在其他活性物质时，所述皮质类固醇的平衡结合常数可能改变。由于盐酸氮斯汀(AZ-HCl)对SBE-β-CD的结合常数 比对布地奈德(BUD)的结合常数高大约10倍，在此三者的水性组合物中的SBE-β-CD的量需足以溶解此二种药物。实施例19详述了在存在不同量的氮斯汀的情况下测定布地奈德的相溶解度的方法。所得结果在图11A(SBE-β-CD)和图11B(SBE-β-CD和SBE-γ-CD)中给出。图11A是在存在20-40mMCAPTISOL的情况下，BUD的相溶解度随着溶液中AZ-HCl的浓度的变化的图。数据表明随着AZ-HCl的浓度增加，在饱和溶解度下的BUD的浓度降低。图11B是使用各种不同浓度的AZ-HCl(1.00–2.75mg.mL)，BUD的相溶解度随着溶液中SBE-β-CD或者SBE-γ-CD的浓度的变化的图。数据表明：随着AZ-HCl浓度增加，在饱和溶解度下的BUD的浓度降低，并且随着AZ-HCl浓度增加，为了溶解BUD，需要更高浓度的SBE-CD。因此，增大溶液中AZ-HCl的含量使BUD的总溶解度降低。出人意料地，氮斯汀和SBE-β-CD之间的平衡复合稳定常数比氮斯汀和SBE-γ-CD间的稳定常数高约5倍(～10000M-1比2200M-1)，而布地奈德与SBE-β-CD的平衡复合稳定常数是布地奈德与SBE-γ-CD的平衡复合稳定常数的一半(即1000M-1比2000M-1)。出人意料地，在存在氮斯汀的情况下，溶解相似剂量的布地奈德所需要的SBE-β-CD的名义量高于不存在氮斯汀的情况下所需的量，并且高于若所述环糊精为SBE-γ-CD时所需的增量。因此，由于相互作用的有效性，使用SBE-γ-CD配制这些组合的溶液组合物有利的，使得在彼此存在的情况下，与其他不同的SAEyCD相比较，需要较少的一种SAExCD来溶解相似量的活性物质。
在本发明的一些实施方案中，在所述组合物中布地奈德、氮斯汀(游离碱或HCl盐)和SAE-CD(如SBE-CD)的浓度如下：
a)布地奈德存在的浓度为：约0.627mg/g(32mcg/51mg)、约0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、约0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL至2mg/mL，或者0.04mg/mL至1mg/mL；
b)氮斯汀存在的浓度为：约0.5至约10mg/mL、约0.5至约6mg/mL、约1至约5mg/mL、约1至约3mg/mL、约2至约3mg/mL、约2.5至约3mg/mL、约2.75mg/mL约0.137mg/51mg、约0.137mg/0.137mL、约0.137mg/0.050mL、约0.137mg/0.070mL、约0.137mg/0.1mL，或者约1mg/mL至10mg/mL(0.137mg/0.020mL)；和/或
c)SAE-CD存在的浓度为：约100mg/mL、约10至约500mg/mL、或者约10至约500mg/g。
在一些实施方案中，在所述组合物中布地奈德、氮斯汀和SAE-CD的浓度如下表所示。
在本发明的一些实施方案中，在所述组合物中布地奈德、奥洛他定(游离碱或HCl盐)和SAE-CD(如SBE-CD)的浓度如下：
a)布地奈德的存在浓度为：约0.627mg/g(32mcg/51mg)、约0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、约0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL至2mg/mL，或者0.04mg/mL至1mg/mL；
b)奥洛他定存在的浓度为：约0.5至约15mg/mL、约1至约10mg/mL、约1至约15mg/mL、约5至约10mg/mL、约6至约7mg/mL、约0.665mg/0.10mL、约0.665mg/0.70mL、约0.665mg/0.50mL、5.32mg/0.2mL或约6.5mg/5mL；和/或
c)SAE-CD存在的浓度为：约100mg/mL、约10至约500mg/mL或者约10至约500mg/g。
在本发明的一些实施方案中，在所述组合物中布地奈德、西替利嗪(游离碱或HCl盐)和SAE-CD(如SBE-CD)的浓度如下：
a)布地奈德存在的浓度为：约0.627mg/g(32mcg/51mg)、约0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、约0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL至2mg/mL，或者0.04mg/mL至1mg/mL；
b)西替利嗪存在的浓度为：约0.25至约4.4mg/mL、约0.55至约4.4mg/mL、约1.1至约4.4mg/mL、约1.1至约2.2mg/mL、约1至约25mg/mL、 约2至约24mg/mL、约5至约20mg/mL、约7至约15mg/mL、约10至约12mg/mL、约1.1mg/0.1mL、约1.1mg/0.05mL、约1.1mg/0.70mL、约1.1mg/0.2mL或者约2.2mg/5mL；和/或
c)SAE-CD存在的浓度为：约100mg/mL、约10至约500mg/mL、或者约10至约500mg/g。
在本发明的一些实施方案中，在所述组合物中糠酸莫米松、奥洛他定(游离碱或HCl盐)和SAE-CD(如SBE-CD)的浓度如下：
a)糠酸莫米松存在的浓度为：约0.5mg/mL(50mcg/100mcL)、约0.71mg/mL(50mcg/70mcL)、约1.0mg/mL(50mcg/100mcL)、约1.0mg/mL(200mcg/200mcL)或者约0.1mg/mL(500mcg/5000mcL)；
b)奥洛他定存在的浓度为：约0.5至约15mg/mL、约1至约10mg/mL、约1至约15mg/mL、约5至约10mg/mL、约6至约7mg/mL、约0.665mg/0.10mL、约0.665mg/0.70mL、约0.665mg/0.50mL、5.32mg/0.2mL或者约6.5mg/5mL；和/或
c)SAE-CD存在的浓度为：约300mg/mL、约10至约500mg/mL，或者约10至约500mg/g。
在本发明的一些实施方案中，在所述组合物中丙酸氟替卡松、西替利嗪(游离碱或HCl盐)和SAE-CD(如SBE-CD)的浓度如下：
a)丙酸氟替卡松存在的浓度为：约0.5mg/mL(50mcg/100mcL)、约0.71mg/mL(50mcg/70mcL)、约1.0mg/mL(50mcg/100mcL)、约1.0mg/mL(200mcg/200mcL)或者约0.1mg/mL(500mcg/5000mcL)；
b)西替利嗪存在的浓度为：约0.55至约4.4mg/mL、约1.1至约4.4mg/mL、约1.1至约2.2mg/mL、约1至约25mg/mL、约2至约24mg/mL、约5至约20mg/mL、约7至约15mg/mL、约10至约12mg/mL、约1.1mg/0.1mL、约1.1mg/0.05mL、约1.1mg/0.70mL、约1.1mg/0.2mL或者约2.2mg/5mL；和/或
c)SAE-CD存在的浓度为：约300mg/mL、约10至约500mg/mL，或者约10至约500mg/g。
本发明的实施方案使得能够以各种方法制备组合组合物(包含两种或多种活性物质(活性成分)的那些组合物)：
1)在SAE-CD中将另一活性成分的即用溶液和皮质类固醇的即用溶液混合；
2)将另一活性成分的即用溶液和用SAE-CD溶解的皮质类固醇的浓缩溶液混合；
3)将另一活性成分的即用溶液和基本上无水的SAE-CD和基本无水的皮质类固醇混合；
4)将另一活性成分的即用溶液与SAE-CD和皮质类固醇的基本上无水的混合物混合或者更方便地与单位容器例如胶囊中的预先测定量的混合物混合(将胶囊倾空入即用溶液)；
5)将皮质类固醇例如布地奈德的即用溶液与基本上无水的另一活性成分混合；或者
6)溶解基本上无水的另一活性成分和基本上无水的SAE-CD和基本上无水的的皮质类固醇。
本文使用的物质可以采用微粒化的或者非微粒化的形式，以及晶体形式、多晶形形式或无定形形式。对于皮质类固醇及其他活性成分而言尤其如此。
本领域技术人员应理解上述溶液或粉末可以任选地包含其他成分，例如缓冲液和/或渗涨度调节剂和/或抗菌剂和/或添加剂，或者赋形剂如本文所述的或目前用于鼻部给药的液体制剂中的其他赋形剂。
皮质类固醇反应性疾病、症状或病症是在给药如本发明所述的皮质类固醇后患有其的对象可得到临床益处的疾病、症状或病症。皮质类固醇反应性疾病、症状或病症中的一类是任何过敏性和/或炎性疾病、症状或病症。示例性的实例包括：鼻部症状、非鼻部症状、眼部症状、急性或慢性鼻炎、鼻息肉、术后息肉、阻塞性睡眠呼吸暂停、咽鼓管功能障碍、浆液性中耳炎、睡眠障碍、白天嗜睡、鼻鼾、丛集性头痛、鼻疖、鼻出血、鼻部或鼻窦粘膜创伤、鼻腔干燥综合征、鼻出血、疱疹、结节病、纤维变性、癌症、自身免疫反应、或其组合。
在一些实施方案中，急性或慢性鼻炎选自下组中的疾病：过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、常年性过敏性鼻炎、常年性非过敏性鼻炎、细菌性鼻炎、真菌性鼻炎、病毒性鼻炎、萎缩性鼻炎、青草花粉性鼻炎、花粉症、 鼻塞、鼻充血、血管运动性鼻炎、或其组合。
在一些实施方案中，所述鼻部症状是：鼻漏、鼻充血、鼻痒、喷嚏、鼻塞或其组合。在一些实施方案中，所述非鼻部症状是：眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒、或其组合。
在一些实施方案中，本发明不包括用于治疗哮喘、过敏性哮喘、鼻炎鼻窦炎和/或窦炎的方法或系统。
结膜炎是结膜(内衬于眼外表面的膜)的炎症，并且大多由过敏反应引起。在儿童和成人中，过敏性结膜炎是最常见的眼疾之一，其症状包括：瘙痒、刺痛、烧灼感、发红、流泪、以及眼睑和巩膜的肿胀。过敏性结膜炎最通常与过敏性鼻炎(花粉症)有关，并且可能与哮喘有关。
过敏性鼻炎是最慢性的特应性疾病之一，其伴随可观的费用和共存疾病(co-morbidity)。过敏性鼻炎由IgE介导的对过敏原的反应引发，并且导致预先形成的介质和细胞因子的随后释放，由此引发炎性细胞募集和它们在目标器官的激活。季节性过敏性鼻炎(SAR)由来自树、草和杂草的花粉引发，其特征在于喷嚏、鼻充血、鼻痒、鼻漏、和瘙痒的流泪红眼。
动物毛屑、霉菌、灰尘和尘螨也可以引发鼻炎症状。非过敏性鼻炎也可以由病毒和环境因素例如毒素和吸烟引发。
皮质类固醇还可以用于治疗眼部疾病例如：(1)炎性病症，包括眼睑和球结膜、角膜和眼球前段的病症，例如过敏性结膜炎、酒糟鼻、浅层点状角膜炎、带状疱疹角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、选定的传染性结膜炎；(2)角膜损伤，包括由化学灼伤、辐射灼伤或热灼伤或者外物刺入造成的损伤；以及(3)眼手术例如角膜屈光手术后的眼痛和眼灼痛/刺痛。
本发明的组合物通常可以具有6个月的存储期限。在此情况下，测定仅就皮质类固醇降解副产物的量的增加或者组合物中剩余的皮质类固醇的量减少方面而言的存储期限。例如，对于具有至少6个月的存储期限的组合物，所述组合物在至少6个月的存储期内不会显示出降解物的量的不可接受的且实质性的增长。可接受的存储期限的标准根据给定的产物及其存储稳定性的要求按需要设定。换言之，具有可接受的存储期限的组合物中的降解物的量在预期的存储期间内不会有超出预定值的增加。在另一方面，具有不可接受的存储期限的组合物的降解物的量在预期的存储期间内会有 超出预定值的增加。
可以按照实施例3的方法来测定溶液中活性物质的稳定性。所述存储期限可以定义为损失少于约10％、少于约5％、少于约3％、少于约2％或者少于约1％的效力的时间。在测试条件下，所述效力的损失是一阶的。在水中，在存在约5重量/体积％SAE-CD的情况下，不需要加入任何其他稳定剂例如EDTA，在pH 4和5之间，CAPTISOL-ENABLED布地奈德鼻用溶液(包含布地奈德和SBE7-β-CD的溶液)的存储期限大于约3年，即在pH 4.0下约90个月和在pH 5.0下约108个月。
SAE-CD还能够不同程度地稳定布地奈德的异构体。在pH 4和pH 6下，SBE7-β-CD稳定溶液中布地奈德的R异构体和S异构体两者。在所有温度下，有/无CAPTISOL的速率常数比值远小于1。与在pH 4时相比，在pH 6时，SBE7-β-CD对R异构体和S异构体两者的稳定性的影响更大。在给定温度下，与在pH 4时相比，在pH 6时，有/无SBE7-β-CD的速率常数的比值更小。虽然SBE7-β-CD稳定全部两种异构体，但是与R-异构体相比较，其似乎甚至更大程度地稳定S-异构体。在测试的所有温度和pH值下，有/无SBE7-β-CD的速率常数的比值对于S异构体较低。在60℃下由SBE7-β-CD产生的稳定作用的程度高于在80℃下的稳定作用的程度。在40℃和/或室温(20-30℃)下，将预期甚至更大程度的稳定作用。因此，包含SAE-CD和布地奈德的溶液在pH 4至6、4至5、或者约4.5下是稳定的。
SBE7-β-CD也显著地减少布地奈德的光分解。布地奈德的损失是一阶的并且与pH无关。
SAE-CD还能够使包含在组合物中的第二种活性物质稳定。实施例16详述了用于评价在存在SAE-CD的情况下在不同温度下和在不同pH的溶液中的氮斯汀的稳定性的方法。所得结果描述于图10A至10C中。无论温度或溶液的pH如何，所述SAE-CD使氮斯汀稳定16周。温度越低，稳定性越高。在评价的三种pH值中，在pH 5观察到最高的稳定性。因此，包含SAE-CD和氮斯汀的溶液在pH 4至6或者4.5至5.5最为稳定。
本发明的组合物可以以适于形成用于鼻部、非鼻部和/或眼部给药的水溶液的粉末的形式提供。所述粉末还可以适于使用粉末给药装置给药。所述粉末可以作为替代地包含固体衍生化的环糊精和固体皮质类固醇以及任 选地至少一种固体药用赋形剂的掺和物，使得在用水性载体复溶所述掺和物之前活性物质的主要部分未与衍生化的环糊精复合。或者，所述组合物可以包含固体混合物，其包含衍生化的环糊精和活性物质的包合复合物，其中在用水性载体复溶所述固体混合物之前，活性物质的主要部分与衍生化的环糊精复合。
可以按照任何以下方法制备本发明的粉末组合物。首先制备本发明的液体组合物，然后通过冻干(冷冻干燥)、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥、抗溶剂沉淀、利用超临界流体或者接近超临界流体的各种方法、或者本领域技术人员已知的制备用于复溶的固体的其他方法形成固体。实施例25、26、27、29详述了通过冷冻干燥本发明的液体组合物或制剂来制备包含皮质类固醇和SAE-CD的冻干固体组合物的方法。
包含在本发明的制剂内的液体运载体包括药学上可接受的水性液体载体，例如水或缓冲液、含水醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、多元醇(例如山梨醇)、水性有机溶剂或其组合。实施例30详述了包含20重量/体积％SAE-CD、皮质类固醇、水和乙醇(0-5％)的液体制剂的制备。增加液体中乙醇的浓度导致皮质类固醇的最大饱和溶解度降低。对于鼻部给药，水性液体载体可以是盐水(其通常包含氯化钠作为盐，并且详述于Remington's Pharmaceutical Sciences,19.sup.th版(1995)p.1502,其援引加入本文)。所述盐在溶液中存在的水平可以是占溶液的约0.01重量％至约2重量％、优选约0.5重量％至约1.0重量％。适合的无毒性的药学上可接受的鼻用载体是本领域技术人员已知的。适合的载体的选择取决于需要的具体鼻用剂型的确切性质，例如，是否将活性物质配制入鼻用溶液(用作滴剂或喷雾剂)、鼻用软膏剂、鼻用凝胶剂或者其他鼻用剂型中。
本发明的组合物可以包含防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、着色剂、助溶剂、增溶剂、复合增强剂、稀释剂、电解质、葡萄糖、稳定剂、膨胀剂、消泡剂、油、乳化剂、冷冻保护剂、增塑剂、调味剂、增甜剂、掩味剂、渗涨度调节剂、表面张力调节剂、表面活性剂、粘度调节剂、密度调节剂、挥发性调节剂、盐水、本领域技术人员已知的用于经防腐的制剂中的其他赋形剂、或者其组合。
本文使用的术语“碱化剂”指例如用于为产品的稳定性提供碱性介质 的化合物。这样的化合物包括，例如，但不限于，氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺、二乙醇胺、有机胺碱、碱性氨基酸和三乙醇胺、以及本领域技术人员已知的其他化合物。
本文使用，术语“酸化剂”指用于为产品的稳定性提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括，例如，但不限于，乙酸、酸性氨基酸、柠檬酸、富马酸和其他α羟基酸、盐酸、抗坏血酸、磷酸、硫酸、酒石酸和硝酸、以及本领域技术人员已知的其他化合物。
任选地在溶液中包含防腐剂，因为根据SAE-CD在溶液中的浓度，所述制剂由SAE-CD自防腐。如果在组合物中包含常规的防腐剂，皮质类固醇例如布地奈德可以比常规防腐剂更好地与SAE-CD结合。但是，如果需要，在所述制剂中可以另外包含防腐剂。防腐剂可以用于抑制微生物在组合物中的生长。防腐剂的量通常是在至少6个月的存储时期内防止所述组合物中的微生物生长所需要的量。本文使用的“防腐剂”是用于至少降低生物负荷(bioburden)增长的速度，但是优选地保持生物负荷的稳定或者发生污染后减少生物负荷的化合物。这样的化合物包括，例如并不限于，3-(三甲氧基甲硅烷基)丙基二甲基十八烷基氯化铵、硬脂基二甲基苄基氯化铵、6-乙酰氧基-2,4-二甲基间二氧六环、山梨酸碱金属盐和混合物、山梨酸铵、BAC、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸(和盐)、苄醇、硼酸、溴硝丙二醇、对羟基苯甲酸丁酯、C.sub.16苯扎铵卤化物、溴化十六烷基三甲铵、十六烷基二甲基苄基氯化铵、西吡溴铵、西吡氯铵、氯丁醇、氯己定、二氧化氯、亚氯酸盐成分、氯丁醇、氯甲酚、葡萄糖酸氯己定、盐酸氯己定、甲酚、二硬脂基二甲基氯化铵、十二烷基胍、盐酸十二烷基胍、溴度米芬、乙醇、对羟基苯甲酸乙酯、胍类、溴化十二烷基异喹啉、间甲酚、对羟基苯甲酸甲酯、米吡氯铵、对羟基苯甲酸酯混合物、苯酚、苯酚衍生物、苯氧基乙醇、苯基乙醇、醋酸苯汞、硝酸苯汞、苯汞盐、聚六亚甲基双胍盐酸盐、聚合物季铵盐、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、季铵亚烷基二醇磷脂衍生物、季铵盐、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸钠、山梨酸(和盐)、硬脂酰基五乙氧基氯化铵、硬脂酰基甲苯基甲基氯化铵、无机的亚硫酸盐、硫柳汞、百里酚、以及本领域技术人员已知的其他化合物。
本文使用的术语“抗氧化剂”指抑制氧化并因此用于防止由氧化过程所致的配制物的变质的药剂。这样的化合物包括，例如，并不限于，丙酮、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钾、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酯、柠檬酸、丁羟苯甲醚、丁羟甲苯、次磷酸、一硫代甘油、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、硫化钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、甲醛合次硫酸氢钠、巯基乙酸、EDTA、喷替酸盐、偏亚硫酸氢钠，以及本领域技术人员已知的其他化合物。
本文使用的术语“缓冲剂”指用于在稀释或者加入酸或碱时阻止pH变化的化合物。在本组合物中使用缓冲剂以调节pH至约2至约8、约3至约7，或者约4至约5的范围内。这样的化合物包括，例如，并不限于，乙酸、乙酸钠、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸、甘氨酸、马来酸、磷酸二氢钠、磷酸氢钠、HEPES、乳酸、酒石酸、偏磷酸钾、磷酸钾、乙酸氢钠、碳酸氢钠、酒石酸三钠和无水柠檬酸钠和二水合柠檬酸钠以及本领域技术人员已知的其他化合物。其他缓冲剂包括：柠檬酸/磷酸盐混合物、醋酸盐、巴比妥、硼酸盐、Britton-Robinson、卡可基酸盐、柠檬酸盐、三甲基吡啶、甲酸盐、马来酸盐、Mcllvaine、磷酸盐、Prideaux-Ward、丁二酸盐、柠檬酸盐-磷酸盐-硼酸盐(Teorell-Stanhagen)、醋酸巴比妥、MES(2-(N-吗啉代)乙磺酸)、BIS-TRIS(双(2-羟基乙基)亚胺-三(羟基甲基)甲烷)、ADA(N-(2-乙酰氨基)-2-亚氨基二乙酸)、ACES(N-(氨基甲酰基甲基)-2-氨基乙磺酸)、PIPES(哌嗪-N,N'-双(2-乙磺酸))、MOPSO(3-(N-吗啉代)-2-羟基丙磺酸)、BIS-TRIS PROPANE(1,3-双(三(羟基甲基)甲基氨基)丙烷)、BES(N,N-双(2-羟基乙基)-2-氨基乙磺酸)、MOPS(3-(N-吗啉代)丙磺酸)、TES(N-三(羟基甲基)甲基-2-氨基乙磺酸)、HEPES(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-乙磺酸)、DIPSO(3-(N,N-双(2-羟基乙基)氨基)-2-羟基丙磺酸)、MOBS(4-(N-吗啉代)-丁磺酸)、TAPSO(3-(N-三(羟基甲基)甲基氨基)-2-羟基丙磺酸)、TRIZMATM(三(羟基甲基氨基甲烷)、HEPPSO(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(2-羟基丙磺酸)、POPSO(哌嗪-N,N'-双(2-羟基丙磺酸))、TEA(三乙醇胺)、EPPS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(3-丙磺酸)、TRICINE(N-三(羟基甲基)甲基甘氨酸)、GLY-GLY(双甘氨肽)、BICINE(N,N-双(2-羟基乙基)甘氨酸)、HEPBS(N-(2-羟基乙基)哌嗪-N'-(4-丁磺酸))、TAPS(N-三(羟基甲基)甲基-3-氨基丙磺酸)、AMPD(2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇)，和/或本领域技术人员已知的任 何其他缓冲剂。
可以将复合增强剂加入本发明的组合物。当存在这样的药剂时，环糊精/活性物质的比例可能改变。复合增强剂是增强活性物质和环糊精的复合作用的一种或多种化合物。适合的复合增强剂包括一种或多种药理学上惰性的水溶性聚合物、羟基酸，以及通常用于液体制剂中以增强特定药剂和环糊精的复合作用的其他有机化合物。
亲水性聚合物可以用作复合增强剂、增溶剂和/或降水活度剂(water activityreducing agent)以改善包含环糊精的制剂的性能。适合的聚合物公布于Pharmazie(2001),56(9),746-747；International Journal of Pharmaceutics(2001),212(1),29-40；Cyclodextrin:From Basic Research to Market,International CyclodextrinSymposium,10th,Ann Arbor,MI,United States,May 21-24,2000(2000),10-15(WackerBiochem Corp.:Adrian,Mich.)；PCT国际公布WO 9942111号；Pharmazie,53(11),733-740(1998)；Pharm.Technol.Eur.,9(5),26-34(1997)；J.Pharm.Sci.85(10),1017-1025(1996)；欧洲专利申请EP 0579435；Proceedings of the International Symposium onCyclodextrins,9th,Santiago de Comostela,Spain,May 31-June 3,1998(1999),261-264(Editor(s)：Labandeira,J.J.Torres；Vila-Jato,J.L.Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Neth)；S.T.P.Pharma Sciences(1999),9(3),237-242；ACS Symposium Series(1999),737(Polysaccharide Applications),24-45；Pharmaceutical Research(1998),15(11),1696-1701；Drug Development and Industrial Pharmacy(1998),24(4),365-370；International Journal of Pharmaceutics(1998),163(1-2),115-121；Book ofAbstracts,216th ACS National Meeting,Boston,August 23-27(1998),CELL-016,American Chemical Society；Journal of Controlled Release,(1997),44/1(95-99)；Pharm.Res.(1997)14(11),S203；Investigative Ophthalmology&Visual Science,(1996),37(6),1199-1203；Proceedings of the International Symposium onControlled Release of Bioactive Materials(1996),23rd,453-454；Drug Developmentand Industrial Pharmacy(1996),22(5),401-405；Proceedings of the InternationalSymposium on Cyclodextrins,8th,Budapest,Mar.31-Apr.2,(1996),373-376.(Editor(s):Szejtli,J.；Szente,L.Kluwer:Dordrecht,Neth.)； Pharmaceutical Sciences(1996),2(6),277-279；European Journal of Pharmaceutical Sciences,(1996)4(SUPPL.),S144；Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh,Scotland,UK September 15-17,1996；Pharmazie,(1996),51(1),39-42；Eur.J.Pharm.Sci.(1996),4(Suppl.),S143；美国专利5,472,954号和5,324,718号；International Journal of Pharmaceutics(Netherlands),(Dec.29,1995)126,73-78；Abstracts of Papers of the American Chemical Society,(02APR 1995)209(1),33-CELL；European Journal of Pharmaceutical Sciences,(1994)2,297-301；Pharmaceutical Research(New York),(1994)11(10),S225；International Journal ofPharmaceutics(Netherlands),(Apr 11,1994)104,181-184；以及International Journalof Pharmaceutics(1994),110(2),169-77，其全部公布援引加入本文。
其他适合的聚合物是通常用于药学制剂领域的公知的赋形剂，且包括在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Alfonso R.Gennaro(editor),Mack Publishing Company,Easton,PA,1990,pp.291-294；Alfred Martin,JamesSwarbrick and Arthur Commarata,Physical Pharmacy.Physical Chemical Principlesin Pharmaceutical Sciences,第3版(Lea&Febinger,Philadelphia,PA,1983,pp.592-638)；A.T.Florence and D.Altwood,(Physicochemical Principles of Pharmacy,第2版,MacMillan Press,London,1988,pp.281-334中的赋形剂。本文引用的文献的全部公开都援引加入本文。其他适合的聚合物包括水溶性天然聚合物、水溶性半合成聚合物(例如纤维素的水溶性衍生物)和水溶性合成聚合物。天然聚合物包括：多糖例如菊粉、果胶、藻胶衍生物(例如藻酸钠)和琼脂，以及多肽例如酪蛋白和明胶。半合成的聚合物包括：纤维素衍生物例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、它们的混合醚例如羟丙基甲基纤维素、及其他混合醚例如羟乙基乙基纤维素和羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯和羧甲基纤维素及其盐特别是羧甲基纤维素钠。合成的聚合物包括：聚氧乙烯衍生物(聚乙二醇)和聚乙烯衍生物(聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚苯乙烯磺酸盐)和丙烯酸的各种共聚物(例如卡波姆)。这里未提及的满足水溶性、药学可接受性和生理学惰性标准的其他天然的、半合成的和合成的聚合物同样地被认为处于本发明的范围内。
乳化剂指辅助乳液形成的化合物。乳化剂可以用于润湿皮质类固醇并使其更易于溶解。可用于本文的乳化剂包括但不限于：聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或者聚山梨醇酯，包括但不限于，聚乙烯山梨聚糖单油酸酯(聚山梨醇酯80)、聚山梨醇酯20(聚氧乙烯(20)山梨聚糖单月桂酸酯)、聚山梨醇酯65(聚氧乙烯(20)山梨聚糖三硬脂酸酯)、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单油酸酯、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)山梨聚糖单硬脂酸酯；卵磷脂；藻酸；藻酸钠；藻酸钾；藻酸铵；藻酸钙；丙烷-1,2-二醇藻酸酯；琼胶；卡拉胶；槐豆胶；瓜尔胶；黄蓍胶；阿拉伯胶；黄原胶；刺梧桐树胶；果胶；酰胺化的果胶；磷脂铵盐(ammoniumphosphatide)；微晶纤维素；甲基纤维素；羟丙基纤维素；羟丙基甲基纤维素；乙基甲基纤维素；羧甲基纤维素；脂肪酸的钠盐、钾盐和钙盐；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的乙酸酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的乳酸酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的柠檬酸酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的酒石酸酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的单乙酰基酒石酸酯和二乙酰基酒石酸酯；脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的混合乙酸酯和酒石酸酯；脂肪酸的蔗糖酯；蔗糖甘油酯(sucroglycerides)；脂肪酸的聚甘油酯；蓖麻油的缩聚脂肪酸的聚甘油酯；脂肪酸的丙烷-1,2-二醇酯；硬脂酰基-2-乳酸钠；硬脂酰基-2-乳酸钙；酒石酸硬脂酰酯；山梨聚糖单硬脂酸酯；山梨聚糖三硬脂酸酯；山梨聚糖单月桂酸酯；山梨聚糖单油酸酯；山梨聚糖单棕榈酸酯；皂树皮提取物；大豆油的二聚脂肪酸的聚甘油酯；氧化聚合的大豆油；和果胶提取物。
本文使用的术语“稳定剂”指用于使活性成分对于会降低活性成分的治疗活性的物理、化学或生化过程稳定的化合物。适合的稳定剂包括，例如，并不限于，白蛋白、唾液酸、肌酸酐、甘氨酸及其他氨基酸、烟酰胺、乙酰基色氨酸钠、氧化锌、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、甘油、聚乙二醇、辛酸钠、糖精钠及其他本领域技术人员已知的化合物。
本文使用的术语“粘度调节剂”指可以用于调节本发明的水性液体组合物的粘度的化合物或化合物的混合物。粘度调节剂可以提高或降低粘度。适合的粘度调节剂包括：HPMC、CMC(羧甲基纤维素钠)、甘油、PEG和本领域的技术人员公认的其他调节剂。在一些实施方案中，所述组合物不 包括HPMC。
本文使用的术语“渗涨度调节剂”指可以用于调节液体制剂的渗涨度的一种或多种化合物。适合的渗涨度调节剂包括：甘油、乳糖、甘露醇、右旋糖、氯化钠、硫酸钠、山梨醇、海藻糖，以及本领域技术人员已知的其他化合物。其他渗涨度调节剂既包括无机的渗涨度调节剂也包括有机的渗涨度调节剂。渗涨度调节剂包括但不限于碳酸铵、氯化铵、乳酸铵、硝酸铵、磷酸铵、硫酸铵、抗坏血酸、酒石酸铋钠、硼酸、氯化钙、依地酸二钠钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、柠檬酸、右旋糖、二乙醇胺、二甲亚砜、依地酸二钠、一水合依地酸三钠、荧光素钠、果糖、半乳糖、甘油、乳酸、乳糖、氯化镁、硫酸镁、甘露醇、聚乙二醇、乙酸钾、氯酸钾、氯化钾、碘化钾、硝酸钾、磷酸钾、硫酸钾、聚丙二醇、硝酸银、乙酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢钠、亚硫酸氢钠、硼酸钠、溴化钠、卡可基酸钠、碳酸钠、氯化钠、柠檬酸钠、碘化钠、乳酸钠、偏亚硫酸氢钠、硝酸钠、亚硝酸钠、磷酸钠、丙酸钠、丁二酸钠、硫酸钠、亚硫酸钠、酒石酸钠、硫代硫酸钠、山梨醇、蔗糖、酒石酸、三乙醇胺、脲、乌拉坦、尿苷和硫酸锌。在一些实施方案中，所述液体制剂的渗涨度近似于呼吸道内组织的渗涨度。
渗透剂可以用于组合物中以提高给药皮质类固醇组合物时患者的整体舒适度。可以加入渗透剂以调节包含SAE-CD的溶液的渗涨度。同渗摩尔质量浓度与水中SAE-CD的浓度有关。在SBE7-β-CD的浓度低于约11-13重量/体积％使，溶液相对于血液是低张的或低渗的，在SBE7-β-CD浓度高于约11-13重量/体积％时，包含SBE7-β-CD的溶液相对于血液是高张的或高渗的。当红细胞暴露于低张的或高张的溶液时，它们的大小可以收缩或膨胀，这可能导致溶血。SBE-CD与其他衍生化的环糊精相比较不易于引发溶血。适合的渗透剂包括药学上获准用于鼻部给药的任何低分子量水溶性物质，例如氯化钠、乳糖和葡萄糖。本发明的制剂还可以包含生物盐、氯化钾，或其他电解质。
本文使用的，术语“消泡剂”指防止或减少液体制剂表面上形成的泡沫的量的一种或多种化合物。适合的消泡剂包括：二甲硅油、西甲硅油、辛苯昔醇、乙醇、以及本领域技术人员已知的其他消泡剂。
本文使用的术语“膨胀剂”指用于增大冻干产品的体积和/或有助于在 冻干期间控制制剂性质的化合物。这样的化合物包括，例如，并不限于，葡聚糖、海藻糖、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、肌醇、山梨醇、二甲亚砜、甘油、白蛋白、乳糖酸钙、以及本领域技术人员已知的其他化合物。
可以将增溶剂或溶解度增强剂加入本发明的制剂。增溶剂是提高皮质类固醇在水性液体载体中的溶解度的一种或多种化合物。当存在其他增溶剂时，可以改变SAE-CD与皮质类固醇的比例，由此减少溶解皮质类固醇所需要的SAE-CD的量。适合的增溶剂包括：一种或多种环糊精、环糊精衍生物、SAE-CD、有机溶剂、洗涤剂、皂、表面活性剂、以及通常用于肠胃外制剂以增大具体药剂的溶解度的其他有机化合物。示例性的增溶剂在美国专利6,451,339号中公开；但是，用于制药工业中的其他表面活性剂可以用于本发明的制剂。一些适合的环糊精包括未衍生化的环糊精和环糊精衍生物，例如SAE-CD、SAE-CD衍生物、羟基烷基醚环糊精及衍生物、烷基醚环糊精及衍生物、硫酸环糊精及衍生物、羟基丙基-β-环糊精、2-HP-β-CD、甲基-β-环糊精、羧基烷基硫醚衍生物、丁二酰基环糊精及衍生物、以及适合药用的其他环糊精。SAE-CD环糊精特别有效。
适合的表面活性剂尤其包括磷脂，其包括例如胆碱磷酸或者磷脂酰胆碱，其中磷酸根基团进一步地用胆碱酯化、以及磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、卵磷脂。可以用作增溶剂的其他离子型表面活性剂是：例如，月桂基硫酸钠、鲸蜡基硬脂基硫酸钠、多库酯钠(或者钙或钾)、中链和长链脂肪酸。
通过与味道差的分子复合，SAE-CD可以用作掩味剂。例如，SAE-CD可以与本发明的组合物中的苦味或酸味活性物质复合，以较之未复合的活性物质而言降低药剂的苦味或酸味。因此，“改善味道”或者“掩味”指减少组合物或活性物质的苦味或酸味。活性物质本身的苦味或酸味可能不同。例如，已知奥洛他定具有比氮斯汀较少的苦味。本发明包括味道经掩蔽的实施方案，其中所述SAE-CD与较之其他活性物质具有较少的苦味或较少的酸味的活性物质复合。
在一些实施方案中，较之单独的活性成分或在现有制剂中的活性成分，本发明的方法、系统、装置和组合物与改善的活性成分的味道有关。在一些实施方案中，所述改善的味道与给药抗组胺药有关。在一些实施方案中，所述改善的味道与给药氮斯汀有关。可以测定SAE-CD掩蔽药物味道的 有效性，例如，按照实施例31测定，其详述了用于对包含SBE-β-CD和氮 斯汀的组合物进行电子舌研究的方法。
如果需要，所述组合物进一步包含除了水之外的水性液体载体。可以用于所述制剂中的适合的有机溶剂包括，例如乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆及其水性形式、本领域技术人员已知的其他溶剂、和它们的组合。
应理解用于药学制剂领域的化合物通常发挥多种功能和作用。因此，如果本文列举的化合物仅被提及一次或者被用于定义本文一个以上的术语，它的用途或作用不应理解为仅限于列举的用途或作用。
在存储之前，可以用惰性气体吹扫组合物以除去制剂中包含的基本上所有的氧气。根据预期的应用，一般本发明的制剂或组合物具有至少6个月的存储期限。
如果需要，包含SAE-CD的制剂可以配制为澄清的水溶液，其可以通过孔大小为0.45μm或更小的过滤器进行无菌过滤，并且在各种存储条件下其是稳定的且防腐的。因此，本发明提供包含本发明的溶液的经过滤灭菌的液体制剂，以及通过过滤器无菌过滤将本发明的溶液灭菌的方法。可以进行无菌过滤，同时溶解的皮质类固醇基本上无质量损失，即质量损失小于5％。
所述制剂可以在等于或高于5℃，等于或高于25℃，等于或高于35℃，等于或高于45℃，或者等于或高于50℃的温度下配制。液体制剂配制方法的具体实施方案包括以下哪些实施方案：其中1)所述方法进一步包括通过孔大小为0.1微米或更大的过滤介质将所述制剂过滤灭菌；2)通过辐射或者高压灭菌将所述液体制剂灭菌；和/或3)在贮存之前，用氮气或氩气或其他惰性的药学上可接受的气体吹扫所述雾化溶液以除去实质部分的溶于溶液和/或与溶液表面接触的氧气。
包含在本发明制剂内的活性物质可以以其药学上可接受的盐的形式存在。本文使用的“药学上可接受的盐”指所公开化合物的衍生物，其中根据需要通过使所述活性物质与酸或碱反应进行修饰以形成离子结合对。药学上可接受的盐的实例包括例如由无毒性的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒性盐或者季铵盐。适合的无毒性盐包括衍生自无机酸例 如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸以及本领域技术人员已知的其他酸的那些盐。从有机酸例如氨基酸、乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸，以及本领域技术人员已知的其他有机酸制备的盐。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法从包含碱性或酸性部分的母体活性物质合成。其他适合的盐的列表记载于Remington′s Pharmaceutical Sciences,第17版，Mack Publishing Company,Easton,PA,2005中，其相关公开援引加入本文。
本文中使用的短语“药学上可接受的”指在正确的医学判定范围内适用于接触人类和动物的组织，与合理的收益/风险比相称，无过分的毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的术语“患者”或“对象”指人类和非人类例如哺乳动物例如猫、狗、小鼠、豚鼠、马、牛和羊。
在按照实施例33进行的临床试验中显示了本发明的鼻用水性液体组合物在治疗季节性过敏性鼻炎(SAR)/结膜炎(SARC)中的用途和疗效。
达到目标疗效或峰值疗效的时间分别是给药剂量后活性物质在对象中达到目标疗效或峰值疗效所需的时间段。目标疗效或预期疗效的起效时间是给药组合物后在对象内第一次观察到开始目标疗效或预期疗效的时间点。
在一些实施方案中，与包含相同单位剂量的皮质类固醇并在基本相同的条件下(但不包含SAE-CD)给药的水性混悬液基制剂比较，本发明的组合物、方法和系统更快且更大程度地缓解非鼻部症状。在一些实施方案中，与水性混悬液基制剂相比较，所述组合物和系统更快地缓解鼻部症状。与水性混悬液基制剂相比较，本发明的组合物和系统还提供简化的生产、提高给药的剂量的一致性，并且改善口味掩蔽和气味掩蔽。在一些实施方案中，与不包含SAE-CD的水性混悬液基组合物、方法或系统相比较，本发明的组合物、方法和系统更强地和/或更快地发挥目标疗效或预期疗效和/ 或更快地达到目标疗效、预期疗效或峰值疗效。
在给药组合物后会观察到疗效。目标疗效或预期疗效的起效时间是在给药组合物后在对象中第一次观察到开始目标疗效或预期疗效的时间点。在一些实施方案中，所述目标疗效或预期疗效的起效时间通常发生在鼻部给药或眼部给药所述组合物后的0.1分钟至120分钟内、1分钟至90分钟内、1分钟至60分钟内、1分钟至30分钟内、1分钟至20分钟内、1分钟至15分钟内，或者1分钟至10分钟内。
在一些实施方案中，目标或者峰值疗效可能发生在给药后的几分钟至几小时内。在一些实施方案中，可能发生在鼻部给药或眼部给药所述组合物后的8至10小时，1至2天内，或者1至2周内，所述给药按照本文详述的给药方案进行。
在一些实施方案中，本发明的方法、系统、装置和组合物包含皮质类固醇和氮斯汀和SAE-CD的组合的溶液，其可用于治疗鼻部、非鼻部和眼部的症状。在一些实施方案中，所述症状是由于对象暴露于空气传播的过敏原所致的过敏性症状。
按照实施例34进行临床研究，以说明包含布地奈德、盐酸氮斯汀、CAPTISOL和缓冲剂的鼻用组合物的疗效与依次给药RHINOCORT AQUA(RA)和ASTELIN(AST)的比较。
在一些实施方案中，包含皮质类固醇、SAE-CD和抗组胺药的本发明的鼻用组合物、系统和方法提供的疗效(临床益处)接近于或者胜于由分开地且依次鼻部给药以下组合物而提供的疗效：a)包含相同单位剂量的皮质类固醇的水性混悬液组合物；和b)包含相同单位剂量的抗组胺药的水性组合物。在一些实施方案中，所述疗效是减缓鼻部、非鼻部和眼部的过敏性症状。在一些实施方案中，本发明的鼻用组合物、系统和方法改善了患有过敏病症例如SAR和/或SARC的对象的生活质量。
与皮质类固醇的混悬液基水性制剂相比较，本发明的组合物、方法和系统可以提供更好的疗效。所述更好的疗效可以是：1)更快或更好地缓解非鼻部症状(尤其是眼部症状)；2)更快速地发挥疗效；3)更快速地达到峰值疗效或目标疗效；4)更快地缓解鼻部症状；5)更快或更好地缓解鼻部症状；6)更快速地缓解非鼻部症状；7)提高生活质量，尤其是情绪状态或实际问题； 和/或8)减少皮质类固醇相关的副作用，例如鼻出血、干燥或灼痛。
在一些实施方案中，在相同单位剂量下并在基本相似的条件下，与皮质类固醇混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液更快地缓解症状或病症，例如过敏性症状或病症。在一些实施方案中，在相同单位剂量下并在基本相似的条件下，与皮质类固醇混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液提供的缓解速率高出约25％、约35％、约45％、约50％、约60％、或者约75％。在一些实施方案中，在相同单位剂量下并在基本相似的条件下，本发明的皮质类固醇溶液提供的缓解速率比皮质类固醇混悬液高约1.2倍、约1.5倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约4倍，或者约5倍。
在兔中按照实施例41进行体内研究，以比较布地奈德提供抗炎疗效或其他临床益处的能力。
在一些实施方案中，通过眼部给药本发明的方法、系统、装置和组合物的皮质类固醇溶液来治疗眼部症状，。在一些实施方案中，当通过眼部给药时，给药本发明的皮质类固醇溶液来治疗鼻部症状。
在一些实施方案中，在相同单位剂量下，当眼部给药时，与其他皮质类固醇溶液或混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液更快地减轻眼部和鼻部症状。在一些实施方案中，所述眼部症状是炎症。在一些实施方案中，当眼部给药时，与其他皮质类固醇溶液或混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液更快地减轻眼部炎症。在一些实施方案中，与其他皮质类固醇溶液或混悬液相比较，当眼部给药时，在相同单位剂量下，基于对象的使用直观模拟评分(TOSS-VAS)的总眼部症状评分(TOSS)，或者采用EEC模型的暴露于受控制的豚草花粉的患有过敏性结膜炎的对象的5分制评分，本发明的皮质类固醇溶液更快地缓解总眼部症状。在一些实施方案中，当眼部给药时，在相同单位剂量下，与其他皮质类固醇溶液或混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液更好地减轻TNSS。在一些实施方案中，当眼部给药时，在相同单位剂量下，与其他皮质类固醇溶液或混悬液相比较，本发明的皮质类固醇溶液在过敏性鼻炎的治疗中更快地发挥作用。在一些实施方案中，当眼部给药时，本发明的皮质类固醇溶液提供较小剂量的皮质类固醇而产生相当于或者高于由其他皮质类固醇溶液或混悬液在更高的单位剂量下所提供的疗效。在一些实施方案中，当眼部给药时，与由其他皮质 类固醇溶液或混悬液提供的单位剂量相比较，本发明的皮质类固醇溶液提供各独立单位剂量间的改善的剂量一致性。在一些实施方案中，本发明的皮质类固醇溶液比用于眼部给药的其他皮质类固醇溶液或混悬液更易于生产。在一些实施方案中，用于眼部给药的皮质类固醇溶液包含一种或多种其他活性成分，例如抗组胺药。在一些实施方案中，所述皮质类固醇溶液进一步包含氮斯汀。
当比较本发明的液体组合物的性能和混悬液基的组合物的性能时，假定使用相同给药装置、相同的单位剂量或总剂量，基本相同的给药方案，和/或基本相同的给药方法给药两种组合物。
本文所述的所有各种实施方案或备选方案都可以在任意的变体和所有变体中进行组合。以下实施例不应理解为穷举，而仅是例举本发明预期的许多实施方案中的几个实施方案。
实施例
实施例1
按照以下通用方法制备本发明的示例性制剂。
方法A
将环糊精溶于水(或缓冲剂)中形成包含已知浓度的环糊精的溶液。将该溶液与固体、悬浮液、凝胶、液体、糊状物或其他形式的活性物质混合，混合时，任选地同时加热以形成溶液。
方法B
将已知量的基本无水的环糊精与已知量的基本无水的活性物质混合。将液体加入此混合物形成混悬液、凝胶、溶液、糖浆或糊状物，混合时，任选地同时加热并且任选地存在一种或多种其他赋形剂以形成溶液。
方法C
将已知量的基本无水的环糊精加至包含已知量的活性物质的混悬液、凝胶、溶液、糖浆物或糊状物中，混合时，任选地同时加热并且任选地存 在一种或多种其他赋形剂以形成溶液。
该实施例的方法可以通过将湿润剂加入所述组合物而加以改进，以促进皮质类固醇的溶解和随后的皮质类固醇的包合复合。表面活性剂、皂、洗涤剂或者乳化剂可以用作湿润剂。
方法D
向包含已知浓度或已知量的SAE-CD、水性液体载体和任选的一种或多种其他赋形剂的溶液中，基于在存在SAE-CD的情况下在如本文测定的皮质类固醇的饱和溶解度时的SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比，加入摩尔过量的皮质类固醇。例如，加入5％、10％、15％、20％、25％、30％或者更多摩尔过量的皮质类固醇。混合这些成分直至平衡(即在1小时的时间段内布地奈德的浓度仅有较小变化的阶段)。然后，除去过量的皮质类固醇，得到本发明的目标溶液。
将固体形式的或者水性液体载体中的混悬液形式的布地奈德加至包含SAE-CD的溶液中，所述水性液体载体可以是水、缓冲剂、水性醇、水性有机溶剂或其组合。所述醇和有机溶剂为药学上可接受的级别，例如乙醇、丙二醇和本文所述的其他醇和有机溶剂。
方法E
研磨SAE-CD和皮质类固醇以形成混合物。然后，将水性液体载体加入此混合物，形成本发明的目标溶液。
所述研磨可以无水地进行，或者在存在湿气、水、缓冲剂、醇、表面活性剂、有机溶剂、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、或其组合的情况下进行。
方法F
其中的任何方法在加热下进行，例如在至少40℃的温度下进行。
方法G
其中的任何方法在冷却下进行，例如在小于20℃或者小于10℃或者小于5℃的温度下进行。
方法H
其中的任何方法在存在高剪切力混合的情况下进行，例如使用超声处理器、窄刻度(narrow gauge)注射器、混合器/匀浆器(POLYTRON，获自KINEMATICA,欧洲；FLUKO,上海，中国；ULTIMAGRAL，获自GEA Niro,Inc.,Columbia,MD)，转子定子混合器，或者锯齿形混合器。
方法I
其中的任何方法都在减压下进行。
方法J
可以通过用水、缓冲剂或其他水性液体载体稀释浓缩的皮质类固醇溶液来制备水性皮质类固醇溶液。
实施例2
如下测定包含SBE7-β-CD和布地奈德的雾化的溶液的MMD。
制备了三种不同环糊精的不同浓度的安慰剂溶液。将2mL所述溶液加入Pari LCPlus雾化器的杯中，其由Pari Proneb Ultra压缩机提供空气。使用Malvern MastersizerS激光散射仪测定释放的液滴的粒径。
实施例3
通过周期性地取自贮存液体的等分试样的HPLC色谱，测定了包含SAE-CD的水溶液中的皮质类固醇的含量。
通过将不同份的0.01M柠檬酸与0.02M Na2HPO4混合，制备pH为4、5、6、7或8的柠檬酸盐-磷酸盐(McIlvaines)缓冲溶液。这些储备溶液包含5重量/重量％CAPTISOL。将大约250μg/mL布地奈德溶于各缓冲溶液中。这些溶液的等分试样在40℃、50℃和60℃下贮备。对照样品在5℃下贮存，但在此未报告。在初始和贮存1个、2个和3个月后，对这些样品进行HPLC分析。
HPLC条件包括：
仪器： PE系列200
柱： Phenomenex Luna C18(2)4.6x150mm 3um
流动相： 58％磷酸盐缓冲液pH 3.4/39.5％ACN/2.5％MeOH
流动相程序： 100％A(等度)
波长 240
流速： 0.6mL/分钟
标准范围： 7种标准-1至500μg/mL
实施例4
使用椎板式粘度计测定包含SAE-CD的水溶液的粘度。
使用Brookfield Programmable DV-III+流变仪、CPE-40锥和CPE 40Y板(Brookfield Engineering Laboratories,Middleboro,MA)，在1、2、3、5和10rpm下测量0.5mL样品。在各测量之前，切变样品约5转。这使得能够测得样品的准确流变特性。使用由电控制的恒温循环水浴(Model,8001,Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)供水的双层粘度计锥，使所有样品的温度平衡至25+/-1摄氏度。使用硅油校准标准，用5和50厘泊校准粘度计。在5或者更高的转速下进行粘度测定，以寻求剪切稀化行为(粘度随切变速率增高而降低)。更高的转速致使切变速率增高。
实施例5
按照以下通用方法测定雾化器输出速率随着SAE-CD浓度的变化。
使用具有Pari ProNeb Ultra Air Compressor的Pari LC Plus雾化器(最小雾化器体积＝2mL，最大雾化器体机＝8mL)测试对于包含43％、21.5％、10.75％和5.15重量/重量％SBE7-β-CD的溶液的雾化器输出。通过重量分析法估算释放的样品的百分比。在雾化完成之前和之后称量雾化器杯。雾化时间定义为自启动雾化器至第一次喷雾时间的持续时间。通过将释放量％除以雾化时间计算雾化器输出速率。
实施例6
包含布地奈德的溶液的制备。
制备了包含3mM柠檬酸盐缓冲液和82mM NaCl的pH 4.45的缓冲溶液。将～12.5克CAPTISOL置于250mL容量瓶中。将～62.5mg布地奈德置于同一瓶中。用3mM柠檬酸盐缓冲液/82mM NaCl溶液定容。在涡旋器上将此瓶充分混合10分钟并且超声处理10分钟。用磁搅拌器搅拌此瓶，持续整个周末。～62小时后停止搅拌，并且再次涡旋混合和超声处理此瓶各10分钟。通过0.22μm Durapore Millex-GV Millipore注射器滤器元件过滤此溶液。弃去最初的几滴后，将剩余的溶液过滤入带有Teflon衬垫的螺纹盖的琥珀色玻璃罐中。样品浓度为～237μg/mL。
实施例7
包含布地奈德的溶液的制备。
将大约5克CAPTISOL置于100mL容量瓶中。将～26.3mg布地奈德置于同一瓶中。用3mM柠檬酸盐缓冲液/82mM NaCl溶液定容。在涡旋器上将此混合物充分混合10分钟，然后超声处理10分钟。用磁搅拌器将此混合物搅拌过夜。～16小时后停止搅拌，并且再次将此瓶涡旋混合与超声处理各10分钟。通过0.22μm Durapore Millex-GV Millipore注射器滤器元件过滤此溶液。弃去最初的5滴，将剩余溶液过滤入带有Teflon衬垫的螺纹盖的琥珀色玻璃罐中。经分析样品为233μg布地奈德/mL。
实施例8
包含布地奈德的溶液的制备。
除了使用12.5g CAPTISOL、62.5mg布地奈德和约250mL缓冲液之外，仿效实施例7的方法。加入足量的EDTA二钠以配制EDTA浓度为约0.01或0.05重量/体积％EDTA的溶液。
实施例9
由PULMICORT RESPULES混悬液制备的包含SAE-CD和布地奈德的溶液的制备。
方法A.
向一个或多个Pulmicort Respules(名义上2mL混悬液)的容器的内容物 中加入每mLRespule约50mg(校正水含量)的CAPTISOL，然后充分混合或充分振荡若干分钟。静置约30分钟至若干小时之后，将此溶液原样用于体外表征。除了布地奈德和水之外，按照标签，PULMICORT RESPULE(混悬液)还包含以下无活性成分：柠檬酸、柠檬酸钠、氯化钠、EDTA二钠和聚山梨醇酯80。
方法B.
将约200mg量的CAPTISOL(校正水含量)称量加入2-打兰琥珀色小瓶中。通过轻缓地挤压可变形的塑料容器，将两个Pulmicort Respules容器(0.5mg/2mL,Lot#308016Feb05)的内容物全部加入包含经称重的量的CAPTISOL的各小瓶中，直至最后一滴。事前旋转Respules以使布地奈德颗粒再悬浮。给这些小瓶加螺纹盖，通过涡旋充分混合，然后用铝箔包裹。在使用前可以将此物质冷藏保存。
按照任何这些方法制备的液体组合物都可以用于任何已知的给药装置。通过将混悬液转化为液体，观察到在布地奈德(皮质类固醇)给药方面的改善。
实施例10
可以如下详述制备如本发明所述的其他溶液。
·用pH 4.5的经盐水处理的柠檬酸盐缓冲液(4mM，包含109mM氯化钠)以1比4的比例稀释浓缩物A，至包含5重量/体积％CAPTISOL(在无水的基础上)。通过0.22μm MilliporeDurapore Millex-GV注射器滤器元件过滤稀释的浓缩物。通过HPLC测定过滤的溶液，然后按照需要加入补充的布地奈德以得到约250μg/mL(±<5％)的溶液最终浓度。
·用pH 4.5的经盐水处理的柠檬酸盐缓冲液(4mM，包含109mM氯化钠)以1比4的比例稀释浓缩物B，至包含5重量/体积％CAPTISOL(在无水的基础上)。通过0.22μm MilliporeDurapore Millex-GV注射器滤器元件过滤稀释的浓缩物。通过HPLC测定过滤的溶液，然后按照需要用pH 4.5经盐水处理的柠檬酸盐缓冲液(3mM，包含82mM氯化钠，包含5重量/体积％CAPTISOL)进一步稀释以得到250μg/mL(±<5％)的最终溶液浓度。该技术利用用于饱和此溶液的过量的固体布地奈德。
实施例11
通过目测或仪器测定溶液的澄清度。澄清的溶液至少是通过裸眼目测为澄清的。
实施例12
以下方法用于测定由雾化器释放的雾化组合物的性能。
在开始各实验之前，通过容量移液器将2mL测试CD溶液或者Pulmicort混悬液准确地移液至干净的雾化器杯中。按照制造商的说明书安装测试雾化器并加入测试溶液或混悬液。将喷口末端置于自MALVERN MASTERSIZER的平台至雾化器喷口尖的中点约18cm高度处。将真空源置于喷口对面约6cm远处用来在测定尺寸后清除气溶胶。喷口和检测器之间的距离约为8cm。使喷口的中心与激光束齐平(或者根据各雾化器的独特设计适当调整)。当雾化器运转时，激光穿过喷出的云的中心。雾化15秒手动开始测量。当光束昏暗度(obscuration)达到10％开始采集数据并且计算15,000次扫描(30秒)的平均值。使用“Standard-Wet”模型，将在检测环上 的散射光强度数据模型化。在测量期间由于相对湿度低，为避免光束转向而切断通路1和2。测得定义液滴的体积直径的10、50(体积中数)、和90％累积筛下(undersize)体积。(Dv10是10％的物质的体积低于该尺寸的尺寸，Dv50是50％的物质的体积低于该尺寸的尺寸，Dv90是90％的物质的体积低于该尺寸的尺寸。
可以对MALVERN SPRAYTEC稍作改进而实施上述方法来测定由雾化器释放的液滴的颗粒大小。
实施例13
配制了两种不同pH(4和6)的包含和不含SBE7-β-CD的布地奈德溶液，并在两种不同温度(60℃和80℃)下贮存。通过混合不同份的50mM柠檬酸和50mM柠檬酸三钠(二水合物)溶液，制备各pH值的柠檬酸盐缓冲液(50mM)。为了使在不含SBE7-β-CD的缓冲液中布地奈德的浓度足以能够进行准确测量，首先将布地奈德溶于100％乙醇。然后在搅拌下，将乙醇/布地奈德溶液的等分试样滴加入各缓冲溶液。布地奈德的理论浓度为100μg/mL且在各缓冲液中最终乙醇含量为5％。涉及布地奈德的所有溶液的制备和步骤均在暗室中在红光下进行。振荡溶液24小时后，通过Millipore Millex-GV 0.22μm注射器滤器过滤这两种缓冲溶液以除去已从溶液沉淀的任何固体(未观察到显著量)。布地奈德的终浓度为约50μg/mL。将pH 4和pH 6的溶液都分成两份，然后向其中一份中加入固体SBE7-β-CD来产生各pH值的包含和不含1重量/体积％SBE7-β-CD的溶液。将各溶液等分入单独的琥珀色小瓶中。然后将它们置于60℃和80℃的烘箱中。从烘箱中取出样品小瓶，然后在0、96、164和288小时时进行HPLC分析。HPLC分析条件概括如下。
柱色谱条件
(根据Hou,S.,Hindle,M.,和Byron,P.R.A.Stability-Indicating HPLC AssayMethod for Budesonide.Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2001；24:371-380修改)
仪器： PE系列200
柱： Phenomenex Luna C18(2)4.6x150mm 3um
流动相： 58％磷酸盐缓冲液pH 3.4/39.5％ACN/2.5％MeOH
流动相程序： 100％A(等度)
波长 240nm
流速： 0.6mL/分钟
标准范围： 7种标准-1至500μg/mL
实施例14
包含SAE-CD(10重量％)、布地奈德(500μg/mL)和盐酸氮斯汀(0.2重量％)的溶液的制备。
将CAPTISOL(2.37g)称量加入琥珀色小瓶中。将盐酸氮斯汀(43.8mg)称量加入同一小瓶中。充分混合PULMICORT NEBUAMPs(10)1分钟。将各NEBUAMP的内容物分配入包含CAPTISOL和氮斯汀的琥珀色小瓶中，并通过涡旋混合、振荡、超声处理和在滚筒混合器上混合过夜而混合，使其平衡。所得溶液是澄清的。
实施例15
如下测定实施例14的组合物的温度稳定性。
将实施例14的溶液分入小瓶中，分组，并在25℃、40℃或60℃下贮存。在5℃下贮存对照样品。将样品贮存10天，并在第0、3和10天取出两个小瓶用于分析。通过从各小瓶取出1等分量，用800μL的流动相(参见下文)稀释200μL，制备测试样品，按照EuropeanPharmacopeia,Monograph 1633E关于“盐酸氮斯汀”的内容(5.0版，修订于01/2005)，通过HPLC测定样品。
实施例16
如下测定包含SAE-CD、氮斯汀和缓冲液的水性液体组合物的pH和温度稳定性。
制备含有和不含有CAPTISOL(1.75重量％)的包含氮斯汀HCl(0.5mg/mL)的水溶液。制备储备柠檬酸盐溶液(柠檬酸钠(3mM)和柠檬酸溶 液(3mM)；各500mL)。合并柠檬酸盐溶液，并且滴定以配制pH为4、5或6的储备缓冲溶液(各溶液至少150mL)。制备盐酸氮斯汀(5mg/mL)在水中的储备溶液。通过在储备缓冲溶液中混合CAPTISOL(1.4g)和氮斯汀的储备溶液(7.5mL)，制备包含CAPTISOL、氮斯汀和缓冲液的测试溶液(对各种不同pH，定容至75mL的终体积)。通过混合氮斯汀的储备溶液(7.5mL)和储备缓冲溶液(67.5mL，或者定容至75mL的终体积)，制备包含氮斯汀和缓冲液的测试溶液。如下制备6种测试溶液：1)pH 4-仅氮斯汀；2)pH 4-氮斯汀+CAPTISOL；3)pH 5-仅氮斯汀；4)pH5--氮斯汀+CAPTISOL；5)pH 6-仅氮斯汀；6)pH 6--氮斯汀+CAPTISOL。在25℃、40℃和60℃下，将若干份的各测试溶液贮存16周。在第0、1、2、4、8、12和16周，取测试溶液的等分试样。如本文所述，通过HPLC测定等分试样。在5℃下贮存各测试溶液的对照样品以提供参照点。
实施例17
按照以下步骤制备包装在各种多剂量体积定剂量泵式喷雾装置中的示例性的本发明的组合物，其包含指定量的以下成分。
配制包含特定浓度的成分的组合物，并将其包装入多剂量定体积泵式喷雾装置中。所述组合物任选地包含浓度为约1mg/mL的山梨酸钾和/或浓度为约0.005％聚山梨醇酯80。各包装包含约120剂量加过填充量的组合物。对于特定的喷雾体积，适合的包装包括：
1.50μL喷雾体积：9mL组合物在10mL瓶中；例如20242 02 001诊断6/8琥珀色玻璃型1 400 20口径(neck finish)瓶，其配有具有50μL剂量体积的鼻喷泵，20/400螺纹盖，和42.0mm长度的汲取管；
2.70μL喷雾体积：13mL组合物在15mL琥珀色玻璃瓶中；
3.100μL喷雾体积：17mL组合物在20mL琥珀色玻璃小瓶中；
4.137μL喷雾体积：24mL组合物在24mL琥珀色玻璃小瓶中。
实施例18
对比评价SAE-CD的各种形式对皮质类固醇衍生物的增容作用。
评价了二丙酸倍氯米松(BDP)、倍氯米松17-单丙酸酯(B17P)、倍氯米松21-单丙酸酯(B21P)和倍氯米松(未酯化的)在包含CAPTISOL和各种SBEnγ-CD的溶液中的溶解度。BDP、B17P和B21P得自Hovione。倍氯米松得自Spectrum Chemicals。CAPTISOL、SBE(3.4)γ-CD、SBE(5.23)γ-CD和SBE(6.1)γ-CD由CyDex,Inc.(Lenexa,KS)提供。γ-CD得自WackerChemical Co.SBE(5.24)γ-CD，SBE(7.5)γ-CD由University of Kansas提供。
制备了各选定CD的0.04M溶液。倍氯米松的各形式需要2mL CD溶液，因此，一式两份地(N＝2)在20或25mL容量瓶中制备0.04M溶液。下表说明在考虑各CD中的水含量后使用的各CD的量。
CD MW(g/摩尔) CD mg(体积)
SBE(6.7)β-CD 2194.6 2297.0(25mL)
γ-CD 1297 1433.0(25mL)
SBE(3.4)γ-CD 1834.9 1891.6(25mL)
SBE(5.24)γ-CD 2119.5 1745.7(20mL)
SBE(6.1)γ-CD 2261.9 1866.8(20mL)
SBE(7.5)γ-CD 2483.3 2560.0(25mL)
将多于预期溶解度的量的倍氯米松形式直接称量加入带有Teflon衬垫螺纹盖的2-打兰小瓶中。这些量通常提供约6mg/mL固体。然后各小瓶得到2mL适合的CD溶液。将这些小瓶涡旋混合并且超声处理约10分钟以帮助液体润湿固体。然后将这些小瓶包入铝箔以避光，并且将其置于实验室振荡器上以进行平衡。定期目测检查这些小瓶以确保这些固体充分地被润湿并且与液体接触。对于所有样品，取样的时间点在24小时，仅对BDP在72小时取样。
制备0.04、0.08和0.1M的SBE(6.1)γ-CD溶液，并且制备仅0.04和0.08M的SBE(5.23)γ-CD溶液。将多于预期溶解度的量的二丙酸倍氯米松直接称量加入带有teflon衬垫螺纹盖的2-打兰小瓶中。这些量通常提供约2 mg/mL固体。然后各小瓶得到2mL适合的CD溶液(N＝1)。将这些小瓶涡旋混合并且超声处理约10分钟以帮助用液体润湿固体。然后将这些小瓶包入铝箔以避光，并且将其置于实验室振荡器上平衡5天。
制备0.01和0.02M的γ-CD溶液。将多于预期溶解度的量的二丙酸倍氯米松直接称量加入带有teflon衬垫螺纹盖的2-打兰小瓶中。这些量通常提供约2mg/mL固体。然后各小瓶得到2mLγ-CD溶液(N＝2)。还使用HPLC级水替代CD制备溶液以测量BDP的固有溶解度。将这些样品包入铝箔，并置于实验室振荡器上5天。
对于各阶段，在平衡时间末离心这些小瓶，然后除去1mL上清液。然后使用Durapore PVDF 0.22μm注射过滤器(弃去前几滴)过滤除去的上清液，并用流动相稀释至标准曲线内的适当浓度。然后通过HPLC分析这些样品以测定溶解的皮质类固醇的浓度。数据详述如下。
调查研究表明：在存在SBE(3.4)γ-CD(0.04M)的情况下，倍氯米松的所有形式均达到或者接近它们的最大溶解度。在酯化的倍氯米松形式中，B17P(即BDP的活性代谢物)在任何衍生化的CD中具有最高溶解度。这些结果表明较之单独的CAPTISOL或γ-CD，SBE-γ-CD更好地与二丙酸倍氯米松复合。在评价的SAE-CD衍生物中，使BDP的溶解度增加最多的SBEγ-CD的最佳取代度是DS＝3.4，并且随着取代度增加，溶解度几乎线性地降低。对于24hr和5天的平衡时间而且都是如此。就用SAE-CD使BDP增溶而言：SBE(3.4)γ-CD>SBE(5.2)γ-CD>SBE(6.1)γ-CD>SBE(7.5)γ-CD>γ-CD>CAPTISOL(SBE7-β-CD)。数据概括于图5中。因此，已确定：SAE-γ-CD环糊精衍生物出人意料地比SAE-β-CD衍生物更好地增溶皮质类固醇。基于SAE-γ-CD的制剂适合用于本发明的组合物中。
实施例19
在存在SAE-CD和盐酸氮斯汀的情况下的布地奈德的相溶解度的测定。
制备柠檬酸盐缓冲液(3mM,pH 4.5)的储备溶液。通过混合适量的CAPTISOL和缓冲液储备溶液，制备具有不同浓度CAPTISOL(10mM、20mM、30mM和40mM)的CAPTISOL在缓冲液中的储备溶液。用CAPTISOL在缓冲液中的储备溶液制备包含1mg/mL、1.37mg/mL、1.96mg/mL或2.74mg/mL氮斯汀HCl的氮斯汀HCl/CAPTISOL/缓冲液的储备溶液。将布地奈德(浓度2mg/mL)加入氮斯汀HCl/CAPTISOL/缓冲液的各种储备溶液中，混合，然后在环境温度下平衡4天。通过过滤除去仍混悬于溶液中的任何布地奈德，并且如本文所述，通过HPLC测量各溶液中布地奈德的浓度。所得结果示于图11A中。
用10mM、15mM和20mM的SBE-γ-CD溶液和仅一种浓度的氮斯汀HCl(2.74mg/mL)重复上述步骤。数据概括于图11B中。
实施例20
按照下述步骤制备包装在各种多剂量体积定剂量泵式喷雾装置和雾化器中的示例性的本发明的组合物，其包含指定量的以下成分。
为了制备上述制剂，用SBE(6.1)γ-CD和pH约4.5的柠檬酸盐缓冲液溶解糠酸莫米松和奥洛他定HCl。可能需要在惰性气氛下充分混合并超声处理1天或多天以使其完全溶解。如果在测定溶液后，确定活性成分低于需要的目标值，可以将更多的活性成分加入溶液，并继续搅拌。若经分析确定两种药物都已完全溶解于CD溶液中，使用0.22μm PVDF滤器过滤产品。然后在惰性气氛下将所述溶液分配入配有适合的泵式喷雾器的无防腐剂的多剂量容器中，或者装入吹-填充-密封LDPE容器，以用于在适合的雾化器中使用或作为滴剂使用。任选地，组合物可以包含浓度为约1mg/mL的山梨酸钾和/或浓度为约0.005％的聚山梨醇酯80，并且装入适合的多剂量容器中，并配有适合的定剂量泵式喷雾装置。
各包装包含约120剂量加如本文定义的过填充。对于特定的喷雾体积，适合的包装包括：
1.50μL喷雾体积：9mL组合物在10mL瓶中；例如20242 02 001诊断6/8琥珀色玻璃型1 400 20口径瓶，其配有具有50μL剂量体积的鼻喷泵，20/400螺纹盖和42.0mm长的汲取管；
2.70μL喷雾体积：13mL组合物在15mL琥珀色玻璃瓶中；
3.100μL喷雾体积：17mL组合物在20mL琥珀色玻璃小瓶中；
4.200μL安瓿：单次吹-填充-密封LDPE(或用于雾化的相似物质安瓿)；
5.5000μL安瓿：单次吹-填充-密封LDPE(或用于雾化的相似物质安瓿)。
实施例21
用包含布地奈德、水性液体载体和SAE-CD的溶液评价AERONEB GO雾化器对比RAINDROP雾化器。
AERONEB GO雾化器(AEROGEN Inc.,Mountainview,California)详述于Power等人的美国授权前公布2005-011514号(提交于2004年4月27日的申请USSN 10/833,932)、Aerogen,Inc.等的PCT国际公布WO 2005/009323号(提交于2004年7月6日的PCT申请PCT/US2004/021268号)，和欧洲申请EP 16426276号中，由此将其全部公开援引加入本文。
RAINDROP雾化器可获自Nellcor(Tyco Healthcare)。
按照实施例28制备用于本研究的本发明的溶液。
按照实施例26，使用级联冲击器，测定雾化的溶液的液滴大小分布的特征。
按照实施例27，测定包含本发明的液体的雾化器的总药物输出和药物输出速率。
实施例22
用包含布地奈德、水性液体载体和SAE-CD的溶液评价美国专利6,962,151号的脉冲膜雾化器。经Pari Electronic雾化器产生的Tc99m-DTPA标记的CAPTISOL-ENABLED布地奈德气溶胶的惰性撞击特征。
详述于美国专利6,962,151号的雾化器，也描述于2000年10月27日提交的PCT国际申请PCT/US00/29541号，和2005年11月7日提交的美 国申请序列号11/269,783中。
通过标准体外惰性撞击测试，使用Andersen级联冲击器(ACI)进行气溶胶表征。将二乙烯三胺五乙酸(DTPA,GE Healthcare)形式的锝-99m(99mTc)加入CAPTISOL-ENABLED布地奈德鼻用溶液(CEBUD)。在早期临床试验过程中，确认了在CEBUD配制物中99mTc-DTPA用作布地奈德的替代物的适用性。如下所述制备用于测试的布地奈德溶液制剂。计算得出在测试当天应将约10MBq 99mTc加入布地奈德制剂(11.05g)，从而为体外显像提供足够活性。
使用了2个Pari电子震动膜雾化器。在此电子雾化器的核心是带有数千个激光钻孔的不锈钢膜。激光钻孔使得能够灵活地修改微粒大小，确保再现性，并保持高输出速率和更小的微粒。多孔膜以共振“弯曲”模式高频震动，由此产生高微粒输出速率。雾化器提供快速的药物释放、疗效、理想的微粒大小、低残余量，以及与药物制剂匹配的最佳性能(参见Rajiv Dhand,Respiratory Care 2002；(12):1406–1416)。装入约0.5mL药物溶液，随后在3个不同情况下经各雾化器给药。用装置1进行1、3和5轮运行，并用装置2进行2、4和6轮运行。
给药前
在各情况下，在给药剂量之前，在双机头γ相机的机头I(Axis,Philips MedicalSystems)上，对已填充的雾化器显像60秒。另外，在加入布地奈德制剂之前和之后称量雾化器。
惰性撞击测试
将雾化器置于ACI的USP(United States Pharmacopoeia)入口，并使用真空泵以28.3L/min的流速流经冲击器。在启动电子雾化器之前开始流经冲击器。为了测量剂量释放的持续时间，使用秒表。
ACI测试条件与在早期临床研究过程中用于评价Pari LC Plus喷气雾化器的那些条件相同。
沉积后，从ACI除去USP喉并显像120秒。从碰撞器移除收集盘并将其置于γ相机的机头I上并显像120秒。随后洗涤盘并在进行进一步的撞 击测试之前将盘干燥。
给药后
在各情况下，在剂量给药后记录雾化器的重量。如下所述显像雾化器。
图像处理
使用矩形ROI显像雾化器前剂量。然后将此ROI再应用于显像给药后的雾化器。
矩形ROI也应用于USP入口显像。
围绕收集盘0划环形ROI，复制，然后围绕盘1划线。对盘2-7和过滤器重复此过程。此外，划出矩形ROI以评价背景计数。对于背景活性校正原始计数，并且调节为每分钟的计数(cpm)。
从细颗粒分数(FPF)即粒径<5.8μm的喷射剂量％、质量中值空气动力学直径(MMAD)、几何标准偏差(GSD)和雾化给药时间方面，在表中表征气溶胶的性能。
CEBUD的制备
将5个Pulmicort Respules(1mg/mL)喷出的内容物合并。对于每个使用的Respule，将CAPTISOL(干重165mg)加入所述商品混悬液的合并的内容物中，以提供浓度为约7.5重量/体积％的CAPTISOL。
将此混合物短暂地涡旋混合以分散并溶解CAPTISOL。然后将其置于滚动床混合器上，并混合2至4小时或若干小时。使用平衡的混合物的等分试样，以回收保留在原Respule容器中的任何布地奈德，然后再合并。进一步在滚动床混合器上将此混合物平衡过夜(～20小时)。经目测检查所有混悬的固体均已溶解后，加入所需体积的99m Tc-D5PA/盐水溶液(由Medical Physical Department,UHW提供)。因此，将约180μl放射标记的溶液加入CAPTISOL-ENABLED布地奈德鼻用溶液，并短暂地涡旋混合。
实施例23
用SAE-CD溶解皮质类固醇的相溶解度曲线的测定。
通过经如下平衡过滤或离心的皮质类固醇溶液的等分试样的HPLC色谱测定包含SAECD的皮质类固醇溶液的溶解度。
通过将SAE-CD的无水固体(以提供0.04摩尔)和过量的类固醇药物(6mg/mL)一起称量加入具螺纹盖的小瓶中而制备SAE-CD/类固醇溶液。将一体积的水等分入各小瓶(各类固醇的独立小瓶)。通过在不存在CD的情况下称量过量的类固醇(6mg/mL)并且加入一体积的水，测定固有溶解度。给小瓶加盖、首先涡旋混合并超声处理。然后将小瓶置于滚动混合器上(型号：SRT2；生产商：Stuart Scientific；序列号：R000100052)或振荡器/混合器(型号：LabQuake；生产商：Barnstead/Thermolyne；序列号：1104010438202)。然后将更过量的固体类固醇(多至10mg/mL)加入至任何小瓶中，其中液体内容物澄清过夜(例如泼尼松龙、氢化可的松和泼尼松)。在滚筒或振荡器上滚动并混合样品72小时。在平衡期间的不同时间，再次涡旋混合或者短暂地超声处理(多至30分钟)样品。在指定的平衡时间后，除了二丙酸倍氯米松的固有溶解度样品(该样品经离心并将上清液转移至干净小瓶中)之外，将样品过滤入(0.22μm,25mm,Duropore–PVDF,生产商：Millipore)干净小瓶中。通过常规的HPLC方法分析样品。结果详述如下。
通过α-环糊精改善的选定的类固醇的溶解度
通过γ-环糊精改善的选定的类固醇的溶解度
按照此实施例或者实施例18测定的相溶解度数据可以用于测定将皮质类固醇溶解于水性介质中所需的SAE-CD与皮质类固醇的摩尔比。下表详述了相关的摩尔比数据。
*该值在实施例18或者此实施例详述的条件下，在存在SAE-CD的情况下测定。
实施例24
按照下述步骤制备包装在各种多剂量体积定剂量泵式喷雾装置中的示例性本发明的组合物，其包含指定量的以下成分。
为了配制上述制剂，使用SBEγ-CD和pH约4.5至5的柠檬酸盐缓冲液溶解丙酸氟替卡松和西替利嗪HCl。可能需要在惰性气氛下充分混合并且超声处理一天或多天以实现完全溶解。如果在测定溶液后，确定活性成分低于需要的目标值，则可以向溶液中加入更多的活性成分，并继续搅拌。若经分析确定两种药物均已完全地溶解于CD溶液中，使用0.22μmPVDF滤器过滤产品。然后在惰性气氛下将溶液分配入配有适合的泵式喷雾器的无防腐剂的多剂量容器中，或者装入吹-填充-密封LDPE容器中，以用于在适合的雾化器中使用，或者作为滴剂使用。任选地，组合物可以包含浓度为约1mg/mL的山梨酸钾和/或浓度为约0.005％的聚山梨醇酯80，并且装入适合的多剂量容器中，并配有适合的定量泵式喷雾装置。
适合的包装详述于实施例20中。所述包装可以是在无防腐剂的泵式喷 雾器系统例如Pfeiffer的Advanced Preservative Free系统或者Valois的Freepod中，或者在单次用泵式喷雾装置例如Pfeiffer Bidose System或者Unitdose System中。对于雾化的溶液，可以使用Kurve ViaNaseTM或者其他相当的鼻用雾化装置。
实施例25
如下制备包含皮质类固醇和抗真菌剂的组合物。
按指定的数量合并以下成分。
*在处理期间通过冷冻干燥或喷雾干燥或其他适合的干燥技术除去水以形成粉末状组合物。因此，在即将使用之前复溶其内容物。
实施例26
如下配制包含皮质类固醇和抗微生物剂的组合物。
方法A.
为了配制上述制剂，用Captisol和约pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液溶解布地奈德和阿奇霉素。可能需要在惰性气氛下充分混合并且超声处理一天或多天以实现完全溶解。如果在测定溶液后，确定活性成分低于需要的目标值，则可以向溶液中加入更多的活性成分，并且继续搅拌。若经分析确认两种药物均已完全溶于CD溶液中时，使用0.22μm PVDF滤器过滤产品。然后可以在惰性气氛下将溶液分配入配有适合的泵式喷雾器的无防腐剂多剂量容器中，或者装入吹-填充-密封LDPE容器，以用于在适合的雾化器中使用，或者作为滴剂使用。任选地，组合物可以包含浓度为约1mg/mL的山梨酸钾和/或浓度为约0.005％的聚山梨醇酯80，并且装入适合的多剂量容器，并且配有适合的定量泵式喷雾器装置。适合的包装详述于实施例24中。
方法B.
*在处理期间通过冷冻干燥或喷雾干燥或其他适合的干燥技术除去水来制备粉末状组合物。因此，在即将使用之前复溶其内容物。
实施例27
可以如下制备布地奈德和氮斯汀的粉状组合物。
以指定量合并以下成分来制备活性组合物。
*在处理期间通过冷冻干燥或喷雾干燥或其他适合的技术除去水。如果需要，可以调节用于所述加工方法的浓度以帮助实现预期的粒径。
使用充分搅拌的方法，使布地奈德和氮斯汀HCL溶于Captisol和柠檬酸盐缓冲液(约pH 4.5)。在加工和包装期间，使用惰性气氛进一步保护液体产物。此外，可以用氮气搅拌加工中使用的水以减少氧气。当两种药物均溶解时，使用会产生稳定的均一的块的适合方法将此溶液冻干。然后将冻干产品分级以得到Dv(50)在10–100μm之间或者为约65μm的平均粒径的产品作为活性组合物。
可以将所述活性组合物与膨胀剂混合来制备粉末制剂，用于使用能够释放和鼻部给药所述粉末的给药装置给药。所述粉末制剂可以按照下表配制。
可以使用以下方法。将膨胀剂例如适合于吸入的乳糖与经分级的冻干产品干法混合，以提供单位剂量粉末鼻喷剂例如Monopowder(Valois)或DirectHalerTM(DirectHaler)所需的20至50mg的总给药量。
实施例28
包含SAE-CD和布地奈德，任选地包含Tween的液体制剂的制备。
在血清小瓶中将3mM pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液加至2克CAPTISOL和25mg布地奈德中使终体积为10mL。通过涡旋混合与超声处理将此混悬液充分混合。此外，在3mM柠檬酸盐缓冲液中制备不含有布地奈德的CAPTISOL的20％储备溶液。将这些混合物和缓冲液一起密封在独立的小瓶中，并采用保持在121℃下的20分钟循环进行高压灭菌。对澄清的布地奈德溶液的HPLC分析表明其浓度为2100μg/mL。使用20％CAPTISOL储备溶液将样品稀释至2000μg/mL。任选地用等体积的3mM柠檬酸盐缓冲液将上述所得溶液中的一部分稀释。HPLC分析表明终浓度为990μg布 地奈德/mL。
可以如下将Tween加入上述溶液。用高压灭菌的仅含缓冲剂的溶液制备0.02％Tween的溶液以形成Tween储备溶液，其用作上述溶液的稀释剂。按照重量稀释10％CAPTISOL/1mg/mL布地奈德。将约9克20％captsiol/2000μg/mL与～9克高压灭菌的仅含缓冲剂的溶液或高压灭菌的缓冲液/0.02％Tween溶液混合。将这些溶液充分混合、过滤并通过HPLC再分析。
测得上述制剂的布地奈德浓度，无Tween的溶液为986μg/mL，而含Tween的溶液为962μg/mL。
这些溶液可以用任何雾化器雾化；但是，使用AERx雾化器，可以采用50μl的初始样品体积。使用雾化器给药该溶液使得可以通过喷雾法在一吸间(对象的单次深吸气)向对象给药治疗剂量。
实施例29
包含SAE-CD和布地奈德的冻干制剂的制备和溶解。
将过量的布地奈德(3.5mg/mL)加入包含0.1mg/mL EDTA的3L 30％CAPTISOL在3mM柠檬酸盐缓冲液中的溶液中。混合2天后，另外加入1mg/mL布地奈德，然后再平衡4天。通过0.22μDurapore滤器过滤此配制物，然后将其置于冷冻干燥器内的三个不锈钢盘中。在-30℃下将此溶液冷冻1小时，然后冷冻干燥30小时以除去基本上所有水。将冻干物粉碎，筛分，然后将粉末转移至塑料瓶中。最终组合物每克粉末中包含8.2mg布地奈德。
当将约65mg粉末加入2mL水中时，可以快速地获得包含与参比混悬液产品相同的布地奈德的量的基本澄清的溶液。
实施例30
包含SAE-CD、乙醇和布地奈德的水性液体制剂的制备。
制备CAPTISOL/乙醇溶液：制备22.2重量/体积％(～0.1M)的储备CAPTISOL溶液，将其用不同量的乙醇或水稀释而制备0％、1％、2％、5％乙醇和约20重量/体积％CAPTISOL的4种溶液。制备CAPTISOL/乙醇/ 布地奈德溶液：将无水布地奈德(2.5mg/mL)加入一体积的制备的CAPTISOL/乙醇溶液中，然后在Labquake上将这些溶液平衡72小时。将这些溶液过滤(Duropore注射器滤器)并通过HPLC分析来测定溶于制剂中的布地奈德的浓度(μg/mL)。
实施例31
可以如下进行电子舌研究来测定SAE-CD在掩蔽活性物质例如氮斯汀的苦味方面的有效性。
已使用电子舌(Astree II,Α M.O.S.,Toulouse,France)证明当加入增大量的captisol时，氮斯汀HCl溶液的味道变化增大。在3mM,pH＝4柠檬酸盐缓冲液中制备了包含2mg/mL氮斯汀HCL和不同量的captisol的溶液。电子舌采用7-传感器探针组合件来检测溶解的有机和无机化合物。探针由具有控制探针灵敏度和选择性的专利有机涂层的硅晶体管组成。测定为参照Ag/AgCl参比电极读数的电位法。将样品置于自动进样器旋转传送盘中，在那里电极被插入各样品中。各探针是交叉选择性的，从而能够覆盖完全的味道特性。所述系统采样、量化、数字化并且记录电位器读数。味道识别不是在探针内发生，而是在计算机内发生，在那里电子舌的统计软件将传感器数据翻译成味道模式。缓冲液中的氮斯汀HCL至包含5％、10％或15％captisol的溶液之间的距离分别为334.03、418.96和491.76，表明味道的很大变化。
实施例32
为了研究将5重量/体积％的CAPTISOL加入Pulmicort Respules如何影响不同类型雾化器的性能。
测定了从4种不同雾化器(PARI LC PLUS(喷气)、OMRON MICROAIR NE-U22、AIRSEPMYSTIQUE(超声波)、AEROGEN AERONEB)释放的布地奈德的剂量。将包装插页获准的Pari喷气系统用作评价其他雾化器性能的基线。当将CAPTISOL加入布地奈德混悬液时，喷射剂量增加1.25至3.7倍。释放的剂量(ED)通过以下方法测定：
1)通过300mL玻璃滤器装置以15l/min汲取雾化的制剂，并收集在玻璃纤维深度滤器的两层或三层和内壁上的药物。每2分钟停止收集，定量地回收布地奈德，然后更换滤器以防止滤器饱和或气流变化。通过HPLC量化布地奈德回收；和/或
2)总计雾化后在级联冲击器台上的布地奈德的量。
所得结果详述如下。(ND指“未测定”)
实施例33
进行临床试验来评价本发明的制剂在治疗由对象暴露于过敏原所致的鼻部症状和非鼻部症状中的性能。
制备了3种水基制剂：溶液A-包含CAPTISOL、布地奈德和水性液体载体；混悬液B-包含在水性液体载体中的布地奈德的RHINOCORT AQUA混悬液；和溶液C(安慰剂)-包含缓冲液的盐水。制备溶液A：将2个NEBUAMPS(500μg/mL，名义上)混合入包含348mg CAPTISOL的瓶中，然后混合过夜，以形成在4.4mL总体积中包含424μg/mL布地奈德和 75mg/mL CAPTISOL的溶液。购得溶液B并原样使用(32μg布地奈德/喷)使用提供的阀，使用50μl喷雾体积。包含溶液A和溶液C的瓶配有70μl Pfeiffer喷雾阀。使用前将这些瓶遮盖。以32μg/喷的剂量给药溶液A和溶液B。
溶液A中布地奈德的本体溶液浓度在418-439μg/mL的范围内，平均值为432±6μg/mL。根据HPLC分析，每喷溶液A包含约31.μg布地奈德。
临床方案
在环境暴露室中，在SAR的治疗中，用溶液C作为安慰剂，使用溶液A和溶液B经鼻喷雾给药进行随机、双盲、安慰剂对照、单中心、三因素交叉研究来比较布地奈德的相对疗效。使用EEC模型，65位对象参与研究，并且暴露于豚草花粉。测定每位对象的总鼻部症状评分(TNSS)和总非鼻部症状评分(TNNSS)。在图7中描述了研究方案的图示概括。使用疾病的环境暴露室模型，使患者暴露于每立方米3000至4000豚草花粉颗粒。在开始暴露于花粉后，然后按照交叉设计用溶液A(CAPTISOL、布地奈德、水性载体溶液)、混悬液B(RHINOCORT AQUA：布地奈德、水性载体混悬液)，或溶液C(盐水安慰剂)治疗患者。每位患者留在暴露于花粉的室内，在10小时内评价他们的鼻部症状和他们的非鼻部症状。
本研究的目的是：1)评价溶液A和溶液B的起效，与安慰剂相比较；2)通过患者的问卷调查和不良事件报告比较各自的耐受性；和3)比较三种溶液对EEC-特异性生活质量调查表(EEC-QOLQ)的作用。
该研究是随机、双盲、安慰剂对照、单中心、三因素交叉研究，具有三个周期的2-4次3h预随诊(priming visit)，随后是12h治疗随诊。在EEC中，开始暴露于豚草花粉30分钟后，在1.5小时内中的每30分钟，患者评价4种鼻部症状(鼻痒、流涕、鼻充血和喷嚏)和4种非鼻部症状(眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、和耳痒/颚痒)来确定适当的基准症状。各症状以0至3的等级评分(无、轻微、中度和严重)。在治疗前的最后两张日记卡上符合预先确定的最低的TNSS分数(最高分12分中的6分，包括流涕的3分中的至少2分)的患者以双盲的方式随机地接受三种治疗之一。不符合预先确定的TNSS的患者不进行给药并且退出该研究。
给药研究药物后，要求患者在给药后15、30、45、60、90和120分钟评价他们的NSS(鼻部症状分数)、OSS(眼部症状分数)和NNSS(非鼻部症状分数)；然后每小时评价他们的NSS、OSS和NNSS，直至给药后10小时。在此整个期间，患者在EEC中，他们暴露于浓度为3500±500颗粒/m3的豚草花粉。
患者对鼻部症状(鼻漏、鼻充血、鼻痒和喷嚏)和非鼻部症状(眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒)进行评分。曲线下面积(AUC)根据自基线TNSS和TNNSS起的平均变化计算，并且使用协方差分析进行比较。次要疗效(secondary efficacy)评价CAPTISOL-ENABLED布地奈德的起效时间与RHINOCORT AQUA和安慰剂的对比。然后总计TNSS和TNNSS评分。评价此数据以确定疗效和起效速度。
测定了CAPTISOL-ENABLED布地奈德对眼部症状的作用与安慰剂的对比。眼痒/眼砂涩感的平均AUC表明CAPTISOL-ENABLED布地奈德的疗效(-4.21±7.00)显著超出安慰剂(-2.10±6.62)(p＝0.042)。流泪/溢泪的平均AUC也表明CAPTISOL-ENABLED布地奈德的疗效(-3.05±7.08)显著超出安慰剂(-1.67±6.66)(p＝0.047)。不同于CAPTISOL-ENABLED布地奈德，在眼部症状方面微粒化的混悬液(RHINOCORT AQUA)与安慰剂相比未显示出显著疗效。对于眼痒/眼砂涩感的作用，CAPTISOL-ENABLED布地奈德与安慰剂相比在给药后1.5、2和3hr的时间点最高，自基线起的变化分别为-0.70±0.84(p＝0.031)、-0.67±0.83(p＝0.020)和-0.58±0.83(p＝0.044)。相似地，对流泪/溢泪的作用在3hr最高，自基线起的变化为-0.55±0.89(p＝0.004)；对红眼症/眼睛烧灼感的作用在0.5、1和2hr最高，自基线起的变化分别为-0.47±0.74(p＝0.010)、-0.58±0.88(p＝0.030)和-0.55±0.97(p＝0.022)。根据自基线起的平均变化值，CAPTISOL-ENABLED布地奈德改善眼痒/眼砂涩感的起效时间为1.5hr。在0.5hr(p＝0.008)和0.75hr(p＝0.014)，CAPTISOL-ENABLED布地奈德对眼痒/眼砂涩感也显示出显著优于RHINOCORT AQUA的作用。这些症状的数据概括于图6D-6F中。
CAPTISOL-ENABLED布地奈德(-18.02±22.7)与安慰剂(-11.12±23.1)(p＝0.036)对比，平均AUC TNSS是显著的。在0.25h、0.5h和 0.75h，CAPTISOL-ENABLED布地奈德的自基线TNSS起的平均变化(分别为-1.22、-2.11、-2.27)高于RHINOCORT AQUA(分别为-0.87、-1.44、-1.73)，对眼部症状的起效时间为0.5h。RHINOCORT AQUA对眼部症状不起效。对比安慰剂(-7.62±24.0)(p值<0.05)，CAPTISOL-ENABLED布地奈德(平均降低-16.61±27.3)的总TNNSS AUC是显著的(p＝0.012)。值得注意的是，在0.5h、0.75h和1h，CAPTISOL-ENABLED布地奈德的自基线起变化分别为-1.90±2.41、-2.03±2.92和-2.41±3.11(所有p值<0.05，与RHINOCORT AQUA和安慰剂相比较)。CAPTISOL-ENABLED布地奈德的起效与RHINOCORT AQUA和安慰剂相比在0.5h-1h存在显著差异(p值<0.05)。在此研究中，未报告死亡或临床上显著的不良事件。CAPTISOL-ENABLED布地奈德降低TOSS，相对安慰剂(-11.40±20.5对-5.38±19.0p<0.05)，而RHINOCORT AQUA则没有(-8.57±23.1)。此外，对于眼痒/眼砂涩感和流泪/溢泪中的每种眼部症状，CAPTISOL-ENABLED布地奈德相对安慰剂显示出显著的疗效，而RHINOCORT AQUA对任何眼部症状都无显著疗效。CAPTISOL-ENABLED布地奈德对TOSS的起效时间为1.5hr。在图6C中显示了平均TOSS随时间的变化。
数据在图6A-6F中描述，且TNSS数据概括于下表中。
下表包括所述研究的TNNSS数据的概述。
对于溶液A和混悬液B，通过在TNSS评级时间曲线下的面积(AUC)测得的疗效优于安慰剂。在疗效方面，虽然溶液A的中值评分较高，但溶液A和混悬液B之间几乎没有差异。另外，对于鼻痒，显示出溶液A优于混悬液B或溶液C。
根据TNNSS AUC，表明溶液A的疗效优于溶液C，而混悬液B的疗效等于溶液C。总之，在4种非鼻部类别中的3种类别种，溶液A基本上优于溶液C，并且在4种非鼻部类别方面的有优于溶液C的趋势。
溶液A的TNSS的初期降低值最高。这表明溶液A的起效速度快于混悬液B或者溶液C。尽管更快，但TNSS降低的持续时间与混悬液B同样长。
对于溶液A，测定的降低TNNSS的起效时间为0.5小时。混悬液B未达到先前确定的标准。
Captisol-Enabled布地奈德在30分钟时降低非鼻部症状评分。使用RhinocortAqua未观察到此作用。对于TNSS的主要疗效可变因素，Captisol-Enabled布地奈德和Rhinocort Aqua在疗效方面无显著差异。对于Captisol-Enabled布地奈德与安慰剂比较，以及Rhinocort Aqua与安慰剂比较，平均AUC TNSS均显示出显著的疗效。Captisol-Enabled布地奈德耐受性好，有效地治疗SAR。
EEC-QOLQ
EEC-QOLQ由以下问题组成，对象通过此方式对其在给药所述三种溶液之前和之后的总体症状进行评级。
EEC-RQOL调查问卷
EEC-RQOLQ由非鼻部/眼部症状范畴、实际问题范畴和情绪范畴组成，以评价在EEC中患者经受的QOL。评分越高，患者感觉越糟糕。在EEC-RQOLQ中，实际问题范畴是重要的，因为它评价重复擦鼻/眼睛和擤鼻的需要，因此影响日常活动。
基线定义为进入EEC之前、暴露于EEC之后和治疗后实施的QOL问卷调查。使用ANCOVA来完成治疗组之间的比较。在给药前-0.75小时并及给药后2、6和10小时实施EEC-RQOLQ。在所有范畴中，与安慰剂比较，经CAPTISOL-ENABLED布地奈德治疗的患者的生活质量提高。对于各范畴，CAPTISOL-ENABLED布地奈德的EEC-RQOLQ评分的自基线起的平均变化对比安慰剂分别为：情绪：2h:-0.3；-0.1；6h:0.1；0.3；10h:0.4；0.4。非鼻部/眼部症状2h:-0.1；0.1；6h:0.1；0.3；10h:0.3；0.5。实际问题：2h:-0.9；-0.2(p＝0.008)；6h:-0.5；0.1(p＝0.016),10h:-0.3；0.3(p＝0.019)。3种溶液对EEC-QOLQ的作用概括于图9A至9C中。接受CAPTISOL-ENABLED布地奈德的对象在情绪范畴和实际问题范畴显示出改善的QOL。
此研究表明在EEC中此EEC-RQOLQ是QOL的可信指标。在EEC-RQOLQ中实际问题是重要的范畴，因为它评价重复擦鼻/眼睛和擤鼻的需要，因此影响日常活动。与安慰剂比较，在经CAPTISOL-ENABLED布地奈德治疗的患者中，此范畴的QOL分显著改善。
实施例34
进行临床试验以评价本发明的组合组合物在治疗由对象暴露于过敏原而导致的鼻部症状和非鼻部症状中的性能。
制备了4种水基制剂：溶液A-包含CAPTISOL、布地奈德、盐酸氮斯汀和水性液体载体；混悬液B-包含在水性液体载体中的布地奈德的RHINOCORT AQUA混悬液；溶液C-包含在水性液体载体中的盐酸氮斯汀的ASTELIN溶液，以及溶液D(安慰剂)-包含缓冲盐水。制备溶液A：将20个NEBUAMPS(500μg/mL，名义上)混合入包含4.71mg CAPTISOL和87.6mg盐酸氮斯汀的瓶中，然后混合过夜，以形成包含424μg/mL布地奈德和100mg/mL CAPTISOL的溶液。将此溶液的4mL部份置于配有喷雾阀的较小瓶中。购得溶液B并且原样使用(32μg布地奈德/喷)，使用提供的阀，使用50μl的喷雾体积。购得溶液C，将其倾入较小的瓶中，并通过提供的阀而使用。包含溶液A和D的瓶配有70μl Pfeiffer喷雾阀。使用前遮盖这些瓶。
临床方案
进行随机、双盲、安慰剂对照、三因素交叉研究来比较在环境暴露室(EEC)模型中CAPTISOL-ENABLED布地奈德+氮斯汀鼻喷剂(单一溶液)和RHINOCORT AQUA+ASTELIN鼻喷剂(两种独立的溶液)相对安慰剂鼻喷剂溶液在治疗过敏性鼻炎中的相对疗效。
所有研究药物都以一喷的形式在各鼻孔中给药。以盲目的方式，将测试治疗(CAPTISOL-ENABLED布地奈德+氮斯汀鼻用溶液)与安慰剂一同给药，确保首先给药CAPTISOL-ENABLED制剂。以盲目的方式给药参比治疗(RHINOCORT AQUA鼻喷剂+ASTELIN鼻喷剂)，确保首先给药ASTELIN鼻喷制剂。两瓶用于治疗C(安慰剂治疗)。所有研究药物都使用定剂量鼻喷泵鼻内给药。在此具体研究中，所述过敏性症状是由于过敏性鼻炎和鼻结膜炎。
利用EEC模型，使参与研究的对象暴露于豚草花粉。测定各对象的鼻部症状、非鼻部症状和生活质量。
在通过最初的筛查(随诊1，其发生在随机选择(随诊3)之前的30天内)后，在EEC中，患者参加2个3-小时预随诊(随诊2a和2b)。在预随诊期间，在约3小时的总持续时间内，患者暴露于平均期间浓度为约3500±500颗粒/m3的豚草花粉。在开始的30分钟暴露后，在2.5小时内要求患者每30分钟记录他们的即刻的鼻部症状评分(NSS)和非鼻部症状评分(NNSS)。要求患者在一次预随诊时达到最低阈值反应，以在治疗第1天(随诊3)被选中进行随机化。所述最小阈值是6个单位的TNSS，包括在至少一次预随诊时在至少一张日记卡上的鼻充血得分至少为2。
在整个研究中，不允许患者使用救援药物。使用救援药物的结果是随研究者的意愿退出研究。在整个暴露期间，监测患者有无不良事件。
在治疗第1天(随诊3)，在进入EEC之前约1小时，患者向门诊报告。询问患者关于他们的健康和药物变化。在约10分钟的间隙内全部患者进入EEC，并且在在EEC中暴露于豚草花粉12小时。
在EEC中的最初1.5小时内，患者每30分钟评价他们的鼻部症状和非鼻部症状来确定适当的基准症状。符合预先确定的6个单位的最低TNSS(包括在治疗之前在至少一张日记卡上鼻充血的最低分为2)的患者随 机地以双盲的方式接受3种治疗之一。不符合预先确定的TNSS的患者不进行给药并且退出该研究。
给药研究药物后，要求患者在给药后10、20、40、60、90和120分钟评价他们的鼻部症状和眼部症状(TSS、TNSS和TOSS)，接着每小时评价他们的鼻部症状和眼部症状(TSS、TNSS和TOSS)，直至服药后10小时。在此整个期间(总计约12小时)患者都在EEC中，他们暴露于平均期间浓度控制在约3500±500颗粒/m3的豚草花粉。在进入EEC之前，在给药前-0.75小时，并且在给药后2、6和10小时，实施EEC-RQLQ。在此段研究的末期，要求患者与他们在服药研究药物之前的感觉相比较，全面评价研究药物的疗效(使用7-分制)。
在治疗第2天和第3天中的每天之前，要求患者返回到EEC进行两次预随诊。但是，在这些随后的预随诊时(随诊4a和4b以及随诊6a和6b)，不要求患者达到最低阈值反应。
除了患者不需要达到预先确定的最低TNSS以进行研究之外，治疗第2天和第3天的步骤(随诊5和7)与上述治疗第1天的相同。在治疗周期之间存在至少10天的清除期。
患者参与此研究的总持续时间不超过75天。
本研究的首要目的是使用EEC模型，在暴露于受控制的豚草花粉的患有SAR的患者中，利用总鼻部症状评分(TNSS)，评价CAPTISOL-ENABLED布地奈德+氮斯汀鼻喷剂溶液和RHINOCORT AQUA+ASTELIN鼻喷剂的相对疗效与安慰剂的对比。
次要目的是评价以下的相对疗效：
·通过评价总症状评分(TSS)和总眼部症状评分(TOSS)，评价CAPTISOL-ENABLED布地奈德+氮斯汀鼻喷剂(单一溶液)和布地奈德+氮斯汀鼻喷剂(两种独立的溶液)与安慰剂的对比的相对疗效
·三种研究治疗对EEC-鼻结膜炎生活质量调查表(EEC-RQLQ)
·三种研究治疗对总体评分。
利用讨论组，设计包括于用于环境暴露室(RQLQ-EEC)中的鼻结膜炎生活质量调查表的问题，并且用于本研究作为次要疗效的量度。在各治疗随访时，要求患者完成RQLQ-EEC5次，一次在进入EEC之前，3次在EEC 中，另外一次是在EEC中完成最终症状日记卡之后。RQLQ-EEC在进入EEC之前实施，并且在EEC期间被分成3个范畴：非鼻部/眼部症状(10个问题)，实际问题(2个问题)和情绪(3个问题)。非鼻部/眼部症状和实际问题范畴在0(无困扰)和6(极困扰)之间评分，情绪范畴在0(从不)和6(一直)之间评分。自3个范畴的平均分得出总生活质量评分。在EEC期末实施的RQLQ-EEC由此3种范畴和附加的全面评价范畴组成。总体评价在0(很好)和6(很糟糕)之间评分。
患者对鼻部症状(鼻漏、鼻充血、鼻痒和喷嚏)和非鼻部症状(眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒)进行评级。
使用以下严重性评分等级，在日记卡上记录过敏性鼻炎的鼻部和非鼻部症状的严重性。鼻部和非鼻部症状如下：1)鼻部：流涕(前鼻漏/后鼻漏)、鼻痒、鼻充血(鼻塞)和喷嚏；2)非鼻部：眼痒/眼砂涩感、红眼症/眼睛烧灼感、流泪/溢泪、耳痒/腭痒；和3)眼部：眼痒/眼砂涩感、红眼症/眼睛烧灼感、流泪/溢泪。
过敏性症状的严重性评分等级
然后总计TNSS、TOSS和TSS评分。数据详述于下表中并且对应于图12A-12C。
TNSS:(图12A)
TOSS:(图12B)
TSS:(图12C)
结果证明：本发明的组合物至少(对鼻部、眼部和总体症状提供至少相同的总缓解)与两种商业产品RA和AST的组合依次给药同样好。
数据显示了关于CAPTISOL ENABLED布地奈德鼻用溶液(组合溶液)的性能与安慰剂和分开地且依次地给药RHINOCORT AQUA和ASTELIN相比较的以下趋势：
实施例35
评价了本发明的水性液体组合物在多剂量泵式鼻喷器中的性能，以确定喷雾含量一致性(SCU)、泵输出、喷雾模式、液滴大小分布。给药的剂量或释放的剂量的喷雾内容物是以单位剂量计的对象可获得的在装置之外(即在泵式鼻喷器的单次启动后)的药物的量。
组合物包含皮质类固醇和抗组胺药，例如，布地奈德(425μg/mL)、氮斯汀HCl(0.2％)、Captisol(10％)的组合。所述泵式鼻喷器适于在每次启动时提供70mg组合物的目标泵给药量(自装置释放的组合物的重量)。
水性液体组合物(布地奈德(425μg/mL)、氮斯汀HCl(0.2％)、CAPTISOL(10％)，在缓冲液中)在泵式鼻喷器中的性能评价结果。
液滴分布数据：
Dv10(μm) Dv50(μm) Dv90(μm) 跨度 <10μm(％)
16.73±0.28 32.78±0.14 67.48±0.31 1.55±0.03 2.66±0.13
17.11±0.82 33.45±1.63 69.55±5.82 1.57±0.07 2.47±0.36
19.68±0.05 39.18±0.88 88.33±2.04 1.75±0.01 1.68±0.08
19.30±0.17 38.10±0.34 88.36±1.54 1.81±0.04 1.9±0.05
17.31±0.5 36.74±0.63 80.74±3.26 1.73±0.08 2.51±0.21
17.39±0.43 35.95±1.25 77.57±4.88 1.67±0.08 2.48±0.21
17.33±0.31 35.74±2.52 76.99±8.21 1.66±0.12 2.5±0.21
喷雾模式数据：
结果表明：每次启动的平均泵给药在72.5至74.5mg范围内，标准偏差为±0.54至±1.6。通过激光衍射表征由鼻喷器释放的气雾以测定液滴大小分布(Dv10、Dv50、Dv90)、跨度和液滴大小<10μm的液滴的百分比。平均Dv10在16.73至19.68μm范围内，标准偏差在±0.05至±0.82μm范围内。平均Dv50在32.78至39.18μm范围内，标准偏差在±0.14至±1.63μm范围内。平均Dv90在67.48至88.36μm范围内，标准偏差在±0.31至±5.82μm范围内。平均跨度在1.55至1.81范围内，标准偏差在±0.01至±0.08μm范 围内。大小<10μm的液滴的百分比在1.68至2.66％范围内，标准偏差为±0.05至±0.36。
实施例36
如下制备包含皮质类固醇和SAE-CD的眼用溶液。
方法A.丙酸氟替卡松
通过将不同份的0.003M柠檬酸与0.003M柠檬酸三钠混合，制备pH 4.5的柠檬酸盐缓冲溶液。通过将不同份的0.003M磷酸二氢钠与0.003M磷酸氢二钠混合，制备pH 6.0的磷酸盐缓冲溶液。这些储备溶液包含10重量/体积％SBE-γ(D.S.＝6.1)和0.01％Tween。将过量的丙酸氟替卡松加入小瓶，并在振荡器上平衡三天。然后用PVDF 0.22μm注射器滤器过滤样品。将这些溶液的等分试样置于带有铝质钳口盖和Daikyo Flurotec橡皮塞的透明玻璃2mL血清小瓶中。pH 4.5溶液的浓度为232μg/mL。pH 6.0溶液的浓度为238μg/mL。
方法B.糠酸莫米松
通过将约9.6克CAPTISOL称量加入50mL容量瓶，并用3mM pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液定容，制备0.08M CAPTISOL和80μg/mL糠酸莫米松的50mL溶液。将约4mg糠酸莫米松称量加入培养基瓶，然后向此药物加入CAPTISOL/缓冲溶液，接着将瓶涡旋混合并超声处理约5分钟。然后将瓶置于滚筒混合器上(Stuart Scientific SRT2 33rpm升/降16mm)，避光，并混合过夜。在滚筒混合器上混合过夜之后，将瓶转移至磁搅拌器，设定在330RPM，混合3天。使用PVDF 0.22μm滤器过滤溶液，分析各瓶的样品。分析结果比目标值低约6％，因此，向各瓶中加入更多的无水糠酸莫米松，然后放回滚筒混合器上再混合3天。再次无菌过滤溶液，并将2mL转移至带有Teflon塞的2mL透明小瓶中。
方法C.糠酸莫米松和SBE-γ-CD
通过将约9.1克SBEγ-CD称量加入50mL容量瓶并用pH 4.5的3mM柠檬酸盐缓冲液定容，制备0.08M SBEγ-CD和400μg/mL糠酸莫米松的 50mL溶液。将约20mg糠酸莫米松称量加入培养基瓶，并向此药物中加入SBEγ-CD/缓冲溶液，并且将瓶涡旋混合并超声处理约5分钟。然后将这些瓶置于滚筒混合器上(Stuart Scientific SRT2 33rpm升/降16mm)，避光，并混合过夜。在滚筒混合器上混合过夜后，将这些瓶转移至磁搅拌器，设定在330RPM，混合3天。使用PVDF 0.22μm滤器过滤溶液，并分析各瓶的样品。分析的结果比目标值低约6％，因此向各瓶加入更多的无水糠酸莫米松，然后放回滚筒混合器上再混合3天。再次无菌过滤这些溶液，然后将2mL转移至带有Teflon塞的2mL透明小瓶中。
实施例37
用于体内试验的眼用布地奈德溶液及其安慰剂的制备。
方法A.
缓冲的等渗的CAPTISOL溶液的制备。将100mL水置于适合的容器中。向此容器加入约4.2克CAPTISOL、约32.3毫克一水合柠檬酸、约43.3毫克二水合柠檬酸钠和约580毫克氯化钠。用磁搅拌子混合此溶液直至所有固体均溶解。测得的pH为4.5且渗涨度为300mOs。
方法B.
按照与方法A相同的方法，在CAPTISOL、一水合柠檬酸、二水合柠檬酸钠和氯化钠溶解之后，加入布地奈德和聚山梨醇酯-80。向此容器中，加入约26.2毫克布地奈德，并混合约2.5小时。向此容器中加入约5.0微升的聚山梨醇酯-80，并再次混合约2.5小时。过滤此溶液以除去未溶解的过量布地奈德，然后经HPLC分析以测定最终的布地奈德浓度，测得其为251微克/mL。测得的pH为4.5且渗涨度为300mOs。
实施例38
包含SAE-CD、布地奈德和氮斯汀的组合溶液的制备和应用。除了向含有布地奈德的容器中加入500mg氮斯汀之外，可以按照实施例37制备溶液。
实施例39
包含SAE-CD、布地奈德和双氯芬酸的组合溶液的制备和应用。
如下制备柠檬酸盐缓冲液(3mM pH 4.5)。在一个100mL容量瓶中，溶解约62.5mg柠檬酸，并用水定容。在另一个100mL容量瓶中，溶解约87.7mg柠檬酸钠，并用水定容。在烧杯中，将柠檬酸钠溶液加至柠檬酸溶液中，直至pH约为4.5。
用研钵和杵将约10.4mg布地奈德、100mg双氯芬酸和1247.4mg CAPTISOL共同研磨，并转移至10mL烧瓶。加入缓冲溶液，然后将混合物涡旋混合、超声处理，并另外加入1.4mg布地奈德。振荡过夜后，通过0.22μm Durapore Millex-GV Millipore注射器滤器元件过滤此溶液。所得布地奈德浓度为约1mg/mL，并且双氯芬酸的浓度为约10mg/mL。
实施例40
包含CAPTISOL、氧氟沙星和糠酸莫米松的组合眼用溶液的制备和应用。
通过将约9.6克CAPTISOL称量加入50mL容量瓶并用3mM pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液定容，制备0.08M CAPTISOL、80μg/mL糠酸莫米松和3mg/mL氧氟沙星的50mL溶液。将约4mg糠酸莫米松和150mg氧氟沙星称量加入培养基瓶，并将CAPTISOL/缓冲溶液加入药物中，然后将瓶涡旋混合并超声处理约5分钟。然后将瓶置于滚筒混合器上(Stuart Scientific SRT233rpm升/降16mm)，避光，并混合过夜。在滚筒混合器上混合过夜后，将瓶转移至磁搅拌器，设定在330RPM，混合3天。使用PVDF 0.22μm滤器过滤溶液，并测定各瓶的样品。
实施例41
如下在兔中进行如本发明所述的剂型的体内评价。
在兔中进行初步研究以测试CE-布地奈德对眼损伤愈合的疗效。将来自实施例37的CE-布地奈德(250mcg/mL)的疗效与商业产品--Pulmicort Respules(布地奈德的混悬液，250mcg/mL)和醋酸泼尼松龙(Pred Forte混悬液，1％)以及CAPTISOL安慰剂比较。
治疗方案:
在通过激光能量产生眼损伤的第0天(导致眼损伤的当天)之前的3天，向各动物的两只眼给药40微升(10μg)测试物质，一天四次(相隔6小时)。将各动物置于左侧位置，然后用半导体、二极管激光造成右眼热损伤。通过外周透明的角膜使激光能量定向至虹膜表面，使用手持光纤维激光探针产生不同的3处测量直径2mm的损伤。在第0天，眼睛的激光能量处理导致虹膜的炎性反应和眼前房内的蛋白性和细胞的炎症。根据研究眼科学家常规标准(0：无炎症，1：微量闪辉(flare)或细胞(极微弱)，2：前房内轻微但清晰可见的闪辉/细胞，3：前房内中等的闪辉/细胞浊度，4：前房内严重的闪辉/细胞)对炎症损伤进行评级。使用扁平角膜压力计测定眼压。
1.4只动物的平均评分。第0天：诱导损伤当日。
2.组2和组3各有一只动物评分为1+，所有其他动物为0。
在激光损伤后，裂隙灯检查表明在所有动物的右眼中均有房水闪辉、结膜炎、虹膜炎和/或浅层角膜炎。至第3天，所有动物中的房水闪辉均已消退，但在Pulmicort Respules组中仅一只动物发生消退。
第0天的激光损伤后，在所有动物中均观察到右眼的眼压降低。至第1天，CAPTISOL-ENABLED布地奈德溶液组中的眼压恢复至正常值，并且在CAPTISOL运载体对照、Pulmicort Respules和PRED FORTE中，分别至第3天、第7天和第3天眼压恢复。所得结果概括于下表和图9a和9b中。
眼压(平均值±SD)
结果表明：CE-布地奈德溶液有效地减轻兔虹膜激光损伤后的炎性反应。与PULMICORT RESPULES或者PRED FORTE相比较，CAPTISOL-ENABLED布地奈德更快地消退激光诱导的眼损伤。较之所有其他治疗组和运载体对照，在CE-布地奈德溶液治疗组中眼内压更快地恢复至正常值。
实施例42
包含SAE-CD、布地奈德和妥布霉素的组合眼用溶液的制备和应用。
可以制备本发明的眼用溶液，每mL溶液中包含所示的大致含量的以下成分。
成分 1mL溶液中的量
妥布霉素 0.3％(3mg)
布地奈德 0.025％(250μg)
苯扎氯铵 0.01％
SBE-γ-CD 2％
依地酸二钠 0.1％
氯化钠 0.01％
硫酸和/或氢氧化钠 调节pH至生理pH
水 Qs.至1mL所需的量
实施例43
包含SAE-CD、布地奈德和阿奇霉素的组合眼用溶液的制备和应用。
成分 1mL溶液中的量
阿奇霉素 0.5％(5mg)
布地奈德 0.025％(250μg)
苯扎氯铵 0.01％
SBE-γ-CD 2％
依地酸二钠 0.1％
氯化钠 0.01％
硫酸钠、硫酸和/或氢氧化钠 调节pH至生理pH
水 Qs.至1mL所需的量
实施例44
SBEγ-CD、糠酸莫米松和噻吗洛尔的眼用溶液的制备。
可以通过将约9.1克SBEγ-CD称量加入50mL容量瓶并用3mM pH 4.5的柠檬酸盐缓冲液定容，制备0.08M SBEγ-CD、400μg/mL糠酸莫米松和2.5mg/mL噻吗洛尔的50mL溶液。将约20mg糠酸莫米松和125mg噻吗洛尔称量加入培养基瓶，并将SBEγ-CD/缓冲溶液加入这些药物。将瓶涡旋混合并超声处理约5分钟。然后将瓶置于滚筒混合器(Stuart ScientificSRT2 33rpm升/降16mm)上，避光，混合过夜。在滚筒混合器上混合过夜后，将瓶转移至磁搅拌器，设定在330RPM，搅拌3天。使用PVDF0.22μm滤器过滤这些溶液。
实施例45
下表概述了在不存在(皮质类固醇在水性测试介质中的固有溶解度)和存在两种不同的SAE-CD的情况下，如本文测定的列出的皮质类固醇的一些溶解度数据。
实施例46
下表概括了在存在或SBE6.1-γ-CD(0.04M)的情况下一些皮质类固醇的平衡结合常数(K)。
将本文引用的所有文献的全文都援引加入本文。上文是对本发明的具体实施方案的详细描述。应理解，虽然本文为了说明目的已描述了本发明的具体实施方案，但是可以进行各种改变而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明仅受所附的权利要求的限制。

Claims (10)

1.包含治疗有效量的皮质类固醇、抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液在制备用于治疗有此需要的对象中的过敏性症状或病症的药物中的应用，
其中所述过敏性症状或病症包括选自以下组中的鼻部症状和非鼻部症状：眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒、及其组合；
且其中将所述药物配制用于鼻部给药。
2.如权利要求1所述的应用，其中所述鼻部症状选自以下组中的症状：流涕、鼻痒、鼻充血、喷嚏及其组合。
3.如权利要求2所述的应用，其中所述抗组胺药是氮斯汀、奥洛他定、其药学上可接受的盐、其药学上可接受的活性代谢物、光活性异构体或外消旋体、及其混合物；所述皮质类固醇是布地奈德；且所述SAE-CD是CAPTISOL环糊精(磺基丁基醚β-环糊精)。
4.如权利要求3所述的应用，其中所述氮斯汀的含量为每单位剂量30μg至275μg，或所述奥洛他定的含量为每单位剂量330μg至2660μg，所述布地奈德的含量为每单位剂量5μg至500μg，所述CAPTISOL的含量为每单位剂量100μg至1000mg。
5.如权利要求1所述的应用，其中将所述药物配制用于每日给药一次至两次。
6.包含治疗有效量的皮质类固醇、抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液在制备用于治疗有此需要的对象中的眼部症状或病症和鼻部症状的药物中的应用，
其中所述眼部症状或病症为：眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、或其组合；且
其中将所述药物配制用于鼻部给药。
7.包含治疗有效量的皮质类固醇、抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体的皮质类固醇溶液在制备用于治疗有此需要的对象中的眼部炎症和鼻部症状的药物中的应用，
其中在相同单位剂量下，与皮质类固醇混悬液相比较，所述皮质类固醇溶液更快地减轻眼部炎症；且
其中将所述药物配制用于眼部给药。
8.用于鼻部或眼部给药的定剂量装置，其包含：皮质类固醇溶液，所述皮质类固醇溶液包含治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD、和药学上可接受的水性液体载体。
9.用于治疗过敏性症状的系统，所述系统包括：
皮质类固醇溶液，其包含治疗有效量的皮质类固醇、治疗有效量的抗组胺药、SAE-CD和药学上可接受的水性液体载体，和
定剂量装置，其用于向所述对象鼻部或眼部给药皮质类固醇溶液。
10.如权利要求9所述的系统，其中所述过敏性症状选自鼻部症状、眼痒/眼砂涩感、流泪/溢泪、红眼症/眼睛烧灼感、耳痒和腭痒、及其组合。
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