JP2016138114A - 鼻および眼へのコルチコステロイド水溶液送達 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること。
【選択図】図6E
Description
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁
液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する。
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記眼症状または障害は、眼の痒み/ごろごろ感、流涙/涙目、眼の赤み/灼熱感、またはそれらの組み合わせである。
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される。
本発明はまた、経鼻投与のための定量式装置を提供するものであり、本装置は、治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む。
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記鼻症状または障害は、急性または慢性鼻炎、鼻ポリープ、手術後の鼻ポリープ、いびき、群発頭痛、および、それらの組み合わせからなる群より選択される。
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する。
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上
許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速に眼の炎症を減少させる。
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者に上記コルチコステロイド溶液を眼に投与するための装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される。
いくつかの実施態様において、アレルギー性の症状または障害は、鼻症状、非鼻症状、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、花粉症、枯草熱(have fever)、鼻ポリープ、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む。いくつかの実施態様において、アレルギー性の症状または障害は、眼症状、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鼻詰まり、鼻充血、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む。
いくつかの実施態様において、上記非鼻症状は、眼の痒み/ごろごろ感、流涙/涙目、眼の赤み/灼熱感、耳および口蓋の痒み、またはそれらの組み合わせである。
いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、フロン酸フルチカゾンである。
いくつかの実施態様において、SAE−CDのコルチコステロイドに対するモル比は、1:1であるか、またはそれより大きい。いくつかの実施態様において、SAE−CDの
追加の治療剤に対するモル比は、1:1であるか、またはそれより大きい。いくつかの実施態様において、SAE−CDの抗ヒスタミン剤に対するモル比は、2:1より大きい。
いくつかの実施態様において、SAE−CDは、式1で示される化合物、または、このような化合物の混合物であり:
nは、4、5または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、−O−、
または、−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここでR1〜R9のうち少なくとも1つは、独立して、−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 -基、−O−(CH2)mSO3 -基(ここでmは2〜6である)、−OCH2CH2CH2SO3−、または、−OCH2CH2CH2CH2SO3 -であり;および、
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、それぞれ独立して、製薬上許
容できるカチオンである。
以下の図は単に例証として示されたものであり、発明の範囲を限定することは目的としない。
物も対象とする。本発明のシステムは、投与装置、および、本発明の組成物を含む。本発明の組成物は、コルチコステロイドおよびSAE−CDを含むコルチコステロイド溶液である。本組成物は、鼻用組成物、または、非鼻用組成物、または、眼用組成物であり得る。いくつかの実施態様において、非鼻用組成物は、肺送達のための吸入用組成物を含まない。
より高くなること、生物学的利用率、送達部位における治療剤の吸収または散布の増加、Tmaxがより短くなること、または、Tmaxがより長くなることを意味するものとする。また本発明の方法、システム、装置および組成物は、懸濁液ベースの製剤を超えるその他の強化も提供することができ、このような強化としては、例えば、強化された薬物送達、薬物投与速度の増加、治療時間の短縮、毒性の減少、安定性の改善、生体吸収の強化、アウトプット速度の増加、アウトプット総量の増加、このような治療剤に伴う副作用の減少、鼻腔への堆積の増加、副鼻腔への堆積の増加、眼への堆積の増加、クオリティ・オブ・ライフの改善、粘膜毛様体クリアランスの減少、眼クリアランスの減少、および/または、患者のコンプライアンスの改善が挙げられる。
よび/または、SAE−CDは、単位用量あたり100μg〜1000mgの量で存在する。
、電磁気によるネブライザー、パルス式のメンブレン型ネブライザー、パルス式のプレート(ディスク)型ネブライザー、パルス/振動によるメッシュ式ネブライザー、振動によるプレート型ネブライザー、振動発生器および水性チャンバーを含むネブライザー、ノズルアレイを含むネブライザー、および、内蔵型のノズルアレイを通じて液体製剤を押し出すネブライザーが挙げられる。
Medical),フランクリンレイク,ニュージャージー州)、ビアナースID(ViaNase IDTM)(電子式アトマイザー;クルヴェ(Kurve),ボセル,ワシントン州)、オプティミスト(OptiMist)装置、または、オプティノーズ(OPTINOSE)(オスロ,ノルウェイ)、MADネーサル(MAD Nasal)(ウルフ・トニー・メディカル社(Wolfe Tory Medical,Inc.),ソルトレイクシティ,ユタ州)、フリーポッド(FreepodTM)(バロア,マルリー・ル・ロワ,フランス)、ドルフィン(DolphinTM)(バロア)、モノパウダー(MonopowderTM)(バロア)、エクアデル(EquadelTM)(バロア)、VP3TM、および,VP7TM(バロア)、VP6ポンプ(VP6 PumpTM)(バロア)、スタンダード・システムズ・ポンプ(Standard Systems Pumps)(Ing.エーリヒ・プファイファー(Ing.Erich Pfeiffer),ラドルフツェル,ドイツ)、アムポンプ(AmPump)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、カウンティング・ポンプ(Counting Pump)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、アドバンスト・プリザーバティブ・フリー・システム(Advanced Preservative Free System)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、ユニット・ドーズ・システム(Unit Dose System)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、バイドーズ・システム(Bidose System)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、バイドーズ・パウダー・システム(Bidose Powder System)(Ing.エーリヒ・プファイファー)、サイナス・サイエンス(Sinus ScienceTM)(エアロゾル・サイエンス・ラボラトリーズ社(Aerosol Science Laboratories,Inc.),カマリロ,カリフォルニア州)、サイシス(ChiSys(R))(アルキメデス(Archimedes),レディング,イギリス)、フィット−ライザー(Fit−Lizer(R))(バイオアクティス社(Bioactis,Ltd),SNBLの子会社(東京,日本)、スウォードフィッシュV(Swordfish VTM)(ミスティック・ファーマシューティカルズ(Mystic Pharmaceuticals),オースティン,テキサス州)、ディレクトヘイラー・ネーサル(DirectHalerTM Nasal)(ディレクトヘイラー(DirectHaler),コペンハーゲン,デンマーク)、および,スウィルラー(SWIRLER(R))レディオエアロゾルシステム(Radioaerosol System)(AMICI,Inc.,スプリングシティ,ペンシルベニア州)が挙げられる。
、6,095,141号、および、6,527,151号、これらの全開示は、参照により本発明に包含させる);AERxエッセンス(Essence)およびAERxウルトラ(AERx Ultra)(アラディグム製;内蔵型のノズルアレイを通じて液体製剤を押し出すためのノズルアレイを含むエアロゾル発生剤);エアロネブGO(振動発生器、エアロゾルチャンバー、注入口および放出口を含む振動によるメッシュ式ネブライザーを備えたネブライザー);ビブレントTM(圧力パルスによるエアロゾルを送達するネブライザー;液体組成物の送達速度は、約0.160mL/分;PCT国際公報第号WP2004/20029、および、号WO2001/34232;Schuschnig等の欧州特許公報第EP1820493号、および、Respiratory Drug Delivery(2008)に記載されており、これらの全開示は、参照により本発明に包含させる);パリ・サイナスター(SINUSTAR)(約0.18mL/分の速度で水性液体組成物を送達する経鼻投与に適応させたネブライザー);および、パリ・サイナス(パリLCスター(Star)、パリLL、および、パリ・スプリント(Sprint)を含む)を用いた単回投与および複数回投与の実施態様を含む。
インバケア(Invacare)、ハドソン(Hudson)、オムロン、ブレメッド(Bremed)、エアーセップ、ルミスコープ、メディサーナ(Medisana)、ジーメンス、エアロジェン、マウンテン・メディカル(Mountain Medical)、エアロゾル・メディカル社(Aerosol Medical Ltd.)(コルチェスター,エセックス州,イギリス)、AFPメディカル(AFP Medical)(ラグビー、ウォーリックシャー,イギリス)、バード社(Bard Ltd.)(サンダーランド,イギリス)、カリ−メド社(Carri−Med Ltd.)(ドーキング,イギリス)、プラエム・ヌイーバ(Plaem Nuiva)(ブレッシア,イタリア)、ヘンレイズ・メディカル・サプライズ(Henleys Medical Supplies)(ロンドン,イギリス)、インターサージカル(バークシャー,イギリス)、ライフケア・ホスピタル・サプライズ(Lifecare Hospital Supplies)(ライエス(Leies),イギリス)、メデイック−エイド社(Medic−Aid Ltd.)(ウェストサセックス州,イギリス)、メディックス社(Medix Ltd.)(エセックス州,イギリス)、シンクレア・メディカル社(Sinclair Medical Ltd.)(サリー州,イギリス)、および、その他の多くの会社から入手可能なネブライザー。AERxおよびレスピマット(RESPIMAT)ネブライザーは、D.E.Geller(Respir.Care(2002),47(12),1392−1404)で説明されている(その全開示は、参照により開示に包含させる)。
Care,(2002年12月),47(12),p.1406−1418)によって説明されている(これらの全開示は、参照により本発明に包含させる)。
nは、4、5または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、−O−、
または、−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここでR1〜R9のうち少なくとも1つは、独立して、−O−(C2〜C6アルキレン)−SO3 -基、好ましくは−O−(CH2)mSO3 -基(ここでmは、2〜6であり、好ましくは2〜4である)、−OCH2
CH2CH2SO3−、または、−OCH2CH2CH2CH2SO3 -であり;および、
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、それぞれ独立して、製薬上許
容できるカチオンであり、このようなカチオンとしては、例えば、H+、アルカリ金属(
例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、Mg+2)、アンモ
ニウムイオンおよびアミンカチオン、例えば、(C1〜C6)−アルキルアミン、ピペリジ
ン、ピラジン、(C1〜C6)−アルカノールアミン、および、(C4〜C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンが挙げられる。
−C6−アルキレン)SO3 -基、または、アルキルアミンにおいて用いられている)は、
それぞれ直鎖状、環状および分岐状の、飽和した、および、不飽和の(すなわち、1つの二重結合を含む)2価アルキレン基、および、1価アルキル基を含む。同様に、本明細書において用語「アルカノール」は、アルカノール基の直鎖状、環状および分岐状の、飽和した、および、不飽和のアルキル成分の両方を含み、ここでヒドロキシル基は、アルキル部分上のどの位置にあってもよい。用語「シクロアルカノール」は、非置換の、または、
置換された(例えば、メチルまたはエチルで置換された)環状アルコールを含む。
酸の例は鉱酸であり、例えば塩化水素酸および臭化水素酸である。その他の適切な酸としては、硫酸、スルホン酸、スルフェン酸、および、リン酸が挙げられる。有機酸の例は、脂肪族カルボン酸であり、例えば酢酸、アスコルビン酸、炭酸、クエン酸、酪酸、フマル酸、グルタル酸、グリコール酸、α−ケトグルタル酸、乳酸、リンゴ酸、メバロン酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ピメリン酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、または、タルトロン酸である。また、脂肪鎖中で1個またはそれより多くの酸化した置換基が結合している脂肪族カルボン酸も有用である。酸の組み合わせを用いてもよい。
および、例えば酸性でイオン化する物質およびアニオン性の誘導体化シクロデキストリンに関する相溶解データの解析により決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、溶液中で起こる各タイプの結合の量を概算できるものと予想され、それにより、化学種間の結合が、主として非共有結合のイオン結合によって生じているのか、または、包接錯体の形成によって生じているのかを決定することができる。両方の方式で誘導体化されたシクロデキストリンに結合する酸性でイオン化する物質は、一般的に、二相性の相溶解度曲線を示すと予想される。非共有結合のイオン結合が包接錯体の形成よりも優勢でな条件下では、相溶解データでこのような条件下でも種間の有意な結合が示されたとしても、NMRまたは円二色性によって測定された包接錯体の形成量は減少すると予想される;その上、相溶解データから決定されたような酸性でイオン化する物質固有の溶解性は、一般的に、このような条件下で予想される溶解性よりも高いと予想される。
誘導体化β−CDは、飽和状態で約1.85質量/体積%の水溶性を有する。非誘導体化γ−CDは、飽和状態で約23.2質量/体積%の水溶性を有する。ジメチル−ベータ−シクロデキストリン(DMCD)は、飽和状態で43質量/質量%の水溶液を形成する。SAE−CDは、コルチコステロイドを可溶化するために、組成物中で1種またはそれより多くのその他のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と組み合わせてもよい。
本発明において適切なその他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。典型的な水溶性の誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボキシル化された誘導体;硫酸化された誘導体;アルキル化された誘導体;ヒドロキシアルキル化された誘導体;メチル化された誘導体;および、カルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン(SCD)、および、6A
−アミノ−6A−デオキシ−N−(3−カルボキシプロピル)−β−シクロデキストリン
が挙げられる。これらの材料は全て、従来技術においてよく知られた方法に従って製造することができる。適切な誘導体化シクロデキストリンは、例えば、Modified Cyclodextrins:Scaffolds and Templates for
Supramolecular Chemistry(Christopher J.Easton,Stephen F.Lincoln編集,インペリアル・カレッジ・プレス(Imperial College Press),ロンドン,イギリス,1999)、および、New Trends in Cyclodextrins and Derivatives(Dominique Duchene編集,Editions de Sante,パリ,フランス,1991)に開示されている。
様々なシクロデキストリンが、コルチコステロイドを様々な程度に可溶化することができる。図1Aは、水と比較した場合の、HP−β−CD、SBE7−β−CDおよびγ−CDを用いたブデソニドに関する相溶解曲線(モル濃度)を示す。本発明者等は、SAE−CDは、ブデソニドを可溶化することに関して、その他のシクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体よりも優れていることを見出した。モル濃度に基づき、SBE−β−CDは、HP−β−CDよりも優れたブデソニド可溶化剤である。加えて、SAE−CD誘導体間の可溶化力は、0.04〜0.1MのSAE−CD濃度範囲にわたり、ブデソニドに関してはほぼ以下の順位に従う:SBE5.2−γ−CD〜SPE5.4−γ−CD>SBE6.1−γ−CD>SBE7−α−CD>SBE9.7−γ−CD〜SBE6.7−β−CD>SPE7−β−CD。例えば、0.1M濃度のSBE7−β−CDは、γ−CDまたはHP−β−CDのどちらよりも多くの量のブデソニドを可溶化することができた。さらにSAE−CDを含む噴霧可能な製剤は、コルチコステロイドに関して、ネブライゼーションによって、その他の類似の条件下で投与されたγ−CDまたはHP−β−CDと比較してより大きいアウトプット速度を提供する。図1Bにおいて、様々なSBE−γ−CD誘導体(SBE4.9−γ−CD、SBE5.23−γ−CD、SBE6−γ−CD、SBE9.67−γ−CD、および、SBE4.9−γ−CD)、および、カプチソールに関して追加の相溶解データが示されている。これらのデータによれば、SBE−γ−CD誘導体は、全般的に、ブデソニドの溶解においてカプチソールよりも性能が優れていることが示される。
、または、送達される速度)は、用量を投与するのに用いられる装置の性能パラメーターに応じて様々であると予想される。所定の装置のアウトプット速度が高ければ高いほど、本明細書において定義されたコルチコステロイド溶液、または、コルチコステロイド溶液中の治療上有効な物質の用量を送達または投与するのに必要な時間はより短くなる。
したコルチコステロイドの量を増加させる、すなわち可溶化されていないコルチコステロイドの量を減少させるのに十分な量で存在する。投与前に、このような液体は、任意に無菌的にろ過してもよいし、または、最後に滅菌してもよい。続いてこのような液体は、被検者に経鼻投与される。結果として、被検者が摂取する薬物量は、被検者に改変されていない懸濁液製剤が投与された場合よりも多い。
RESPULES)(懸濁液ベースの製剤)を用いて、4種の異なるネブライザーのネブライゼーションパラメーターを比較する手順を詳述する。各ケースにおいて、本発明の製剤は、懸濁液ベースの製剤よりも性能が優れている。本発明の溶液により、送達されたブデソニドの量を、1.25、1.4、2.1、3.3、3.67、1.25〜3.7または1.25〜4倍に増加させる。試験された条件下で、エアーゼップ・ミスティーク(
AIRSEP MYSTIQUE)がSAE−CD/ブデソニド製剤の放出/噴霧に関して最も効率的であった。
質量/体積%=((質量/質量%×傾き)+y−切片)×質量/質量%
式中、傾きおよび切片の値は、表に記載の密度データの線形回帰から決定される。例えば、上記の方程式を用いることによって、40質量/質量%のカプチソール溶液は、約48.3質量/体積%のカプチソール溶液と同じであると予想される。
副鼻腔の幾何学的配置に応じて様々であってよい。例えば、副鼻腔の体積および小孔の直径は、実質的に個体ごとに異なっている。小孔の直径が大きければ大きいほど、小孔の直径と液滴の直径が全く異なる規模を有していたとしても、より多くのエアロゾル液滴が副鼻腔に入りやすくなると考えられる。エアロゾルでの治療を受けようとする人それぞれの副鼻腔の解剖学的知見、または、それらから得られたパラメーターが少なくとも部分的にわかっている場合、最適化された副鼻腔または鼻腔への送達具体的なMMDを選択することが可能である。
本発明において有用なコルチコステロイドとしては、一般的に、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドなどの副腎皮質によって生産されたあらゆるステロイド、ならびに、天然に存在するコルチコステロイドの抗炎症活性を有する合成類似体および誘導体が挙げられる。適切な合成類似体としては、プロドラッグ、および、エステル誘導体が挙げられる。本発明の組成物に用いることができるコルチコステロイドの例としては、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド(アルタナ・ファーマ社(Altana Pharma AG))、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン(fluclorolone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン、フルチカゾン、吉草酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン(icomethasone)、エタボン酸ロテプレドノール、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、ブレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド(rofleponide)、RPR106541、チキソコルトール、トリアムシノロン、および、それらそれぞれの製薬上許容できる誘導体、例えばジプロピオン酸ベクロメタゾン(無水物または一水和物)、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、デキサメタゾン21−イソニコチン酸塩、プロピオン酸フルチカゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、チキソコルトール21−ピバル酸塩、および、トリアムシノロンアセトニドが挙げられる。いくつかの実施態様において、コルチコステロイドは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、またはそれらの組み合わせである。まだ商品化されていないが、本願の出願後に商品化されるその他のコルチコステロイドは、別の方法でそれらが適切ではないと実験的に立証されない限り、本発明において有用であるとみなされる。
が10:1未満であることを必要とする。この群の典型的なコルチコステロイドとしては、ヒドロコルチゾン、ブレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、および、フルオコルトロンが挙げられる。本発明のいくつかの実施態様は、フルニソリドよりも親油性が低いコルチコステロイドを含まない。その他の本発明の実施態様は、フルニソリドよりも親油性が高いコルチコステロイドを含む。
性のコルチコステロイドである。
ドとして製造することもできる。
きく、約100:1以下、約10:1より大きく、約50:1以下、約10:1より大きく、約30:1以下、約10:1より大きく、約500:1以下の範囲である。いくつかの実施態様において、SAE−CDのコルチコステロイドに対する最大のモル比は、約4,000:1またはそれ未満、約3,000:1またはそれ未満、約2,000:1またはそれ未満、約1,500:1またはそれ未満、約1,400:1またはそれ未満、約1,200:1またはそれ未満、約1,000:1またはそれ未満、約900:1またはそれ未満、約800:1またはそれ未満、約600:1またはそれ未満、約500:1またはそれ未満、約400:1またはそれ未満、約360:1またはそれ未満、約300:1またはそれ未満、約275:1またはそれ未満、約250:1またはそれ未満、約200:1またはそれ未満、約150:1またはそれ未満、約100:1またはそれ未満、約80:1またはそれ未満、または、約60:1またはそれ未満であり得る。上限および下限のモル比の組み合わせも有用である。
E−CDの存在下でコルチコステロイドの飽和溶解度で得られたモル比を超えていてもよい。このようなケースにおいて、本組成物または製剤におけるSAE−CDのコルチコステロイドに対するモル比は、SAE−CDの存在下でのコルチコステロイドの飽和溶解におけるモル比よりも、少なくとも約1%、少なくとも約2%、少なくとも約5%、少なくとも約7.5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約50%、少なくとも約75%、少なくとも約100%、または、少なくとも約200%大きくてもよい。例えば、飽和溶解におけるモル比が約14:1である場合、本組成物または製剤におけるモル比は、少なくとも約14.1:1(少なくとも1%大きい場合)、少なくとも約14.3:1(少なくとも2%大きい場合)、少なくとも約14.7:1(少なくとも5%大きい場合)、少なくとも約15.4:1(少なくとも10%大きい場合)、少なくとも約16.1:1(少なくとも15%大きい場合)、少なくとも約16.8:1(少なくとも20%大きい場合)、少なくとも約17.5:1(少なくとも25%大きい場合)、少なくとも約21:1(少なくとも50%大きい場合)、少なくとも約24.5:1(少なくとも75%大きい場合)、少なくとも約28:1(少なくとも100%大きい場合)、または、少なくとも約42:1(少なくとも100%より高い)であり得る。
無水、水和物、半水和物、セスキ水和物、キレート、誘導体、類似体、エステル化、非エステル化、多形、共結晶の形態、その他の一般的な形態、またはそれらの組み合わせの形態で存在していてもよい。治療剤に関して用いられる場合、「それらの組み合わせ」は、本明細書において定義されたあらゆる2種またはそれより多くの治療剤の形態の組み合わせを意味するものとする。従って、本明細書において治療剤が名づけられる場合は全て、このような利用可能な全ての形態が含まれる。例えば、ブデソニドの全ての既知の形態が、本発明の範囲内に含まれるものとみなされる。
質の量を意味する。用語「被検者への用量」は、本発明の製剤をネブライゼーションによって投与した後に被検者に送達された、および、被検者によって保持された活性物質の量を意味する。用語「鼻への用量」は、本発明の製剤をネブライゼーションによって投与した後に被検者の鼻(鼻腔および/または副鼻腔の空洞)に送達され、保持された活性物質の量を意味する。
例えばブデソニド)を含み、ここで前記用量は、単位用量、名目上の用量、名目上の利用可能な用量、放出された用量、送達された用量、被検者への用量、眼への用量、または、鼻への用量である。
哺乳動物(被検者)の鼻に、治療上有効な量のブデソニド(1日あたり約320μg未満)を計量すること、を含み、ここでこの治療上有効な量のブデソニドは、8回分またはそれより多い単位用量として送達され、ここで各単位用量は、約32μgのブデソニド;SAE−CD;治療用組成物単位用量の約0.005〜約0.1質量%で存在するエデト酸二ナトリウム;治療用組成物単位用量の約0.05〜約0.2質量%で存在するソルビン酸カリウム;および、製薬上許容できる水性液体キャリアーからなる。いくつかの実施態様において、治療上有効な量のブデソニドは、7回分の単位用量、6回分の単位用量、5回分の単位用量、4回分の単位用量、3回分の単位用量、2回分の単位用量として、または、1回分の単位用量として送達される。いくつかの実施態様において、単位用量は、64μg、96μg、128μg、160μg、192μg、224μg、256μg、288μg、または、320μgのブデソニドを含む。
コルチコステロイドは、溶液1mLあたり約20μg〜約30mgのコルチコステロイド濃度で存在していてもよい。結果として、相当部分のコルチコステロイドを溶解させるために、溶液1mLあたり、または、溶液1gあたり、約10mg〜500mgのSAE−CD、または、10mg〜250mgのSAE−CD、または、10mg〜300mgのSAE−CDが存在する。
L、または、約0.5〜約100mLの液体組成物が放出されるように適応させることができる。いくつかの実施態様において、本投与装置は、弁を含むノズルを含む。同時に、ノズルおよび弁も、25μl〜260μl、50μl〜137μl、50μl〜70μl、137μl〜400μl、または、51〜100mgの本発明の液体組成物を放出させるように適応させることができる。
ゾルを実質的に連続して放出する投与装置を用いて投与するために、コルチコステロイドの用量を投与または送達するのに必要な時間は、30分未満、20分未満、10分未満、7分未満、5分未満、3分未満、または、2分未満であるか、または、上記時間は、約0.05分〜10分、約0.1分〜5分、約0.1分〜3分、約0.1分〜2分、約0.1分〜1.5分、約0.5分〜約1.5分、または、約1分である。このような時間は、投与装置の貯蔵容器中の組成物中の活性物質の用量、同組成物中の活性物質の濃度、および、同組成物の体積に応じて様々であると予想され、さらに、投与装置の様式、エアロゾル化の効率、および、貯蔵容器の体積にも依存すると予想される。所定の投与装置において、液体組成物の体積が少なければ少ないほど、それに対応する活性物質の用量がより高い迅速に投与または送達される。組成物中の活性物質の濃度が高ければ高いほど、活性物質の用量をより速く投与または送達することができる。
ゴニストとしては、これらに限定されないが、以下が挙げられる:アルブテロール(アルファ1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−
ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメチルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−アルファ−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル−)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼン−ジオール);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4−、5−トリメトキシフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−アルファ−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホルモテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−1−ヒドロキシ−2−(((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)、または、(S,S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−アルファ−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4’−(1,6−ヘキサン−ジイル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−アルファ−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(.アルファ.6−(((1,1−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール(((R*,S*)−(.+−.)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリンe−2,6−ジオン);リミテロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);サルブタモール((.+−.)−アルファ1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモール;サルメテロール((.+−.)−4−ヒドロキシ−.アルファ1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブタリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゼンジオール);ツロブテロール(2−クロロ−.アルファ.−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);および、TA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)。
ィン((r)−5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[デ,グルキノリン−10,11−ジオール);ブロモクリプチン((5’.アルファ.)−2−ブロモ−12’−ヒドロキシ−2’−(1−メチルエチル)−5’−(2−メチルプロピル)エルゴタマン−3’,6’、18−トリオン);カベルゴリン((8.ベータ.)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−((エチルアミノ)カルボニル−l)−
6−(2−プロペニル)エルゴリン−8−カルボキサミド);リスリド(N’−((8−アルファ−)−9,10−ジデヒドロ−6−メチルエルゴリン−8−イル)−N,N−ジエチルウレア);ペルゴリド((8−ベータ−)−8−((メチルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドパ(3−ヒドロキシ−1−チロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロパ−yl−2,6−ベンゾチアゾ
ールジアミン);キンピロール塩酸塩(トランス−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);および、タリペキソール(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−アミン)が挙げられる。本明細書において使用するためのその他のドーパミンD2受容体アゴニストは、国際特許出願公報第WO99/36095号(それに関連する開示は、参照により本発明に包含させる)に開示されている。
ジン、ドキシラミン、トリペレナミン、ヘプタジン、カルビノキサミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、アクリバスチン、AHR−11325、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、カレバスチン、エフレチリジン、マピナスチン(mapinastine)、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロドキシン(lodoxine)、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン(tazifyline)、テメラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、カルボン酸テルフェナジン、フェニルトロキサミン、フェニラミン、アンタゾリン、ビラスチン(bilastine)、ベシル酸ベポタスチン、ルパタジン、エメダスチン、テカステミゾール(tecastemizole)、エピナスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オロパタジン、それらの製薬上許容できる塩、医薬活性を有するそれらの代謝産物、光学活性異性体もしくはラセミ化合物、および、それらの混合物が挙げられる。これら全て抗ヒスタミン剤、加えてそれらの許容用量範囲は、上記の鎮痛薬に関して列挙されたSunshine等の米国特許;Facts and
Comparisons,1998,188〜195頁で説明されている(これらは、参照によりその全体を本発明に包含させる)。
−クロロ−2−(2,4−ジクロロフェノキシ)−フェノール;クロルヘキシジン(メルク・インデックス,番号2090)、アレキシジン(メルク・インデックス,番号222;ヘキセチジン(メルク・インデックス,番号4624);サンギナリン(メルク・インデックス,番号8320);塩化ベンザルコニウム(メルク・インデックス,番号1066);サリチルアニリド(メルク・インデックス,番号8299);臭化ドミフェン(メルク・インデックス,番号3411);塩化セチルピリジニウム(CPC)(メルク・インデックス,番号2024;塩化テトラデシルピリジニウム(TPC);N−テトラデシル−4−エチルピリジニウム塩化物(TDEPC);オクテニジン;デルモピノール、オクタピノール、および、その他のピペリジノ誘導体;ナイシン(nicin)製剤;亜鉛/第一スズイオン剤;オーグメンチン、アモキシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、および、メトロニダゾールのような抗生物質;ナイスタチン、タンニン酸(これは、単純疱疹、熱性疱疹、および、潰瘍性口内炎に対する保護膜を形成する)、クロトリマゾール、過酸化カルバミド、アムレキサノックス(amlexanox)(アフタ性潰瘍を治療するものと指定されている);ならびに、上記の抗菌性、抗プラーク性の物質の類似体および塩が挙げられる。このような抗菌剤は、一般的に、本発明の組成物の質量に基づき約0.1%〜約5%含まれる。
a)ブデソニドは、約0.627mg/g(32mcg/51mg)、約0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、約0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL〜2mg/mL、または、0.04mg/mL〜1mg/mLの濃度で存在する;
b)アゼラスチンは、約0.5〜約10mg/mL、約0.5〜約6mg/mL、約1〜約5mg/mL、約1〜約3mg/mL、約2〜約3mg/mL、約2.5〜約3mg/mL、約2.75mg/mL約0.137mg/51mg、約0.137mg/0.137mL、約0.137mg/0.050mL、約0.137mg/0.070mL、約0.137mg/0.1mL、または、約1mg/mL〜10mg/mL(0.137mg/0.020mL)の濃度で存在する;および/または、
c)SAE−CDは、約100mg/mL、約10〜約500mg/mL、または、約10〜約500mg/gの濃度で存在する。
a)ブデソニドは、約0.627mg/g(32mcg/51mg)、約0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、約0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL〜2mg/mL、または、0.04mg/mL〜1mg/mLの濃度で存在する;
b)オロパタジンは、約0.5〜約15mg/mL、約1〜約10mg/mL、約1〜約15mg/mL、約5〜約10mg/mL、約6〜約7mg/mL、約0.665mg
/0.10mL、約0.665mg/0.70mL、約0.665mg/0.50mL、5.32mg/0.2mL、または、約6.5mg/5mLの濃度で存在する;および/または、
c)SAE−CDは、約100mg/mL、約10〜約500mg/mL、または、約10〜約500mg/gの濃度で存在する。
a)ブデソニドは、約0.627mg/g(32mcg/51mg)、約0.457mg/mL(32mcg/70mcL)、0.320mg/mL(32mcg/100mcL)、約0.320mg/g(32mcg/100mg)、0.04mg/mL〜2mg/mL、または、0.04mg/mL〜1mg/mLの濃度で存在する;
b)セチリジンは、約0.25〜約4.4mg/mL、約0.55〜約4.4mg/mL、約1.1〜約4.4mg/mL、約1.1〜約2.2mg/mL、約1〜約25mg/mL、約2〜約24mg/mL、約5〜約20mg/mL、約7〜約15mg/mL、約10〜約12mg/mL、約1.1mg/0.1mL、約1.1mg/0.05mL、約1.1mg/0.70mL、約1.1mg/0.2mL、または、約2.2mg/5mLの濃度で存在する;および/または、
c)SAE−CDは、約100mg/mL、約10〜約500mg/mL、または、約10〜約500mg/gの濃度で存在する。
a)フランカルボン酸モメタゾンは、約0.5mg/mL(50mcg/100mcL)、約0.71mg/mL(50mcg/70mcL)、約1.0mg/mL(50mcg/100mcL)、約1.0mg/mL(200mcg/200mcL)、または、約0.1mg/mL(500mcg/5000mcL)の濃度で存在する;
b)オロパタジンは、約0.5〜約15mg/mL、約1〜約10mg/mL、約1〜約15mg/mL、約5〜約10mg/mL、約6〜約7mg/mL、約0.665mg/0.10mL、約0.665mg/0.70mL、約0.665mg/0.50mL、5.32mg/0.2mL、または、約6.5mg/5mLの濃度で存在する;および/または、
c)SAE−CDは、約300mg/mL、約10〜約500mg/mL、または、約10〜約500mg/gの濃度で存在する。
a)プロピオン酸フルチカゾンは、約0.5mg/mL(50mcg/100mcL)、約0.71mg/mL(50mcg/70mcL)、約1.0mg/mL(50mcg/100mcL)、約1.0mg/mL(200mcg/200mcL)、または、約0.1mg/mL(500mcg/5000mcL)の濃度で存在する;
b)セチリジンは、約0.55〜約4.4mg/mL、約1.1〜約4.4mg/mL、約1.1〜約2.2mg/mL、約1〜約25mg/mL、約2〜約24mg/mL、約5〜約20mg/mL、約7〜約15mg/mL、約10〜約12mg/mL、約1.1mg/0.1mL、約1.1mg/0.05mL、約1.1mg/0.70mL、約1.1mg/0.2mL、または、約2.2mg/5mLの濃度で存在する;および/または、
c)SAE−CDは、約300mg/mL、約10〜約500mg/mL、または、約10〜約500mg/gの濃度で存在する。
1)すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、SAE−CD中のすぐ使用できるコルチコステロイド溶液と混合すること;
2)すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、SAE−CDを用いて溶解させた濃縮コルチコステロイド溶液と混合すること;
3)すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、実質的に乾燥したSAE−CD、および、実質的に乾燥したコルチコステロイドと混合すること;
4)すぐ使用できる第二の治療剤の溶液を、実質的に乾燥したSAE−CDおよびコルチコステロイドの混合物と混合すること、または、より都合のよい形態としては、カプセルのような単位容器中の予め測定された量の混合物と混合すること(カプセルの中身をすぐ使用できる溶液に入れる);
5)コルチコステロイド(例えばブデソニド)のすぐ使用できる溶液を、実質的に乾燥した第二の治療剤と混合すること;または、
6)実質的に乾燥した第二の治療剤、および、実質的に乾燥したSAE−CD、加えて実質的に乾燥したコルチコステロイドを溶解させること。
結膜炎は、眼の外表面を覆う膜である結膜の炎症であり、ほとんどの場合、アレルギー反応によって引き起こされる。アレルギー性結膜炎は、子供および成人における最も一般的な眼の状態の1つであり、痒み、刺すような痛み、赤くなること、発赤、流涙、ならびに、まぶたおよび白眼の膨脹などの症状を伴う。アレルギー性結膜炎は、ほとんどの場合アレルギー性鼻炎(枯草熱)に伴う症状であり、喘息と併発する可能性もある。
ての温度で1よりかなり低かった。SBE7−β−CDは、pH6において、RおよびS−異性体の両方の安定性に対して、pH4よりもpH4よりも大きい作用を有していた。所定温度において、SBE7−β−CDが存在する場合/存在しない場合の速度定数比は、pH6において、pH4よりも低かった。SBE7−β−CDは両方の異性体を安定化したが、S−異性体は、R−異性体よりも大きな程度に安定化されるようである。試験された全ての温度およびpHにおいて、SBE7−β−CDが存在する場合/存在しない場合の速度定数比は、S−異性体に関してより低かった。60℃におけるSBE7−β−CDの影響を受けた安定化の程度は、80℃における程度よりも大きい。40℃および/または室温(20〜30℃)では、さらにより大きい程度の安定化が期待される。従ってSAE−CDおよびブデソニドを含む溶液は、pH4〜6、4〜5または約4.5で安定する。
SAE−CDはまた、本組成物に含まれる第二の活性物質も安定化することができる。実施例16では、SAE−CDの存在下での、様々な温度における、および、様々なpHの溶液中でのアゼラスチンの安定性を評価する手順を詳述する。その結果を、図10A〜10Cに示す。SAE−CDは、溶液の温度またはpHに関係なくアゼラスチンを16週間安定化した。温度が低ければ低いほど、より高く安定化される。評価された3種のpH値のなかでも、pH5で最も高い安定化が観察された。従って、SAE−CDおよびアゼラスチンを含む溶液は、pH4〜6、または、4.5〜5.5で最も高く安定される。
Basic Research to Market,International Cyclodextrin Symposium,10th,Ann Arbor,MI,United States,May 21−24,2000(2000),10−15(Wacker Biochem Corp.:Adrian,Mich.);PCT国際公報番号WO9942111;Pharmazie,53(11),733−740(1998);Pharm.Technol.Eur.,9(5),26−34(1997);J.Pharm.Sci.85(10),1017−1025(1996);European Patent Application EP0579435;Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins,9th,Santiago de Comostela,Spain,May 31−June 3,1998(1999),261−264(Editor(s):Labandeira,J.J.Torres;Vila−Jato,J.L.Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Neth);S.T.P.Pharma Sciences(1999),9(3),237−242;ACS Symposium Series(1999),737(Polysaccharide Applications),24−45;Pharmaceutical Research(1998),15(11),1696−1701;Drug Development and Industrial Pharmacy(1998),24(4),365−370;International Journal of Pharmaceutics(1998),163(1−2),115−121;Book of Abstracts,216th ACS National Meeting,Boston,August 23−27(1998),CELL−016,American Chemical Society;Journal of Controlled Release,(1997),44/1(95−99);Pharm.Res.(1997)14(11),S203;Investigative Ophthalmology & Visual Science,(1996),37(6),1199−1203;Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996),23rd,453−454;Drug Development and Industrial Pharmacy(1996),22(5),401−405;Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins,8th,Budapest,Mar.31−Apr.2,(1996),373−376.(Editor(s):Szejtli,J.;Szente,L.Kluwer:Dordrecht,Neth.);Pharmaceutical Sciences(1996),2(6),277−279;European Journal of Pharmaceutical Sciences,(1996)4(SUPPL.),S144;Third European Congress of Pharmaceutical Sciences Edinburgh,Scotland,UK September 15−17,1996;Pharmazie,(1996),51(1),39−42;Eur.J.Pharm.Sci.(1996),4(Suppl.),S143;米国特許第5,472,954号、および、5,324,718号;International Journal of Pharmaceutics(Netherlands),(Dec.29,1995)126,73−78;Abstracts of Papers of the American Chemical Society,(02 APR 1995)209(1),33−CELL;European Journal of Pharmaceutical Sciences,(1994)2,297−301;Pharmaceutical Research(New York),(1994)11(10),S225;International Journal of Pharmaceutics(Netherlands),(Apr 11,1994)104,181−184;および、International Journal of Pharmaceutics(1994),110(2),169−77(これらの全開示は、参照により本発明に包含させる)に開示されている。
ル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、および、ポリスチレンスルホン酸塩)、および、様々なアクリル酸のコポリマー(例えば、カルボマー)が挙げられる。ここで挙げられていない、水溶性、製薬上の許容性、および、薬理学的に不活性であることの基準を見たすその他の天然、半合成および合成ポリマーも同様に、本発明の範囲内であるとみなされる。
t)または溶解エンハンサー(solubility enhancer)を添加してもよい。溶解促進剤は、水性液体キャリアー中に入れられた場合にコルチコステロイドの溶解性を高める化合物または化合物群である。その他の溶解促進剤が存在する場合、SAE−CDのコルチコステロイドに対する比率を変化させることができ、それによってコルチコステロイドを溶解させるのに必要なSAE−CDの量を減少させることができる。適切な溶解促進剤としては、1種またはそれより多くのシクロデキストリン、シクロデキストリン誘導体、SAE−CD、有機溶媒、洗浄剤、石鹸、界面活性剤、および、特定の物質の溶解性を高めるために非経口製剤で一般的に使用されるその他の有機化合物が挙げられる。典型的な溶解エンハンサーは、米国特許第6,451,339号に開示されている;しかしながら、医薬産業で用いられるその他の界面活性剤も本発明の製剤で用いることができる。いくつかの適切なシクロデキストリンとしては、非誘導体化シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体、例えば、SAE−CD、SAE−CD誘導体、ヒドロキシアルキルエーテルシクロデキストリンおよび誘導体、アルキルエーテルシクロデキストリンおよび誘導体、硫酸化シクロデキストリンおよび誘導体、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、2−HP−β−CD、メチル−β−シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、スクシニルシクロデキストリンおよび誘導体、および、製薬用途に適したその他のシクロデキストリンが挙げられる。SAE−CDシクロデキストリンが、特に有利である。
判断の範囲内に含まれる化合物、材料、組成物および/または投薬形態を意味するものとして用いられる。
いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液方法、システム、装置および組成物は、眼症状を治療するために、眼に投与される。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与される場合、鼻症状を治療するために投与される。
単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較してより大きいTNSSの緩和を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、アレルギー性鼻炎の治療において、同じ単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液と比較してより迅速な作用の開始を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、より高い単位用量で眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液によって提供される用量と等しい、またはそれより大きい治療効果を惹起する、コルチコステロイドの用量を減少を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与されたその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液によって提供される単位用量と比較して、別々の単位用量間での用量の均一性の改善を提供する。いくつかの実施態様において、本発明のコルチコステロイド溶液は、眼に投与するためのその他のコルチコステロイド溶液または懸濁液よりも容易に製造される。いくつかの実施態様において、眼に投与するためのコルチコステロイド溶液は、1種またはそれより多くの追加の治療剤、例えば抗ヒスタミン剤を含む。いくつかの実施態様において、コルチコステロイド溶液は、アゼラスチンをさらに含む。
本発明に係る典型的な製剤を以下の一般的な方法に従って作製した。
方法A
シクロデキストリンを水(または緩衝液)に溶解させて、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、任意に加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末またはその他の形態の活性物質と混合して、溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥したシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥した活性物質と混合した。この混合物に、混合しながら、任意に加熱しながら、および、任意に1種またはそれより多くのその他の賦形剤の存在下で液体を添加して、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥したシクロデキストリンを、混合しながら、任意に加熱しながら、および、任意に1種またはそれより多くのその他の賦形剤の存在下で、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに添加し、溶液を形成した。
既知の濃度または量のSAE−CD、水性液体キャリアー、および、任意に1種またはそれより多くのその他の賦形剤を含む溶液に、本明細書において決定されているように、コルチコステロイドの飽和溶解の時点で、SAE−CDの存在下で、SAE−CDのコルチコステロイドに対するモル比に基づき過量のモル濃度のコルチコステロイドを添加した。例えば、コルチコステロイドは、5%、10%、15%、20%、25%、30%、またはそれより多い過量のモル濃度で添加されると予想される。これらの成分を平衡になるまで混合した(その時点で1時間にわたりブデソニド濃度にわずかな変化が起こる)。続いて、過量のコルチコステロイドを除去して、本発明の標的溶液を残す。
SAE−CDおよびコルチコステロイドを粉砕し、混合物を形成した。続いてこの混合物に水性液体キャリアーを添加して、本発明の標的溶液を形成した。
本明細書に記載の方法のいずれかを、加熱しながら、例えば少なくとも40℃の温度で行った。
本明細書に記載の方法のいずれかは、冷却しながら行われ、例えば20℃未満、または、10℃未満、または、5℃未満の温度で行われる。
本明細書に記載の方法のいずれかは、高剪断混合しながら行われ、例えば、超音波発生装置、細いシリンジ(narrow gauge syringe)、ミキサー/ホモジナイザー(キネマティカ(KINEMATICA,欧州)製のポリトロン(POLYTRON);フルコ(FLUKO),上海,中国;GEAニロ社(GEA Niro,Inc.,コロンビア,メリーランド州)製のウルティマグラール(ULTIMAGRAL))、ローター−ステーターミキサー、または、のこ歯状のミキサーを用いて行われる。
本明細書に記載の方法のいずれかを減圧下で行った。
方法J
コルチコステロイド水溶液は、濃縮したコルチコステロイド溶液を水、緩衝液またはその他の水性液体キャリアーで希釈することによって製造することができる。
SBE7−β−CDおよびブデソニドを含むネブライズされた溶液のMMDを以下のようにして決定した。
mLを、パリ・プロネブ・ウルトラ・コンプレッサーからの空気と共に供給されたパリLCプラスネブライザーのカップに添加した。マルバーンのマスターサイザーS(Malvern Mastersizer S)レーザー光散乱装置を用いて、放出された液滴の粒度を決定した。
SAE−CDを含む水溶液中のコルチコステロイドの含有量を、貯蔵中の液体から定期的に採取されたアリコートのHPLCクロマトグラフィーによって決定した。
SAE−CDを含む水溶液の粘度をコーンおよびプレート型の粘度計を用いて測定した。
SAE−CD濃度の関数としてのネブライザーのアウトプット速度を以下の一般的な方法に従って測定した。
3mMクエン酸塩緩衝液、および、82mMのNaClを含む緩衝溶液(pH4.45)を製造した。約12.5グラムのカプチソールを、250mLのメスフラスコに入れた。約62.5mgのブデソニドを、同じフラスコに入れた。3mMクエン酸塩緩衝液/82mMのNaCl溶液を用いてフラスコの体積を調整した。フラスコをボルテクサーで10分間、十分混合し、10分間超音波破砕した。磁気撹拌器を用いて週末中ずっとフラスコを撹拌した。約62時間後に撹拌を止め、フラスコをボルテックスで再度混合し、各10分間再度超音波破砕した。この溶液を、0.22μmのデュラポア・ミレックス(Durapore Millex)−GVミリポア(Millipore)シリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。最初の数滴を捨て、その後、テフロン(Teflon)で内部が覆われたねじ蓋を有する褐色ガラスのジャーに残りの溶液をろ過して入れた。サンプル濃度は約237μg/mLであった。
約5グラムのカプチソールを、100mLのメスフラスコに入れた。約26.3mgのブデソニドを、同じフラスコに入れた。3mMクエン酸塩緩衝液/82mMのNaCl溶液を用いてフラスコの体積を調整した。この混合物をボルテクサーで10分間、十分混合し、10分間超音波破砕した。この混合物を磁気撹拌器を用いて一晩撹拌した。約16時間後に撹拌を止め、フラスコをボルテックスで再度混合し、各10分間再度超音波破砕した。この溶液を、0.22μmのデュラポア・ミレックス−GVミリポア・シリンジフィルターユニットを通過させてろ過した。最初の5滴を捨て、その後、テフロンで内部が覆われたねじ蓋を有する褐色ガラスのジャーに残りの溶液をろ過して入れた。サンプルに、ブデソニドが233μg/mLで含まれることが解析された。
12.5gのカプチソール、62.5mgのブデソニド、および、約250mLの緩衝液を用いたことを除いて、実施例7の手順に従った。十分なEDTA二ナトリウムを添加して、約0.01のEDTA濃度、または、0.05質量/体積%のEDTA濃度を有する溶液を製造した。
方法A
パルミコート・レスパルス(名目上は2mLの懸濁液)の1個またはそれより多くの容器の中に、レスパルス1mLごとに約50mg(含水量に応じて修正)のカプチソールを添加し、数分間十分に混合または振盪した。約30分〜数時間そのままにした後に、この溶液をインビトロでの特徴付け用として用いた。またパルミコート・レスパルス(懸濁液)は、ラベルによれば、ブデソニドおよび水に加えて以下の不活性成分:クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、EDTA二ナトリウム、および、ポリソルベート80も含む。
2ドラムのコハク色のバイアルに、約200mgの量のカプチソールを量って入れた(含水量に応じて修正した)。変形可能なプラスチック容器を可能な限り最後の一滴まで穏やかに圧搾することによって、2つのパルミコート・レスパルスの容器(0.5mg/2mL,ロット番号308016Feb05)の中身を量を量ったカプチソールを含む各バイアルに空けた。このレスパルスを前もって渦巻状にかき混ぜて、ブデソニド粒子を再懸濁させた。バイアルのねじ蓋を閉め、力強くボルテックスで混合し、続いてホイルでラップした。この材料は、使用まで冷却して維持することができる。
本発明に係るその他の溶液は、以下で詳述したように製造することができる。
溶液の透明度を、目視検査で、または、機器を用いて決定した。透明な溶液は、少なくとも肉眼での目視検査で透明であった。
以下の方法を用いて、ネブライザーから放出されるネブライゼーション用組成物の性能を決定した。
2種の異なるpH(4および6)でSBE7−β−CDを含む、および、含まないブデソニド溶液を製造し、2種の異なる温度(60℃および80℃)で保存した。各pH値のクエン酸塩緩衝液(50mM)を、様々な量の50mMクエン酸、および、50mMクエン酸ナトリウム(三塩基、二水和物)溶液を混合することによって製造した。十分正確な測定をするためのSBE7−β−CDを含まない緩衝液中のブデソニド濃度を達成するために、まずブデソニドを100%エチルアルコールに溶解させた。続いてエタノール/ブデソニド溶液のアリコートを撹拌しながら各緩衝溶液に一滴ずつ添加した。理論上のブデソニド濃度は、100μg/mLであった(各緩衝液中の最終的なエタノール含量は5%)。ブデソニドを含む全ての溶液の製造および手法は、暗くした部屋中の赤色光下で行われた。溶液を24時間振盪した後、両方の緩衝溶液をミリポアのミレックス−GV0.22μmシリンジフィルターを通過させてろ過し、溶液から沈殿した全ての固体(有意な量は観察されなかった)を除去した。最終的なブデソニド濃度は、約50μg/mLであった。pH4および6の両方の溶液を2つに分け、そのうち一方に固形SBE7−β−CDを添加し、各pHにおける1質量/体積%SBE7−β−CDを含む、および、含まない溶液を作製した。各溶液をそれぞれコハク色のバイアルに入れてアリコートにした。次にこれらを60℃および80℃のオーブン中に入れた。オーブンからサンプルバイアルを取り出し、0、96、164および288時間でHPLCで解析した。以下にHPLC分析条件を要約する。
(Hou,S.,Hindle,M.,and Byron,P.R.A. Stability−Indicating HPLC Assay Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,2001;24:371−380に記載の条件を適応させた)
カプチソール(2.37g)をコハク色のバイアルに量って入れた。塩酸アゼラスチン(43.8mg)を同じバイアルに量って入れた。パルミコート・ネブアンプ(NEBUAMP)(10)を1分間力強く混合した。各NEBUAMPの内容物を、カプチソールおよびアゼラスチンを含むコハク色のバイアルに分配し、ボルテックスで混合し、振盪し、超音波破砕し、ローラーミキサーで一晩混合し、平衡化した。得られた溶液は透明であった。
実施例14に記載の組成物の温度安定性を以下のようにして決定した。
実施例14の溶液をバイアルに分配し、グループ分けし、25℃、40℃または60℃で保存した。コントロールサンプルを5℃で保存した。サンプルを10日間保存し、0、3および10日における解析のために2つのバイアルを取り出した。分析サンプルを各バイアルから1つのアリコートを採取することによって製造し、これらを200μLを800μLの移動相(以下を参照)で希釈し、欧州薬局方(European Pharmacopeia)の「塩酸アゼラスチン」に関する研究論文1633E(01/2005に校正されたバージョン5.0)に従ってHPLCでサンプルを分析した。
SAE−CD、アゼラスチンおよび緩衝液を含む水性液体組成物のpHおよび温度安定性を以下のようにして決定した。
様々な複数回投与体積の定量式ポンプ噴霧装置中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
1.例えば、50μLの用量体積、20/400のねじ蓋、および、42.0mmの浸漬管長さを有する鼻内スプレーポンプを備えた20242 02 001診断用6/8褐色ガラスタイプ1400の20首を有するフィニッシュボトル;
2.70μLのスプレー体積:15mLの褐色ガラスボトル中の13mLの組成物;
3.100μLのスプレー体積:20mLの褐色ガラスバイアル中の17mLの組成物;
4.137μLのスプレー体積:24mLの褐色ガラスバイアル中の24mLの組成物。
カプチソールおよび様々なSBEnγ−CDを含む溶液中の、ジプロピオン酸ベクロメ
タゾン(BDP)、ベクロメタゾン17−モノプロピオナート(B17P)、ベクロメタゾン21−モノプロピオナート(B21P)、および、ベクロメタゾン(非エステル化)の溶解性を評価した。BDP、B17PおよびB21Pを、ホビオン(Hovione)から得た。ベクロメタゾンを、スペクトラム・ケミカルズ(Spectrum Chemicals)から得た。カプチソール、SBE(3.4)γ−CD、SBE(5.23)(−CD、および、SBE(6.1)(−CDは、サイデックス社(CyDex,Inc.,レネクサ,カンザス州)から提供された。γ−CDを、ワッカー・ケミカル社(Wacker Chemical Co)から得た。SBE(5.24)(−CD、および、S
BE(7.5)(−CDは、カンザス大学によって提供された。
クエン酸塩緩衝液のストック溶液(3mM、pH4.5)を製造した。様々な濃度(10mM、20mM、30mM、および、40mM)で存在するカプチソールを有する緩衝液中のカプチソールのストック溶液を、適切な量のカプチソールおよび緩衝液のストック溶液を混合することによって製造した。この緩衝液中のカプチソールのストック溶液を用いて、1mg/mL、1.37mg/mL、1.96mg/mLまたは2.74mg/mLの塩酸アゼラスチンを有する塩酸アゼラスチン/カプチソール/緩衝液のストック溶液を製造した。様々な塩酸アゼラスチン/カプチソール/緩衝液のストック溶液にブデソニドを(2mg/mLの濃度で)添加し、混合し、周囲温度で4日間平衡化させた。この溶液中に懸濁された全ての残存したブデソニドをろ過によって除去し、各溶液中のブデソニド濃度を本明細書において説明されているようにHPLCによって測定した。その結果を図11Aに示す。
様々な複数回投与の体積を含む定量式ポンプ噴霧装置およびネブライザー中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
い複数回分の用量のための容器に分配するか、または、適切なネブライザーに使用するための、または、点滴として使用するための成形同時充填式のLDPE容器に充填した。任意に、組成物は、約1mg/mLの濃度で存在するソルビン酸カリウム、および/または、約0.005%の濃度で存在するポリソルベート80を含んでいてもよく、適切な複数回分の用量のための容器中に充填されていてもよく、適切な計量式ポンプ噴霧装置を備えていてもよい。
1.例えば、50μLの用量体積、20/400のねじ蓋、および、42.0mmの浸漬管長さを有する鼻内スプレーポンプを備えた20242 02 001診断用6/8褐色ガラスタイプ1400の20首を有するフィニッシュボトル;
2.70μLのスプレー体積:15mLの褐色ガラスボトル中の13mLの組成物;
3.100μLのスプレー体積:20mLの褐色ガラスバイアル中の17mLの組成物;
4.200μLのアンプル:単一の成形同時充填式のLDPE(または、ネブライゼーションに用いられるそれに匹敵する物質のアンプル;
5.5000μLのアンプル:単一の成形同時充填式のLDPE(または、ネブライゼーションに用いられるそれに匹敵する物質のアンプル)。
エアロネブGOネブライザー(エアロジェン社(AEROGEN Inc.),マウンテンビュー,カリフォルニア州)は、Power等の付与前の米国特許公報第2005−011514号(出願USSN10/833,932,2004年4月27日付けで出願)、エアロジェン社等のPCT国際公報第WO2005/009323号(PCT出願番号PCT/US2004/021268,2004年7月6日付けで出願)、および、欧州特許出願第EP16426276号(これらの全開示は、参照により本発明に包含させる)で詳述されている。
この研究に用いられる本発明の溶液を実施例28に従って製造した。
全体の薬物アウトプット、および、本発明の液体を含むネブライザーからの薬物アウトプット速度の決定を実施例27に従って決定した。
パリ電子式ネブライザーによって生成したTc 99m −DTPAで標識されたカプチソー
ル・イネーブルド・ブデソニドのエアロゾルの慣性衝突による特徴付け
米国特許第6,962,151号で詳述されたネブライザーも、2000年10月27日付けで出願されたPCT国際出願第PCT/US00/29541号、および、2005年11月7日付けで出願された米国出願第11/269,783号で説明されている。
Dhand,Respiratory Care 2002;(12):1406−1416を参照)。約0.5mLの薬物溶液を充填し、その後、別々の3回の機会に各ネブライザーを通じて送達した。装置1を用いて試行1、3および5を行い、装置2を用いて試行2、4および6を行った。
それぞれの機会に、用量を送達する前に、デュアルヘッドのガンマカメラのヘッドI(Head I)(アクシス(Axis),フィリップス・メディカル・システムズ(Philips Medical Systems))で充填されたネブライザーを60秒間画像化した。さらに、ブデソニド製剤を添加する前と後でこのネブライザーを量った。
上記ネブライザーを、ACIのUSP(米国薬局方)規格の注入口の位置に設置し、インパクターを介して真空ポンプを用いて流速を28.3L/分にした。電子式ネブライザーを活性化する前に、インパクターを介した流れが始まった。用量送達の持続時間を測定するためにストップウォッチを用いた。
堆積させた後、ACIからUSP規格のスロートを除去し、120秒間画像化した。インパクターから回収プレートを取り除き、ガンマカメラのヘッドIに置き、120秒間画像化した。その後プレートを洗浄し、さらなる衝突試験を行う前に乾燥させた。
それぞれの機会に、用量送達後のネブライザー質量を記録した。ネブライザーを以下で説明されているようにして画像化した。
用量投与前に、ネブライザーを画像するために長方形の関心領域を適用した。続いて用量送達後に、ネブライザーを画像するためにこの関心領域を再度適用した。
回収プレート0の周囲に円形の関心領域を設定し、コピーし、プレート1の周囲に置いた。これをプレート2〜7およびフィルターに対して繰り返した。さらに、バックグラウンドのカウントを評価するために長方形の関心領域も設定した。測定したままのカウント
をバックグラウンド活性に関して修正し、カウント毎分(cpm)に調節した。
5種のパルミコート・レスパルス(1mg/mL)からの押し出された内容物を一緒に合わせた。乾燥させた台の上で、市販の懸濁液の合わされた内容物に、用いられるレスパルス1種ごとにカプチソール(165mg)を添加し、カプチソールの濃度を約7.5質量/体積%にした。
SAE−CDを含むコルチコステロイド溶液の溶解性を、以下のように平衡化させた、ろ過した、または、遠心分離したコルチコステロイド溶液からのアリコートのHPLCクロマトグラフィーによって決定した。
様々な複数回投与体積を含む定量式ポンプ噴霧装置中にパッケージ化された典型的な本発明の組成物は、以下の成分が、以下の手順に従って指定された量で含まれるように作製された。
コルチコステロイドおよび抗真菌剤を含む組成物は、以下のように製造される。
以下の成分を指定された量で合わせた。
コルチコステロイドおよび抗菌剤を含む組成物を以下のように製造した。
ブデソニドおよびアゼラスチンの粉末化した組成物は、以下のように製造することができる。
SAE−CDおよびブデソニドを含む液体製剤(任意にトゥイーンを含んでいてもよい)の製造
血清バイアル中で、3mMクエン酸塩緩衝液(pH4.5)を、2グラムのカプチソールおよび25mgのブデソニドに添加し、最終容量を10mLにした。この懸濁液をボルテックスでよく混合し、超音波破砕した。さらにブデソニドを含まないカプチソールの20%ストック溶液も3mMクエン酸塩緩衝液中で製造した。これらの混合物を緩衝液と共に別のバイアル中に密封し、121℃サイクルで20分間ホールドする条件でオートクレーブした。透明なブデソニド溶液のHPLC解析から、濃度が2100μg/mLであったことが示された。20%カプチソールのストック溶液を用いて、サンプルを2000μg/mLに希釈した。上記で得られた溶液の一部を、任意に、等しい体積の3mMクエン酸塩緩衝液で希釈した。HPLC解析から、ブデソニドの最終濃度が、990μg/mLであったことが示された。
このような溶液は、あらゆるネブライザーでネブライズすることができる;しかしながら、AERxネブライザーを用いる場合、最初のサンプル体積として50μlが用いられる可能性がある。この溶液のネブライザーを用いた投与により、ネブライゼーションを介して治療的な用量を1回の噴霧(被検者による1回の完全吸気)で被検者に投与すること
が可能になる。
過量のブデソニド(3.5mg/mL)を、0.1mg/mLのEDTAを含む3mMクエン酸塩緩衝液中で、3Lの30%カプチソールに添加した。2日間混合した後、追加の1mg/mLブデソニドを添加し、さらに4日間平衡化させた。この調製物を0.22μのデュラポアのフィルターを通過させてろ過し、凍結乾燥機中で3つのステンレス鋼トレイ中に入れた。この溶液を−30℃で1時間凍結し、30時間かけて凍結乾燥し、実質的に全ての水分を除去した。この凍結乾燥物を粉末化し、スクリーニングし、粉末をプラスチックボトルに移した。最終的な組成物には、粉末1グラムあたり8.2mgのブデソニドが含まれていた。
カプチソール/エタノール溶液を、カプチソールのストック溶液を22.2質量/体積%(約0.1M)で作製し、これを様々な量のエタノールまたは水のいずれかで希釈し、0、1、2、5%エタノールおよび約20質量/体積%カプチソールを含む4種の溶液を作ることによって製造した。カプチソール/エタノール/ブデソニド溶液を、製造されたカプチソール/エタノール溶液の体積に乾燥ブデソニド(2.5mg/mL)を添加することによって製造し、続いてこれらをラボクエイクで72時間平衡化した。これらの溶液をろ過し(デュロポア・シリンジフィルター)、HPLCで解析し、製剤中に溶解したブデソニド濃度(μg/mL)を決定した。
活性物質(例えばアゼラスチン)の苦味をマスキングする際のSAE−CDの有効性を決定するために、電子舌を用いた研究を以下のようにして行った。
パルミコート・レスパルスへの5質量/体積%のカプチソールの取り込みが、様々なタイプのネブライザーの性能にどの程度影響を与えるかを調査した。
エアーNE−U22、エアーゼップ・ミスティーク(超音波)、エアロジェン・エアロネブ)から放出されるブデソニドの用量を決定した。添付文書で承認されたパリ・エアージェットシステムを、その他のネブライザーの性能を判断するための基準として用いた。放出された用量は、ブデソニド懸濁液にカプチソールを添加した場合よりも1.25〜3.7倍高かった。放出された用量(ED)は、
1)ネブライズされた製剤を、15l/分で300mLガラスフィルター装置を介して引き出すこと、および、
2)二層または三層のガラス繊維からなる深型フィルターおよび内壁で薬物を回収すること、
によって決定された。2分間毎に回収を止め、ブデソニドを定量的に回収し、フィルターを交換してフィルターの目詰まりまたは空気流の変化を予防した。ブデソニドの回収をHPLCで定量した;および/または、ネブライゼーション後のカスケードインパクターの段階でブデソニドの量を合計した。
被検者がアレルゲンに晒されたことによって引き起こされた鼻症状および非鼻症状の治療における本発明の製剤の性能を評価するために臨床試験を行った。
ランダム化二重盲検、プラセボ対照、単一施設の三元三元交雑試験を行い、環境曝露室(Environmental Exposure Chamber)でのSAR治療における、プラセボコントロールとして溶液Cと共に、溶液Aおよび溶液Bを用いた鼻内スプレーによって投与されたブデソニドの相対的な有効性を比較した。この試験に65人の被検者を登録し、EECモデルを用いてブタクサ花粉に晒した。各被検者における総合鼻症状スコア(TNSS)および総合非鼻症状スコア(TNNSS)を決定した。図7に、研究プロトコールをまとめた図式を示す。病気の環境曝露室モデルを用いて、患者を1立方メートルあたり3000〜4000個のブタクサ花粉粒子に晒した。最初に花粉を曝露させた後に、患者を、溶液A(カプチソール、ブデソニド、水性キャリアー溶液)、懸濁液B(リノコート・アクア:ブデソニド、水性キャリアー懸濁液)、または、溶液C(食塩水プラセボ)で交差する設定で治療した。曝露室で各患者を花粉に晒したままにして、10時間にわたりそれらの鼻症状、および、それらの非鼻症状を評価した。
った。また、鼻の痒みも、溶液Aに関して、懸濁液Bまたは溶液Cよりも優れている傾向がみられた。
カプチソール・イネーブルド・ブデソニドは、30分間で非鼻症状スコアを減少させた。この作用は、リノコート・アクアでは観察されなかった。TNSSの一次的な有効性の変数に関して、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドとリノコート・アクアとの有効性に有意な差はなかった。平均TNSSのAUCは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドとプラセボとの比較、および、リノコート・アクアとプラセボとの比較の両方に関する有意な治療作用を示す。カプチソール・イネーブルド・ブデソニドは、SARに関して十分に許容される有効な治療である。
EEC−QOLQは以下の質問からなり、それに従って被検者を3種の溶液を投与する前と後でのそれらの全体の症状について評価した。
するものであり、従って日常の活動への影響を有することから、EEC−RQOLQにおいて重要な分野である。この分野におけるQOLスコアは、カプチソール・イネーブルド・ブデソニドで治療した患者においてプラセボと比較して有意に改善された。
被検者がアレルゲンに晒されることによって引き起こされた鼻症状および非鼻症状の治療における、本発明の組み合わせ組成物の性能を評価するために、臨床試験を行った。
環境曝露室(EEC)モデルでのアレルギー性鼻炎の治療におけるプラセボの鼻内スプレー溶液に対する、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド+アゼラスチンの鼻内スプレー(1種の溶液)、および、リノコート・アクア+アステリンの鼻内スプレー(2種の別々の溶液)の相対的な有効性を比較するためのランダム化二重盲検、プラセボ対照、三元三元交雑試験
全ての試験薬物を、各鼻道に1回のスプレーとして投与した。確実にカプチソール・イネーブルド製剤が最初に投与される盲検様式で、試験治療(カプチソール・イネーブルド・ブデソニド+アゼラスチンの鼻用溶液)を、プラセボと共に投与した。確実にアステリン鼻内スプレー製剤が最初に投与される盲検様式で、参照治療(リノコート・アクア鼻内スプレー+アステリン鼻内スプレー)を投与した。治療C(プラセボ治療)に関しては、2つのボトルを用いた。定量式鼻内スプレーポンプを用いて、全ての試験薬物治療を鼻腔内に投与した。この具体的な研究において、アレルギー性の症状はアレルギー性鼻炎および鼻結膜炎によるものである。
ランダム化(滞在3)の前の30日間以内に行われると予想される最初のスクリーニング滞在(滞在1)が経過した後、患者は、EEC中で2回の3時間の刺激滞在(滞在2aおよび2b)に参加した。刺激滞在中に、患者は、約3時間の合計持続時間中、約3500±500粒子/m3の平均セッション濃度においてブタクサ花粉に晒されると予想され
る。最初の30分間の曝露の後、患者に質問して、30分毎に2.5時間、それらの即時の鼻症状スコア(NSS)および非鼻症状スコア(NNSS)を記録した。治療1日目(滞在3)におけるランダム化に適格であるために、1回の刺激滞在で患者が最小の閾値反応を満たしていることが要求された。最小の閾値は、6単位のTNSSであり、少なくとも1回の刺激滞在での少なくとも1日分の日記カードにおいて、うっ血に関して少なくとも2のスコアを含む。
用された場合、実験から除外した。曝露セッション中ずっと患者を有害反応に関してモニターした。
この研究の第一の目的は、EECモデルを用いて制御されたブタクサ花粉に晒したSARを有する患者における総合鼻症状スコア(TNSS)を用いて、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド+アゼラスチン鼻内スプレー溶液、および、リノコート・アクア+アステリン鼻内スプレーの相対的な有効性をプラセボと比較して評価することである。
・総合的な症状スコア(TSS)、および、総合的な眼症状スコア(TOSS)を評価することによって、カプチソール・イネーブルド・ブデソニド+アゼラスチン鼻内スプレー(一種の溶液)、および、ブデソニド+アゼラスチン鼻内スプレー(2種の別々の溶液)のプラセボと比較した相対的な有効性;
・EEC−鼻結膜炎クオリティ・オブ・ライフ質問票(EEC−RQLQ)における3種の実験治療;
・全体的な評価スコアにおける3種の実験治療、
を評価することであった。
EC)に含まれる質問を、フォーカスグループを用いて開発し、第二の有効性の測定として本発明の研究で用いた。患者に質問し、RQLQ−EECを、各治療滞在において5回、EECに入る前に1回、EEC中で3回、および、EEC中で最後の症状の日記カードの完了後に1回で完成させた。EECに入る前およびEEC中に行われたRQLQ−EECは、3つの分野:鼻以外/眼症状(10の質問)、実際の問題(2の質問)、および、感情(3の質問)に分割された。鼻以外/眼症状および実際の問題の分野は、0(困っていない)〜6(極度に困っている)の範囲でスコア付けされると予想され、感情の分野は、0(そのような時間がまったくない)〜6(常にその状態である)の範囲でスコア付けされると予想される。3つの分野の平均スコアから、総合的なクオリティ・オブ・ライフスコアが得られると予想される。EECセッションの最後に行われたRQLQ−EECは、3つの分野、および、追加の全体的な評価の分野からなると予想される。全体的な評価は、0(極度に優れた)〜6(極度に悪い)の範囲でスコア付けされると予想される。
複数回投与のためのポンプによる鼻内スプレーにおける本発明の水性液体組成物の性能を評価して、スプレーの含量均一性(SCU)、ポンプ送達、スプレーパターン、液滴の粒度分布を決定した。送達された用量または放出された用量のスプレー中に含まれる量は、被検者が単位用量ベースで利用可能な装置から外部に出た薬物量であり、すなわちポンプによる鼻内スプレーを1回作動させた後の薬物量である。
コルチコステロイドおよびSAE−CDを含む点眼液は、以下のように製造される。
方法A.プロピオン酸フルチカゾン
4.5pHにおけるクエン酸塩緩衝溶液を、様々な分量の0.003Mクエン酸を0.003Mクエン酸三ナトリウムと混合することによって製造した。pH6.0のリン酸緩衝溶液を、様々な分量の0.003Mリン酸二水素ナトリウムを0.003Mリン酸水素ナトリウムと混合することによって製造した。これらのストック溶液は、10質量/体積%のSBE−ガンマ(D.S.=6.1)、および、0.01%トゥイーンを含む。このバイアルに過量のプロピオン酸フルチカゾンを添加し、ロッカーで3日平衡化させた。続いて、PVDFの0.22μmシリンジフィルターを用いてサンプルをろ過した。上記溶液のアリコートを、アルミニウム製のクリンプキャップ、および、大協精工(Daikyo)のフルオロテック(Flurotec)隔壁を有する透明なガラス製の2mL血清バイアルに入れた。pH4.5溶液の濃度は、232μg/mLであった。pH6.0溶液の濃度は、238μg/mLであった。
80μg/mLのフランカルボン酸モメタゾンを含む0.08Mカプチソールの溶液50mLを、50mLのメスフラスコに約9.6グラムのカプチソールを量って入れ、3mMクエン酸塩緩衝液(pH4.5)で適量に合わせることによって製造した。約4mgのフランカルボン酸モメタゾンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にカプチソール/緩衝溶液を添加し、ボトルをボルテックスで混合し、約5分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー(スチュアート・サイエンティフィックSRT2,33rpmの上昇下降,16mm)中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、330RPM、3日間に設定した。この溶液をPVDF0.22μmフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。分析結果は目標値から約6%低かったため、各ボトルに追加のフランカルボン酸モメタゾン無水物を添加し、ローラーミキサーに戻してさらに3日間置いた。この溶液を再度無菌的にろ過し、2mLを、2mLのテフロン製のストッパーを有する透明なバイアルに移した。
400μg/mLのフランカルボン酸モメタゾンを含む0.08MのSBEγ−CDの溶液50mLを、約9.1グラムのSBEγ−CDを50mLのメスフラスコに量って入れ、3mMクエン酸塩緩衝液(pH4.5)で適量に合わせることによって製造した。約20mgのフランカルボン酸モメタゾンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にSBEγ−CD/緩衝溶液を添加し、ボトルをボルテックスで混合し、約5分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー(スチュアート・サイエンティフィックSRT2,33rpmの上昇下降,16mm)中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、330RPM、3日間に設定した。この溶液をPVDF0.22μmフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。分析結果は目標値から約6%低かったため、各ボトルに追加のフランカルボン酸モメタゾン無水物を添加し、ローラーミキサーに戻してさらに3日間置いた。この溶液を再度無菌的にろ過し、2mLを、2mLのテフロン製のストッパーを有する透明なバイアルに移した。
方法A.
緩衝化した等張のカプチソール溶液を製造した。100mLの水を適切な容器中に入れた。この容器に、約4.2グラムのカプチソール、約32.3ミリグラムのクエン酸一水和物、約43.3ミリグラムのクエン酸ナトリウム二水和物、および、約580ミリグラムの塩化ナトリウムを添加した。この溶液を、全ての固体が溶解するまで磁気スターラーバーを用いて混合した。測定されたpHは4.5であり、張度は300mOsであった。
方法Aと同じ手順に従って、カプチソール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物および塩化ナトリウムを溶解させた後に、ブデソニドおよびポリソルベート80を添加 した。この容器に約26.2ミリグラムのブデソニドを添加し、約2.5時間そのまま混合した。この容器に、約5.0マイクロリットルのポリソルベート−80を添加し、追加の約2.5時間そのまま混合した。この溶液をろ過して、溶解していない過量のブデソニドを除去し、続いてHPLCで分析して最終的なブデソニド濃度を決定したところ、251マイクログラム/ミリリットルであった。測定したpHは4.5であり、張度は300mOsであった。
この溶液は実施例37に従って作製することができるが、ただしこの容器に500mgのアゼラスチンをブデソニド共に添加した。
クエン酸塩緩衝液(3mM,pH4.5)を以下のように製造した。1つの100mLのメスフラスコ中で約62.5mgのクエン酸を水に溶解させ、所定体積にした。もう一つの100mLのメスフラスコ中で約87.7mgのクエン酸ナトリウムを水に溶解させ、所定体積にした。このクエン酸溶液にビーカー中のクエン酸ナトリウム溶液をpHが約4.5になるまで添加した。
80μg/mLのフランカルボン酸モメタゾンおよび3mg/mLオフロキサシンを含む0.08Mのカプチソール溶液50mLは、50mLのメスフラスコに約9.6グラムのカプチソールを量って入れ、3mMクエン酸塩緩衝液(pH4.5)で適量にすることによって製造することができる。約4mgのフランカルボン酸モメタゾン、および、150mgのオフロキサシンを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にカプチソール/緩衝溶液を添加したボトルをボルテックスで混合し、約5分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー(スチュアート・サイエンティフィックSRT2,33rpmの上昇下降,16mm)中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、330RPM、3日間に設定した。この溶液をPVDF0.22μmフィルターを用いてろ過し、各ボトルからのサンプルを分析した。
ウサギにおけるインビボでの本発明に係る投薬形態の評価を以下のように行った。
眼の創傷治癒におけるCE−ブデソニドの有効性を試験するためのパイロット実験をウサギで行った。実施例37のCE−ブデソニド(250mcg/mL)の有効性を、市販品−パルミコート・レスパルス(ブデソニドの懸濁液,250mcg/mL)、および、酢酸ブレドニゾロン(プレドフォルテ懸濁液、1%)、および、カプチソールプラセボと比較した。
動物に0日目(眼の損傷を誘発させる日)にレーザーエネルギーで眼の損傷を誘発させる前に、動物の両眼それぞれに対して40マイクロリットル(10μg)の試験材料を、1日4回(6時間の間隔を開けて)で3日間投与した。各動物を左側位に置いて、半導体のダイオードレーザーで右眼に熱傷を作った。手持ち式の光ファイバーレーザープローブを用いて、レーザーエネルギーを、透明な角膜の辺縁部を通過させて虹彩表面に当て、3つの別々の部位に傷をつくったところ、その直径は2mmと測定された。眼のレーザーエネルギー処理によって、0日目に、眼の前房におけるタンパク質の、および細胞の炎症と
共に、虹彩の炎症性反応が起こった。これらの損傷を、炎症に関して、眼科医の常用基準の研究に基づいて格付けした(0:炎症なし、1:わずかなフレアまたはセル(非常に弱い)、2:前房中における軽度のフレア/セル、ただし明らかに観察される、3:前房における中程度のフレア/セル、4:前房における重度のフレア/セル)。圧平眼圧計を用いて眼圧を決定した。
本発明の点眼液は、以下の成分が溶液1mLあたりで指定されたおよその量で含まれるように作製することができる。
400μg/mLのフランカルボン酸モメタゾン、および、2.5mg/mLのチモロールを含む0.08MのSBEγ−CDの溶液50mLは、50mLのメスフラスコに約9.1グラムのSBEγ−CDを量って入れ、3mMクエン酸塩緩衝液(pH4.5)で適量に合わせることによって製造した。約20mgのフランカルボン酸モメタゾンおよび125mgのチモロールを媒体ボトルに量って入れ、この薬物にSBEγ−CD/緩衝溶液を添加した。このボトルをボルテックスで混合し、約5分間超音波破砕した。続いてボトルを遮光したローラーミキサー(スチュアート・サイエンティフィックSRT2,33rpmの上昇下降,16mm)中に入れて、一晩混合した。ローラーミキサーで一晩混合した後、ボトルを磁気撹拌器に移し、330RPM、3日間に設定した。この溶液をPVDF0.22μmフィルターを用いてろ過した。
以下の表に、本明細書において決定されているような2種の異なるSAE−CDの非存在下での(水性試験媒体中でのコルチコステロイド固有の溶解性)、および、それらの存在下での列挙したコルチコステロイドに関するいくつかの溶解性データを要約する。
以下の表に、カプチソール(R)またはSBE6.1−γ−CD(0.04 M)の存在下における数種のコルチコステロイドに関する平衡結合定数(K)を要約する。
Claims (50)
- アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
該被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで該コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する、上記方法。 - アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
該被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで該アレルギー性の症状または障害は、眼の痒み/ごろごろ感、流涙/涙目、眼の赤み/灼熱感、眼および口蓋の痒み、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される非鼻症状を含む、上記方法。 - 眼症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療する方法であって、該方法は:
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで上記眼症状または障害は、眼の痒み/ごろごろ感、流涙/涙目、眼の赤み/灼熱感、またはそれらの組み合わせである、上記方法。 - アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するシステムであって、該システムは:
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。 - 眼症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するためのシステムであって、該システムは:
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者へのコルチコステロイド溶液の経鼻投与のための定量式装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。 - 治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む、経鼻投与のための定量式装置。
- 鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで該症状または障害は、急性または慢性鼻炎、鼻ポリープ、手術後の鼻ポリープ、いびき、群発頭痛、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、上記
方法。 - 鼻症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を経鼻投与すること、
を含み、ここで該症状または障害は、閉塞性睡眠時無呼吸、エウスタキー管の機能不全、漿液性中耳炎、睡眠障害、日中の眠気、鼻のフルンケル、鼻出血、鼻粘膜または副鼻腔粘膜の創傷、乾燥性鼻炎症候群、鼻の出血、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、上記方法。 - アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速にアレルギー性の症状または障害を緩和する、上記方法。 - 眼の炎症の治療を必要とする被検者におけるそれらの治療方法であって、該方法は:
上記被検者に、治療上有効な量のコルチコステロイド、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を眼内投与すること、
を含み、ここで上記コルチコステロイド溶液は、同じ単位用量のコルチコステロイド懸濁液と比較してより迅速に眼の炎症を減少させる、上記方法。 - アレルギー性の症状または障害の治療を必要とする被検者においてそれらを治療するシステムであって、該システムは:
治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液、および、
被検者に上記コルチコステロイド溶液を眼に投与するための装置、
を含み、ここで上記装置中に上記コルチコステロイド溶液が提供される、上記システム。 - 治療上有効な量のコルチコステロイド、治療上有効な量の抗ヒスタミン剤、SAE−CD、および、製薬上許容できる水性液体キャリアーを含むコルチコステロイド溶液を含む、眼への投与のための装置。
- 治療上有効な量の抗ヒスタミン剤を投与することをさらに含む、請求項1〜3および7〜10のいずれか一項に記載の発明。
- 前記定量式装置が、アトマイザー、噴霧器、ポンプスプレー、点滴器、スクイーズチューブ、スクイーズボトル、ピペット、アンプル、鼻カニューレ、定量式装置、鼻内スプレー吸入器、経鼻持続気道陽圧装置、または、呼吸作動式の二方向型送達装置である、請求項4〜6のいずれか一項に記載の発明。
- 前記眼への投与のための装置が、点滴器、点滴を計量分配するパッケージ、チューブ、眼用噴霧装置、および、眼の洗浄ユニットからなる群より選択される、請求項11または請求項12に記載の発明。
- 前記装置が、単位用量あたり10μl〜500μlの前記コルチコステロイド溶液を放出する、請求項13または請求項14に記載の発明。
- 前記装置が、ノズルを含み、ここで該ノズルは、弁を含み、および、ここで該弁は、装置を操作させるごとに該ノズルを介して単位用量あたり体積25μl〜260μlの放出を提供する、請求項4〜6または11〜12のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コルチコステロイドが、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクロメタゾンモノプロピオナート、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コルチコステロイド溶液が、抗IgE 抗体、抗生物質製剤、抗コリン剤、抗真菌剤、抗炎症薬、抗感染薬物質、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳剤、抗菌剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、および、それらの組み合わせからなる群より選択される追加の治療上有効な物質をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の発明。
- 前記抗ヒスタミン剤が、ジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリジン、ドキシラミン、トリペレナミン、ヘプタジン、カルビノキサミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、アクリバスチン、AHR−11325、フェニンダミン、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ケトチフェン、ロドキシン(lodoxine)、ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン(tazifyline)、テメラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、カルボン酸テルフェナジン、フェニルトロキサミン、フェニラミン、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項4〜6および11〜13のいずれか一項に記載の発明。
- 前記抗ヒスタミン剤が、カレバスチン、エフレチリジン、マピナスチン(mapinastine)、アンタゾリン、ビラスチン(bilastine)、ベシル酸ベポタスチン、ルパタジン、エメダスチン、テカステミゾール(tecastemizole)、エピナスチン、レボセチリジン、ミゾラスチン、ノベラスチン、ノルアステミゾール、オロパタジン、および、それらの組み合わせからなる群より選択される、請求項4〜6および11〜13のいずれか一項に記載の発明。
- 前記SAE−CDのコルチコステロイドに対するモル比が、1:1であるか、またはそれより大きい、請求項1〜22のいずれか一項に記載の発明。
- 前記SAE−CDの抗ヒスタミン剤に対するモル比が、2:1より大きい、請求項4〜6および11〜22のいずれか一項に記載の発明。
- 前記抗ヒスタミン剤が、アゼラスチンである、請求項4〜6、11〜20および22〜23のいずれか一項に記載の発明。
- 前記アゼラスチンが、単位用量あたり約30μg〜約275μgの量で存在する、請求項24に記載の発明。
- 前記アゼラスチンが、0.5〜10mg/mLの濃度で存在する、請求項24または25に記載の発明。
- 前記抗ヒスタミン剤が、オロパタジンである、請求項4〜6、11〜19および21〜23のいずれか一項に記載の発明。
- 前記オロパタジンが、単位用量あたり約330μg〜約2660μgの量で存在する、請求項27に記載の発明。
- 前記オロパタジンが、1〜15mg/mLの濃度で存在する、請求項27または28に記載の発明。
- 前記抗ヒスタミン剤が、セチリジンである、請求項4〜6、11〜20および22〜23のいずれか一項に記載の発明。
- 前記セチリジンが、単位用量あたり約0.25mg〜約4.4mgの量で存在する、請求項30に記載の発明。
- 前記セチリジンが、0.25〜4.4mg/mLの濃度で存在する、請求項30または31に記載の発明。
- 前記投与が、1日1回、または、1日2回行われる、請求項1〜32のいずれか一項に記載の発明。
- 前記アレルギー性の症状または障害が、鼻症状、非鼻症状、アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、通年性非アレルギー性鼻炎、花粉症、枯草熱(have fever)、鼻ポリープ、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む、請求項1、2、4、9または11のいずれか一項に記載の発明。
- 前記アレルギー性の症状または障害が、眼症状、細菌性鼻炎、真菌性鼻炎、ウイルス性鼻炎、萎縮性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、鼻詰まり、鼻充血、またはそれらの組み合わせであるか、または、それをさらに含む、請求項1、2、4、9または11のいずれか一項に記載の発明。
- 前記鼻症状が、鼻漏、鼻充血、鼻の痒み、くしゃみ、鼻閉塞、またはそれらの組み合わせである、請求項34に記載の発明。
- 前記非鼻症状が、眼の痒み/ごろごろ感、流涙/涙目、眼の赤み/灼熱感、耳および口蓋の痒み、またはそれらの組み合わせである、請求項34に記載の発明。
- 前記コルチコステロイドが、ブデソニドである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の発明。
- 前記ブデソニドが、単位用量あたり約5μg〜約500μgの量で存在する、請求項38に記載の発明。
- 前記ブデソニドが、40〜2000μg/mLの濃度で存在する、請求項38または39に記載の発明。
- 前記コルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾンである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コルチコステロイドが、フロン酸フルチカゾンである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コルチコステロイドが、フランカルボン酸モメタゾンである、請求項1〜37のいずれか一項に記載の発明。
- 前記コルチコステロイド溶液が:
ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロン酸フルチカゾン、および、フランカルボン酸モメタゾンからなる群より選択されるコルチコステロイド;および、
アゼラスチン、オロパタジン、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、アジスロマイシン、ボリコナゾール、および、それらの組み合わせからなる群より選択される追加の治療上有効な物質、
を含む、請求項1〜37のいずれか一項に記載の発明。 - 前記水性液体キャリアーが、水、緩衝液、アルコール、有機溶媒、グリセリン、プロピレングリコール、ポリ(エチレングリコール)、ポロキサマー、界面活性剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜46のいずれか一項に記載の発明。
- 前記水性液体キャリアーが、ポビドン、ポリオール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜45のいずれか一項に記載の発明。
- 前記SAE−CDが、式1で示される化合物、または、このような化合物の混合物であり:
nは、4、5または6であり;
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、それぞれ独立して、−O−、
または、−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、ここでR1〜R9のうち少なくとも1つは、独立して、−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基、−O−(CH2)mSO3 -基であり、ここでmは2〜6であり、−OCH2CH2CH2SO3−、または、−OCH2CH2CH2CH2SO3 -であり;および、
Sl、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8およびS9は、それぞれ独立して、製薬上許
容できるカチオンである、請求項1〜46のいずれか一項に記載の発明。 - 前記コルチコステロイド溶液が、保存剤、抗酸化剤、緩衝剤、酸性化物質、アルカリ化剤、溶解促進剤、錯化促進剤、希釈剤、電解質、グルコース、安定剤、充填剤、消泡剤、油、乳化剤、矯味矯臭薬剤、甘味料、味マスキング剤、張度調節物質、表面張力調節剤、粘度調整剤、密度調節剤、および、それらの組み合わせからなる群より選択される1種またはそれより多くの製薬上許容できる賦形剤をさらに含む、請求項1〜47のいずれか一項に記載の発明。
- 前記SAE−CDが、コルチコステロイド溶液1mLあたり約10mg〜約500mgのSAE−CD濃度で存在する、請求項1〜48のいずれか一項に記載の発明。
- 前記SAE−CDが、単位用量あたり100μg〜1000mgの量で存在する、請求項1〜49のいずれか一項に記載の発明。
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