JP6186478B2 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 - Google Patents
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6186478B2 JP6186478B2 JP2016133094A JP2016133094A JP6186478B2 JP 6186478 B2 JP6186478 B2 JP 6186478B2 JP 2016133094 A JP2016133094 A JP 2016133094A JP 2016133094 A JP2016133094 A JP 2016133094A JP 6186478 B2 JP6186478 B2 JP 6186478B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sae
- amino
- corticosteroid
- solution
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 252
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 title claims description 174
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims description 164
- -1 sulfoalkyl ether Chemical compound 0.000 title claims description 72
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 title claims description 55
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 160
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 title description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 88
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 29
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 claims description 28
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 16
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 14
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 12
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 11
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 claims description 11
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 11
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 9
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 7
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 7
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 5
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 5
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims description 5
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims description 5
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N Cabaser Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@H](CN(CC=C)[C@@H]2C2)C(=O)N(CCCN(C)C)C(=O)NCC)=C3C2=CNC3=C1 KORNTPPJEAJQIU-KJXAQDMKSA-N 0.000 claims description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims description 4
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 claims description 4
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 4
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 claims description 4
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 4
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 4
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N milrinone Chemical compound N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C PZRHRDRVRGEVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 claims description 4
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 4
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N ropinirole Chemical compound CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N Revanil Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@H](C=2)NC(=O)N(CC)CC)C2)=C3C2=CNC3=C1 BKRGVLQUQGGVSM-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims description 3
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 claims description 3
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 claims description 3
- NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N (1r)-1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1[C@@H](O)CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 NUBLQEKABJXICM-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- GIIZNNXWQWCKIB-VWLOTQADSA-N (R)-salmeterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-VWLOTQADSA-N 0.000 claims description 2
- RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N (S)-atropine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@H]3CC[C@@H](C2)N3C)=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-FXUDXRNXSA-N 0.000 claims description 2
- NUBLQEKABJXICM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexylamino]ethanol Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C(O)CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 NUBLQEKABJXICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 RGVPOXRFEPSFGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-1-(2-chlorophenyl)ethanol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=CC=C1Cl YREYLAVBNPACJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims description 2
- DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 6-prop-2-enyl-4,5,7,8-tetrahydrothiazolo[4,5-d]azepin-2-amine Chemical compound C1CN(CC=C)CCC2=C1N=C(N)S2 DHSSDEDRBUKTQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims description 2
- 241001106067 Atropa Species 0.000 claims description 2
- VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N Etidocaine Chemical compound CCCN(CC)C(CC)C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C VTUSIVBDOCDNHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims description 2
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003060 bambuterol Drugs 0.000 claims description 2
- ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N bambuterol Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC(OC(=O)N(C)C)=CC(C(O)CNC(C)(C)C)=C1 ANZXOIAKUNOVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004596 cabergoline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229960003976 etidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 2
- DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N formanilide Chemical compound O=CNC1=CC=CC=C1 DYDNPESBYVVLBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000708 hexoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N hexoprenaline Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)CNCCCCCCNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 OXLZNBCNGJWPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUFVKLQESJNNAN-UHFFFAOYSA-M homatropine methylbromide Chemical compound [Br-].C[N+]1(C)C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 FUFVKLQESJNNAN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N hydron;8-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]-1h-quinolin-2-one;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C2=C1C=CC(=O)N2 SYCWERNQGSKYAG-QVRIGTRMSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229930005342 hyoscyamine Natural products 0.000 claims description 2
- 229960003210 hyoscyamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 claims description 2
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001317 isoprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003587 lisuride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005096 methylatropine Drugs 0.000 claims description 2
- PIPAJLPNWZMYQA-YVSFHVDLSA-N methylatropine Chemical compound C[N+]1(C)[C@@H]2CC[C@H]1C[C@@H](C2)OC(=O)[C@@H](CO)c3ccccc3 PIPAJLPNWZMYQA-YVSFHVDLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003574 milrinone Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001720 milrinone lactate Drugs 0.000 claims description 2
- VWUPWEAFIOQCGF-UHFFFAOYSA-N milrinone lactate Chemical compound [H+].CC(O)C([O-])=O.N1C(=O)C(C#N)=CC(C=2C=CN=CC=2)=C1C VWUPWEAFIOQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 claims description 2
- MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N prilocaine Chemical compound CCCNC(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1C MVFGUOIZUNYYSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001807 prilocaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002288 procaterol Drugs 0.000 claims description 2
- FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N procaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)[C@@H](NC(C)C)CC FKNXQNWAXFXVNW-BLLLJJGKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 claims description 2
- IYMMESGOJVNCKV-UHFFFAOYSA-N rimiterol Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1C(O)C1CCCCN1 IYMMESGOJVNCKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims description 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002750 tryptase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 claims 2
- ADUOECRTBIGRQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(tert-butylamino)-4-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C(NC(C)(C)C)=C1 ADUOECRTBIGRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 229940124125 5 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940122598 Tryptase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)[NH+]1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 HOBWAPHTEJGALG-JKCMADFCSA-N 0.000 claims 1
- UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N [5-(hydroxymethyl)-5-[[6-(4-phenylbutoxy)hexylamino]methyl]cyclohexa-1,3-dien-1-yl]methanol Chemical compound C1C(CO)=CC=CC1(CO)CNCCCCCCOCCCCC1=CC=CC=C1 UOKUTYNLQFNOEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940095602 acidifiers Drugs 0.000 claims 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 claims 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 claims 1
- 229960001609 oxitropium bromide Drugs 0.000 claims 1
- LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M oxitropium bromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 LCELQERNWLBPSY-KHSTUMNDSA-M 0.000 claims 1
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims 1
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 230
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 175
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 133
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 133
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 111
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 description 63
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 61
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 56
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 36
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 35
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 35
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 33
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 32
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 29
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 26
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 23
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 22
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 22
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 22
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 21
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 21
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 21
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 21
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 20
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 18
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 18
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 229940072266 pulmicort Drugs 0.000 description 15
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 14
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 12
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 11
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 11
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 11
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 10
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 9
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000011160 research Methods 0.000 description 9
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 9
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N (S,S)-formoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-PERKLWIXSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 7
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 7
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 7
- 229940041682 inhalant solution Drugs 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 6
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 6
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 6
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 6
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 6
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 6
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 5
- 229960003773 calcitonin (salmon synthetic) Drugs 0.000 description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 108010068072 salmon calcitonin Proteins 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 5
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 5
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 5
- FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 5,5-diethylbarbituric acid Chemical compound CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O FTOAOBMCPZCFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 4
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 4
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 4
- OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] propanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O OHYGPBKGZGRQKT-XGQKBEPLSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940006003 beclomethasone 17-monopropionate Drugs 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 4
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 4
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 4
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 4
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 2,2'-piperazine-1,4-diylbisethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 IHPYMWDTONKSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 3
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 3
- 229920004482 WACKER® Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229940097346 sulfobutylether-beta-cyclodextrin Drugs 0.000 description 3
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N (8s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-9-chloro-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 2,2'-[(2-amino-2-oxoethyl)imino]diacetic acid Chemical compound NC(=O)CN(CC(O)=O)CC(O)=O QZTKDVCDBIDYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 2-oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C(O)=O KPGXRSRHYNQIFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 3-(N-morpholino)propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1 DVLFYONBTKHTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 3-(n-morpholino)-2-hydroxypropanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCOCC1 NUFBIAUZAMHTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-hydroxyethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)CS(O)(=O)=O XCBLFURAFHFFJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 4-[(1R)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1 VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 0.000 description 2
- LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OCCN1CCN(CCCCS(O)(=O)=O)CC1 LOJNFONOHINEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbutane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1CCOCC1 VTOWJTPBPWTSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N HEPPS Chemical compound OCCN1CCN(CCCS(O)(=O)=O)CC1 OWXMKDGYPWMGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N N-(2-acetamido)-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound NC(=O)CNCCS(O)(=O)=O DBXNUXBLKRLWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 229940051868 antimigraine drug corticosteroid derivative Drugs 0.000 description 2
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960002319 barbital Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N dihydroergotamine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 ADYPXRFPBQGGAH-UMYZUSPBSA-N 0.000 description 2
- 229960000807 dihydroergotamine mesylate Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 2
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N hydroxymalonic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)=O ROBFUDYVXSDBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229940127554 medical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 2
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229940072265 rhinocort Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 2
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 2
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 2
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N succinyl-β-cyclodextrin Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC[C@H]([C@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COC(=O)CCC(O)=O)[C@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COC(=O)CCC(=O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COC(=O)CCC(O)=O DIRLEDPEXJLCIL-JCWBWLHSSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940061637 xopenex Drugs 0.000 description 2
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N (2r,3r,4r,5r)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;(2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SWMBOMMGMHMOHE-MHLULTLJSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N (R)-mevalonic acid Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazol-5-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=NC=NS1 JCIIKRHCWVHVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078693 1-myristylpicolinium Drugs 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- GJPUTKWVQJEZPE-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC=CN1 GJPUTKWVQJEZPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxypentanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-4-octadecanoyloxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DRZJQJUHRYWLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 2,6-di-o-methyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)O)O3)[C@H](O)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC QGKBSGBYSPTPKJ-UZMKXNTCSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 2-acetyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)C(O)=O IBBMPLHGPUWBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMISPUNGCBUARA-KPZWWZAWSA-N 2-amino-4-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(N)=C1 AMISPUNGCBUARA-KPZWWZAWSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-3-sulfonatopropyl)piperazine-1,4-diium-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC(O)CN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 LVQFQZZGTZFUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXUNHYXJWDLDK-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(O)CS(O)(=O)=O HSXUNHYXJWDLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dihydroxypropoxy)propane-1,1-diol Chemical class OC(O)CCOCCC(O)O BEJQXBXPRXFJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 3-[[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propan-2-yl]azaniumyl]-2-hydroxypropane-1-sulfonate Chemical compound OCC(CO)(CO)NCC(O)CS(O)(=O)=O RZQXOGQSPBYUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-1-propanol Chemical compound CCOCCCO XHMWPVBQGARKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUJHTCXUGWABCT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxybut-1-enoxy)but-3-en-1-ol Chemical class OCCC=COC=CCCO HUJHTCXUGWABCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWNWYCOLFIFTLK-YDALLXLXSA-N 4-[(1r)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 OWNWYCOLFIFTLK-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- NHQAUSOKYWFWHO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-2-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(C)CCN NHQAUSOKYWFWHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 4-methyl-1-tetradecylpyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=C(C)C=C1 ZCTSINFCZHUVLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007991 ACES buffer Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004251 Ammonium lactate Substances 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 108700016232 Arg(2)-Sar(4)- dermorphin (1-4) Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(SC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O QGBIFMJAQARMNQ-QISPFCDLSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002970 Calcium lactobionate Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 description 1
- 244000117499 Colubrina elliptica Species 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N Dexamethasone 21-(4-Pyridinecarboxylate) Chemical compound O=C([C@]1(O)[C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)COC(=O)C1=CC=NC=C1 BQTXJHAJMDGOFI-NJLPOHDGSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N Fluocinonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)COC(=O)C)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WJOHZNCJWYWUJD-IUGZLZTKSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N HEPPSO Chemical compound OCCN1CCN(CC(O)CS(O)(=O)=O)CC1 GIZQLVPDAOBAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 description 1
- 101000599042 Homo sapiens Zinc finger protein Aiolos Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920004142 LEXAN™ Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004418 Lexan Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082819 Luteinizing hormone releasing hormone (LHRH) agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101100001347 Mus musculus Akt1s1 gene Proteins 0.000 description 1
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007990 PIPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101150071808 PTHLH gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004146 Propane-1,2-diol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001256198 Rhuma Species 0.000 description 1
- 206010039163 Right ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000000924 Right ventricular hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002370 Sugammadex Polymers 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N Taurocholic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)C(O)C2 WBWWGRHZICKQGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 208000034953 Twin anemia-polycythemia sequence Diseases 0.000 description 1
- 102100037798 Zinc finger protein Aiolos Human genes 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N [(1s,5r)-8-methyl-8-propan-2-yl-8-azoniabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)[N+]1(C)C(C)C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-BZQJJPTISA-N 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N ac1l3obq Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC(C(O)C2O)C(COCC(O)C)OC2OC(C(C2O)O)C(COCC(C)O)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2COCC(C)O JVFGXECLSQXABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229950009438 acedapsone Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxyglutaric acid Natural products OC(=O)C(O)CCC(O)=O HWXBTNAVRSUOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009533 alpha-ketoglutaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 235000019824 amidated pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 1
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940059265 ammonium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019286 ammonium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010986 ammonium phosphatide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001809 ammonium phosphatide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002528 anti-freeze Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 1
- RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N azanium;(2r)-2-hydroxypropanoate Chemical compound [NH4+].C[C@@H](O)C([O-])=O RZOBLYBZQXQGFY-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L bismuth;sodium;(2r,3r)-2,3-dioxidobutanedioate Chemical compound [Na+].[Bi+3].[O-]C(=O)[C@H]([O-])[C@@H]([O-])C([O-])=O YPQBHUDKOKUINZ-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- DJINZKSHLUSBEQ-UHFFFAOYSA-N boric acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OB(O)O.OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O DJINZKSHLUSBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019307 calcium lactobionate Nutrition 0.000 description 1
- 229940050954 calcium lactobionate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L calcium;(2r,3r,4r,5r)-2,3,5,6-tetrahydroxy-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RHEMCSSAABKPLI-SQCCMBKESA-L 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide hydrochloride Chemical compound Cl.O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 DMLFJMQTNDSRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013066 combination product Substances 0.000 description 1
- 229940127555 combination product Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003662 desonide Drugs 0.000 description 1
- WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N desonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O WBGKWQHBNHJJPZ-LECWWXJVSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N dihydroergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)C1)C)C1=CC=CC=C1 HESHRHUZIWVEAJ-JGRZULCMSA-N 0.000 description 1
- 229960004704 dihydroergotamine Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M dimethylarsinate Chemical compound C[As](C)([O-])=O OGGXGZAMXPVRFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002085 enols Chemical group 0.000 description 1
- 229940002671 entocort Drugs 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010944 ethyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001761 ethyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 229940043075 fluocinolone Drugs 0.000 description 1
- FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N fluocinolone acetonide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O FEBLZLNTKCEFIT-VSXGLTOVSA-N 0.000 description 1
- 229960000785 fluocinonide Drugs 0.000 description 1
- XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N fluocortin butyl Chemical group C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@H](C(=O)C(=O)OCCCC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O XWTIDFOGTCVGQB-FHIVUSPVSA-N 0.000 description 1
- 229950008509 fluocortin butyl Drugs 0.000 description 1
- 229960001048 fluorometholone Drugs 0.000 description 1
- FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N fluorometholone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@]2(F)[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(C)=O)CC[C@H]21 FAOZLTXFLGPHNG-KNAQIMQKSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013819 hydroxyethyl ethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050526 hydroxyethylstarch Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanol Chemical compound CNCO IZXGZAJMDLJLMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 1
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N n-octyl beta-D-glucopyranoside Natural products CCCCCCCCOC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HEGSGKPQLMEBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluenecarboxylic acid Natural products CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N octyl beta-D-glucopyranoside Chemical compound CCCCCCCCO[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HEGSGKPQLMEBJL-RKQHYHRCSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 description 1
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid propyl ester Natural products CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000010178 pectin extract Substances 0.000 description 1
- 229940067082 pentetate Drugs 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229940096826 phenylmercuric acetate Drugs 0.000 description 1
- PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric nitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 PDTFCHSETJBPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001782 photodegradation Methods 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 239000011970 polystyrene sulfonate Substances 0.000 description 1
- 229960002796 polystyrene sulfonate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010408 potassium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000737 potassium alginate Substances 0.000 description 1
- MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L potassium alginate Chemical compound [K+].[K+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O MZYRDLHIWXQJCQ-YZOKENDUSA-L 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004300 potassium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229940103091 potassium benzoate Drugs 0.000 description 1
- VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M potassium chlorate Chemical compound [K+].[O-]Cl(=O)=O VKJKEPKFPUWCAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L potassium sulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])=O BHZRJJOHZFYXTO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019252 potassium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011164 primary particle Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000012383 pulmonary drug delivery Methods 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000012927 reference suspension Substances 0.000 description 1
- 229950004432 rofleponide Drugs 0.000 description 1
- IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N rofleponide Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)CC[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3O[C@@H](CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O IXTCZMJQGGONPY-XJAYAHQCSA-N 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M scopolamine methobromide Chemical compound [Br-].C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 CXYRUNPLKGGUJF-RAFJPFSSSA-M 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229940127211 short-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005480 sodium caprylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M sodium dimethylarsinate Chemical compound [Na+].C[As](C)([O-])=O IHQKEDIOMGYHEB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCLWMUYXEGEIGD-UHFFFAOYSA-M sodium;2-hydroxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]propane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].OCCN1CCN(CC(O)CS([O-])(=O)=O)CC1 YCLWMUYXEGEIGD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WHRODDIHRRDWEW-VTHZAVIASA-N sugammadex Chemical compound O([C@@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2[C@H](O)[C@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)O[C@@H]2CSCCC(O)=O)O)[C@H](CSCCC(O)=O)[C@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]3[C@@H](CSCCC(O)=O)O1 WHRODDIHRRDWEW-VTHZAVIASA-N 0.000 description 1
- 229960002257 sugammadex Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N sulfenic acid Chemical compound SO RVEZZJVBDQCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O sulfonium Chemical group [SH3+] RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N taurocholic acid Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@H](O)C1 WBWWGRHZICKQGZ-GIHLXUJPSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 1
- HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N valeric aldehyde Natural products CCCCC=O HGBOYTHUEUWSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003170 water-soluble synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC(C(N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N zileuton Chemical compound C1=CC=C2SC([C@H](N(O)C(N)=O)C)=CC2=C1 MWLSOWXNZPKENC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 229960005332 zileuton Drugs 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- 229940052267 zyflo Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
C25H34O6、Mw:430.5)はよく知られている。これは、2つの異性体(22Rおよび22S)の混合物として市販されている。ブデソニドは、強力な糖質コルチコイド作用を示す抗炎症性コルチコステロイドである。ブデソニドの投与は、小児の喘息の維持治療のため、また予防治療として指示される。
の結果、薬剤の著しい無駄が生じたと結論付けている。13の最も効率的なシステムでは、懸濁液は、下気道送達に対し十分うまく噴霧できる。
に、噴霧される液滴の質量平均空気動力学的直径(MMAD)は、ネブライザー毎に非常にばらつく。一般に、懸濁液は、溶液に比べて噴霧効率があまりよくない(非特許文献4)。吸入コルチコステロイドは、喘息の治療で使用され、作用部位、すなわち肺に直接送達されるため著しく有益である。吸入コルチコステロイドの目標は、肺の局部療法で即効性薬剤作用を利用できるようにすることである。吸入コルチコステロイドは、肺からよく吸収される。実際、肺の受容体部位で使用できる薬剤はすべて、全身的に吸収されると仮定できる。しかし、現行の方法および製剤を使用するのでは、吸入コルチコステロイド投薬量の大部分が嚥下され、経口吸収に利用されることになり、望ましくない全身的影響が生じることがよく知られている。吸入コルチコステロイドでは、肺は標的器官であるため、高い肺利用率(high pulmonary availability)は、経口による高い生物学的利用率(high oral bioavailability)よりも重要である。肺利用率の高い製品は、肺に陽性効果をもたらす可能性が高い。理想的な吸入コルチコステロイド製剤であれば、経口送達を最小限に抑え、全身への悪影響が生じる可能性を低減する。
である粒子を使用する吸入器よりも大きな呼吸性画分を持つべきである。閉塞性肺疾患の患者の場合、すべての粒子は、2から3mcm以下であるのが理想的である。小さな(5mcm未満の)粒子は、肺のより小さな気道内に吸入される可能性が高く、そのため、効能が改善される。対照的に、5mcmよりも大きな粒子は、口および喉に沈着する可能性があり、両方とも、肺に到達する粒子の割合を減らし、口腔カンジダ症および嗄声(発声困難)などの局所的悪影響を引き起こす可能性がある。質量平均空気動力学的直径(MMAD)が1mcmに近い粒子は、3.5mcm以上の直径を有する粒子よりも用量当たり
の呼吸性画分が大きいと考えられる。
デソニドは、なおいっそう小さくなければならないか、または0.5〜2.0μmの範囲内になければならず、粒子は、狭い粒径分布を持つべきである。このような粒子の生成は、困難である。
)に対する改善は観察されなかった。さらに、ナノ粒子懸濁液の使用に関して、小さな粒子(0.05μm未満)は被験者にアレルギー性反応を誘発する可能性があるという点で
問題が存在する。Sheffield Pharmaceuticals,Inc.(ミ
ズーリ州セントルイス、非特許文献6)は、液体媒体中に分散されたブデソニドのナノ粒子を含む懸濁液ベースの製剤である、UDB(単位用量ブデソニド)の調製および評価を開示している。この製品は、MAP Pharmaceuticals,Inc.(カリフォルニア州マウンテンビュー)により開発されている。
剤は、吸入療法の分野では広く利用されて、そして受け入れられている。PULMICORT(登録商標)懸濁液単位用量製剤、またはより一般的には、コルチコステロイドを含
む懸濁液単位用量製剤の投与を改善する方法を提供することは、この治療分野には非常に有益であろう。
液、可能ならば好ましくは非水性もしくはアルコール性もしくは非水性アルコール性の溶液または懸濁液よりもむしろ主に水溶液を使用し、治療時間を最短にし、噴霧と吸入との同期をとり、薬剤のより深い肺沈着のため、より小さな液滴を投与することである。
希釈の効果、および血液および組織成分への薬剤の非特異的結合により急速に解離する。
いる。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶解度を劇的に改善する。さらに、電荷の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体と比較して分子がコレステロールと錯体を形成する能力を低下させる。薬剤とCAPTISOL(登録商標)シ
クロデキストリンとの可逆非共有錯体により、水溶液中の薬剤の溶解性および安定性を増大させることができる。CAPTISOL(登録商標)は、比較的新しく知られているシクロデキストリンであるが、噴霧用のコルチコステロイド含有溶液の調製での使用は、まだ評価されていない。
ン、市販のヒドロキシプロピル誘導体、ENCAPSIN(商標)シクロデキストリン(置換度約3−4)、およびMOLECUSOL(登録商標)シクロデキストリン(置換度
約7−8)、および他の2つのスルホブチルエーテル誘導体であるSBE1−β−CDおよびSBE4−β−CDに対する溶血挙動と比較される。他のシクロデキストリン誘導体とは異なり、スルホアルキルエーテル(SAE−CD)誘導体、特に、CAPTISOL(登録商標)(置換度約7)およびSBE4−β−CD(置換度約4)などの誘導体は、
本質的に、溶血挙動をまったく示さず、医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度の市販のヒドロキシプロピル誘導体よりも実質的に低い膜障害潜在性しか示さない
。図に示されている濃度の範囲は、注入後血流内で最初に希釈されたときに医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度を含む。経口投与後、SAE−CDは、著しい全身的吸収を受けない。
−β−CDは、粉末の担体として提案されている。
いと予想するであろう。
の溶血は、γ−CD錯体で得られる溶血よりも高かった。γ−CDおよびDMCDを含む両方の製剤の薬剤放出は、高速であり(70%超が5分以内に放出された)、ほぼすべての薬剤が30分以内に放出された。
ある短縮類似体(trancated analog)、またはそれらの塩、およびジメチル−β−シクロデキストリンからなる群から選択される吸収促進剤を含む、骨粗鬆症の治療に役立つ化合物の経鼻送達用の医薬組成物を開示している。
。FK224のC(max)とAUCは両方とも、β−CDの量が増えるにつれて増大することが観察された。血漿プロファイルは、持続性吸収を示した。これらは、β−CDが、FK224の肺吸収を改善することに関する限りきわめて有効な添加剤であることを示唆している。また、さまざまな水溶解度を有するβ−CDまたは誘導体は、経肺吸収を制御する有望な薬剤担体であることも示唆している。
n.、吸入エアロゾル(i.h.)、ならびに皮下(s.c.)および静脈内(i.v.)注入
で研究が実施された。s.c.注入は、i.v.と比較して94%の生体利用率であった。i.n.生物学的利用率は平均2.4%であり、被験者間のバラツキが著しかった。吸入送達
により、被験者間バラツキは少し低かった。溶液エアロゾル1mg投薬での平均Cmaxは0.97ng/mlであり、それに対してそれぞれ1および2mgのボーラス投与で与
えられる懸濁液エアロゾルについては4.4および11.4ng/mlであった。懸濁液エアロゾルの平均生体利用率(s.c.投与に関して28%)は、溶液エアロゾル(6.6%
)と比べて4倍大きか
った。
以下のフィルターを通して細菌濾過できる、またさまざまな貯蔵条件の下で安定し、保存される澄明水溶液として調製することができる。
Dを含み、SAE−CDは貯蔵時にコルチコステロイドを溶解し安定化するのに十分な量で存在する、液体製剤を提供する。
水および水の中に懸濁されたコルチコステロイドを含む水性懸濁液製剤を単位用量で提供する工程と、
懸濁液と、コルチコステロイドを可溶化し溶液を形成するのに十分な量のSAE−CDを、そうするのに十分な時間、組み合わせる工程と、
その溶液を被験者に投与する工程とを含み、ここで治療用量のコルチコステロイドを溶液で投与するのに要する時間は、類似の、または他の何らかの形で匹敵する、噴霧条件の下で、懸濁液で同じ治療用量のコルチコステロイドを投与するのに要する時間よりも短い。
混合物であり、4)噴霧組成物は、さらに、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、等張化剤(tonicity modifier)、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、またはそれらの組み合わせを含み、5)SAE−CDは、澄明溶液が得られる十分な量で存在し、6)噴霧組成物は、所定の期間内に自己保存製剤をもたらすようにSAE−CDを少なくとも4.8±0.5質量/体積%を含み、7)噴霧組成物は、製剤中に含まれる酸素の実質的にすべてを除去するために貯蔵前に不活性ガスでパージ済みであり、8)ブデソニドなどのコルチコステロイドは、SAE−CDとの結合が、製剤中に存在する従来の保存剤の場合よりも大きく、9)製剤は、貯蔵寿命が少なくとも6ヶ月間であり、10)噴霧組成物は、さらに、水以外の液体担体を含み、11)製剤は、5℃以上、25℃以上、35℃以上、45℃以上、または50℃以上の温度で調製されており、12)噴霧組成物は、SAE−CDの約21.5±2質量/質量%以下を含み、および/ま
たは13)噴霧組成物は、肉眼で見たときに澄明に見えるものである、実施形態を含む。
製剤は、放射線滅菌または高圧蒸気滅菌され、3)噴霧溶液は、溶液内にし、および/または溶液と表面で接触している酸素の相当部分が除去されるように、貯蔵前に窒素またはアルゴンまたは他の不活性の薬剤として許容されるガスでパージされる、実施形態を含む。
チコステロイド吸入速度を高めるのに十分な量で存在するように吸入可能製剤中にSAE−CDを入れることを含む。
州モンテレー)、MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、HALOLITE(商標)(Profile Therapeutics Inc、マサチューセッツ州ボストン)、RESPIMAT(商標)(Boehringer Ingelheim Ingelheim、ドイツ)、A
ERODOSE(商標)(Aerogen,Inc、カリフォルニア州マウンテンビュー)、OMRON ELITE(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、OMRON MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、MABISMIST(商標)II(Mabis Healthcare,Inc.、イリノイ州レークフォレスト
)、LUMISCOPE(商標)6610(The Lumiscope Company,Inc、ニュージャージー州イーストブランズウィック)、AIRSEP MYSTIQUE(商標)(AirSep Corporation、ニューヨーク州バッファロー)、ACORN−1およびACORN−II(Vital Signs,Inc、ニュージャージー州トトワ)、AQUATOWER(商標)(Medical Industries America、アイオワ州アデル)、AVA−NEB(Hudson Respiratory Care Incorporated、カリフォルニア州テメキュラ)、CIRRUS(Intersurgical Incorporated、ニューヨーク州リバプール)、DART(Professional Medical Products、サウスカロライナ州グリーンウッド)、DEVILBISS(商標)PULMO AIDE(DeVilbiss Corp、ペンシルバニア州サマセット)、DOWNDRAFT(商標)(Marquest、コロラド州エングルウッド)、FAN JET(Marquest、コロラド州エングルウッド)、MB−5(Mefar、イタリア、ボベッツオ)、MISTY NEB(商標)(Baxter、カリフォルニア州バレンシア)、SALTER 8900(Salter Labs、カリフォルニア州アービン)、SIDESTREAM(商標)(Medic−Aid、英国サセックス)、UPDRAFT−II(商標)(Hudson Respiratory Care、カリフォルニア州テメキュラ)、WHISPER JET(商標)(Marquest Medical Products、コロラド州エングルウッド)、AIOLOS(商標)(Aiolos Medicnnsk Teknik、スウェーデン、カルルスタード)、INSPIRON(商標)(Intertech Resources,Inc.、イリノイ
州バノックバーン)、OPTIMIST(商標)(Unomedical Inc.、テ
キサス州マッカレン)、PRODOMO(商標)、SPIRA(商標)(Respiratory Care Center、フィンランド、ヘメーンリンナ)、AERx(商標)(Aradigm Corporation、カリフォルニア州ヘーワード)、SONIK(商標)LDI Nebulizer(Evit Labs、カリフォルニア州サクラメント)、およびSWIRLER(登録商標)Radioaerosol System(AMICI,Inc.、ペンシルバニア州スプリングシティー)を含む。これらおよ
び他の公知のネブライザーはどれも、本発明の製剤を送達するために使用することができ、これらは、限定はされないが以下を含む。噴霧剤を含まない液体製剤を噴霧化するネブライザーは、本明細書で規定している組成物と併用するのに適している。ネブライザーは、例えば、Pari GmbH(ドイツ、シュタルンベルク)、DeVilbiss Healthcare(英国ミドルセックス州ヘストン)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd.(英国エセックス州コルチェスター)、AFP Medical(英国ウォリックシャー州ラグビー)、Bard Ltd.(英国サンダーランド)、Carri−Med Ltd.(英国ドーキング)、Plaem Nuiva(イタリア、ブレシア)、Henleys Medical Supplies(英国ロンドン)、Intersurgical(英国バークシャー州)、Lifecare Hospital Supplies(英国リース)、Medic−Aid
Ltd.(英国ウェストサセックス州)、Medix Ltd.(英国エセックス州)、Sinclair Medical Ltd.(英国サリー州)、およびその他から入手可能である。
System(NE−C21およびElite Air Reusable Nebulizer)、Proneb Ultraコンプレッサ付きPari LC PlusまたはPari LC Starネブライザー、Pulomo−aide、Pulmo−aide LT、Pulmo−aide traveler、Invacare Passport、Inspiration Healthdyne 626、Pulmo−Neb Traverler、DeVilbiss 646、Whisper Jet、Acorn II、Misty−Neb、Allied aerosol、Schuco Home Care、Lexan Plasic Pocet Neb、SideStream Hand Held Neb、Mobil Mist、Up−Draft、Up−Draft II、T Up−Draft、ISO−NEB、Ava−Neb、Micro Mist、およびPulmoMateを含む。本発明で使用する例示的な超音波ネブライザーは、MicroAir、UltraAir、Siemens Ultra Nebulizer 145、CompAir、Pulmosonic、Scout、5003 Ultrasonic Neb、5110 Ultrasonic Neb、5004 Desk Ultrasonic Nebulizer、Mystique Ultrasonic、LumiscopeのUltrasonic Nebulizer、Medisana Ultrasonic Nebulizer、Microstat Ultrasonic Nebulizer、およびMabismist Hand Held Ultrasonic Nebulizerを含む。本発明で使用する他のネブライザーは、5000 Electromagnetic Neb、5001 Electromagnetic Neb 5002 Rotary Piston Neb、Lumineb I Piston Nebulizer 5500、Aeroneb Portable Nebulizer System、Aerodose(商標)Inhaler、およびAeroEclipse Breath Actuated Nebulizerを含む。
[式中、
nは、4、5、または6であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に−O−また
は−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、R1からR9の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基、好ましくは−O−(CH2)mSO3 -基であり、mは2から6、好ましくは2から4であり(例えば、−OCH2CH2CH2SO3 -ま
たは−OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり、
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に例えば、H+、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、M
g+2)、アンモニウムイオン、および(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを含む、医薬として許容されるカチオンである]。
002年)、43、213〜221頁)は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。Shahらの米国特許第6,153,746号では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の調製の方法を開示している。SAE−CDは、Stellaら、Parmerterら、Lammersら、またはQuらの開示に従って作ることができ、未誘導体化親シクロデキストリンの大部分(>50%)を取り除くように処理すれば、本発明により使用することができる。SAE−CDは、未誘導体化親シ
クロデキストリンの0%から50重量%未満までを含むことができる。
D、SBE5.2−γ−CD、SBE6.1−γ−CD、SBE7.5−γ−CD、SBE
7.8−γ−CD、およびSBE5−γ−CDを含み、これらは式IのSAE−CD誘導
体に対応し、ただし、n=5、5、5、および6であり、mは、4であり、それぞれ、平均して、4、7、11、および5個のスルホアルキルエーテル置換基が存在する。これらのSAE−CD誘導体は、水に溶けにくい活性物質の溶解度をさまざまな程度まで高める。
.03から0.12Mの濃度の異なるSAE−CDとのプロピオン酸フルチカゾンのモル溶解度を表しており、それによれば可溶化力がSAE−CDのこの濃度範囲で大体以下のランク順序:SBE5.2−γ−CD>SPE5.4−γ−CD>SBE6.1−γ−CD>
SBE9.7−γ−CD>>SBE7−α−CD>SBE6.7−β−CD>SPE7−β−CDとなった。フランカルボン酸モメタゾンでは、可溶化力はSAE−CDのこの濃度範囲で、大体以下のランク順序:SBE9.7−γ−CD>SBE6.1−γ−CD>SBE5.2−γ−CD>>SPE5.4−γ−CD>SBE7−α−CD>SBE6.7−β
−CD>SPE7−β−CDとなった。ブデソニドおよびトリアムシノロンとSAE−CDの特定の実施形態との結合について違いが観察された。本発明によれば、SAE−γ−CDは、SAE−β−CDに比べてコルチコステロイドとよく結合する。また、SAE−β−CDは、SAE−α−CDよりもよくブデソニドと結合する。データは、図13〜14にまとめられている。
よりも、エステル化コルチコステロイドの特定の位置異性体との結合においてかなり有効であることも発見した。実施例18で説明されている手順では、SAE−γ−CDおよびSAE−β−CDと一連の構造的に関係のあるコルチコステロイド誘導体との結合の比較評価を詳しく述べている。以下の表は、SBEx−γ−CD(xは平均置換度を表す)、誘導体、およびSBE−β−CD誘導体と異なる形態のベクロメタゾン(beclomethasone)との結合を比較する研究結果をまとめたものである。
であり、溶解度は、置換度が上昇すると共にほぼ直線的に低下する。これは、24時間および5日の両方の平衡時間についてあてはまる。したがって、SAE−CDによるBDP可溶化に関して、SBE(3.4)γ−CD>SBE(5.2)γ−CD>SBE(6.1
)γ−CD>SBE(7.5)γ−CD>γ−CD>Captisol(SBE7−β−
CD)となる。データは、図16にまとめられている。したがって、本発明者らは、SAE−γ−CDシクロデキストリン誘導体が思いがけなくSAE−β−CD誘導体よりもコルチコステロイドの可溶化に優れることを発見した。さらに、SAE−γ−CDベースの製剤は、SAE−CD誘導体がそうでないことを示唆する、Worthら(上記)の開示とは反対に、吸入可能製剤での使用に適している。
、本発明による製剤は、約50質量%を超える量がシクロデキストリンと錯体を形成する活性物質を含むことができる。錯化された活性物質の実際の割合は、特定のシクロデキストリンと特定の活性物質との錯体形成を特徴付ける錯体生成平衡定数により異なる。本発明は、さらに、活性物質がシクロデキストリンと錯体を形成していない、または活性物質の小部分が誘導体化されたシクロデキストリンと錯体を形成する実施形態も含む。SAE−CD、または他の何らかのアニオン性誘導体化シクロデキストリンは、プラスに帯電した化合物と1つまたはそれ以上のイオン結合を形成できることに留意されたい。イオン会合は、プラスに帯電した化合物が空洞への包摂、または塩橋の形成のいずれかにより、シクロデキストリンと錯体を形成するかどうかに関係なく発生しうる。
り、また酸イオン化剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析により、決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、化学種間の結合が、主に、非共有イオン結合または包接錯体形成により発生しているかどうかを判別するために溶液中に生じているそれぞれの種類の結合の量を近似することができる。両方の手段により誘導体化シクロデキストリンに結合する酸イオン化剤は、一般に、二相性相溶解度曲線を示す。非共有イオン結合が包接錯体形成よりも優位である条件の下では、包接錯体形成の量(NMRまたは円偏光二色性により測定される)は、これらの
条件の下で相溶解度データが化学種間の有意な結合を示すとしても、低下し、さらに、酸イオン化剤の固有溶解度(相溶解度データから決定されるものとして)は、一般に、これらの条件の下で予想される以上に高くなる。
体化β−CDの水溶解度は、飽和時に約1.85%w/vである。未誘導体化γ−CDの
水溶解度は、飽和時に約23.2%w/vである。ジメチル−β−シクロデキストリン(
DMCD)は、飽和時に43%w/wの水溶液を形成する。SAE−CDを吸入可能溶液中で1つまたはそれ以上の他のシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体と組み合わせて、コルチコステロイドを可溶化することができる。
60,804号、または第6,509,323号で説明されているような他の誘導体を含む
。
CD、Cyclolab)、および2,6,ジ−o−メチル−β−シクロデキストリン(DM−CD、Fluka)%w/w溶液は、その固有pHで調製されるか、または必要に応じて緩衝化される。スルホアルキルエーテルγ−CDおよびスルホアルキルエーテルα−CD誘導体は、CyDex,Inc.(カンザス州レネクサ)およびカンザス大学(カンザス州ロレンス)から入手した。
7−α−CD>SBE9.7−γ−CD≒SBE6.7−β−CD>SPE7−β−CDとなった。例えば、0.1Mの濃度のSBE7−β−CDは、γ−CDまたはHP−β−C
Dよりも多くの量のブデソニドを可溶化することができた。さらに、SAE−CD含有噴霧可能製剤では、他の類似条件の下で投与されたγ−CDまたはHP−β−CDと比べて噴霧によるコルチコステロイドのアウトプット率が高い。
あることが思いがけなく発見された。ネブライザーから出た液滴は、より有利なサイズであり、Captisol溶液は、他のシクロデキストリンの類似の溶液よりも高速に噴霧化される。以下の表は、Captisol溶液の平均粒径(Dv50)は、HP−β−CDまたはγ−CDのと比べて小さいことを示している。より重要なのは、以下の表からわかるように、Dv90は、他のシクロデキストリンが著しい数の非常に大きな液滴を有していたことを示していることである。データ(Malvern粒径)は、それぞれの製剤がPARI PRONEB ULTRAエアコンプレッサを備えたPARI LC PLUSネブライザーから放出されるそれぞれの製剤について得られた。小さな液滴サイズならばコルチコステロイドなどの活性物質が肺の奥深く送達することができるのに、吸入可能組成物より小さな液滴サイズが好ましい。
液は、Captisol(P5C)5%w/v、γ−CD(P1γCD)1%w/v、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(P5HPβCD)5%w/vを含んでいた。それぞれ、すべての試験の少なくとも30分前に調製された。3つの製剤はすべて、無色澄明な溶液であった。(注意:ブデソニドの250mg/mL溶液は、「B」型溶解性挙動を示すのでγ−シクロデキストリンの5%w/v溶液中に作ることはできない)。懸濁液または溶液2mlアリコートを同じPari LC Plusネブライザーセットアップに入れ、放出液滴内のブデソニドの量を決定するためにフィルター上に集め、HPLCを使用してブデソニドを測定した。以下の表に示されているように、全アウトプット率(μg回収ブデソニド/スパッター時間)は、それぞれの懸濁液または溶液に対するものである。
NASE(商標)AQ(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Schering Corporation、ニュージャージー州ケニルワース)、ATOMASE(商標)(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Douglas Pharmaceuticals Ltd.、オーストラリア、オークランド)、BECONASE(商標)(ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Glaxo Wellcome)、NASACORT AQ(商標)(トリアムシノロンアセトニド経鼻スプレー、Aventis Pharmaceuticals)、TRI−NASAL(商標)(トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液、Muro Pharmacaceuticals Inc.)、およ
びAEROBID−M(商標)(フルニソリド吸入エアロゾル、Forest Pharmaceuticals)、NASALIDE(商標)およびNASAREL(商標)(フルニソリド経鼻スプレー、Ivax Corporation)、FLONASE(商標)(プロピオン酸フルチカゾン、GlaxoSmithKline)、およびNASONEX(商標)(フランカルボン酸モメタゾン、Schering−Plough Corporation)を含む。
量で存在する。その後、ネブライザーを使用してこの液体を吸入投与する。
、1、2、または約0.125から約2mgを含む。それとは別に、コルチコステロイド
は、懸濁液1ml当たりコルチコステロイド約20mcgから約30mgの濃度で存在する。その結果、SAE−CD約10から500mg、またはSAE−CD 10から250mg、またはSAE−CD 10から300mgを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、懸濁液1mL毎に加え、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、噴霧可能単位用量液体製剤を形成し、その後これを被験者に投与する。
。複数回使用する製剤は、実際には、コルチコステロイドの2つ以上の単位用量を含む。単回の単位用量アリコートを複数回使用する単位用量製剤から取り出し、その単回の単位用量を典型的には1ずつ被験者に投与する。その結果、SAE−CD約10から500mgを、固体形態であるにせよ、液体担体に溶解されているにせよ、懸濁液1ml毎に加え、それによってコルチコステロイドの相当部分を溶解し、複数回使用する単位用量液体製剤を形成し、その後これを単回の単位用量アリコートで被験者に投与する。
%w/v=[(%w/w×勾配)+y−切片]×%w/w
により%w/vで表された濃度に容易に変換することができるが、ただし、勾配および切片の値は、表の中の密度データの直線回帰から決定される。例えば、上記の式を使用することにより、40%w/wのCAPTISOL溶液は、約48.3%w/vのCAPTI
SOL溶液に相当する。
T、およびMYSTIQUE)から放出される噴霧組成物の推定パーセンテージのグラフである。PULMICORT RESPULES懸濁液は、対照として使用された。PARI LC PLUS、MYSTIQUE、およびHUDSONネブライザーは、この比較のために使用された。MYSTIQUEネブライザーは、懸濁液および濃縮SAE−CD溶液(20%w/w)を効率よく噴霧化することができず、そのネブライザーでは評価されなかった。これらの結果から、試験された条件の下で、PULMICORT RESPULES懸濁液を噴霧すると、噴霧化される組成物の割合が多くなる、すなわち懸濁液の場合、溶液の場合と比べて噴霧の完了後にネブライザーのリザーバに噴霧組成物はあまり残っていないことが示唆される。場合によっては、懸濁液を噴霧することで、ネブライザーにより放出される全組成物は最大質量%になった。すなわち、類似の噴霧条件の下で、PARI LC PLUSおよびHUDSONネブライザーは、噴霧溶液よりも効率的に噴霧懸濁液の体積を減らしているが、これは、ネブライザーにより放出される薬剤の総量に対応しなかったということである。
濃度が25%w/vを超えて高いほど、いったん粘度がほぼ上限を超えると、噴霧時間はわずかに長くなり、アウトプット率は低下した。
ネブライザーの近似的な許容上限レベルであると同定されたが、ただし「許容」は、噴霧時間およびアウトプット率に悪影響を及ぼす可能性のある、過剰な粘度を発生することなく使用できるSBE7−β−CDの上限濃度と定義される。SAE−CDの濃度に対する実用上の上限は、ネブライザーの形式により変動する。ネブライザーで使用する液体製剤中のSAE−CDの許容上限濃度は、誘導体のDS、スルホアルキル官能基のアルキル鎖の長さ、および/またはSAE−CDのCD環の大きさによって変動する場合がある。
5から約5ミクロンまでの範囲である。液滴が気道の下側領域、すなわち肺胞および終末細気管支に到達するのが望まれる場合、好ましい粒径範囲は、約0.5から約2.5ミクロンである。液滴が上気道に到達するのが望まれる場合、好ましい粒径範囲は、2.5ミク
ロンから5ミクロンである。
イドを含む副腎皮質により製造されるステロイド、および抗炎症性を有する天然に生ずるコルチコステロイドの合成類似化合物および誘導体を含む。好適な合成類似化合物は、プロドラッグ、エステル誘導体を含む。本発明の組成物中で使用できるコルチコステロイドの実例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメゾン、ブデソニド、シクレソニド(Altana Pharma AG)、クロプレドノール、コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン(deoxycortone)、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン(fluclorolone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオロコルトロン、フルオロメトロン、フルランドレノロン(flurandrenolone)、フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、イコメタゾン(icomethasone)、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、RPR 106541、チクソコルトール(tixocortol)、トリアムシノロン、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン(無水物または一水和物)、モノプロピオン酸ベクロメタゾン、21−イソニコチン酸デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、イコメタゾンエンブテート(icomethasone enbutate)、21−ピバル酸チクソコルトール、およびトリアムシノロンアセトニドなどのそれらのそれぞれの薬剤として許容される誘導体を含む。特に好ましいのは、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、フランカルボン酸モメタゾン、およびトリアムシノロンアセトニドなどの化合物である。まだ商品化されていないが、本出願の出願移行に商品化される他のコルチコステロイドは、他の形で適当でないと実験により確立されない限り本発明において有用であると考えられる。
g/mlである。
まれる。例えば、ブデソニドの公知のすべての形態は、本発明の範囲内にあると考えられる。
局所麻酔剤、D2受容体アゴニスト、抗コリン剤を含む。
トは、限定はされないが、アルブテロール(α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメ
チルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエ
チル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2
−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミ
ノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル−)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼン−ジオー
ル);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4,5−トリメトキ
シフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−ア
ミノ−3,5−ジクロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホル
モテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−1−ヒドロキシ−2−(((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)または(S,S)−3
−アミノ−4−ヒドロキシ−α−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4’−(1,6−ヘキサン−ジイル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス
−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メ
チルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(
1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオ
ール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(α6−(((1,1−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール((
(R*,S*)−(±)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエ
チル)アミノ)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロ
ピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン);リミテ
ロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);
サルブタモール((±)−α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−
ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモール;サルメテロー
ル((±)−4−ヒドロキシ−α1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)−
アミノ)メチル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブ
タリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−
1,3−ベンゼンジオール);ツロブテロール(2−クロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);およびTA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)を含む。
リン−8−イル)−N,N−ジエチル尿素);ペルゴリド((8−β−)−8−((メチ
ルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドーパ(3−ヒドロキシ−L−チロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,
6−ベンゾチアゾールジアミン);塩酸キンピロール(trans−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3
−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);およびタリペキソール(5,6,7,8−テ
トラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−ア
ミン)を含む。本発明で使用する他のドーパミンD2受容体アゴニストは、国際特許出願
公開WO99/36095で開示されており、その関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
メチル−6−オキソ−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル)、乳酸ミルリノ
ン、米国特許第5,525,623号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる)で開示されたものなどのトリプターゼ阻害剤、米国特許第5,691,336号、第5,
877,191号、第5,929,094号、第5,750,549号、および第5,780,
467号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる)で開示されたものなどの
タキキニン受容体アンタゴニスト、モンテルカストナトリウム(Singular(商標)、R−(E)]−1−[[[1−[3−[2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル]フェニル]−3−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−プロピル]チオ]メチル]シクロプロパン酢酸、モノナトリウム塩)などのロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ジレウトン(Zyflo(商標)、Abbott Laboratories、Abbott Park、Ill)などの5−リポキシゲナーゼ阻害剤、Xolair(商標)(組み換え型ヒト化抗−IgEモノクローナル抗体(CGP 51901、IGE 025A、rhuMAb−E25)、Genentech,Inc.、カリ
フォルニア州サウスサンフランシスコ)などの抗−IgE抗体、およびリドカイン、N−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、エチドカイン(米国特許第5,510,339号、第5,631,267号、および第5,837,713号(関連する開示は参照により本明細書に組み込まれる))などの局所麻酔剤を含む。
b)ドーパミン(D2)受容体アゴニスト、(c)ステロイドなどの、予防的治療薬、ま
たは(d)抗コリン剤のうちの1つまたはそれ以上を、本明細書で提示されている組成物と同時に、または前に、または後に、投与することを含む。
1)レバルブテロールなどのβ2−アゴニストまたは臭化イプラトロピウム(ipra
tropium)などの抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CD中のコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液と混合する。
2)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDを使
用して溶解したコルチコステロイドの濃縮溶液と混合する。
3)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥して
いるSAE−CDおよび実質的に乾燥しているコルチコステロイドと混合する。
4)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDおよ
びコルチコステロイドの実質的に乾燥している混合物と、またはより便利に、カプセルなどのユニットコンテナ内の予め測定された量の混合物と混合する(カプセルをすぐに使用できる溶液内に空ける)。
5)ブデソニドなどのコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥している長時間作用型もしくは短時間作用型β2−アゴニストと、および/または臭化イパ
トロピウムもしくは臭化チオトロピウムなどの実質的に乾燥している抗コリン剤と混合する。
6)実質的に乾燥しているβ2−アゴニスト、ならびに/または実質的に乾燥している抗コリン剤および実質的に乾燥しているSAE−CD、それに加えて、実質的に乾燥しているコルチコステロイドを溶解する。
4,122号、EDTA、HP−β−CD、および他の添加剤の存在下で水の中でpH
4.0〜6.0により最大6週間)。
、等張化剤、増量剤、消泡剤、油、乳化剤、抗凍結剤、可塑剤、矯味矯臭剤、甘味料、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、保存される製剤中で使用する当業者に公知の他の賦形剤、またはこれらの組み合わせを含むことができる。
ウム、第二リン酸ナトリウム、HEPES、乳酸、酒石酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性の酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリス、酒石酸ナトリウム、および無水クエン酸ナトリウムおよび二水和物ならびに当業者に公知の他の物質を含む。他の緩衝剤は、クエン酸/リン酸塩混合液、酢酸塩、バルビタール、ホウ酸塩、Britton−Robinson、カコジル酸塩、クエン酸塩、コリジン、ギ酸塩、マレイン酸塩、Mcllvaine、リン酸塩、Prideaux−Ward、コハク酸塩、クエン酸塩−リン酸塩−ホウ酸塩(Teorell−Stanhagen)、酢酸ベロナール、MES(2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸)、BIS−TRIS(ビス(2−ヒドロキシエチル)イミノ−トリス(ヒドロキシメチル)メタン)、ADA(N−(2−アセトアミド)−2−イミノ二酢酸)、ACES(N−(カルバモイルメチル)−2−アミノエタンスルホン酸)、PIPES(ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン
酸))、MOPSO(3−(N−モルホリノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、BISTRIS PROPANE(1,3−ビス(トリス(ヒドロキシメチル)メチルア
ミノ)プロパン)、BES(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタン
スルホン酸)、MOPS(3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸)、TES(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−2−アミノエタンスルホン酸)、HEPES(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)、DIPSO(3−(N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホ
ン酸)、MOBS(4−(N−モルホリノ)−ブタンスルホン酸)、TAPSO(3−(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、TRIZMA(商標)(トリス(ヒドロキシメチルアミノメタン)、HEPPSO(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)、POPSO(ピペラジン−N,N’−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸))、
TEA(トリエタノールアミン)、EPPS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(3−プロパンスルホン酸)、TRICINE(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチルグリシン)、GLY−GLY(グリシルグリシン)、BICINE(N,N−ビ
ス(2−ヒドロキシエチル)グリシン)、HEPBS(N−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−N’−(4−ブタンスルホン酸))、TAPS(N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸)、AMPD(2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオール)、および/または当業者に公知の他の緩衝剤を含む。
開WO9942111号、Pharmazie、53(11)、733〜740(199
8年)、Pharm.Technol.Eur.、9(5)、26〜34頁(1997年)、J.Pharm.Sci.85(10)、1017〜1025頁(1996年)、欧州特許出願EP0579435、Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins,9th,Santiago de Comostela,Spain、5月31日〜6月3日、1998年(1999年)、261〜264頁(Editor(s):Labandeira,J.J.Torres;Vila−Jato,J.L.Kluwer Academic Publishers,Dordrecht,Neth)、S.T.P.Pharma Sciences(1999年)、9(3)、237〜242頁、ACS Symposium Series(1999年)、737(Polysaccharide Applications)、24〜45頁、Pharmaceutical Research(1998年)、15(11)、1696〜1701頁、Drug Development and Industrial Pharmacy(1998年)、24(4)、365〜370頁、International Journal of Pharmaceutics(1998年)、163(1−2)、115〜121頁、Book
of Abstracts,216th ACS National Meeting,Boston、8月23日〜27日(1998年)、CELL−016、American Chemical Society、Journal of Controlled Release(1997年)、44/1(95−99)、Pharm.Res.(1997年)14(11)、S203、Investigative Ophthalmology & Visual Science(1996年)、37(6)、1199〜1203頁、Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials(1996年)、23rd、453〜454頁、Drug
Development and Industrial Pharmacy(1996年)、22(5)、401〜405頁、Proceedings of the International Symposium on Cyclodextrins,8th,Budapest、3月31日〜4月2日(1996年)、373〜376頁(Editor(s):Szejtli,J.;Szente,L.Kluwer:Dordrecht,Neth.)、Pharmaceutical Sciences(199
6年)、2(6)、277〜279頁、European Journal of Pharmaceutical Sciences(1996年)4(SUPPL.)、S1
44、Third European Congress of Pharmaceutical Sciences、Edinburgh、Scotland、UK、1996年9月15〜17日、Pharmazie(1996年)、51(1)、39〜42頁、Eur.J.Pharm.Sci.(1996年)、4(Suppl.)、S143、米国特許第5,472,954および第5,324,718号、International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)、(1995年12月29日)126、73〜78頁、Abstracts of Papers of the American Chemical Society(1995年4月2日)209(1)、33−CELL、European Journal of Pharmaceutical Sciences(1994年)2、297〜301頁、Pharmaceutical Research(New York)、(1994年)11(10)、S225、International Journal of Pharmaceutics(Netherlands)、(1994年4月11日)104、181〜184頁、およびInternational Journal of Pharmaceutics(1994年)、110(2)、169−77であり、これらの開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Alfonso R.Gennaro(editor),Mack Publishing Company,Easton,PA,1990年、291〜294頁、Alfred Martin、James Swarbrick、およびArthur Commarata、Physical Pharmacy.Physical Chemical Principles in Pharmaceutical Sciences,3rd edition(Lea & Febinger,Philadelphia,PA,1983年、592〜638頁)、A.T.FlorenceおよびD.Altwood(Physicochemical Principles of Pharmacy,2nd Edition,MacMillan Press,London,1988年、281〜334頁に記載されている。本明細書で引用されている文献の開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。さらに他の好適なポリマーは、水溶性天然ポリマー、水溶性半合成ポリマー(セルロースの水溶性誘導体など)および水溶性合成ポリマーを含む。天然ポリマーは、イヌリン、ペクチン、アルギン誘導体(例えば、アルギン酸ナトリウム)、および寒天などの多糖類、ならびにカゼインおよびゼラチンなどのポリペプチドを含む。半合成ポリマーは、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのそれらの混合エーテルおよびヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルエチルセルロースなどの他の混合エーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ならびにカルボキシメチルセルロースおよびその塩、特にカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。合成ポリマーは、ポリオキシエチレン誘導体(ポリエチレングリコール)およびポリビニル誘導体(ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリスチレンスルホネート)ならびにアクリル酸のさまざまなコポリマー(例えば、カルボマー)を含む。水溶解度、医薬としての許容性、および薬理学的不活性の基準を満たしているここで取りあげていない他の天然、半合成、および合成ポリマーも、同様に、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
カラギナン、ローカストビーンガム、グァーガム、トラガカント、アラビアゴム、キサンタンガム、カラヤゴム、ペクチン、アミド化ペクチン、アンモニウムホスファチド、微結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩、およびカルシウム塩、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリド、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの乳酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドのモノアセチル酒石酸エステルおよびジアセチル酒石酸エステル、脂肪酸のモノグリセリドおよびジグリセリドの酢酸および酒石酸の混合エステル、脂肪酸のショ糖エステル、スクログリセリド、脂肪酸のポリグリセロール
エステル、ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン−1,2−ジオールエステル、ステアロイル−2−乳酸ナトリウム、ステアロイル−2−乳酸
カルシウム、ステアロイルタルトレート、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、キラヤ抽出物、大豆油の二量化脂肪酸のポリグリセロールエステル、酸化的に重合された大豆油、およびペクチン抽出物を含む。
される泡を防ぐか、または量を減らす1つの化合物または複数の化合物を意味することが意図されている。好適な消泡剤は、ジメチコーン、シメチコーン、オクトキシノール、エタノール、および当業者に知られている他の物質を含む。
ack Publishing Company,Easton,PA、1985年に記
載されており、関連する開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明による例示的な製剤は、以下の一般的手順に従って作られた。
シクロデキストリンを水(または緩衝液)に溶解して、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、場合によっては加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末、または他の形態の活性物質と混合し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥している活性物質と混合した。液体をこの混合物に加えて、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに加え、吸入可能溶液を形成した。
SBE7−β−CDおよびブデソニドを含む噴霧溶液のMMDは、以下のように決定した。
貯蔵されている液体から定期的に引き出されるアリコートのHPLCクロマトグラフィによりSAE−CDを含む液体製剤の安定性を決定した。
コーンプレート粘度計を使用して、SAE−CDを含む水溶液の粘度を測定した。
れの測定の前に約5回転している間に試料を剪断した。これにより、試料の正確なレオロジー特性が得られた。電子制御恒温循環水槽(Model、8001、Fisher Scientific、ペンシルバニア州ピッツバーグ)から水が供給される二重壁粘度計コーンを使用してすべての試料の温度を25±1℃に合わせた。シリコーンオイル較正基準を使用し、5および50センチポアズを使って粘度計を較正した。5以上の回転速度で粘度測定を行い、ずり流動化挙動(ずり速度が増加すると減少する粘度)を調べた。高回転になる程、ずり速度が増した。
以下の一般的手順に従って、SAE−CD濃度の関数としてのネブライザーアウトプッ
ト率を測定した。
む溶液について、Pari LC Plus NebulizerをPari ProNeb Ultra Air Compressorと共に使用し(最小ネブライザー体積=2ml、最大ネブライザー体積=8ml)、ネブライザーアウトプットを試験した。放出された試料のパーセンテージを質量測定法で推定した。噴霧が完了する前後にネブライザーカップを計量した。噴霧時間は、ネブライザー作動が開始してから最初のスパッター時間までの持続時間と定義した。ネブライザーアウトプット率は、放出%を噴霧時間で割って計算した。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
クエン酸緩衝液3mMおよびNaCl 82mMを含むpH4.45の緩衝液を調製し
た。CAPTISOL約12.5グラムを250ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニ
ド約62.5mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl
溶液82mMの体積にした。フラスコをボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機でフラスコを週末に攪拌した。約62時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durap
ore Millex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の数滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロン(登録商
標)でライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料濃度は、約237μg/mlであった。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
CAPTISOL約5グラムを100ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約26.3mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl溶液82
mMの体積にした。混合液をボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機で混合液を一晩攪拌した。約16時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durapore Mil
lex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の5滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロンでライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料は、233μg/mlのブデソニドであると分析された。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
12.5gのCAPTISOL、62.5mgのブデソニド、および約250mlの緩衝液を用いた以外は、実施例7の手順に従った。十分なEDTA二ナトリウムを加えて、EDTA濃度約0.01または0.05%wt/vEDTAを有する溶液を調製した。
PULMICORT RESPULES懸濁液から調製されるようなSAE−CDおよびブデソニドを含む溶液の調製。
方法A
Pulmicort Respulesの1つまたはそれ以上の容器の内容物に対し(懸濁液公称2mL)、CAPTISOL約50mg(水分について補正)をRespuleの1mL毎に加え、数分間よく混ぜるか、振った。約30分間から数時間の間放置後、インビトロ特徴付けの場合のように溶液を使用した。ブデソニドおよび水に加えて、PU
LMICORT RESPULE(懸濁液)は、さらに、ラベルごとに、活性物質に以下のもの:クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、EDTA二ナトリウム、およびポリソルベート80も含む。
CAPTISOL(水分について補正)約200mgの量を計って2−ドラムアンバーバイアルに入れた。CAPTISOLの計量した量を含むそれぞれのバイアル内に、変形可能プラスチック容器を軽く押しつぶして最後の1滴まで絞り出すことにより2つのPulmicort Respules容器の中身(0.5mg/2mL、Lot#3080
16Feb05)を空けた。Respulesはすでに回転させ、ブデソニド粒子を再懸濁させてあった。バイアルはネジ蓋付きであり、ボルテックスで激しく混合し、次いでホイルで包んだ。この材料は、使用するまで冷蔵庫に保管しておくことができる。
酸緩衝液(salinated citrate buffer)(塩化ナトリウム109mMを含む4mM)で1対4に希釈した。0.22μm Millipore Durapore Millex
−GVシリンジフィルターーユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いで補助ブデソニドを必要に応じて加えて、溶液の最終濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。
濃縮物Bを無水ベースで5%w/vのCAPTISOLを含むpH4.5の食塩クエン
酸緩衝液(塩化ナトリウム109mMを含む4mM)で1対4に希釈した。0.22μm
Millipore Durapore Millex−GVシリンジフィルターユニ
ットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いでpH4.5の食塩クエン酸緩衝液(塩化ナトリウム82mMを含む3mM)で必要に応じて
さらに希釈し、最終溶液濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。この手法は、溶液を飽和させるために使用される過剰固体ブデソニドを利用した。
目視検査または計測器で溶液の澄明度を測定した。肉眼による目視検査では、澄明溶液は少なくとも澄明であった。
以下の方法を使用して、図10a〜10bに従い、ネブライザーから放出された噴霧組成物の性能を決定した。
SBE7−β−CDがある場合とない場合のブデソニドの溶液を2つの異なるpH(4および6)で調製し、2つの異なる温度(60℃および80℃)で保管した。クエン酸50mMおよびクエン酸ナトリウム溶液(三塩基性、二水和物)50mMの異なる部分を混合することによりそれぞれのpH値のクエン酸塩緩衝剤(50mM)を調製した。正確な測定を行うのに十分なSBE7−β−CDなしで緩衝液中のブデソニドの濃度を得るために、まず、ブデソニドを100%エチルアルコールに溶解した。次いでエタノール/ブデソニドのアリコートを攪拌しつつ1滴ずつそれぞれの緩衝液に加えた。理論的ブデソニド濃度は、100μg/mlであり、最終エタノール含有量はそれぞれの緩衝液中で5%であった。ブデソニドを伴うすべての溶液の調製および手順は、赤色光で照らした暗室内で行った。溶液を24時間振った後、両方の緩衝液をMillipore Millex−GV 0.22μmシリンジフィルターに通して濾過し、溶液から沈殿した固体(有意な量は観察されなかった)を取り除いた。最終的なブデソニド濃度は約50μg/mLであった。pH4および6の溶液の両方を2つに分けて、固体SBE7−β−CDを一方の部分に加え、それぞれのpHで1%w/vのSBE7−β−CDがある場合とない場合の溶液を作成した。それぞれの溶液を等分して個々のアンバーバイアルに入れた。次いで、60℃および80℃のオーブンに入れた。試料バイアルをオーブンから取り出して、0、96、164、および288時間でHPLCにより分析した。HPLCアッセイ条件を以下にまとめた。
(Hou、S.、Hindle、M.、およびByron、P.R.A.Stability−Indicating HPLC Assay
Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis、2001年、24:371から380頁から適合)
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロールを含む併用溶液の調製および使用。
実施例9(SAE−CDをPULMICORT RESPULES懸濁液と混合する)に従ってブデソニド溶液を調製し、硫酸アルブテロールとして提供される2.5mgのア
ルブテロール(アルブテロール塩基の世界保健機関推奨名は、サルブタモールである)を含む溶液3mlに加えた。アルブテロール溶液は、事前希釈で市販されており、PROVENTIL(登録商標)Inhalation Solution(0.083%)とい
う名前で販売されているか、または市販の濃縮物0.5%(吸入用にPROVENTIL
(登録商標)Solutionという名前で、またVENTOLIN(登録商標)Inhalation Solutionという名前で販売されている)から調製した。
1から0.15mg/kg)に基づき、その後、用量を漸増して、所望の臨床反応を得る
ようにした。投薬は、1日3から4回噴霧で、2.5mg以下としなければならない。0.5%吸入溶液の適切な体積は、噴霧投与前に、無菌生理食塩水で希釈し全体積を3mLにしなければならない。2.5mgを与えるために、濃縮物0.5mLを無菌生理食塩水で3mLに希釈した。アルブテロール水溶液は、さらに、塩化ベンザルコニウムも含み、硫酸を使用して、pHを3から5の範囲に調整した。それとは別に、保存剤塩化ベンザルコニウムを添加した場合またはしない場合に適切な強度のアルブテロールの水溶液を硫酸アルブテロールから調製することができ、硫酸を使用するpH調整は、コルチコステロイド溶液と組み合わせる場合には不要な場合もある。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、以下の実施例で説明されているように4倍減らして、全体積を小さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロール、またはレバルブテロールHCL(Xopenex)を含む併用溶液の調製および使用。
以下のようにクエン酸緩衝剤(3mM pH4.5)を調製した。1つの100ml容
量フラスコでクエン酸約62.5mgを水に溶解し、水を入れてその体積にした。もう1
つの100ml容量フラスコでクエン酸ナトリウム約87.7mgを水に溶解し、水を入
れてその体積にした。ビーカー内で、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に加え、p
Hを約4.5にした。
SAE−CD、ブデソニド、およびホルモテロール(FORADIL(登録商標)(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)を含む併用溶液の調製および使用。
乳糖25mgとブレンドされた12mcgのフマル酸ホルモテロールを含む1カプセルの内容物をバイアルに空けて、そこに、前の実施例で説明されているように調製された3mMのクエン酸緩衝液(pH4.5)3mLを加えた。バイアルの内容物を激しく攪拌し
て、存在する固形物を溶解した。前の実施例で説明されているようにブデソニド濃縮物を調製し、濃度を約1mg/mLとした。約1mlのブデソニド溶液をフマル酸ホルモテロール緩衝化溶液に加えた。その結果得られる溶液は、光を遮った室温条件で少なくとも1ヶ月間本質的に澄明のままであった。
投薬形態の噴霧投与の前後に、被験者に対しガンマシンチグラフィー分析を実施することにより本発明による投薬形態の臨床評価を行った。
es(登録商標)として1mgブデソニド、または2)7.5% w/v Captis
ol(登録商標)が加えられた2mL×0.5mg/mL Pulmicort Res
pulesとして1mgブデソニドで構成された。
後に決定されたスパッター時間の分数(すなわち、25% TTS、50% TTS、お
よび75% TTS)として表される投与の長さにより制御された。同じ濃度のブデソニドが短時間の間に噴霧されるとしても、ボランティアの肺に到達する薬剤の量は、研究の複数の区間の1つに対する基準懸濁液と本質的に同じであると予想された。ボランティアへの投薬の完了直後に、ガンマカメラを使用してシンチグラフィー像を得た。
コルチコステロイド誘導体の可溶化におけるさまざまな形態のSAE−CDの比較評価。
CAPTISOLおよびさまざまなSBEnγ−CDを含む溶液中のジプロピオン酸ベ
クロメタゾン(BDP)、17−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B17P)、21−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B21P)、およびベクロメタゾン(非エステル化)の溶解度を評価した。BDP、B17P、およびB21Pは、Hovioneから入手した。ベクロメタゾンは、Spectrum Chemicalsから入手した。CAPTISOL、SBE(3.4)γ−CD、SBE(5.23)γ−CD、およびSBE(6.
1)γ−CDは、CyDex,Inc.(カンザス州レネクサ)が提供した。γ−CDは、Wacker Chemical Co.から入手した。SBE(5.24)γ−CDおよびSBE(7.5)γ−CDは、カンザス大学から提供された。
ゾンは、2mlのCD溶液を必要とした。したがって0.04M溶液を20または25m
L容量フラスコ内で二重(N=2)に調製した。以下の表は、それぞれのCD内の水の含有量を計算した後に使用されたそれぞれのCDの量を示している。
を助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク(lab quake)上に置いて平衡させた。バイアルを定期的に目視検査し、固体が適切に濡れ、流体に接触していることを確認した。サンプリングの時間点は、すべての試料について24時間、BDPのみについては72時間であった。
23)γ−CDの溶液を0.04および0.08Mでのみ調製した。ジプロピオン酸ベクロメタゾンは、予想溶解度を超える量だけ計量して2−ドラムのテフロンでライニングされたネジ蓋付きバイアル内に直接入れた。これらの量では、典型的に、約2mg/mLの固体が得られた。次いで、それぞれのバイアルは、適切なCD溶液2mLを受け入れた(N=1)。バイアルを激しく攪拌し、約10分間超音波処理し、固形物を流体で濡らすのを助けた。次いで、バイアルをアルミホイルで包んで光から保護し、ラブクエーク上に置いて5日間で平衡させた。
SAE−CD、ブデソニド、およびフマル酸ホルモテロールを含む併用溶液の調製および使用。
フマル酸ホルモテロール乾燥粉末をCaptisol乾燥粉末と混合したが、両方とも、質量比12mcgフマル酸ホルモテロール/100mg Captisolで含有量一様になるように適切なサイズにした。単位用量のフマル酸ホルモテロールに対応する粉末ブレンドの量を後で使用するためのHPMCカプセルなどの適当な単位用量容器に入れるか、または直接、単位用量のPulmicort Respulesブデソニド吸入用懸濁液(500mcg/2mL)に加え、次いで、混合して、すべての固体の溶解を行い(澄明溶液)、投与用のネブライザーリザーバ内に入れた。
SAE−CD、ブデソニド、および臭化イプラトロピウムを含む併用溶液の調製および使用。
ブデソニド溶液を実施例9に従って調製し、市販されており、ATROVENT(登録商標)Inhalation Solution Unit Doseという名称で販売されている臭化イプラトロピウム溶液に加えた。ATROVENT(登録商標)(臭化イプラトロピウム)吸入用溶液は、1日3回から4回に分けて、6時間から8時間間隔の投薬で経口噴霧投与される500mcg(1単位用量バイアル)である。ATROVENT(登録商標)吸入用溶液単位用量バイアルは、塩酸で3.4(3から4)にpH調整され
た2.5mlの無菌保存剤不使用等張食塩水中に500mcgの無水臭化イプラトロピウ
ムを含んでいる。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、上記の実施例(ブデソニド濃縮物約1mg/mL)で説明されているように4倍減らして、全体積を小
さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
Claims (21)
- フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群より選択される有効量のコルチコステロイド、
水性液体媒体、ならびに
式1:
nは、4、5、または6であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、R1〜R9の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基、mが2〜6である−O−(CH2)mSO3 -基、−OCH2CH2CH2SO3 -または−OCH2CH2CH2CH2SO3 -であり、そして
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9は、それぞれ独立に薬剤として許容されるカチオンである]の構造を有するSAE−CD、
を含み、SAE−CDが貯蔵時にコルチコステロイドを溶解し安定化するのに十分な量で存在し、コルチコステロイド対SAE−CDのモル比が0.072:1〜0.0001:1の範囲である、吸入により気道の疾患または障害を処置するのに使用するための薬学的
組成物。 - β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン(D2)受容体アゴニスト、局所麻酔剤、抗コリン剤、IL−5阻害剤、IL−5のアンチセンス調節剤、ミルリノン(1,6−ジヒドロ−2−メチル−6−オキソ−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル)、乳酸ミルリノン、トリプターゼ阻害剤、タキキニン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、および抗−IgE抗体からなる群から各場合において独立に選択される1種またはそれ以上の治療薬をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- β2−アドレナリン受容体アゴニストが、アルブテロール(α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメチルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル−)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼン−ジオール);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4,5−トリメトキシフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホルモテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−1−ヒドロキシ−2−(((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)または(S,S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−α−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4’−(1,6−ヘキサン−ジイル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(α6−(((1,1−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール(((R*,S*)−(+/−)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン);リミテロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);サルブタモール((+/−)−α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモール;サルメテロール((+/−)−4−ヒドロキシ−α1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブタリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゼンジオール);ツロブテロール(2−クロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);およびTA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((
1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)からなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。 - ドーパミン(D2)受容体アゴニストが、アポモルヒネ((r)−5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール);ブロモクリプチン((5’α)−2−ブロモ−12’−ヒドロキシ−2’−(1−メチルエチル)−5’−(2−メチルプロピル)エルゴタマン−3’,6’,18−トリオン);カベルゴリン((8β)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−((エチルアミノ)カルボニル)−6−(2−プロペニル)エルゴリン−8−カルボキサミド);リスリド(N’−((8−α−)−9,10−ジデヒドロ−6−メチルエルゴリン−8−イル)−N,N−ジエチル尿素);ペルゴリド((8−β−)−8−((メチルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドーパ(3−ヒドロキシ−L−トリロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾールジアミン);塩酸キンピロール(trans−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);およびタリペキソール(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−アミン)からなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。
- 抗コリン剤が、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチルホマトロピン、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。
- 局所麻酔剤が、リドカイン、N−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、およびエチドカインからなる群から選択される請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも90%を可溶化するのに十分な量で存在する請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも95%を可溶化するのに十分な量で存在する請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDがコルチコステロイドを十分に可溶化するのに十分な量で存在することにより、5質量%未満の固体コルチコステロイドを含む実質的に澄明な溶液となっている請求項8に記載の薬学的組成物。
- コルチコステロイド対SAE−CDのモル比が、0.063:1〜0.003:1の範囲である請求項1に記載の薬学的組成物。
- 従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、着色剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ化剤、等張化剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、消泡剤、矯味矯臭剤、甘味料、親水性ポリマー、またはそれらの組み合わせをさらに含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- 貯蔵寿命が少なくとも6ヶ月間である請求項1に記載の薬学的組成物。
- 水以外の液体担体をさらに含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDを21.5±5質量/質量%未満又は約21.5±5質量/質量%含む請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも50質量%を溶解するのに十分な量で存在する請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、液体製剤1ml当たり約10〜約500mgの濃度で液体製剤中に存在する請求項1に記載の薬学的組成物。
- シクロデキストリンが、「x」が1〜18の範囲である式II(SAEx−α−CD)、「y」が1〜21の範囲である式III(SAEy−β−CD)、または「z」が1〜24の範囲である式IV(SAEz−γ−CD)の化合物であり、「SAE」は、スルホアルキルエーテル置換基を表し、値「x」、「y」、および「z」は、CD分子1個当たりのスルホアルキルエーテル基の個数に関する平均置換度を表す請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- SAE−CDが、6.0〜7.1の平均置換度を有するスルホブチルエーテルβ−CDである請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- SAE−CDが、スルホブチルエーテルγ−CDである請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物。
- SAE−CDが5.0〜9.8の平均置換度を有する請求項20に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US53362803P | 2003-12-31 | 2003-12-31 | |
US60/533,628 | 2003-12-31 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015041915A Division JP2015129173A (ja) | 2003-12-31 | 2015-03-04 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016172774A JP2016172774A (ja) | 2016-09-29 |
JP6186478B2 true JP6186478B2 (ja) | 2017-08-23 |
Family
ID=34794240
Family Applications (6)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006547615A Abandoned JP2007517069A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | スルホアルキルエーテルγ−シクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2006547613A Withdrawn JP2007517067A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2006547614A Abandoned JP2007517068A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | 単位用量懸濁液から調製されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2012184694A Active JP5782413B2 (ja) | 2003-12-31 | 2012-08-24 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2015041915A Pending JP2015129173A (ja) | 2003-12-31 | 2015-03-04 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2016133094A Active JP6186478B2 (ja) | 2003-12-31 | 2016-07-05 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
Family Applications Before (5)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006547615A Abandoned JP2007517069A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | スルホアルキルエーテルγ−シクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2006547613A Withdrawn JP2007517067A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2006547614A Abandoned JP2007517068A (ja) | 2003-12-31 | 2004-12-31 | 単位用量懸濁液から調製されるスルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2012184694A Active JP5782413B2 (ja) | 2003-12-31 | 2012-08-24 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
JP2015041915A Pending JP2015129173A (ja) | 2003-12-31 | 2015-03-04 | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP1732512B1 (ja) |
JP (6) | JP2007517069A (ja) |
KR (3) | KR20070007076A (ja) |
CN (3) | CN1921834A (ja) |
AU (3) | AU2004311478A1 (ja) |
BR (3) | BRPI0418276B8 (ja) |
CA (3) | CA2552641A1 (ja) |
DK (1) | DK1732512T3 (ja) |
HU (1) | HUE032527T2 (ja) |
IL (6) | IL176577A0 (ja) |
MX (2) | MX348041B (ja) |
NZ (1) | NZ548225A (ja) |
PT (1) | PT1732512T (ja) |
RU (3) | RU2388462C2 (ja) |
WO (3) | WO2005065435A2 (ja) |
Families Citing this family (57)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070020299A1 (en) | 2003-12-31 | 2007-01-25 | Pipkin James D | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
DE102005041860A1 (de) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen |
DK2581078T3 (en) * | 2005-10-26 | 2015-03-02 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Sulfoalkylætercyclodekstrinsammensætninger and processes for the preparation thereof |
US7629331B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-12-08 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof |
PL2623113T3 (pl) | 2005-11-09 | 2018-05-30 | Onyx Therapeutics, Inc. | Związek do hamowania enzymu |
AU2006315169A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter Healthcare S.A. | Compositions comprising lipoxygenase inhibitors and cyclodextrin |
EP1959953A2 (en) * | 2005-12-02 | 2008-08-27 | Alembic Limited | Stabilized pharmaceutical composition of pramipexole and method of preparation thereof |
EP1971346A2 (en) * | 2005-12-20 | 2008-09-24 | Tika Läkemedel AB | Systems and methods for the delivery of corticosteroids |
RU2465915C2 (ru) * | 2005-12-21 | 2012-11-10 | Меда Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Комбинация и фармацевтический препарат для лечения воспалительных заболеваний |
AU2007213983B2 (en) * | 2006-02-10 | 2012-09-20 | Pari Pharma Gmbh | Nebulised antibiotics for inhalation therapy |
EP1988878A2 (en) * | 2006-02-15 | 2008-11-12 | Tika Läkemedel AB | Sterilization of corticosteroids with reduced mass loss |
WO2007123800A2 (en) * | 2006-04-03 | 2007-11-01 | Nutramax Laboratories, Inc. | Stabilized pentosan polysulfate (pps) formulations and methods of analyzing them |
SI2041158T1 (sl) | 2006-06-19 | 2013-09-30 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptidni epoksiketoni za inhibicijo proteasomov |
EP1894568A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
EP1894559A1 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-05 | PARI Pharma GmbH | Means to solubilise steroids for inhalation |
US20090325917A1 (en) * | 2006-10-19 | 2009-12-31 | Cipla Limited | Pharmaceutical Compositions and Nasal Spray Incorporating Anhydrous Mometasone Furoate |
WO2008065142A1 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | N.V. Organon | Stabilized solution of rocuronium comprising a sulfoalkyl-ether-beta-cyclodextrin derivative |
KR20160033792A (ko) | 2007-04-27 | 2016-03-28 | 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. | 클로피도그렐 및 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린을 함유하는 제형 및 사용 방법 |
CN106038481A (zh) * | 2007-06-28 | 2016-10-26 | 锡德克斯药物公司 | 皮质类固醇水溶液的鼻部和眼部给药 |
ES2684340T3 (es) | 2007-10-04 | 2018-10-02 | Onyx Therapeutics, Inc. | Inhibidores de proteasa epoxi cetona de péptidos cristalinos y síntesis de cetoepóxidos de aminoácidos |
JP5537434B2 (ja) * | 2007-11-09 | 2014-07-02 | マップ・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | コルチコステロイド製剤を投与する方法 |
US20110236428A1 (en) | 2008-10-21 | 2011-09-29 | Onyx Therapeutics, Inc. | Combination therapy with peptide epoxyketones |
WO2010053487A1 (en) | 2008-11-07 | 2010-05-14 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Composition containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and latanoprost |
US20100196483A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-05 | Activaero Gmbh Research & Development | Method for treatmentof severe and uncontrollable asthma |
ES2525257T3 (es) * | 2009-02-25 | 2014-12-19 | Supratek Pharma, Inc. | Composiciones de ciclopolisacárido y de bendamustina |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
PL3100728T3 (pl) | 2009-05-13 | 2020-05-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Kompozycje farmaceutyczne zawierające prasugrel i pochodne cyklodekstryny oraz sposoby ich wytwarzania i zastosowania |
SI3111927T1 (sl) | 2009-05-29 | 2020-08-31 | Pearl Therapeutics, Inc. | Sestavki za respiratorni vnos aktivnih učinkovin in s tem povezani postopki in sistemi |
ES2969281T3 (es) | 2009-06-18 | 2024-05-17 | Acerus Pharmaceuticals Usa Llc | Administración segura de desmopresina |
JP5919196B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-05-18 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | 転移抑制のためのペプチドエポキシケトンの使用 |
AU2011223795B2 (en) | 2010-03-01 | 2015-11-05 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
RU2445119C2 (ru) * | 2010-05-25 | 2012-03-20 | Сергей Викторович Чепур | Фармацевтическая композиция и способ ее ингаляционного введения |
NZ616048A (en) * | 2011-04-26 | 2015-07-31 | Vectura Gmbh | Administration of iloprost as aerosol bolus |
CN102188371B (zh) * | 2011-05-11 | 2013-01-23 | 台州职业技术学院 | 一种环索奈德纳米粒水溶液及其制备方法 |
CN102973574A (zh) * | 2011-09-02 | 2013-03-20 | 北京燕锋晨医药技术发展有限公司 | 一种用于治疗哮喘的药物组合物及制备方法 |
PL3517541T3 (pl) | 2012-05-08 | 2020-12-28 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Postać polimorficzna propionianu flutykazonu |
US8765725B2 (en) | 2012-05-08 | 2014-07-01 | Aciex Therapeutics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
JP6410264B2 (ja) * | 2012-05-08 | 2018-10-24 | オニキス セラピューティクス, インク.Onyx Therapeutics, Inc. | ペプチドプロテアソーム阻害剤を調合するためのシクロデキストリン錯体形成法 |
RU2504382C1 (ru) * | 2012-06-13 | 2014-01-20 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения |
EP2869820A4 (en) | 2012-07-09 | 2016-02-17 | Onyx Therapeutics Inc | PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS |
RU2506080C1 (ru) * | 2012-09-25 | 2014-02-10 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГБОУ ВПО НижГМА Минздравсоцразвития России) | Способ лечения и профилактики осложнений в полости рта, вызванных приемом ингаляционных гормональных препаратов у больных бронхиальной астмой |
RU2493827C1 (ru) * | 2012-10-03 | 2013-09-27 | Шолекс Девелопмент Гмбх | Стабильный комбинированный раствор фенотерола гидробромида и ипратропия бромида |
BR112015010601B1 (pt) * | 2012-11-09 | 2022-07-19 | Civitas Therapeutics, Inc. | Composição farmacêutica e uso da composição |
US9815865B2 (en) | 2013-01-07 | 2017-11-14 | Nicox Ophthalmics, Inc. | Preparations of hydrophobic therapeutic agents, methods of manufacture and use thereof |
EP4122469A1 (en) * | 2014-03-28 | 2023-01-25 | Paul Maes | Composition comprising cyclodextrin and budesonide derivatives for the treatment and prophylaxis of pulmonary inflammations |
EP2923702A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-09-30 | Universite De Liege | Composition of cyclodextrin with budesonide derivatives for treatment and prevention of pulmonary inflammatory disease |
KR20170129126A (ko) * | 2015-02-13 | 2017-11-24 | 벤더르빌트 유니버시티 | 밀리논 조성물 및 이를 투여하기 위한 방법 |
MA45276A (fr) * | 2015-06-18 | 2018-04-25 | Sage Therapeutics Inc | Solutions de stéroïdes neuroactifs et leurs méthodes d'utilisation |
WO2017193110A1 (en) * | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Stites Adam | Cannabinoid compositions for sublingual spray nebulizer |
BR112018074922B1 (pt) | 2016-06-02 | 2022-10-25 | Abbvie Inc | Compostos agonistas de receptores de glucocorticoides, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos e uso terapêutico dos mesmos |
EP3658192B1 (en) | 2017-12-01 | 2021-04-28 | AbbVie Inc. | Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof |
WO2019147154A1 (ru) * | 2018-01-23 | 2019-08-01 | Александр Григорьевич ЧУЧАЛИН | Фармацевтическая композиция (варианты) применение фармацевтической композиции (варианты) |
US11007185B2 (en) | 2019-08-01 | 2021-05-18 | Incarda Therapeutics, Inc. | Antiarrhythmic formulation |
US20210393521A1 (en) * | 2020-06-23 | 2021-12-23 | Cai Gu Huang | Preparation of a pharmaceutical composition of olodaterol, tiotropium bromide and budesonide |
CN115835885A (zh) * | 2020-06-23 | 2023-03-21 | 广州谷森制药有限公司 | 包含奥达特罗和布地奈德的药物组合物的制备 |
CN113018280A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-06-25 | 石家庄四药有限公司 | 一种异丙托溴铵吸入用溶液制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (49)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3008875A (en) * | 1960-01-08 | 1961-11-14 | Upjohn Co | Neomycin and mirystyl-gamma-picolinium halide compositions |
NL289785A (ja) * | 1962-11-29 | |||
US3426011A (en) | 1967-02-13 | 1969-02-04 | Corn Products Co | Cyclodextrins with anionic properties |
US6407079B1 (en) | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
US5002935A (en) | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US5977070A (en) | 1992-07-14 | 1999-11-02 | Piazza; Christin Teresa | Pharmaceutical compositions for the nasal delivery of compounds useful for the treatment of osteoporosis |
US5324718A (en) | 1992-07-14 | 1994-06-28 | Thorsteinn Loftsson | Cyclodextrin/drug complexation |
US5472954A (en) | 1992-07-14 | 1995-12-05 | Cyclops H.F. | Cyclodextrin complexation |
US5510339A (en) | 1993-02-02 | 1996-04-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Method for the treatment of bronchial asthma by administration of topical anesthetics |
US5525623A (en) | 1993-03-12 | 1996-06-11 | Arris Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods for the treatment of immunomediated inflammatory disorders |
AU6428894A (en) | 1993-03-26 | 1994-10-24 | Franciscus W.H.M. Merkus | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of dihydroergotamine, apomorphine and morphine |
BE1007402A5 (nl) | 1993-03-26 | 1995-06-06 | Adir | Nasale farmaceutische preparaten met progestagene stof. |
TW385308B (en) | 1994-03-04 | 2000-03-21 | Merck & Co Inc | Prodrugs of morpholine tachykinin receptor antagonists |
EE9700136A (et) | 1994-12-22 | 1997-12-15 | Astra Aktiebolag | Paratüroidhormooni PTH sisaldav ravimpreparaat inhaleerimiseks |
DE4446891A1 (de) | 1994-12-27 | 1996-07-04 | Falk Pharma Gmbh | Stabile wäßrige Budesonid-Lösung |
US5840713A (en) * | 1995-04-03 | 1998-11-24 | Weisz; Paul B. | Therapy for tissue membrane insufficiency |
US5576645A (en) * | 1995-06-05 | 1996-11-19 | Hughes Aircraft Company | Sample and hold flip-flop for CMOS logic |
US5654276A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-05 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5677280A (en) | 1995-06-07 | 1997-10-14 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5683983A (en) | 1995-06-07 | 1997-11-04 | Glaxo Group Limited | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5668110A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Affymax Technologies N.V. | Peptides and compounds that bind to the IL-5 receptor |
US5750549A (en) | 1996-10-15 | 1998-05-12 | Merck & Co., Inc. | Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists |
US5929094A (en) | 1996-10-25 | 1999-07-27 | Merck & Co., Inc. | Heteroaryl spiroethercycloalkyl tachykinin receptor antagonists |
GB9625843D0 (en) | 1996-12-12 | 1997-01-29 | Merck & Co Inc | Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists |
AU4717997A (en) * | 1996-10-28 | 1998-05-22 | Farmarc Nederland Bv | Inclusion complexes of beta-2-andrenergics for oral mucosal delivery |
US6071910A (en) | 1996-12-05 | 2000-06-06 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Use of agents to treat eosinophil-associated pathologies |
US5837713A (en) | 1997-02-26 | 1998-11-17 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Treatment of eosinophil-associated pathologies by administration of topical anesthetics and glucocorticoids |
US6046177A (en) * | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
DE69834154T2 (de) | 1997-07-01 | 2007-01-25 | Pfizer Products Inc., Groton | Verfahren zur Herstellung von einem Cyclodextrin |
JP2002509119A (ja) | 1998-01-13 | 2002-03-26 | アストラゼネカ ユーケイ リミテッド | ドーパミン(D2)レセプターアゴニスト活性を有する化合物およびβ2−アドレナリンレセプターアゴニスト活性を有する化合物(B)を含有する薬学的組成物 |
JP2003522207A (ja) | 1998-02-23 | 2003-07-22 | サイクロプス・イーエイチエフ | 高エネルギーシクロデキストリン複合体 |
US6241969B1 (en) | 1998-06-26 | 2001-06-05 | Elan Corporation Plc | Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery |
US6509323B1 (en) | 1998-07-01 | 2003-01-21 | California Institute Of Technology | Linear cyclodextrin copolymers |
AU757896B2 (en) * | 1998-09-02 | 2003-03-13 | Allergan, Inc. | Preserved cyclodextrin-containing compositions |
US20020198174A1 (en) * | 2001-05-07 | 2002-12-26 | Allergan Sales, Inc. | Disinfecting and solubilizing steroid compositions |
AU2879100A (en) | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Miles A. Libbey Iii | Formulation and system for intra-oral delivery of pharmaceutical agents |
FR2789685B1 (fr) | 1999-02-15 | 2001-05-04 | Univ Lille Sciences Tech | Procede de fabrication de polymeres solubles et insolubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) et polymeres solubles a base de cyclodextrine(s) et/ou de derives de cyclodextrine(s) |
US6136603A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-24 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense modulation of interleukin-5 signal transduction |
DE60025019T2 (de) | 1999-10-29 | 2006-08-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität |
US6479467B1 (en) | 1999-12-16 | 2002-11-12 | Eastman Chemical Company | Cyclodextrin ethers |
RU2180217C2 (ru) | 2000-03-21 | 2002-03-10 | Закрытое акционерное общество "Пульмомед" | Стабильный водный раствор противовоспалительного действия, содержащий будесонид |
US20020025946A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-02-28 | Buchanan Charles M. | Acylated cyclodextrin: guest molecule inclusion complexes |
WO2002055562A2 (en) | 2001-01-11 | 2002-07-18 | Eastman Chem Co | Cyclodextrin sulfonates, guest inclusion complexes, methods of making the same and related materials |
ATE325135T1 (de) | 2001-02-14 | 2006-06-15 | Akzo Nobel Nv | 2-alkylierte cyclodextrinderivate : umkehrungsmittel von medikament-induzierter neuromuskulärer blockierung |
US7034013B2 (en) * | 2001-03-20 | 2006-04-25 | Cydex, Inc. | Formulations containing propofol and a sulfoalkyl ether cyclodextrin |
US20030055026A1 (en) * | 2001-04-17 | 2003-03-20 | Dey L.P. | Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof |
AU2003295344B2 (en) | 2002-10-09 | 2008-01-31 | Insert Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin-based materials, compositions and uses related thereto |
-
2004
- 2004-12-31 WO PCT/US2005/000082 patent/WO2005065435A2/en active Application Filing
- 2004-12-31 BR BRPI0418276A patent/BRPI0418276B8/pt active IP Right Grant
- 2004-12-31 AU AU2004311478A patent/AU2004311478A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-31 JP JP2006547615A patent/JP2007517069A/ja not_active Abandoned
- 2004-12-31 KR KR1020067015502A patent/KR20070007076A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-31 MX MX2015006104A patent/MX348041B/es unknown
- 2004-12-31 HU HUE05704917A patent/HUE032527T2/en unknown
- 2004-12-31 CN CNA2004800422277A patent/CN1921834A/zh active Pending
- 2004-12-31 EP EP05704917.3A patent/EP1732512B1/en active Active
- 2004-12-31 JP JP2006547613A patent/JP2007517067A/ja not_active Withdrawn
- 2004-12-31 RU RU2006127443/15A patent/RU2388462C2/ru active
- 2004-12-31 EP EP17161913.3A patent/EP3238708A1/en not_active Withdrawn
- 2004-12-31 AU AU2004312095A patent/AU2004312095A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-31 RU RU2006127432/15A patent/RU2006127432A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-12-31 BR BRPI0418386-0A patent/BRPI0418386A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-12-31 KR KR1020067015501A patent/KR20070005586A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-31 WO PCT/US2005/000085 patent/WO2005065649A1/en active Application Filing
- 2004-12-31 CN CNA2004800422281A patent/CN1921830A/zh active Pending
- 2004-12-31 EP EP05704920A patent/EP1729724A4/en not_active Withdrawn
- 2004-12-31 CA CA002552641A patent/CA2552641A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-31 JP JP2006547614A patent/JP2007517068A/ja not_active Abandoned
- 2004-12-31 AU AU2004312096A patent/AU2004312096A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-31 CA CA2551749A patent/CA2551749C/en active Active
- 2004-12-31 RU RU2006127467/15A patent/RU2390330C2/ru active
- 2004-12-31 KR KR1020067015494A patent/KR20070007075A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-12-31 CA CA002551826A patent/CA2551826A1/en not_active Abandoned
- 2004-12-31 CN CN2004800422296A patent/CN1976679B/zh active Active
- 2004-12-31 DK DK05704917.3T patent/DK1732512T3/en active
- 2004-12-31 NZ NZ548225A patent/NZ548225A/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-12-31 MX MXPA06007581A patent/MXPA06007581A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-01-03 PT PT57049173T patent/PT1732512T/pt unknown
- 2005-01-03 EP EP05704919A patent/EP1718276A4/en not_active Withdrawn
- 2005-01-03 WO PCT/US2005/000084 patent/WO2005065651A1/en active Application Filing
- 2005-01-03 BR BRPI0418232-4A patent/BRPI0418232A/pt not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-06-27 IL IL176577A patent/IL176577A0/en unknown
- 2006-06-27 IL IL176576A patent/IL176576A0/en unknown
- 2006-06-27 IL IL176575A patent/IL176575A0/en unknown
-
2012
- 2012-08-24 JP JP2012184694A patent/JP5782413B2/ja active Active
-
2013
- 2013-04-25 IL IL225946A patent/IL225946A/en active IP Right Grant
- 2013-04-25 IL IL251496A patent/IL251496B/en active IP Right Grant
-
2015
- 2015-03-04 JP JP2015041915A patent/JP2015129173A/ja active Pending
-
2016
- 2016-07-05 JP JP2016133094A patent/JP6186478B2/ja active Active
-
2017
- 2017-04-02 IL IL251496A patent/IL251496A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6186478B2 (ja) | スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 | |
US10799599B2 (en) | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid | |
US20070020196A1 (en) | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension | |
US20070020298A1 (en) | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether gamma-cyclodextrin and corticosteroid | |
AU2014227557B2 (en) | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid | |
MXPA06007583A (en) | Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160715 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20160715 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170328 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170711 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170731 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6186478 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |