JP5782413B2 - スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 - Google Patents
スルホアルキルエーテルシクロデキストリンおよびコルチコステロイドを含む吸入製剤 Download PDFInfo
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Description
C25H34O6、Mw:430.5)はよく知られている。これは、2つの異性体(22Rおよび22S)の混合物として市販されている。ブデソニドは、強力な糖質コルチコイド作用を示す抗炎症性コルチコステロイドである。ブデソニドの投与は、小児の喘息の維持治療のため、また予防治療として指示される。
である粒子を使用する吸入器よりも大きな呼吸性画分を持つべきである。閉塞性肺疾患の患者の場合、すべての粒子は、2から3mcm以下であるのが理想的である。小さな(5mcm未満の)粒子は、肺のより小さな気道内に吸入される可能性が高く、そのため、効能が改善される。対照的に、5mcmよりも大きな粒子は、口および喉に沈着する可能性があり、両方とも、肺に到達する粒子の割合を減らし、口腔カンジダ症および嗄声(発声困難)などの局所的悪影響を引き起こす可能性がある。質量平均空気動力学的直径(MMAD)が1mcmに近い粒子は、3.5mcm以上の直径を有する粒子よりも用量当たり
の呼吸性画分が大きいと考えられる。
剤は、吸入療法の分野では広く利用されて、そして受け入れられている。PULMICORT(登録商標)懸濁液単位用量製剤、またはより一般的には、コルチコステロイドを含
む懸濁液単位用量製剤の投与を改善する方法を提供することは、この治療分野には非常に有益であろう。
いる。アニオン性スルホブチルエーテル置換基は、親シクロデキストリンの水溶解度を劇的に改善する。さらに、電荷の存在は、ヒドロキシプロピル誘導体と比較して分子がコレステロールと錯体を形成する能力を低下させる。薬剤とCAPTISOL(登録商標)シ
クロデキストリンとの可逆非共有錯体により、水溶液中の薬剤の溶解性および安定性を増大させることができる。CAPTISOL(登録商標)は、比較的新しく知られているシクロデキストリンであるが、噴霧用のコルチコステロイド含有溶液の調製での使用は、まだ評価されていない。
。図に示されている濃度の範囲は、注入後血流内で最初に希釈されたときに医薬品製剤を可溶化するために典型的に使用される濃度を含む。経口投与後、SAE−CDは、著しい全身的吸収を受けない。
。FK224のC(max)とAUCは両方とも、β−CDの量が増えるにつれて増大することが観察された。血漿プロファイルは、持続性吸収を示した。これらは、β−CDが、FK224の肺吸収を改善することに関する限りきわめて有効な添加剤であることを示唆している。また、さまざまな水溶解度を有するβ−CDまたは誘導体は、経肺吸収を制御する有望な薬剤担体であることも示唆している。
n.、吸入エアロゾル(i.h.)、ならびに皮下(s.c.)および静脈内(i.v.)注入で研究が実施された。s.c.注入は、i.v.と比較して94%の生体利用率であった。i.n.生物学的利用率は平均2.4%であり、被験者間のバラツキが著しかった。吸入送達により、被験者間バラツキは少し低かった。溶液エアロゾル1mg投薬での平均Cmaxは0.97ng/mlであり、それに対してそれぞれ1および2mgのボーラス投与で与えられる懸濁液エアロゾルについては4.4および11.4ng/mlであった。懸濁液エアロゾルの平均生体利用率(s.c.投与に関して28%)は、溶液エアロゾル(6.6%)と比べて4倍大きか
った。
以下のフィルターを通して細菌濾過できる、またさまざまな貯蔵条件の下で安定し、保存される澄明水溶液として調製することができる。
水および水の中に懸濁されたコルチコステロイドを含む水性懸濁液製剤を単位用量で提供する工程と、
懸濁液と、コルチコステロイドを可溶化し溶液を形成するのに十分な量のSAE−CDを、そうするのに十分な時間、組み合わせる工程と、
その溶液を被験者に投与する工程とを含み、ここで治療用量のコルチコステロイドを溶液で投与するのに要する時間は、類似の、または他の何らかの形で匹敵する、噴霧条件の下で、懸濁液で同じ治療用量のコルチコステロイドを投与するのに要する時間よりも短い。
混合物であり、4)噴霧組成物は、さらに、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、等張化剤(tonicity modifier)、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、またはそれらの組み合わせを含み、5)SAE−CDは、澄明溶液が得られる十分な量で存在し、6)噴霧組成物は、所定の期間内に自己保存製剤をもたらすようにSAE−CDを少なくとも4.8±0.5質量/体積%を含み、7)噴霧組成物は、製剤中に含まれる酸素の実質的にすべてを除去するために貯蔵前に不活性ガスでパージ済みであり、8)ブデソニドなどのコルチコステロイドは、SAE−CDとの結合が、製剤中に存在する従来の保存剤の場合よりも大きく、9)製剤は、貯蔵寿命が少なくとも6ヶ月間であり、10)噴霧組成物は、さらに、水以外の液体担体を含み、11)製剤は、5℃以上、25℃以上、35℃以上、45℃以上、または50℃以上の温度で調製されており、12)噴霧組成物は、SAE−CDの約21.5±2質量/質量%以下を含み、および/または13)噴霧組成物は、肉眼で見たときに澄明に見えるものである、実施形態を含む。
州モンテレー)、MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、HALOLITE(商標)(Profile Therapeutics Inc、マサチューセッツ州ボストン)、RESPIMAT(商標)(Boehringer Ingelheim Ingelheim、ドイツ)、AERODOSE(商標)(Aerogen,Inc、カリフォルニア州マウンテンビュー)、OMRON ELITE(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、OMRON MICROAIR(商標)(Omron Healthcare,Inc、イリノイ州ヴァーノンヒルズ)、MABISMIST(商標)II(Mabis Healthcare,Inc.、イリノイ州レークフォレスト)、LUMISCOPE(商標)6610(The Lumiscope Company,Inc、ニュージャージー州イーストブランズウィック)、AIRSEP MYSTIQUE(商標)(AirSep Corporation、ニューヨーク州バッファロー)、ACORN−1およびACORN−II(Vital Signs,Inc、ニュージャージー州トトワ)、AQUATOWER(商標)(Medical Industries America、アイオワ州アデル)、AVA−NEB(Hudson Respiratory Care Incorporated、カリフォルニア州テメキュラ)、CIRRUS(Intersurgical Incorporated、ニューヨーク州リバプール)、DART(Professional Medical Products、サウスカロライナ州グリーンウッド)、DEVILBISS(商標)PULMO AIDE(DeVilbiss Corp、ペンシルバニア州サマセット)、DOWNDRAFT(商標)(Marquest、コロラド州エングルウッド)、FAN JET(Marquest、コロラド州エングルウッド)、MB−5(Mefar、イタリア、ボベッツオ)、MISTY NEB(商標)(Baxter、カリフォルニア州バレンシア)、SALTER 8900(Salter Labs、カリフォルニア州アービン)、SIDESTREAM(商標)(Medic−Aid、英国サセックス)、UPDRAFT−II(商標)(Hudson Respiratory Care、カリフォルニア州テメキュラ)、WHISPER JET(商標)(Marquest Medical Products、コロラド州エングルウッド)、AIOLOS(商標)(Aiolos Medicnnsk Teknik、スウェーデン、カルルスタード)、INSPIRON(商標)(Intertech Resources,Inc.、イリノイ州バノックバーン)、OPTIMIST(商標)(Unomedical Inc.、テキサス州マッカレン)、PRODOMO(商標)、SPIRA(商標)(Respiratory Care Center、フィンランド、ヘメーンリンナ)、AERx(商標)(Aradigm Corporation、カリフォルニア州ヘーワード)、SONIK(商標)LDI Nebulizer(Evit Labs、カリフォルニア州サクラメント)、およびSWIRLER(登録商標)Radioaerosol System(AMICI,Inc.、ペンシルバニア州スプリングシティー)を含む。これらおよび他の公知のネブライザーはどれも、本発明の製剤を送達するために使用することができ、これらは、限定はされないが以下を含む。噴霧剤を含まない液体製剤を噴霧化するネブライザーは、本明細書で規定している組成物と併用するのに適している。ネブライザーは、例えば、Pari GmbH(ドイツ、シュタルンベルク)、DeVilbiss Healthcare(英国ミドルセックス州ヘストン)、Healthdyne、Vital Signs、Baxter、Allied Health Care、Invacare、Hudson、Omron、Bremed、AirSep、Luminscope、Medisana、Siemens、Aerogen、Mountain Medical、Aerosol Medical Ltd.(英国エセックス州コルチェスター)、AFP Medical(英国ウォリックシャー州ラグビー)、Bard Ltd.(英国サンダーランド)、Carri−Med Ltd.(英国ドーキング)、Plaem Nuiva(イタリア、ブレシア)、Henleys Medical Supplies(英国ロンドン)、Intersurgical(英国バークシャー州)、Lifecare Hospital Supplies(英国リース)、Medic−Aid Ltd.(英国ウェストサセックス州)、Medix Ltd.(英国エセックス州)、Sinclair Medical Ltd.(英国サリー州)、およびその他から入手可能である。
[式中、
nは、4、5、または6であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9は、それぞれ独立に−O−または−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基であり、R1からR9の少なくとも1つは独立に−O−(C2−C6アルキレン)−SO3 -基、好ましくは−O−(CH2)mSO3 -基であり、mは2から6、好ましくは2から4であり(例えば、−OCH2CH2CH2SO3 -ま
たは−OCH2CH2CH2CH2SO3 -)であり、
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8、およびS9はそれぞれ独立に例えば、H+、アルカリ金属(例えば、Li+、Na+、K+)、アルカリ土類金属(例えば、Ca+2、M
g+2)、アンモニウムイオン、および(C1−C6)−アルキルアミン、ピペリジン、ピラジン、(C1−C6)−アルカノールアミンおよび(C4−C8)−シクロアルカノールアミンのカチオンなどのアミンカチオンを含む、医薬として許容されるカチオンである]。
002年)、43、213〜221頁)は、スルホアルキルエーテル誘導体化シクロデキストリンを開示している。Shahらの米国特許第6,153,746号では、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体の調製の方法を開示している。SAE−CDは、Stellaら、Parmerterら、Lammersら、またはQuらの開示に従って作ることができ、未誘導体化親シクロデキストリンの大部分(>50%)を取り除くように処理すれば、本発明により使用することができる。SAE−CDは、未誘導体化親シクロデキストリンの0%から50重量%未満までを含むことができる。
り、また酸イオン化剤およびアニオン性誘導体化シクロデキストリンの相溶解度データの分析により、決定することができる。当業者であれば、これらの従来の方法を使用して、化学種間の結合が、主に、非共有イオン結合または包接錯体形成により発生しているかどうかを判別するために溶液中に生じているそれぞれの種類の結合の量を近似することができる。両方の手段により誘導体化シクロデキストリンに結合する酸イオン化剤は、一般に、二相性相溶解度曲線を示す。非共有イオン結合が包接錯体形成よりも優位である条件の下では、包接錯体形成の量(NMRまたは円偏光二色性により測定される)は、これらの
条件の下で相溶解度データが化学種間の有意な結合を示すとしても、低下し、さらに、酸イオン化剤の固有溶解度(相溶解度データから決定されるものとして)は、一般に、これらの条件の下で予想される以上に高くなる。
液は、Captisol(P5C)5%w/v、γ−CD(P1γCD)1%w/v、およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン(P5HPβCD)5%w/vを含んでいた。それぞれ、すべての試験の少なくとも30分前に調製された。3つの製剤はすべて、無色澄明な溶液であった。(注意:ブデソニドの250mg/mL溶液は、「B」型溶解性挙動を示すのでγ−シクロデキストリンの5%w/v溶液中に作ることはできない)。懸濁液または溶液2mlアリコートを同じPari LC Plusネブライザーセットアップに入れ、放出液滴内のブデソニドの量を決定するためにフィルター上に集め、HPLCを使用してブデソニドを測定した。以下の表に示されているように、全アウトプット率(μg回収ブデソニド/スパッター時間)は、それぞれの懸濁液または溶液に対するものである。
NASE(商標)AQ(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Schering Corporation、ニュージャージー州ケニルワース)、ATOMASE(商標)(ジプロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Douglas Pharmaceuticals Ltd.、オーストラリア、オークランド)、BECONASE(商標)(ジ
プロピオン酸ベクロメタゾン水性懸濁液、Glaxo Wellcome)、NASACORT AQ(商標)(トリアムシノロンアセトニド経鼻スプレー、Aventis Pharmaceuticals)、TRI−NASAL(商標)(トリアムシノロンアセトニド水性懸濁液、Muro Pharmacaceuticals Inc.)、およびAEROBID−M(商標)(フルニソリド吸入エアロゾル、Forest Pharmaceuticals)、NASALIDE(商標)およびNASAREL(商標)(フルニソリド経鼻スプレー、Ivax Corporation)、FLONASE(商標)(プロピオン酸フルチカゾン、GlaxoSmithKline)、およびNASONEX(商標)(フランカルボン酸モメタゾン、Schering−Plough Corporation)を含む。
%w/v=[(%w/w×勾配)+y−切片]×%w/w
により%w/vで表された濃度に容易に変換することができるが、ただし、勾配および切片の値は、表の中の密度データの直線回帰から決定される。例えば、上記の式を使用することにより、40%w/wのCAPTISOL溶液は、約48.3%w/vのCAPTI
SOL溶液に相当する。
1)レバルブテロールなどのβ2−アゴニストまたは臭化イプラトロピウム(ipra
tropium)などの抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CD中のコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液と混合する。
2)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDを使
用して溶解したコルチコステロイドの濃縮溶液と混合する。
3)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥して
いるSAE−CDおよび実質的に乾燥しているコルチコステロイドと混合する。
4)β2−アゴニストまたは抗コリン剤のすぐに使用できる溶液を、SAE−CDおよ
びコルチコステロイドの実質的に乾燥している混合物と、またはより便利に、カプセルなどのユニットコンテナ内の予め測定された量の混合物と混合する(カプセルをすぐに使用できる溶液内に空ける)。
5)ブデソニドなどのコルチコステロイドのすぐに使用できる溶液を、実質的に乾燥している長時間作用型もしくは短時間作用型β2−アゴニストと、および/または臭化イパ
トロピウムもしくは臭化チオトロピウムなどの実質的に乾燥している抗コリン剤と混合する。
6)実質的に乾燥しているβ2−アゴニスト、ならびに/または実質的に乾燥している抗コリン剤および実質的に乾燥しているSAE−CD、それに加えて、実質的に乾燥しているコルチコステロイドを溶解する。
エステル、ヒマシ油の重縮合脂肪酸のポリグリセロールエステル、脂肪酸のプロパン−1,2−ジオールエステル、ステアロイル−2−乳酸ナトリウム、ステアロイル−2−乳酸カルシウム、ステアロイルタルトレート、モノステアリン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、キラヤ抽出物、大豆油の二量化脂肪酸のポリグリセロールエステル、酸化的に重合された大豆油、およびペクチン抽出物を含む。
本発明による例示的な製剤は、以下の一般的手順に従って作られた。
シクロデキストリンを水(または緩衝液)に溶解して、既知の濃度のシクロデキストリンを含む溶液を形成した。この溶液を、混合しながら、場合によっては加熱しながら、固体、懸濁液、ゲル、液体、ペースト、粉末、または他の形態の活性物質と混合し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、既知の量の実質的に乾燥している活性物質と混合した。液体をこの混合物に加えて、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストを形成し、吸入可能溶液を形成した。
既知の量の実質的に乾燥しているシクロデキストリンを、混合しながら、場合によっては加熱しながら、場合によっては1つまたはそれ以上の他の賦形剤が存在するときに、既知の量の活性物質を含む懸濁液、ゲル、溶液、シロップまたはペーストに加え、吸入可能溶液を形成した。
SBE7−β−CDおよびブデソニドを含む噴霧溶液のMMDは、以下のように決定した。
貯蔵されている液体から定期的に引き出されるアリコートのHPLCクロマトグラフィによりSAE−CDを含む液体製剤の安定性を決定した。
コーンプレート粘度計を使用して、SAE−CDを含む水溶液の粘度を測定した。
れの測定の前に約5回転している間に試料を剪断した。これにより、試料の正確なレオロジー特性が得られた。電子制御恒温循環水槽(Model、8001、Fisher Scientific、ペンシルバニア州ピッツバーグ)から水が供給される二重壁粘度計コーンを使用してすべての試料の温度を25±1℃に合わせた。シリコーンオイル較正基準を使用し、5および50センチポアズを使って粘度計を較正した。5以上の回転速度で粘度測定を行い、ずり流動化挙動(ずり速度が増加すると減少する粘度)を調べた。高回転になる程、ずり速度が増した。
以下の一般的手順に従って、SAE−CD濃度の関数としてのネブライザーアウトプッ
ト率を測定した。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
クエン酸緩衝液3mMおよびNaCl 82mMを含むpH4.45の緩衝液を調製した。CAPTISOL約12.5グラムを250ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約62.5mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl溶液82mMの体積にした。フラスコをボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機でフラスコを週末に攪拌した。約62時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durapore Millex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の数滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロン(登録商標)でライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料濃度は、約237μg/mlであった。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
CAPTISOL約5グラムを100ml容量フラスコ内に入れた。ブデソニド約26.3mgを同じフラスコに入れた。フラスコをクエン酸緩衝液3mM/NaCl溶液82mMの体積にした。混合液をボルテクサーで10分間よく混ぜ、10分間超音波処理した。磁気攪拌機で混合液を一晩攪拌した。約16時間後に攪拌を止め、再びそれぞれ10分間フラスコを激しく攪拌し、超音波処理した。0.22μm Durapore Millex−GV Milliporeシリンジフィルターユニットを通して溶液を濾過した。最初の5滴を捨ててから、溶液の濾過の残り部分を、テフロンでライニングされたネジ蓋付きのアンバーグラスジャーに入れた。試料は、233μg/mlのブデソニドであると分析された。
ブデソニドを含む吸入可能溶液の調製。
12.5gのCAPTISOL、62.5mgのブデソニド、および約250mlの緩衝液を用いた以外は、実施例7の手順に従った。十分なEDTA二ナトリウムを加えて、EDTA濃度約0.01または0.05%wt/vEDTAを有する溶液を調製した。
PULMICORT RESPULES懸濁液から調製されるようなSAE−CDおよびブデソニドを含む溶液の調製。
方法A
Pulmicort Respulesの1つまたはそれ以上の容器の内容物に対し(懸濁液公称2mL)、CAPTISOL約50mg(水分について補正)をRespuleの1mL毎に加え、数分間よく混ぜるか、振った。約30分間から数時間の間放置後、インビトロ特徴付けの場合のように溶液を使用した。ブデソニドおよび水に加えて、PU
LMICORT RESPULE(懸濁液)は、さらに、ラベルごとに、活性物質に以下のもの:クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、EDTA二ナトリウム、およびポリソルベート80も含む。
CAPTISOL(水分について補正)約200mgの量を計って2−ドラムアンバーバイアルに入れた。CAPTISOLの計量した量を含むそれぞれのバイアル内に、変形可能プラスチック容器を軽く押しつぶして最後の1滴まで絞り出すことにより2つのPulmicort Respules容器の中身(0.5mg/2mL、Lot#3080
16Feb05)を空けた。Respulesはすでに回転させ、ブデソニド粒子を再懸濁させてあった。バイアルはネジ蓋付きであり、ボルテックスで激しく混合し、次いでホイルで包んだ。この材料は、使用するまで冷蔵庫に保管しておくことができる。
−GVシリンジフィルターーユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いで補助ブデソニドを必要に応じて加えて、溶液の最終濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。
濃縮物Bを無水ベースで5%w/vのCAPTISOLを含むpH4.5の食塩クエン酸緩衝液(塩化ナトリウム109mMを含む4mM)で1対4に希釈した。0.22μm Millipore Durapore Millex−GVシリンジフィルターユニットを通して希釈濃縮物を濾過した。濾過された溶液をHPLCでアッセイし、次いでpH4.5の食塩クエン酸緩衝液(塩化ナトリウム82mMを含む3mM)で必要に応じてさらに希釈し、最終溶液濃度を約250μg/mL(±<5%)にした。この手法は、溶液を飽和させるために使用される過剰固体ブデソニドを利用した。
目視検査または計測器で溶液の澄明度を測定した。肉眼による目視検査では、澄明溶液は少なくとも澄明であった。
以下の方法を使用して、図10a〜10bに従い、ネブライザーから放出された噴霧組成物の性能を決定した。
SBE7−β−CDがある場合とない場合のブデソニドの溶液を2つの異なるpH(4および6)で調製し、2つの異なる温度(60℃および80℃)で保管した。クエン酸50mMおよびクエン酸ナトリウム溶液(三塩基性、二水和物)50mMの異なる部分を混合することによりそれぞれのpH値のクエン酸塩緩衝剤(50mM)を調製した。正確な測定を行うのに十分なSBE7−β−CDなしで緩衝液中のブデソニドの濃度を得るために、まず、ブデソニドを100%エチルアルコールに溶解した。次いでエタノール/ブデソニドのアリコートを攪拌しつつ1滴ずつそれぞれの緩衝液に加えた。理論的ブデソニド濃度は、100μg/mlであり、最終エタノール含有量はそれぞれの緩衝液中で5%であった。ブデソニドを伴うすべての溶液の調製および手順は、赤色光で照らした暗室内で行った。溶液を24時間振った後、両方の緩衝液をMillipore Millex−GV 0.22μmシリンジフィルターに通して濾過し、溶液から沈殿した固体(有意な量は観察されなかった)を取り除いた。最終的なブデソニド濃度は約50μg/mLであった。pH4および6の溶液の両方を2つに分けて、固体SBE7−β−CDを一方の部分に加え、それぞれのpHで1%w/vのSBE7−β−CDがある場合とない場合の溶液を作成した。それぞれの溶液を等分して個々のアンバーバイアルに入れた。次いで、60℃および80℃のオーブンに入れた。試料バイアルをオーブンから取り出して、0、96、164、および288時間でHPLCにより分析した。HPLCアッセイ条件を以下にまとめた。
(Hou、S.、Hindle、M.、およびByron、P.R.A.Stability−Indicating HPLC Assay
Method for Budesonide. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis、2001年、24:371から380頁から適合)
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロールを含む併用溶液の調製および使用。
実施例9(SAE−CDをPULMICORT RESPULES懸濁液と混合する)に従ってブデソニド溶液を調製し、硫酸アルブテロールとして提供される2.5mgのアルブテロール(アルブテロール塩基の世界保健機関推奨名は、サルブタモールである)を含む溶液3mlに加えた。アルブテロール溶液は、事前希釈で市販されており、PROVENTIL(登録商標)Inhalation Solution(0.083%)という名前で販売されているか、または市販の濃縮物0.5%(吸入用にPROVENTIL
(登録商標)Solutionという名前で、またVENTOLIN(登録商標)Inhalation Solutionという名前で販売されている)から調製した。
SAE−CD、ブデソニド、および硫酸アルブテロール、またはレバルブテロールHCL(Xopenex)を含む併用溶液の調製および使用。
以下のようにクエン酸緩衝剤(3mM pH4.5)を調製した。1つの100ml容量フラスコでクエン酸約62.5mgを水に溶解し、水を入れてその体積にした。もう1
つの100ml容量フラスコでクエン酸ナトリウム約87.7mgを水に溶解し、水を入れてその体積にした。ビーカー内で、クエン酸ナトリウム溶液をクエン酸溶液に加え、p
Hを約4.5にした。
SAE−CD、ブデソニド、およびホルモテロール(FORADIL(登録商標)(フマル酸ホルモテロール吸入粉末)を含む併用溶液の調製および使用。
乳糖25mgとブレンドされた12mcgのフマル酸ホルモテロールを含む1カプセルの内容物をバイアルに空けて、そこに、前の実施例で説明されているように調製された3mMのクエン酸緩衝液(pH4.5)3mLを加えた。バイアルの内容物を激しく攪拌して、存在する固形物を溶解した。前の実施例で説明されているようにブデソニド濃縮物を調製し、濃度を約1mg/mLとした。約1mlのブデソニド溶液をフマル酸ホルモテロール緩衝化溶液に加えた。その結果得られる溶液は、光を遮った室温条件で少なくとも1ヶ月間本質的に澄明のままであった。
投薬形態の噴霧投与の前後に、被験者に対しガンマシンチグラフィー分析を実施することにより本発明による投薬形態の臨床評価を行った。
後に決定されたスパッター時間の分数(すなわち、25% TTS、50% TTS、および75% TTS)として表される投与の長さにより制御された。同じ濃度のブデソニドが短時間の間に噴霧されるとしても、ボランティアの肺に到達する薬剤の量は、研究の複数の区間の1つに対する基準懸濁液と本質的に同じであると予想された。ボランティアへの投薬の完了直後に、ガンマカメラを使用してシンチグラフィー像を得た。
コルチコステロイド誘導体の可溶化におけるさまざまな形態のSAE−CDの比較評価。
CAPTISOLおよびさまざまなSBEnγ−CDを含む溶液中のジプロピオン酸ベクロメタゾン(BDP)、17−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B17P)、21−モノプロピオン酸ベクロメタゾン(B21P)、およびベクロメタゾン(非エステル化)の溶解度を評価した。BDP、B17P、およびB21Pは、Hovioneから入手した。ベクロメタゾンは、Spectrum Chemicalsから入手した。CAPTISOL、SBE(3.4)γ−CD、SBE(5.23)γ−CD、およびSBE(6.1)γ−CDは、CyDex,Inc.(カンザス州レネクサ)が提供した。γ−CDは、Wacker Chemical Co.から入手した。SBE(5.24)γ−CD
およびSBE(7.5)γ−CDは、カンザス大学から提供された。
SAE−CD、ブデソニド、およびフマル酸ホルモテロールを含む併用溶液の調製および使用。
フマル酸ホルモテロール乾燥粉末をCaptisol乾燥粉末と混合したが、両方とも、質量比12mcgフマル酸ホルモテロール/100mg Captisolで含有量一様になるように適切なサイズにした。単位用量のフマル酸ホルモテロールに対応する粉末ブレンドの量を後で使用するためのHPMCカプセルなどの適当な単位用量容器に入れるか、または直接、単位用量のPulmicort Respulesブデソニド吸入用懸濁液(500mcg/2mL)に加え、次いで、混合して、すべての固体の溶解を行い(澄明溶液)、投与用のネブライザーリザーバ内に入れた。
SAE−CD、ブデソニド、および臭化イプラトロピウムを含む併用溶液の調製および使用。
ブデソニド溶液を実施例9に従って調製し、市販されており、ATROVENT(登録商標)Inhalation Solution Unit Doseという名称で販売されている臭化イプラトロピウム溶液に加えた。ATROVENT(登録商標)(臭化イプラトロピウム)吸入用溶液は、1日3回から4回に分けて、6時間から8時間間隔の投薬で経口噴霧投与される500mcg(1単位用量バイアル)である。ATROVENT(登録商標)吸入用溶液単位用量バイアルは、塩酸で3.4(3から4)にpH調整された2.5mlの無菌保存剤不使用等張食塩水中に500mcgの無水臭化イプラトロピウムを含んでいる。さらに、適切な用量のコルチコステロイドを含む体積を、上記の実施例(ブデソニド濃縮物約1mg/mL)で説明されているように4倍減らして、全体積を小さくし、投与時間をそれに応じて短縮することができる。
Claims (16)
- 有効量のコルチコステロイド、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン(SAE−CD)、および水性液体媒体を含み、SAE−CDが貯蔵時にコルチコステロイドを溶解し安定化するのに十分な量で存在し、コルチコステロイド対SAE−CDのモル比が、0.072:1〜0.0001:1の範囲であり、コルチコステロイドがブデソニドであり、50質量%を超えるコルチコステロイドがSAE−CDと錯体を形成しており、SAE−CDが次式:
吸入により気道の疾患または障害を処置するのに使用するための薬学的組成物。 - β2−アドレナリン受容体アゴニスト、ドーパミン(D2)受容体アゴニスト、局所麻酔剤、抗コリン剤、IL−5阻害剤、IL−5のアンチセンス調節剤、ミルリノン(1,6−ジヒドロ−2−メチル−6−オキソ−[3,4’−ビピリジン]−5−カルボニトリル)、乳酸ミルリノン、トリプターゼ阻害剤、タキキニン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、5−リポキシゲナーゼ阻害剤、および抗−IgE抗体からなる群から各場合において独立に選択される1種またはそれ以上の治療薬をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- β2−アドレナリン受容体アゴニストが、アルブテロール(α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);バンブテロール(ジメチルカルバミン酸5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−フェニレンエステル);ビトルテロール(4−メチル安息香酸4−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,2−フェニレンエステル);ブロキサテロール(3−ブロモ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−5−イソオキサゾールメタノール);イソプロテレノール(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオール);トリメトキノール(1,2,3,4−テトラヒドロ−1−((3,4,5−トリメトキシフェニル)−メチル)−6,7−イソキノリンジオール);クレンブテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);フェノテロール(5−(1−ヒドロキシ−2−((2−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ホルモテロール(2−ヒドロキシ−5−((1RS)−1−ヒドロキシ−2−(((1RS)−2−(p−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)ホルムアニリド);(R,R)−ホルモテロール;デスホルモテロール((R,R)または(S,S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−α−(((2−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−エチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ヘキソプレナリン(4,4’−(1,6−ヘキサン−ジイル)−ビス(イミノ(1−ヒドロキシ−2,1−エタンジイル)))ビス−1,2−ベンゼンジオール);イソエタリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)ブチル)−1,2−ベンゼンジオール);イソプレナリン(4−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,2−ベンゼンジオール);メタ−プロテレノール(5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ)エチル)−1,3−ベンゼンジオール);ピクメテロール(4−アミノ−3,5−ジクロロ−α−(((6−(2−(2−ピリジニル)エトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);ピルブテロール(α6−(((1,1−ジメチルエチル)−アミノ)メチル)−3−ヒドロキシ−2,6−ピリジンメタノール);プロカテロール(((R*,S*)−(±)−8−ヒドロキシ−5−(1−ヒドロキシ−2−((1−メチルエチル)アミノ−)ブチル)−2(1H)−キノリン−オン);レプロテロール((7−(3−((2−(3,5−ジヒドロキシフェニル)−2−ヒドロキシエチル)アミノ)−プロピル)−3,7−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−プリン−2,6−ジオン);リミテロール(4−(ヒドロキシ−2−ピペリジニルメチル)−1,2−ベンゼンジオール);サルブタモール((±)−α1−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルブタモール;サルメテロール((±)−4−ヒドロキシ−α1−(((6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル)−アミノ)メチル)−1,3−ベンゼンジメタノール);(R)−サルメテロール;テルブタリン(5−(2−((1,1−ジメチルエチル)アミノ)−1−ヒドロキシエチル)−1,3−ベンゼンジオール);ツロブテロール(2−クロロ−α−(((1,1−ジメチルエチル)アミノ)メチル)ベンゼンメタノール);およびTA−2005(8−ヒドロキシ−5−((1R)−1−ヒドロキシ−2−(N−((1R)−2−(4−メトキシフェニル)−1−メチルエチル)アミノ)エチル)カルボスチリル塩酸塩)からなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。
- ドーパミン(D2)受容体アゴニストが、アポモルヒネ((r)−5,6,6a,7−テトラヒドロ−6−メチル−4H−ジベンゾ[de,g]キノリン−10,11−ジオール);ブロモクリプチン((5’α)−2−ブロモ−12’−ヒドロキシ−2’−(1−メチルエチル)−5’−(2−メチルプロピル)エルゴタマン−3’,6’,18−トリオン);カベルゴリン((8−β)−N−(3−(ジメチルアミノ)プロピル)−N−((エチルアミノ)カルボニル−1)−6−(2−プロペニル)エルゴリン−8−カルボキサミド);リスリド(N’−((8−α−)−9,10−ジデヒドロ−6−メチルエルゴリン−8−イル)−N,N−ジエチル尿素);ペルゴリド((8−β−)−8−((メチルチオ)メチル)−6−プロピルエルゴリン);レボドーパ(3−ヒドロキシ−L−チロシン);プラミペキソール((s)−4,5,6,7−テトラヒドロ−N6−プロピル−2,6−ベンゾチアゾールジアミン);塩酸キンピロール(trans−(−)−4aR−4,4a,5,6,7,8,8a,9−オクタヒドロ−5−プロピル−1H−ピラゾロ[3,4−g]キノリン塩酸塩);ロピニロール(4−(2−(ジプロピルアミノ)エチル)−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン);およびタリペキソール(5,6,7,8−テトラヒドロ−6−(2−プロペニル)−4H−チアゾロ[4,5−d]アゼピン−2−アミン)からなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。
- 抗コリン剤が、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナエキス、スコポラミン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチルホマトロピン、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンザルコニウム、臭化チオトロピウム、および臭化グリコピロニウムからなる群から選択される請求項2に記載の薬学的組成物。
- 局所麻酔剤が、リドカイン、N−アリールアミド、アミノアルキルベンゾエート、プリロカイン、およびエチドカインからなる群から選択される請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも90%を可溶化するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも95%を可溶化するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDは、液体製剤が5%wt未満の固体コルチコステロイドを含む実質的に澄明な溶液となるよう十分なコルチコステロイドを可溶化するのに十分な量で存在する、請求項8に記載の薬学的組成物。
- コルチコステロイド対SAE−CDのモル比が、0.063:1〜0.003:1の範囲である、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 液体製剤が、従来の保存剤、酸化防止剤、緩衝剤、酸性化剤、可溶化剤、着色剤、錯化促進剤、食塩水、電解質、他の治療薬、アルカリ化物質、等張化剤、表面張力調整剤、粘度調整剤、密度調整剤、揮発度調整剤、消泡剤、矯味矯臭剤、甘味料、親水性ポリマーまたはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 液体製剤が、少なくとも6ヶ月間の貯蔵寿命を有する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 水以外の液体担体をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 製剤が、21.5±2%wt/wt以下のSAE−CDを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、コルチコステロイドの少なくとも50%wtを溶解するのに十分な量で存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- SAE−CDが、液体製剤1mlあたり10〜500mgのSAE−CDの濃度で液体製剤中に存在する、請求項1に記載の薬学的組成物。
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