CN102973574A - 一种用于治疗哮喘的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于治疗哮喘的药物组合物及制备方法，包含丙卡特罗和丙酸倍氯米松两种活性成分及药学上可接受的辅料或载体，丙卡特罗和丙酸倍氯米松的重量比例为0.01-0.99∶0.99-0.01，优选0.1-0.9∶0.9-0.1，最优选的0.4-0.6∶0.6-0.4，丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物作为活性成分加上药学上可接受的辅料或载体可以制备成片剂、喷雾剂和粉雾剂。

Description

一种用于治疗哮喘的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明属于治疗哮喘的药物组合物及制备方法，特别是属于丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物及制备方法。

背景技术

丙卡特罗和丙酸倍氯米松在国内市场已有药物销售，也有如下专利申请及专利。其详细情况如下：

丙卡特罗的中国专利情况如下：

中国专利申请200410052765.6公开了一种新型的丙卡特罗制剂，特别是用于治疗支气管哮喘、喘息性支气管炎及慢性阻塞性肺疾病的丙卡特罗滴丸剂及其制备方法。丙卡特罗的释药速率可通过选用不同的滴丸基质及其组成或包衣材料来调节，制剂中可含有稳定剂与矫味剂，滴丸外可包衣或不包衣，滴丸可舌下或口服给药，全部溶散时限可为1-15分钟。该制剂制备工艺简单、质量易控、稳定性好，使用方便。

中国专利申请200510061709.3公开了一种具有平喘作用的药物盐酸丙卡特罗滴丸及其制备工艺。盐酸丙卡特罗滴丸由盐酸丙卡特罗(ProcaterolHydrochloride)与滴丸基质配制而成。本发明生物利用度高，药品稳定性好，服用携带方便；具有崩解溶散快，溶出度高，快速释药，快速显效等特点，且生产工艺简单，成本低。

中国专利200910058921.2公开了一种治疗慢性阻塞性肺病(COPD)及支气管哮喘的药物组合物，由一种糖皮质激素和一种支气管扩张剂及药学上可接受的辅料或载体组成，该组合物为口服制剂形式。所述糖皮质激素选自泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、倍他米松、地塞米松或氢化可的松，所述支气管扩张剂选自福莫特罗、克仑特罗、丙卡特罗或茶碱。对治疗COPD及支气管哮喘的疗效大于单独服用两种组分的疗效，具有协同作用。原料易得、价格低廉，增加患者服药顺应性，对于中国广大农村及城市低收入阶层的COPD和支气管哮喘患者疾病的防治具有重大意义。

中国专利申请02138956.X公开了一种治疗哮喘的透皮吸收贴剂，它含有作为主药的沙丁胺醇、妥洛特罗、沙美特罗和/或丙卡特罗，药物溶剂，粘合剂和吸收促进剂。该贴剂中的主药经透皮吸收可持续性地释放药物，药物持续性作用时间可达24小时，而且配方简明，制备工艺简单。

丙酸倍氯米松的中国专利情况如下：

中国专利申请200880012407.9公开了包括a)福莫特罗、其药学可接受的盐或溶剂合物或这种盐的溶剂合物；和b)二丙酸倍氯米松的固定组合的组合物用于生产药物的用途，所述药物用于在用相同组合物维持哮喘治疗过程中预防和/或治疗哮喘加重、间歇性哮喘和/或慢性哮喘的急性发作，用于在需要时减轻症状。

中国专利申请200910303247.X公开了一种治疗变应性鼻炎的两腔型鼻喷雾剂。设有两个连体喷腔，在两个连体喷腔内分别装有两种药物，所述两种药物分别是0.2-1.0mg/ml盐酸羟甲唑啉的水溶剂或混悬剂及0.01-0.1mg/ml丙酸倍氯米松的混悬剂或水溶剂。本发明的盐酸羟甲唑啉与丙酸倍氯米松分别灌封在相互独立的两腔，互不影响，可使其性质稳定、质量可控，又能发挥两药联合使用，协同增效的作用；所得制剂喷雾粒度适宜，质量稳定；且携带方便，操作简单，使用方便、易于被患者所接受。

中国专利93103362.4公开了一种唑类衍生物抗真菌药的皮肤病外用霜剂，该霜剂包括药油、丙酸倍氯米松、氮酮、一种唑类衍生物的抗真菌药和基质等成分，其配比分别为5％～25％、0.005％～0.5％、0.5％～2％、0.5％～3％和70％～94％。基质可以是水包油型或油包水型。其制造方法是将油液成分搅拌，油相物在油相锅内加热，水相物在水相锅内加热，再混合搅匀乳化，冷却后即可。该霜剂对真菌类引起的各类皮肤病有更加显著的疗效，总有效率达92％以上，治愈率62.7％。

中国专利99812934.8公开了一种制备用于吸入给药的药物颗粒悬浮体的方法，它提供一种均匀分散在载体中的、有优化颗粒大小和分布的颗粒。该方法也适用于制备灭菌悬浮体，包括：在一个能提供高能涡动的涡轮乳化器中均化和微米化，任选随后在一个高压均化器中再进行处理。另一方面涉及一种通过伽玛照射制备微米化的灭菌的二丙酸倍氯米松的方法。

中国专利200480016645.9公开了包含具有特定粒径分布特性的药物物质的鼻用药物制剂。这类特性在鼻内给药时为药物物质提供增加了的生物利用度、增加了的功效或延长了的治疗效果。该制剂可以包含一种或多种具有特定粒径分布特性的皮质甾类。在优选的实施方式中，该皮质甾类是倍氯米松或其药学上可接受的衍生物，用于治疗鼻炎的一种或多种症状。优选地，该药物物质是二丙酸倍氯米松。

未见丙卡特罗和丙酸倍氯米松的药物组合物用于治疗哮喘的报道，国内市场上也未有丙卡特罗和丙酸倍氯米松的药物组合物的用于治疗哮喘的药物销售。

发明内容

盐酸丙卡特罗为支气管扩张剂。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、伴有支气管反应性增高的急性支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病。目前国内市场销售有盐酸丙卡特罗片(规格为25μg*20片/盒)和盐酸丙卡特罗口服液(规格为150μg/30ml/瓶)等，其药代动力学为口服5分钟内开始起效，1.5小时左右作用最强，可持续6-8小时，消除半衰期(T_1/2)为8.4小时。总尿中排泄量为10.3％±2.4％。盐酸丙卡特罗片口服。成人：一次50ug(2片)，一日1次，睡前服用或一次50ug(2片)，一日2次，清晨及睡前服用。6岁以上儿童：一次25ug(1片)，服用方法同成人。儿童可依据年龄、症状和体重适当增减。盐酸丙卡特罗口服液：通常，成人：一日1次，睡前口服或一日2次，早、晚睡前口服，一次50ug(相当于口服溶液10ml)；6岁以上小儿：一日1次，睡前口服或一日2次，早、晚前口服，一次25ug(相当于口服液5ml)；不满6岁的乳幼儿：一日2次，早、晚睡前口服或一日3次，早、中、晚睡前口服，一次1.25ug/kg(相当于口服溶液0.25ml/kg)。另外，可根据年龄、症状适当增减。

丙酸倍氯米松，化学名为16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氯孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21，二丙酸酯；是一种强效局部用糖皮质激素，在鼻腔内呈现强有力的抗炎作用，适用于治疗支气管哮喘病人，特别是支气管扩张剂或其他平喘药，如色甘酸钠不足以控制哮喘时和依赖激素治疗的哮喘病人。在治疗剂量下不会产生全身性副作用。它能增强内皮细胞、平滑肌细胞和溶酶体膜的稳定性，抑制免疫反应和降低抗体合成，从而使组织胺等过敏活性介质的释放减少和活性降低，并能降低抗原-抗体结合时激发的酶促过程，抑制支气管收缩物质的合成和释放，降低平滑肌的收缩反应。目前国内市场销售有丙酸倍氯米松鼻喷雾剂和软膏，喷雾剂主要预防和治疗常年性及季节性的过敏性鼻炎和血管舒缩性鼻炎。仅用于鼻腔喷雾。适用于成人及六岁以上儿童。用量：为每次每鼻孔2揿；每日2次。也可采用每次每鼻孔1揿，每日3-4次。每日用量不可超过8揿(400μg)。为达到最佳疗效，应有规律用药。软膏为乳剂型基质的白色软膏；外用具有抗炎、抗过敏、止痒和减少渗出作用，适用于过敏性与炎症性皮肤病和相关疾病，如湿疹、过敏性皮炎、接触性皮炎、神经性皮炎、扁平苔藓、盘状红斑狼疮、掌跖脓疱病、瘙痒、银屑病等。可以减轻和防止组织对炎症的反应，能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀，从而减轻炎症的表现。免疫抑制作用：防止或抑制细胞中介的免疫反应，延迟性的过敏反应，并减轻原发免疫反应的扩展。可经皮肤吸收，尤其在皮肤破损处吸收更快，大面积使用于皮肤破损或长期用封包性敷料可因吸收引起全身反应。本品亲酯性强，易渗透，涂于患处30分钟后即生效，一日2-3次，软膏剂的T_1/2约为3小时。钠潴留及糖原沉着作用很弱，也无雄性、雌性及蛋白同化激素样的作用，对体温和尿也无明显影响。

本发明的目的是将丙卡特罗和丙酸倍氯米松两种成分制成药物组合物合并用于治疗哮喘的，两种成分的重量比例为丙卡特罗：丙酸倍氯米松＝0.01-0.99：0.99-0.01，优选的为0.1-0.9∶0.9-0.1，特别优选的为：为0.4-0.6∶0.6-0.4。

将丙卡特罗和丙酸倍氯米松两种成分制成药物组合物可以做成片剂、喷雾剂和喷粉剂的剂型。

片剂以丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物为活性成分添加药用辅料：淀粉，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶，氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素；其制备方法为取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶、氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素混合均匀，制成1000片，每片重约0.2g，含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

气雾剂以丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物为活性成分添加药用辅料：溶剂为50％(V/V)乙醇～无水乙醇、和纯化水。其制备方法是将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液；将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

吸入粉雾剂是以丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物为活性成分，是将粒径为0.1μm-10μm的丙卡特罗和丙酸倍氯米松粉末与粒径为10μm-200μm的药用载体粉末，以下列重量百分比混合均匀，以单剂量10-60mg的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成；

其重量百分比为：丙卡特罗和丙酸倍氯米松  0.05-1.0％

                药用载体                99-99.95％

所述药用载体选自乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸以及它们的混合物。优选乳糖或甘露醇以及它们的混合物。其重量百分比优选：丙卡特罗和丙酸倍氯米松(0.05-1.00)％、药用载体(99-99.95)％。丙卡特罗和丙酸倍氯米松粉末粒径优选1μm-5μm，药用载体粉末粒径优选60μm-120μm。所述治疗哮喘病的丙卡特罗和丙酸倍氯米松吸入粉雾剂是置于3号胶囊中。

当本发明的药物胶囊内含有丙卡特罗和丙酸倍氯米松组合物和药用载体时，胶囊可以含有5μg到100μg丙卡特罗和丙酸倍氯米松，优选25μg到50μg，特别是25μg的丙卡特罗和丙酸倍氯米松以及上述的可药用载体；可药用载体的量为10mg至100mg，优选10mg、25mg、50mg或100mg，特别优选25mg。

丙卡特罗和丙酸倍氯米松吸入粉雾剂是通过如下方法实现的：

将丙卡特罗和丙酸倍氯米松通过流化床超音速气流粉碎机高速研磨、球磨机球磨、振动磨中研磨或超临界溶媒结晶等方法制备粒径为0.1μm-10μm的超微粉，对药用载体：乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、山梨醇、麦芽糖醇和氨基酸等药用载体可通过流化床超音速气流粉碎机高速研磨、球磨机球磨、振动磨中研磨或用超临界溶媒结晶等方法制备粒径为10μm-200μm的超微粉然后对制取的上述药物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊内或泡罩内或以储库形式包含在多剂量干粉吸入装置中，或对上述制取的药物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀，填充3号胶囊。使用时若是单剂量给药装置，打开给药装置将药物吸入呼吸道即可，0.5-5分钟即可平喘。

吸入粉雾剂是在气雾剂的基础上，综合应用粉体工程学的研究成果发展起来的一种新剂型。吸入粉雾剂使用方便，不含抛射剂，药物呈干粉状，稳定性好，干扰因素少，安全性好，因而日益受到人们的重视。吸入粉雾剂的最大优点在于使用时，病人的吸气气流是粉末进入体内的唯一动力，药物粉末随气流自然进入呼吸道和肺部，不存在吸入协同困难，提高了药物的生物利用率，降低了药物毒副作用的发生率，尤其适合老人和儿童使用。与片剂、栓剂和气雾剂相比，吸入粉雾剂具有以下一些优点：(1)患者吸入药粉，不存在给药协同配合困难；(2)无抛射剂氟利昂，可避免对大气的污染和呼吸道刺激；(3)药物可以胶囊或囊泡形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；(4)不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变黏膜无刺激性；(5)无胃肠道降解作用；(6)无肝脏首过效应；(7)药物靶向作用好，起效快；(8)患者依从性好，特别适用于需进行长期治疗的病人；(9)起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒副作用小，安全性好；(10)药物吸收后直接进入体内循环，可达到全身治疗的目的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明：

实施例1  本发明的药物组合物片剂制备方法1

1、配方：

1)丙卡特罗0.00025g，丙酸倍氯米松0.02475g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.0005g，丙酸倍氯米松0.0495g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。实施例2本发明的药物组合物片剂制备方法2

1、配方：

1)丙卡特罗0.02475g，丙酸倍氯米松0.00025g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.0495g，丙酸倍氯米松0.0005g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

实施例3  本发明的药物组合物片剂制备方法3

1、配方：

1)丙卡特罗0.0025g，丙酸倍氯米松0.0225g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.005g，丙酸倍氯米松0.045g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

实施例4  本发明的药物组合物片剂制备方法4

1、配方：

1)丙卡特罗0.01g，丙酸倍氯米松0.015g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.02g，丙酸倍氯米松0.03g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

实施例5  本发明的药物组合物片剂制备方法5

1、配方：

1)丙卡特罗0.015g，丙酸倍氯米松0.01g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.03g，丙酸倍氯米松0.02g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

实施例6  本发明的药物组合物片剂制备方法6

1、配方：

1)丙卡特罗0.0225g，丙酸倍氯米松0.0025g，淀粉100g，微晶纤维素50g，羧甲基淀粉钠20g，低取代羟丙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液10g，硬酯酸酶2g。

2)丙卡特罗0.045g，丙酸倍氯米松0.005g，氨茶碱100g，微晶纤维素40g，羟丙甲基纤维素20g，乙基纤维素20g，5％聚维酮乙醇溶液20g，硬酯酸酶2g。

2、制备方法

取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶分别混合均匀，分别各压制成1000片；每片重约0.2g，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

实施例7  本发明的药物组合物气雾剂制备方法1

1、配方

丙卡特罗0.02g，丙酸倍氯米松1.98g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例8  本发明的药物组合物气雾剂制备方法2

1、配方

丙卡特罗1.98g，丙酸倍氯米松0.02g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例9  本发明的药物组合物气雾剂制备方法3

1、配方

丙卡特罗0.2g，丙酸倍氯米松1.8g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例10  本发明的药物组合物气雾剂制备方法4

1、配方

丙卡特罗0.8g，丙酸倍氯米松1.2g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例11  本发明的药物组合物气雾剂制备方法5

1、配方

丙卡特罗1.2g，丙酸倍氯米松0.8g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例12  本发明的药物组合物气雾剂制备方法6

1、配方

丙卡特罗1.8g，丙酸倍氯米松0.2g，50％(V/V)乙醇～无水乙醇50-100ml和纯化水2000ml。

2、制备方法

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

实施例13  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法1

1、配方

1)丙卡特罗0.2475g和丙酸倍氯米松0.0025g；药用载体：乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麦芽糖醇40g；

2)丙卡特罗0.495g和丙酸倍氯米松0.005g；药用载体：乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麦芽糖醇40g。

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸药用载体可通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。

实施例14  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法2

1、配方

1)丙卡特罗0.0025g和丙酸倍氯米松0.2475g；药用载体：乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麦芽糖醇50g；

2)丙卡特罗0.005g和丙酸倍氯米松0.495g；药用载体：乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麦芽糖醇50g。

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。

实施例15  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法3

1、配方

1)丙卡特罗0.225g和丙酸倍氯米松0.025g；药用载体：乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麦芽糖醇40g；

2)丙卡特罗0.45g和丙酸倍氯米松0.05g；药用载体：乳糖150g，氨基酸40g，山梨醇20g，麦芽糖醇40g。

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸药用载体可通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。

实施例16  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法4

1、配方

1)丙卡特罗0.025g和丙酸倍氯米松0.225g；药用载体：乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麦芽糖醇50g；

2)丙卡特罗0.05g和丙酸倍氯米松0.45g；药用载体：乳糖150g，氨基酸30g，山梨醇20g，麦芽糖醇50g。

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。

实施例17  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法5

1、配方

1)丙卡特罗0.1g和丙酸倍氯米松0.15g；药用载体：乳糖100g，氨基酸60g，山梨醇30g，麦芽糖醇60g；

2)丙卡特罗0.2g和丙酸倍氯米松0.3g；药用载体：乳糖100g，氨基酸60g，山梨醇30g，麦芽糖醇60g；

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。。

实施例18  本发明的药物组合物粉雾剂制备方法6

1、配方

1)丙卡特罗0.15g和丙酸倍氯米松0.1g；药用载体：乳糖120g，氨基酸50g，山梨醇30g，麦芽糖醇50g；

2)丙卡特罗0.3g和丙酸倍氯米松0.2g；药用载体：乳糖120g，氨基酸50g，山梨醇30g，麦芽糖醇50g。

2、制备方法

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸药用载体可通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊重25mg含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。

Claims (10)

1.一种用于治疗哮喘的药物组合物，包含丙卡特罗和丙酸倍氯米松两种活性成分及药学上可接受的辅料或载体组成。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于两种活性成分丙卡特罗和丙酸倍氯米松的重量比例为0.01-0.99∶0.99-0.01。

3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于两种活性成分丙卡特罗和丙酸倍氯米松的重量比例为0.1-0.9∶0.9-0.1。

4.如权利要求1或2或3所述的药物组合物，其特征在于丙卡特罗和丙酸倍氯米松的重量比例为0.4-0.6∶0.6-0.4。

5.如权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于药学上可接受的辅料或载体可以为淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶、氨茶碱、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、乳糖、果糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸以及它们的混合物。

6.如权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于药学上可接受的辅料或载体优选为淀粉，微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸以及它们的混合物。

7.如权利要求1-4之一所述的药物组合物，其特征在于在制备用于治疗哮喘的药物制剂中的用途，制剂包含但不限于片剂、喷雾剂和喷粉剂。

8.一种用于治疗哮喘的药物组合物片剂的制备方法；其步骤如下：

1)称取配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松两种活性成分和药学上可接受的可接受的辅料或载体：配方量的淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或配方量的氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶；

2)依次分别加入丙卡特罗、丙酸倍氯米松、淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、5％聚维酮乙醇溶液、硬酯酸酶或氨茶碱，微晶纤维素，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素，5％聚维酮乙醇溶液，硬酯酸酶；分别混合均匀；

3)分别用压片机压制成1000片，得到含药物活性成分25ug和50ug两种剂型。

9.一种用于治疗哮喘的药物组合物喷雾剂的制备方法；其步骤如下：

1)将配方量的丙卡特罗、丙酸倍氯米松溶于50％(V/V)乙醇～无水乙醇中，使该药物制成乙醇溶液，备用；

2)将纯化水在均质机高速(3000转/分钟～15000转/分钟)搅拌下，向其加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小结晶，达到混悬目的；

3)继续以相同搅拌速度搅拌1分钟～5分钟；停止搅拌后，静置消泡，定容后即得本发明的喷雾剂，分装制成200瓶，每瓶含活性成分10mg。

10.一种用于治疗哮喘的药物组合物喷粉剂的制备方法；其步骤如下：

1)取配方量的丙卡特罗和丙酸倍氯米松采用400型全钢玉超音速气流粉碎机在压缩空气10(m³/min)、工作压力0.7(Mpa)、粉碎产量80-250(Kg/h)、进料粒径≥60(目)条件下，高速研磨成粒径为0.1μm-10μm的超微粉。

2)取配方量的药用载体：乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、氨基酸药用载体可通过300型卧式风选粉碎机主机在进料粒度10-15(mm)、最大物料硬度6.5以下、物料含水量6％以下、粉碎产量30-200(kg/h)、主机转速2940(转/分)条件下，粉碎成粒径为10μm-200μm的超微粉；

3)然后对制取的上述丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物、药用载体的超微干粉按比例采用等量递增法混合均匀并以单剂量的形式填充3号胶囊10000粒即完成本发明的药物组合物粉雾剂的制备，剂型规格为每粒胶囊含丙卡特罗和丙酸倍氯米松药物组合物25ug和50ug两种剂型。