CN101401811A - 布地奈德r胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法，该布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物由0.1％－10％的布地奈德R超细粉和90％－99.9％载体组成，其中布地奈德R超细粉的平均粒径为1－5μm，载体的粒径小于160μm。
Description
技术领域：
本发明涉及医用吸入粉雾剂，更具体涉及一种以布地奈德R、赋形剂的组合物所制成的胶囊型吸入粉雾剂，用于治疗呼吸道疾病特别是哮喘病的药物制剂及其制备方法。
背景技术：
支气管哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，具有反复发作的特点，通常表现为广泛而多变的气流受限。气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。研究表明，早期吸入糖皮质激素对控制症状、降低气道高反应性和预防肺功能进行性损伤有重要意义，糖皮质激素是目前临床上治疗哮喘最有效的抗炎药物。
布地奈德R(Budesonide R)，分子式为C25H34O6，分子量为430，化学名称为：(22R)-16α，17α-丁亚基双(氧基)-11β，21-二羟基-1，4-孕二烯-3，20-二酮。其化学结构式如下：
布地奈德R是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。它有明显的抗过敏及抗炎作用，可抑制支气管痉挛，同时可降低组胺及乙酰胆碱引起的气道高反应性，抑制运动诱发哮喘，当局部用药吸收后，约有90％的药物经肝脏迅速转化成无活性代谢产物，血浆药物浓度较低，因此全身不良反应明显低于其他吸入激素在相同有效剂量下所产生的不良反应。
吸入粉雾剂(Aerosol of Micropowers for Inspiration)是指微粉化药物或与载体以胶囊、泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部，发挥全身或局部作用的一种给药系统，具有生物利用度高，高效、速效、靶向、毒副作用小等特点。吸入粉雾剂由主药、载体和附加剂组成。通常粉雾剂中的药物粒度大小应控制在10μm以下，其中大多数粒径在0.5～7μm的药物微粒，能够到达肺部。
目前中国专利申请公开了一些关于布地奈德R的剂型或作为组合药物的制剂。专利申请号CN20040072871.0公开了布地奈德R靶向微丸及其制备方法；专利申请号CN03100431.8公开了沙美特罗与布地奈德R组合物用于治疗支气管哮喘的复方吸入气雾剂与粉雾剂、非吸入气雾剂与粉雾剂和复方喷雾剂的制备方法；专利申请号200510015271.5公开了糖皮质激素胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法。现有的方法将主药与赋形剂一起混合研磨，由此带来的问题是：(1)共同研磨制成的制剂平均粒径小，粉末流动性差，在放大生产时胶囊机灌装的分剂量难度增加；(2)赋形剂经过研磨全部进入肺部，增大了肺部的负担。因此利用现有技术制备的布地奈德吸入粉雾剂流动性差，从而影响了吸入粉雾剂的制剂质量和放大生产的可行性。
我们经过工艺改造，解决了共同研磨存在的缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂。
本发明的另一目的在于提供该布地奈德胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，以克服现有技术的不足。
本发明的布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂药物组合物包括：布地奈德R超细粉、载体。
本发明药物组合物的制备方法简单，主药与载体混合均匀，制剂流动性好，主药充分富集于靶器官，载体在靶器官分布少，不良反应小。
本发明药物组合物的配方组成如下：(重量百分比)
布地奈德R 0.1％-10％
乳糖 90％-99.9％
本发明本发明药物组合物制备采用的微粉化方式有喷雾干燥法、机械粉碎法，能将药物粒度大小控制在10μm以下，其中大多数粒径在0.5～7μm，优选小于5μm，保证肺部沉积率≥20％(中国药典2005版要求＞10％)。
本发明的药物制剂流动性好，休止角小于35度。
本发明布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂的制备方法：
(1)是将布地奈德R与少量乳糖(占乳糖总量的0.1％-10％)用喷雾干燥法或机械粉碎法微粉化达到药典规定粒径；
(2)用等量递加法加入粒径小于160μm的乳糖，混合均匀，过100目筛，混匀后装入HPMC胶囊。
其中，本发明布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂制备所用的机械粉碎方法为：低温行星式球磨机粉碎。采取这种方法，可以有效的防止研磨过程中产生的大量热量而造成的主药结块缺点。
所选用的载体优选为乳糖，是流动性好、粒径小的进口辅料，其呼吸道刺激性肺部不良反应小、含水量低、价格低廉。
乳糖的含量在90％-99.9％之间，粉末流动性较好，超过99.9％，含量均匀度不理想，低于90％，含量均有度增加，但是粉末流动性不好，不利于工业化生产时胶囊填充。
本发明选用的胶囊壳为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。
HPMC胶囊壳有稳定性好、对粉体的保护能力强，且碎片发生率低的特点，HPMC胶囊壳更适合用于干粉吸入剂。
本发明将一部分乳糖与主药布地奈德R通过喷雾干燥法进行微粉化，达到平均粒径后，再以等量递加的方法加入粒径小于160μm的乳糖。
载体粒径的大小是肺部给药制剂重要的质量指标，粒径的大小对制剂的流动性、对呼吸道、肺部粘膜刺激均有一定影响。载体粒径太大，流动性好，但同时也增加了对呼吸道粘膜的刺激；粒径太小则流动性不佳，会影响大生产中胶囊的分剂量灌装。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂的制剂流动性好，便于放大生产过程中胶囊的等剂量灌装，制剂质量差异小，稳定性好；
(2)本发明制备的胶囊型吸入粉雾剂，肺部沉积率≥20％(中国药典2005版要求＞10％)，主药富集靶器官多，赋形剂在靶器官分布少；
(3)较多的赋形剂进入肺部后会增大肺部的负担，本发明通过微粉化后再等量递加的方法，可有效的降低赋形剂分布进入肺部，减少肺部的负担，降低用药过程的副作用。
具体实施方式
通过以下实施例进一步说明本发明的效果，但不作为本发明的限制。
本发明微粉化可以使用机械粉碎法和喷雾干燥法。机械粉碎法采用了防止药物结块的低温球磨机粉碎球磨机，选用玛瑙罐、玛瑙球(QM-DK2(2L)行星式球磨机，中国南京大学仪器厂)，将布地奈德R和载体粉碎至所需要的粒径。喷雾干燥法是将布地奈德R和载体溶于一定浓度的乙醇溶液中，经过喷雾干燥仪(SD-06 Spray Dryer，英国Labplant喷雾干燥系统公司)，将其制成所需要的粒径。平均粒径测定方法使用激光衍射法(Malvern激光纳米粒度仪，英国Malwern仪器有限公司)。
实施例1
将布地奈德R 0.96g、乳糖30.0g，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖170.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装在3号HPMC胶囊中。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
实施例2
将布地奈德R 0.96g、乳糖30.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖170.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：喷雾干燥仪，进口温度为105℃，出口温度为80℃，进样速度1600mL/h，喷嘴空气流速3.9m/s。
实施例3
将布地奈德R 0.96g、乳糖60.0g，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法依加入小于160μm乳糖140.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
实施例4
将布地奈德R 0.96g、乳糖60.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖140.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：喷雾干燥仪，进口温度为105℃，出口温度为80℃，进样速度1600mL/h，喷嘴空气流速3.9m/s。
取上述实施例1-4制备的布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂，放入吸入装置中(南京中狮化学品有限公司，中国)，照吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法(中国药典2005版二部附录XH)及高效液相法(中国药典2005版二部附录VD)，测定色谱峰面积并计算每粒胶囊的肺部沉积率。肺部沉积率均在20％以上(中国药典2005版要求＞10％)。
布地奈德RHPLC条件：
仪器：Agilent 1100高效液相色谱
色谱柱：Waters Sythmmetryshirld RH，5μm×25cm
检测波长：244nm
流动相：乙腈∶水＝52∶48
流速：0.8ml/min
实施例5
将布地奈德R 0.4g、乳糖30.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖70.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
实施例6
将布地奈德R 0.4g、乳糖15.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖85.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
实施例7
将布地奈德R 0.4g、乳糖100.0g均过100目筛，按处方量采用等量递加法依次加入微粉化的布地奈德R，乳糖，混合均匀。过100目筛3次。
实施例8
将机械粉碎的布地奈德R0.4g过100目筛，乳糖100g过500目、200目筛，筛分成3份：500目筛下、500目筛上200目筛下、200目筛上三部分。
按处方量采用等量递加法依次加入微粉化的布地奈德R、500目筛下乳糖、200目～500目乳糖、200目筛上乳糖，混合均匀。过100目筛3次。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
取上述实施例5-8制备的布地奈德R胶囊型吸入粉雾剂，放入吸入装置中(南京中狮化学品有限公司，中国)，照吸入气(粉)雾剂有效部位药物沉积量测定法(中国药典2005版二部附录XH)及高效液相法(中国药典2005版二部附录VD)，测定色谱峰面积并计算每粒胶囊的肺部沉积率。肺部沉积率均在15％以上(中国药典2005版要求＞10％)。
布地奈德RHPLC条件：
仪器：Agilent 1100高效液相色谱
色谱柱：Waters Sythmmetryshirld RH，5μm×25cm
检测波长：244nm
流动相：乙腈∶水＝52∶48
流速：0.8ml/min
Claims (8)
1、一种治疗支气管哮喘的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，其组成为：
布地奈德R 0.1％-10％
乳糖 90％-99.9％
其制备方法为：
将布地奈德R与占乳糖总量的0.1％-10％的乳糖微粉化到1-10μm，用等量递加法加入粒径小于160μm的乳糖，混合均匀，过100目筛，混匀后装入HPMC胶囊。
2、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，该粉雾剂中包括有平均粒径为1-5μm布地奈德R超细粉，和粒径范围低于160μm的乳糖。
3、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，所述微粉化的方法为机械粉碎法或喷雾干燥法。
4、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，其制备方法为：
将布地奈德R 0.96g、乳糖30.0g，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖170.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装在3号HPMC胶囊中，
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
5、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，其制备方法为：
将布地奈德R 0.96g、乳糖30.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖170.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：进口温度为105℃，出口温度为80℃，进样速度1600mL/h，喷嘴空气流速3.9m/s。
6、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，其制备方法为：
将布地奈德R 0.96g、乳糖60.0g，均匀混合后，机械粉碎法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法依加入小于160μm乳糖140.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：低温行星式球磨机，42Hz，550转/分，研磨3小时。
7、根据权利要求1所述的胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于，其制备方法为：
将布地奈德R 0.96g、乳糖60.0g，均匀混合后，配制成一定比例的乙醇溶液，喷雾干燥法法微粉化使之平均粒径达到1-5μm，等量递加法加入小于160μm乳糖140.0g，搅拌均匀，过100目筛3次，混匀后装入3号HPMC胶囊中。
工艺条件：进口温度为105℃，出口温度为80℃，进样速度1600mL/h，喷嘴空气流速3.9m/s。
8、权利要求1的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，其特征在于，将布地奈德R与占乳糖总量的90％-99.9％的乳糖微粉化到1-10μm，用等量递加法加入粒径小于160μm的乳糖，混合均匀，过100目筛，混匀后装入HPMC胶囊。
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|---|---|---|---|
| CN 200810181032 CN101401811A (zh) | 2008-11-21 | 2008-11-21 | 布地奈德r胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 |
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| CN101401811A true CN101401811A (zh) | 2009-04-08 |
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| CN 200810181032 Pending CN101401811A (zh) | 2008-11-21 | 2008-11-21 | 布地奈德r胶囊型吸入粉雾剂及其制备方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101401811A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101919865B (zh) * | 2009-06-09 | 2013-04-03 | 上海信谊百路达药业有限公司 | 一种胶囊型布地奈德吸入粉雾剂及其制备工艺 |
-
2008
- 2008-11-21 CN CN 200810181032 patent/CN101401811A/zh active Pending
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