CN102225058A - 磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗甲型、乙型流感的药物磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法。其特征是：本发明的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂由磷酸奥司他韦和助雾化剂按8∶2～6∶4的重量比组成。本发明的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂制备方法简单，流动性好，稳定性好。给药后药物可在呼吸道内代谢为具抗流感病毒活性的代谢物，发挥抗病毒作用，用于甲型及乙型流感的预防和治疗。

Description

磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种抗甲型、乙型流感的药物磷酸奥司他韦吸入粉雾剂及其制备方法。

背景技术

流感是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病，其发病率为各种传染性疾病之首。根据流感病毒的核蛋白和基质蛋白抗原性的不同，将流感病毒分为甲型、乙型、丙型3个血清型。

其中，甲型流感病毒的表面糖蛋白具有更高的变异性。甲型流感病毒根据病毒血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)抗原性的不同，又将其分为不同的亚型。迄今已发现其HA至少有16种，分别以H1-H16命名，NA至少有9种，分别以N1-N9命名。H1-H16和N1-N9搭配可产生100多个亚型，并且亚型间的交叉保护较差。且在流感病毒复制过程中，RNA聚合酶缺乏校正活性，大约每合成10⁴个核苷酸就会掺入一个突变。抗原变异是甲型流感病毒的免疫逃避的重要原因。

20世纪人类发生了3次全球性流感大流行，均在1年内传遍全世界，导致大批人死亡，成为人类传染病史上最大的灾难。近年研究表明，具有高致病性的H5N1、H9N2等甲型流感病毒，一旦发生变异会导致人间禽流感流行，能感染人类且病死率很高。进入2008年后，全球各地仍不断出现人或动物流感疫情。2009年3月在墨西哥暴发的H1N1病毒引起的“人感染猪流感”疫情已波及到全球大部分地区，截止2009年底，该疫情已造成1483520人感染，25174人死亡。这表明甲型流感流行形势仍然非常严峻。

鉴于甲型流感病毒的高变异性和流感形势的高严峻性，抗甲型流感的药物研究是当今医药学领域的热点研究课题。抗流感药物目前有两类，M₂离子通道阻滞剂(金刚烷胺类)，神经氨酸酶抑制剂。20世纪90年代以前，预防和治疗流感的首选药物是金刚烷胺类。包括1966年上市的金刚烷胺和1987年上市的金刚乙胺。由于这类药物副作用大、对乙型流感病毒无效等原因，其临床应用受到一定限制。更为关键的是，该类药物在临床的长期使用中，很多病毒株已形成对该类药物的耐药性。2009年暴发的甲型H1N1流感病毒对这两种药物均具有耐药性，使得该类药物在甲型H1N1流感的治疗中受到很多限制。而神经氨酸酶抑制剂不仅对甲型流感病毒有效，其对乙型流感病毒同样具有很好的作用，而且其抗病毒能力显著强于金刚烷胺类药物。中国卫生部颁布的甲型H1N1流感诊疗方案(2009年第三版)、美国食品药品监督管理局颁布的指导文件中，均将该类药物列为甲型H1N1流感抗病毒治疗的选用品种。

神经氨酸酶抑制剂包括奥司他韦(商品名达菲，又名奥塞米韦)，扎那米韦以及帕那米韦。其中，奥司他韦被列为我国抗流感病毒治疗的首选药物，同时，世界卫生组织也将其推荐作为人禽流感预防和治疗的储备药品。

奥司他韦的主要作用机理如下：流感病毒表面存在有神经氨酸酶，它对流感病毒的复制、释放和侵袭力有重要影响，可以水解新生病毒和宿主细胞之间的结合键，释放新生病毒感染其他正常细胞。另外，神经氨酸酶还可以水解呼吸道分泌物中的黏蛋白，使分泌物的黏度降低，可帮助病毒穿过分泌层，侵袭呼吸道上皮细胞。奥司他韦在体内酯酶作用下水解成活性代谢产物奥司他韦羧酸，可以抑制流感病毒神经氨酸酶的活性，因此可以有效抑制病毒从宿主细胞中的释放和扩散，从而抑制病毒的复制和繁殖。

而流感病毒感染宿主靶细胞的首要条件是能否与细胞表面的受体结合，且病毒与受体结合的能力也决定了流感病毒在人和动物间传播的能力。一般先由病毒表面的HA介导病毒粒子与宿主细胞表面糖蛋白受体唾液酸半乳糖结合，然后通过受体介导的内吞作用进入宿主细胞并在宿主细胞中复制。糖蛋白受体唾液酸半乳糖主要分布于呼吸系统内。因此流感病毒主要攻击人体呼吸系统，已有研究显示感染流感病毒致死的小鼠体内，肺脏中的病毒含量明显高于其它脏器。而肺部存在的酯酶有将奥司他韦转化成具有抗流感病毒活性的代谢产物奥司他韦羧酸的能力。

现有的口服给药方式，奥司他韦不能在肺部形成有效的富集，只有小于10％的药物分布到肺部。并且已有报道口服奥司他韦可能造成消化道的不适，包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛等以及中枢神经系统的不良反应，如眩晕、头痛、失眠、疲劳等。而该药物的吸入粉雾剂，将药物直接输送到呼吸道发挥药效，避免了药物与消化道的接触，减少了药物胃肠道吸收后的全身分布，因在降低消化道和中枢神经系统的不良反应的同时，提高药物的疗效，达到高效、低不良反应的目的。

目前市售的磷酸奥司他韦胶囊剂剂量为98.5mg/次，每天两次。磷酸奥司他韦为前体药物，在体内酶的作用下，代谢为奥司他韦羧酸，分布到作用部位发挥药效。

发明内容

本发明公开了一种磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，它是一种制备方法简单，流动性好，稳定性好的制剂。给药后药物可在呼吸道内代谢为具抗流感病毒活性的代谢物，发挥抗病毒作用，用于甲型及乙型流感的预防和治疗。

本发明将此大剂量药物开发成为适合肺部给药的吸入粉雾剂。

首先，经肺部代谢实验证明磷酸奥司他韦能够在肺部很好地代谢为活性产物，进而更好地发挥药效。其次，组织分布实验研究表明，粉雾剂组相对口服溶液组的有效生物利用度为3.23，即肺部活性产物的浓度曲线下面积是口服的3.23倍，考虑到肺部给药的有效部位沉积率，由此可推算出肺部给药的适宜剂量。公式如下：FPF·D_肺·3.23+(1-FPF)·D_肺＝D_口服，D_肺为肺部应给药剂量，D_口服为市售的口服胶囊剂剂量98.5mg，FPF为二次沉积实验得到的肺部有效沉积率，按实验数据的40％，得到的肺部给药剂量D_肺为51.8mg，证明了肺部给药可减少给药剂量。接着，通过药动学实验，分析了肺部给药相对于口服溶液剂组的相对生物利用度，结果表明，肺部给药相对生物利用度较低，可明显减少进入血液循环的药量，从而减少不良反应的发生。最后，通过不同的处方工艺制备了适合于肺部给药的干粉吸入剂。按照常规吸入粉雾剂的处方设计，药物所占比例为40％以下，即辅料或载体占大部分，实验证明，即使制备处方的肺部有效沉积率达到40％以上，吸入处方总量需在300mg以上，而目前干粉吸入装置的单位处方粉末量仅为30mg左右，即患者需吸入10个单位处方粉末量才可达到给药要求。吸入药粉量过大，实际应用可行性低，患者顺应性差。本发明的处方方案中，药物量占制剂粉末的大部分，可大大减少吸入粉末的总量，吸入粉末的量用1-2个目前干粉吸入装置的单位处方粉末量完成载药，便于吸入给药，提高患者的顺应性。

本发明的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂由磷酸奥司他韦和助雾化剂按8∶2～6∶4的重量比组成。磷酸奥司他韦和助雾化剂的优选的重量比为7∶3。

助雾化剂优选为精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。

本发明的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，除了含有助雾化剂，还可含有喷干保护剂。喷干保护剂的重量占粉雾剂总重量0％～20％。

喷干保护剂优选为乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇。

本发明的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂的制备方法，包括：将药物和辅料溶于水后经喷雾干燥或喷雾冷冻干燥即得。

喷雾干燥条件优选为：入口温度80-180℃，出口温度为60-120℃，输液泵流速为1-3mL/min，雾化气流流速为400-700L/h，收集所得粉末。

正交实验表明助雾化剂含量对粉雾剂的产率和雾化性能的影响最为显著。只有适中的助雾化剂含量，粉雾剂才会有较高的产率。虽然高含量的助雾化剂有利于粉雾剂的雾化性能的改善，但当助雾化剂含量过高时，粉雾剂的流动性变差，不利于胶囊的填装和剂量的准确性。

表1不同的药物和助雾化剂比例对粉末理化参数的影响

由上表可以看出，在未加入喷干保护剂，只加入助雾化剂的情况下，经喷雾干燥所得的粉体的休止角较小，具有良好的流动性、较适宜堆密度和平均体积径，符合肺部给药的要求。当药物的比例大于90％，粒子之间聚集较为严重，粉体流动性差，二次沉积实验表明，细粒子分数FPF＜5％；当药物的比例为50％时，此时所得粉末粒子之间静电较为严重，聚集成团，粉末收率较低；并且由表中结果分析可知，当药物和助雾化剂的比例为7∶3时，所得的各项指标均较好，二次沉积率也最高，由此可知，粉雾剂喷雾干燥过程中，只要药物和助雾化剂的比例适当，制备吸入粉雾剂时，可以不加入喷干保护剂，这样有利于提高粉体中药物含量，适合于将大剂量药物制备成药物干粉。

当确定药物和助雾化剂一定比例后，再添加喷干保护剂，考察得到的粉体的各项指标。见表2。

表2不同比例喷干保护剂用量对粉雾剂理化参数的影响

结果显示，当喷干保护剂的加入量占粉雾剂总重量的0％-20％之间时，所得到的粉末的流动性、堆密度及产率均良好，而且加入喷干保护剂可以降低主药在总体处方中的百分率，适用于需要降低单位剂量的情况，也可以更有效地保护主药在喷雾干燥过程中不被破坏。因而处方中也可含有占粉雾剂总重量0％-20％的喷干保护剂。

影响粉雾剂产率和理化性质的第二位因素是入口温度。综合评价入口温度对粉雾剂的产率、休止角、松密度和FPF的影响，发现入口温度设置为80-140℃时，制备的磷酸奥司他韦粉雾剂的上述参数较好。而料液流速对粉雾剂的产率和理化性质影响不大。

磷酸奥司他韦粉雾剂各指标的试验方法和评价指标如下：

松密度：指自然状态下单位容积粉粒的质量。单位容积包括了粒子本身所占的容积加上粒子之间空隙在内的总容积，其值越小说明粉体越轻而蓬松，越易在气流作用下重新分散成轻质的细颗粒。堆密度与粉体的雾化特性密切相关。松密度可利用公式(毕殿洲主编。药剂学(第四版)。北京：人民卫生出版社，2002，76)计算得到。松密度在0.1-0.3g/mL范围内以较小为好。

休止角：取一口径约6cm，管径(内径)约0.4cm的小漏斗一个，固定于铁架台上，漏斗下方铺一张坐标纸，漏斗的下端与坐标纸的高度定为4cm，将粉末从漏斗上方缓缓倒入漏斗，待漏下的药粉接近漏斗出口时，测量该药粉圆锥体的高度和下端直径，据此计算出休止角的正切值，并进一步计算出休止角。休止角以较小为好，休止角小于30°说明粉雾剂流动性良好，小于40°，粉雾剂流动性符合工业生产要求。

有效部位沉积效率：利用中国药典(2010版二部)中收载的二次沉积装置测定粉末的有效部位沉积效率(FPF)。使用吸入装置对粉雾剂进行雾化分散。取固定量粉雾剂，灌装于3号胶囊中，将胶囊置吸入装置中，用手指揿压装置两侧按钮，将胶囊两端刺破，开启真空泵，吸入装置与模拟喉部呈水平紧密相接，10s后取下吸入器。重复上述操作，测定10粒胶囊，关闭真空泵，拆除装置。用空白接受液清洗导入下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与下层接受液合并，定容至100mL容量瓶中，摇匀，去滤液，按照含量测定项下的方法测定。所得结果除以10，并与标示含量相比，即为有效部位沉积效率。有效部位沉积效率应以较大为好。

体积平均径：将磷酸奥司他韦粉雾剂用适量异丙醇混悬后，使用马尔文激光粒度分析仪2000测定粉雾剂体积平均径。测量介质选用异丙醇。适于肺部给药的粉末粒径分布应为1-5μm。

磷酸奥司他韦含量测定方法：高效液相色谱法。色谱柱：C18柱；流动相：0.05mol/L的磷酸溶液(三乙胺调节pH至3.0)∶乙腈＝72∶28；柱温：40℃。

下面是部分动物试验及结果。

一、肺部代谢实验

磷酸奥司他韦为一前药，其在体内必须代谢为奥司他韦羧酸才能发挥抗病毒作用。因此干粉给药时，肺部对磷酸奥司他韦的代谢能力直接关系到该制剂在肺部发挥药效的强弱。因而，有必要测定磷酸奥司他韦的肺部代谢能力。

将大鼠(220±20g)用乙醚麻醉，股动脉放血处死，立即分离肺脏，用预先冰浴的生理盐水将表面血液冲洗干净。将鼠肺用剪刀剪碎，加入100mL冰浴中的Tris-KCl缓冲液(含100mM三羟甲基氨基甲烷和150mM氯化钾，磷酸调pH至7.4)中。将组织缓冲液混合体系置于冰浴中，用匀浆机粉碎，每次匀浆3s，每两次匀浆间隔30s。将组织匀浆于1-4℃保存，4日内使用。

使用考马斯亮蓝法测定大鼠肺匀浆中蛋白浓度。以牛血清白蛋白为标准蛋白建立标准曲线。752紫外-可见分光光度计595nm下测定吸收值。

将0.8mL肺匀浆以及Tris-KCl缓冲液(对照组)置于1.5mL聚苯乙烯试管中，避光通气条件下37℃水浴。向每个试管中加入一定量本发明磷酸奥司他韦粉雾剂，使得试管中磷酸奥司他韦浓度为2-200μM范围中的5个浓度值。肺匀浆体系和药物的共孵育时间为1h。孵育终止时，取100μL匀浆液加入200μL乙腈终止反应。加入乙腈后，涡旋3min，4℃10000r/min冷冻离心5min，取50μL上清液测定磷酸奥司他韦和奥司他韦羧酸浓度。

磷酸奥司他韦含量测定方法为高效液相色谱法。色谱柱：C18柱；流动相：0.05mol/L的磷酸溶液(三乙胺调节pH至3.0)∶乙腈＝72∶28；柱温：40℃。

计算反应速度，通过对米-曼氏方程的拟合计算最大反应速率V_max以及米氏常数K_m。图1为v和v/[S]的关系图，其斜率为-K_m，截距为V_max。经测定磷酸奥司他韦粉雾剂在肺匀浆中的最大反应速度为36nmol/h/(g蛋白)，米氏常数为32nmol/mL。由此可见，磷酸奥司他韦粉雾剂通过肺部给药后，在肺部可被代谢为活性代谢物-----奥司他韦羧酸发挥抗病毒作用。

二、大鼠组织分布实验

比较不同的给药途径，肺部活性药物的分布情况。

图2为本发明粉雾剂组和口服溶液组大鼠肺部奥司他韦羧酸浓度-时间图。该结果显示，虽然相比口服溶液组，粉雾剂组奥司他韦羧酸的全身AUC较低，但是粉雾剂组肺部奥司他韦羧酸量比口服溶液组多。由于肺部为流感病毒感染主要部位，也是奥司他韦羧酸发挥药效的主要部位，因此定义二者肺部奥司他韦羧酸的浓度曲线下面积之比为相对有效生物利用度。粉雾剂组曲线下面积为22.15±5.18μg·h/g组织，口服溶液组为6.84±2.41μg·h/g组织。二者比值为3.23，即粉雾剂组相对口服溶液组的有效生物利用度为3.23。

三、磷酸奥司他韦粉雾剂药动学实验

通过考察口服和肺部给药后，体内药物的血浓经时曲线，研究肺部给药的相对生物利用度。

10只清洁级大鼠(250±20g)，随机分为2组：粉雾剂组和口服组。禁食12h后，分别给药。粉雾剂组通过口腔可视气管插管，将本发明的磷酸奥司他韦粉雾剂吹入大鼠肺部，剂量为40mg/kg磷酸奥司他韦。口服组为将磷酸奥司他韦粉雾剂溶于水中，灌胃给药，剂量为10mg/kg磷酸奥司他韦。于给药后15、30、60、90、120、180、240、360、480min大鼠眼底静脉丛取血，10000r/min离心10min取血浆。向100μL血浆中加入200μL乙腈，涡旋3min，1000r/min离心10min取上清液，进样20μL测定血浆中磷酸奥司他韦和奥司他韦羧酸含量。

图3和图4分别为粉雾剂组和口服组大鼠血浆药物浓度-时间曲线。表3为非房室模型对磷酸奥司他韦粉雾剂大鼠体内的药动学处理结果。由药动学结果可知，磷酸奥司他韦在肺部吸收迅速。相对于口服溶液剂而言，磷酸奥司他韦以粉雾剂形式给药时，磷酸奥司他韦的生物利用度为45.1％，活性代谢物奥司他韦羧酸的生物利用度为48.7％。说明磷酸奥司他韦以粉雾剂的形式给药时，吸收进入血液循环的部分低于口服给药，其原因在于肺部给药时，粉雾剂必须到达肺泡部位才能跨越气血屏障进入血液循环被吸收，有相当一部分药物沉积在呼吸道，因此提高了呼吸系统的药物及其活性代谢物浓度，同时呼吸系统也是流感病毒进攻的主要部位，因此磷酸奥司他韦粉雾剂更加符合流感的治疗要求。

表3磷酸奥司他韦粉雾剂在大鼠体内的药动学参数

a：口服溶液给药组；b：粉雾剂肺部给药组

附图说明

图1是本发明磷酸奥司他韦粉雾剂在鼠肺匀浆中的反应速度(v)和反应速度与磷酸奥司他韦比值(v/[S])的关系图。

图2是粉雾剂组和口服溶液组大鼠肺部奥司他韦羧酸浓度-时间曲线

图3是粉雾剂组大鼠血浆药物浓度-时间曲线。

图4是口服组大鼠血浆药物浓度-时间曲线。

图5是为新鲜制备的磷酸奥司他韦粉雾剂(A)和在低(0％，B)中(45％，C)高(95％，D)相对湿度环境下放置10天后的粉雾剂DSC图谱。

具体实施方式

实施例1

原辅料名称            用量(g)

磷酸奥司他韦          0.6

苏氨酸                0.4

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度100℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为700L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例2

原辅料名称          用量(g)

磷酸奥司他韦        0.8

亮氨酸              0.2

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度140℃，输液泵速为3mL/min，雾化气流流速为600L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例3

原辅料名称            用量(g)

磷酸奥司他韦          0.7

精氨酸                0.3

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度110℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为400L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例4

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度100℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为600L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

将所制得的磷酸奥司他韦粉雾剂胶囊于相对湿度为0％、25％、45％、75％和95％的25℃环境下放置10天后，测定胶囊中粉雾剂含水量、粒径和FPF，并且利用差示扫描量热法(DSC)考察胶囊中粉雾剂的晶型转变情况。

含水量测定方法：利用卡尔费休水分测定仪DL31测定粉雾剂含水量。向无水甲醇中精确加入一定量去离子水(约10μg)，卡尔费休试剂滴定，测定试剂的滴定度。向无水甲醇中精密加入约10mg的磷酸奥司他韦粉雾剂，卡尔费休试剂滴定，测定其含水量。含水量在0-1％范围内以较小为好。

图5A-D为实施例4新鲜制备的磷酸奥司他韦粉雾剂(A)和在低(25％，B)、中(45％，C)、高(95％，D)相对湿度环境下放置10天后的粉雾剂DSC图谱。由图5中可知，在一定湿度环境下放置后，磷酸奥司他韦粉雾剂晶型保持稳定，未观察到晶型转化现象。下表数据表明粉雾剂的含水量对其雾化性能有非常显著的影响。当环境相对湿度超过45％时，粉雾剂含水量超过1％，其雾化性能下降极为显著。这就提示奥司他韦粉雾剂应在相对干燥的环境下保存。

实施例5

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度120℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为500L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例6

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度100℃，输液泵速为1mL/min，雾化气流流速为600L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例7

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度120℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为600L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例8

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度100℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为700L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例9

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度100℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为500L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例10

将上述原辅料溶于100mL去离子水中，喷雾干燥。喷雾干燥条件为入口温度150℃，输液泵速为2mL/min，雾化气流流速为500L/h。收集旋风分离器中粉末，于干燥器中保存。

实施例11

将药物和辅料混合后，溶于水后进行喷雾冷冻干燥。装置主要由3部分组成，即喷雾用枪头，采用Buchi B-191小型喷雾干燥仪上的喷枪、装有液氮的圆底烧瓶以及磁力搅拌器。喷液经喷枪雾化成液滴，到达液氮后迅速冷冻固化，随后立即倒入预冷至-50℃的金属盘，放入冷冻干燥仪进行干燥。为避免由于液氮的温度很低而导致喷液雾化时溶液极易冻成冰而堵塞喷枪出口，因而喷枪用60℃循环热水保温，同时由于烧瓶内外温差较大，容易使液氮迅速挥发损失，因此在烧瓶外罩一烧杯以便用相对静止的空气隔热。

冷冻干燥条件如下：-45℃维持4h后，在11h内逐渐升温至-25℃并维持38h，5h内慢慢升温至-10℃并维持5h，再缓慢升温至20℃并维持7h，即可制得干粉颗粒，并置干燥器中备用。

实施例12

将药物和辅料混合后，溶于水后进行喷雾冷冻干燥。装置采用喷雾冷冻干燥机。样品液经喷嘴雾化成细小液滴，液滴穿过低温蒸汽相进入液氮中，固化完全得到冻结物，然后将冻结物转移到真空冷冻干燥机中进行干燥，最后将冻干粉分剂量装入西林瓶中，充氮气后压盖，即得。

冻干程序：-45℃预冻1h，40h内温度缓慢升至-4℃维持4h，5h内温度升至10℃维持3h，5h内再升温至25℃并维持2h。

Claims (6)

1.一种磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其特征是由磷酸奥司他韦和助雾化剂按8∶2～6∶4的重量比组成。

2.权利要求1的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其中磷酸奥司他韦和助雾化剂的重量比为7∶3。

3.权利要求1的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其中助雾化剂为精氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、亮氨酸或异亮氨酸。

4.权利要求1的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其中还含有占粉雾剂总重量0％～20％的喷干保护剂。

5.权利要求4的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂，其中喷干保护剂为乳糖、海藻糖、蔗糖、甘露醇或木糖醇。

6.权利要求1的磷酸奥司他韦吸入粉雾剂的制备方法，包括：将药物和辅料溶于水后经喷雾干燥或喷雾冷冻干燥即得。

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