CN111529512A - 吲哚美辛吸入剂型及其制备方法以及在治疗呼吸系统病毒感染的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了吲哚美辛的吸入剂型及其制备方法，以及在治疗呼吸系统病毒感染疾病的应用。所述的吲哚美辛包括吲哚美辛及其分子衍生物和类似物或其可药用盐。所述的吸入剂型包括干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化吸入溶液(NEB)以及喷雾剂等。该吸入剂型用于广谱防治各类病毒感染呼吸系统导致的疾病，如SARS COV冠状病毒，SARS COV‑2冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV‑229E、HCoV‑OC43、HCoV‑NL63、HCoV‑HKU1、和MERS‑CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种病毒感染呼吸系统引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。

Description

吲哚美辛吸入剂型及其制备方法以及在治疗呼吸系统病毒感 染的应用

技术领域

本发明属于药物研发领域，具体是说明吲哚美辛及其衍生物、类似物在抗呼吸系统病 毒感染中的应用。

背景技术

吲哚美辛又称消炎痛，结构式如(图1)，是一种经典的非皮质激素类的消炎解热和镇痛药，通过抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素(PG)合成，制止炎症组织痛觉神经冲动的形成，抑制炎性反应，包括抑制白细胞的趋化性及溶酶体酶的释放等，从而产生解热、镇 痛及消炎作用。

吲哚美辛现有的剂型为口服剂型(如片剂、胶囊、胶丸)和栓剂，但副作用较大，主要的副作用是胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及 穿孔，其他的副作用有肝功能损害，抑制造血系统，中枢神经系统症状如头痛、眩晕等。

呼吸系统病毒感染可导致呼吸系统的多种疾病，这些病毒大都都是RNA病毒，变异快。 导致目前针对呼吸系统病毒感染，缺乏有效的治疗方法。重症患者产生呼吸急促，呼吸困 难，往往因肺部感染呼吸衰竭而死亡，目前临床上缺乏有效的治疗方法，以对症治疗为主， 分为两类：1.免疫调节因子，如干扰素；2.抑制病毒复制分子，如病毒聚合酶特异性抑制 剂，广谱性蛋白酶抑制剂等。这些方法中，免疫调节因子和广谱性蛋白酶抑制剂均是非特 异性治疗方法，副作用较大，治愈的病人容易留下后遗症，且治疗效果存在较大的个体差 异性(Al-Hazmi,2016；Zumla et al.,2016)。

2019新型冠状病毒(SARS-CoV-2)和2003年爆发的SARS-CoV冠状病毒在遗传上非常 接近，根据国际病毒分类委员会认定，属于相同病毒种，它们和HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV这5种目前已发行可以感染人的冠状病毒同属冠状病毒属(Coronavirus)，是自然界广泛存在的一大类病毒。

经检索，未见吲哚美辛及其衍生物、类似物用于治疗呼吸系统病毒感染的报道和专利； 经检索，未见吲哚美辛及其衍生物、类似物的吸入剂型的文献报道和专利。

发明内容

为了解决现在缺乏有效治疗呼吸系统病毒感染药物的问题，本发明提供了吲哚美辛及其衍生物一种新的剂型，即吲哚美辛吸入剂型及其制备方法，以及在治疗病毒感染呼吸系统所致疾病的应用。所述的吸入剂型包括干粉吸入剂(DPI)、气雾剂(MDI)、雾化 吸入溶液(NEB)以及喷雾剂等。该吸入剂型用于广谱防治各类病毒感染呼吸系统导致的疾 病，如SARS COV冠状病毒，SARS COV-2冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV-229E、 HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺 病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种呼吸道病毒感 染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病等。

我们为了尽快找到有效治疗的药物，在高通量筛选上千种老药对SARS-CoV-2的抑制作用的过程中，发现吲哚美辛具有很强的病毒抑制作用，进一步的细胞水平的试验 和动物实验以及临床试验证实了吲哚美辛能够显著抑制SARS-CoV冠状病毒、 SARS-CoV-2冠状病毒、犬冠状病毒，流感病毒等多种病毒，并且作用机制与目前临床 上针对呼吸系统病毒感染治疗的方法不同，是一种全新的作用机制，吲哚美辛可以快 速激活细胞内的蛋白激酶R从而激活细胞水平的病毒防御机制，这是一种细胞水平广 谱的抗病毒防御机制。

吲哚美辛作为传统的非甾体消炎解热和镇痛药在临床上使用较为普遍，但目前只有口服剂型和肛门栓剂，对消化系统的副作用较大，常见副作用如恶心、呕吐、腹痛、 腹泻、溃疡，有时并引起胃出血及穿孔。并且有肝脏的首过效应。通常剂量50mg对应 的血药浓度峰值为7-11uM，而在肺部和呼吸道的药物浓度显著降低，通常只有血药浓 度的三十分之一。我们最新的发现拓展了吲哚美辛对呼吸系统病毒感染的新用途，因 此，针对呼吸系统的病毒感染开发吲哚美辛的吸入剂型，可以显著提高吲哚美辛在呼 吸道和肺部的局部浓度，减少胃肠道及全身的药物浓度，避免或减少口服剂型或栓剂 产生的副作用，从而更有效且针对性的治疗呼吸系统病毒感染。

本发明的第一方面提供了吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐的吸入剂型及其制备方法。

所述的吸入剂型包括干粉吸入剂、气雾剂、雾化吸入溶液、以及喷雾剂等经呼吸道给药的剂型。

所述的雾化吸入或气雾吸入用溶液制剂包括；

1)单次或多次药用剂量的吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐；

2)等渗剂及溶剂；

3)缓冲液；

4)单剂量或多剂量的药用包装。

以吲哚美辛计，药用成分与等渗剂的质量比为1∶1.0—1∶10.0。

所述的单剂量雾化吸入制剂包括1-100毫克药用剂量的吲哚美辛及其衍生物、类似物及其它可药用盐。

优选地，所述的单剂量雾化吸入制剂包括5.0—60.0毫克的吲哚美辛。

所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等。

所述的缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠，柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、 乙酸-乙酸钠、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸等。

所述的雾化吸入溶液的pH值稳定于5.0-8.0。

所述规格为每支1.0-20.0毫升。

优选地，所述规格为每支1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0，10.0毫升。

本发明提供的单剂量吲哚美辛雾化吸入用溶液，包括药用剂量的吲哚美辛及其衍生物、类似物及其它可药用盐，药用等渗剂，溶剂，缓冲液和单剂量药用包装。

本发明提供的单剂量吲哚美辛雾化吸入溶液中的药用活性成分为吲哚美辛及其衍 生物、类似物及其它可药用盐，更优选的为吲哚美辛钠盐。

本发明提供的单剂量吲哚美辛雾化吸入溶液采用单剂量药物组合物及其药用包装。所述的单剂量是指单次雾化吸入所使用的药用活性成分的剂量。单次用药的剂量 避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制、剂量不准确的缺点。具 体而言，吲哚美辛的单次药用剂量在1-100毫克之间，更优选的单次用药剂量是5.0 到60毫克吲哚美辛。

本发明提供的单剂量吲哚美辛雾化吸入溶液采用单剂量独立包装及其处方。

本发明也提供了多剂量吲哚美辛雾化吸入溶液，即按照上述的单剂量处方等比例乘以一定的倍数，每次使用时抽取单次使用的量。但由于考虑到临床反复使用，多剂 量吲哚美辛雾化吸入溶液必须添加防腐剂，如苯扎氯铵，以保证药品的稳定性。但众 所周知添加防腐剂会提高不良反应发生的概率，而且已有研究证实防腐剂会影响纤毛 细胞的作用，将很大程度影响雾化吸入治疗的疗效。

优选的，本发明采用单剂量包装，采用无菌化吹-灌-封三合一技术的单剂量独立罐装、封口后，不加防腐剂也能确保药品的稳定性，降低了吸入药液中防腐剂对患者 的潜在危害。

本发明所述的干粉吸入剂包括吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐、分散助流剂和稀释剂组成，其重量百分比为：吲哚美辛60％-90％，分散助流剂10％-30％， 稀释剂0-40％。

吲哚美辛干粉吸入剂，是将粒径为1-5μm吲哚美辛与助流剂及稀释剂的喷干粉末，以单剂量15-30mg的形式置于干粉吸入装置的明胶或塑料胶囊或泡罩内或以储库 形式包含在多剂量干粉吸入装置中而成。

所述的助流剂为氨基酸类亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸或苏氨酸中的一种或一种以上。

所述及的稀释剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖或他们的混合物。

所述吲哚美辛干粉吸入剂是置于3号胶囊中。

吲哚美辛干粉吸入剂的粉末采用如下技术即可实现：

将吲哚美辛与助流剂及稀释剂分别以不同的比例混合溶于蒸馏水中，用碳酸氢钠调节pH至7.3，经0.2μm微孔滤膜过滤后采用相同的喷雾干燥工艺参数(进口温度、 喷液速度、喷气压力、抽吸量)制备吲哚美辛干粉吸入剂。将所得粉末填充到3号胶囊 中。

所述的干粉吸入剂具有使用方便、不含抛射剂、药物呈干粉状、稳定性好、干扰 因素少、安全性好等优点。干粉吸入剂的最大优点在于，病人的吸气气流是粉末进入 体内的唯一动力，不存在吸入协同困难，尤其适合老人和儿童使用。

本发明的第二方面，提供了吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐的吸入剂型在治疗呼吸系统病毒感染疾病的应用。

为了紧急应对新型冠状病毒的疫情爆发，我们从上千种已经批准上市的老药分子库中筛选对SARS CoV-2具有显著抑制作用的药品，发现吲哚美辛具有潜在很强的病毒 抑制作用，我们随后进一步在细胞水平试验、动物实验以及人体临床试验证实了吲哚 美辛能够显著抑制SARS-CoV冠状病毒，SARS-CoV-2冠状病毒，犬冠状病毒，流感病 毒等多种感染哺乳动物呼吸系统的病毒，并且揭示了其作用机制可以快速激活细胞内 的蛋白激酶R从而激活细胞水平的病毒防御机制，这是一种细胞水平广谱的抗病毒防 御机制，不依赖于具体的病毒种类。我们基于细胞水平的试验证明吲哚美辛吲哚美辛 及其衍生物、类似物对各类感染呼吸系统的病毒的半抑制浓度(IC50)为1uM—50uM, 抑制效果与吲哚美辛的浓度正相关。而且，即使吲哚美辛的浓度达到2000uM也没有发 现其对人或动物细胞有毒害作用。

优选地，所述的呼吸系统病毒感染疾病包括由SARS COV冠状病毒，SARS COV-2 冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和 MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、 呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种呼吸道病毒感染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。

优选地所述的吲哚美辛及其衍生物、类似物的抑制病毒的浓度为0.5uM—1000uM。

进一步优选地，吲哚美辛及其衍生物、类似物的抑制病毒的浓度为1uM-500uM。

正常口服或者直肠栓剂，每次的剂量不超过50mg，对应的血药浓度峰值为7-11uM，每日剂量不超过150mg。而在肺组织的药物浓度通常只有血药浓度的1/30—1/40，显 然达不到吲哚美辛有效抑制病毒的最佳浓度。

因此，优选地，所述的吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐采用吸入剂型治疗呼吸系统病毒感染疾病。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本 发明化合物的每天的合适剂量范围为0.1-20mg/kg体重，优选为0.5-10mg/kg体重， 更优选为1-5mg/kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取 决于医生的临床经验以及包括运用其他治疗手段的给药方案

吲哚美辛作为经典的非皮质激素类的消炎解热和镇痛药已在临床长期应用，其安全性良好，药物代谢特性、毒副作用已经非常明确。而本发明将可较快速的应用于呼 吸系统的病毒感染，特别是用于缓解2020年爆发的SARS-CoV-2重大疫情，以及流感 等呼吸系统疾病爆发。

在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的 具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。下列实施例中未注明具体条件的 试验方法，通常按照常规条件，或者按照各制造商所建议的条件。

当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术 和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、 设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以 使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设 备和材料来实现本发明。

附图说明

图1：吲哚美辛分子结构式

图2：BML-190，吲哚美辛的一种Analog(类似物)的分子结构式

图3：吲哚美辛在体外显著抑制SARS COV 2扩增。图中显示不同浓度的吲哚美辛，对SARS COV 2感染的非洲绿猴肾VERO E6细胞的病毒抑制作用和细胞活性影响。在病毒抑制作用 中，用阿司匹林作对照组，使用浓度与吲哚美辛一致都是(0,1,5,10,50,100,500 μM)。图A黑点表示阿司匹林组，黑框表示吲哚美辛组；图B空心圆表示对应浓度的吲哚 美辛对细胞活性的影响，黑框表示对应浓度的吲哚美辛对病毒滴度的影响。P＜0.05表 示差异显著，以标＊表示。

图4：吲哚美辛浓度从空白(左图)到2000uM(右图),对Vero E6细胞没有毒副作用。

图5：吲哚美辛对狗感染犬冠状病毒疗效显著。图中是被犬冠状病感染的狗接受不同治 疗方法治疗的康复率随时间的变化(天)。每组的治疗方法分别是(A)：对症治疗+利巴韦林10-15mg/kg/day；(B)：对症治疗+抗犬冠状病毒+犬血白蛋白+犬血免疫球蛋白 +干扰素；(C)：对症治疗+口服吲哚美辛1mg/kg/day。康复标准为症状消失且犬冠状 病毒诊断试纸诊断转为阴性。图A中黑点表示接受(A)种治疗方法，黑框表示接受(C) 中治疗方法；图B中黑点表示接受(B)种治疗方法，黑框表示接受(C)中治疗方法。P ＜0.05表示差异显著。

图6：吲哚美辛对COVID-19患者疗效显著。图中显示加使吲哚美辛后，COVID-19患者 体温恢复正常和病毒核酸转阴人数随时间的变化(天)，灰线表示加使组，黑线表示对照组。图A是患者体温恢复正常人数随时间变化，用(％)表示；图B是患者病毒核酸 转阴人数随时间变化，用(％)表示。P＜0.05表示差异显著。

图7：单剂量吲哚美辛雾化吸入图示，只能通过合适的雾化装置吸入，不能口服或注 射。

1.按生产厂商或医生指导准备雾化器以加入雾化吸入液；

2.从生产条板上撕下一个单剂量小瓶；

3.用力扭顶部，打开小瓶；

4.将单剂量小瓶中的药液挤入雾化器药皿中；

5.安装好雾化器，按说明使用；

6.按厂商的指示弃去雾化器药皿中剩余药液并将雾化器清洗干净。

由于此单剂量小瓶中不含防腐剂，为防止细菌污染，在药物打开后应立即使用且每次 吸入治疗时应使用一新的单剂量小瓶是非常重要的。部分使用后的、已开瓶的或有破损的药瓶应丢弃。

具体实施方式

实施例1吲哚美辛及其类似物对呼吸系统病毒的药效学细胞试验

本发明中应用SARS-CoV(TOR-2)、SARS-CoV2假病毒(通过共转染表达SARS-CoV2 S蛋白的质粒和HIV核心质粒(pNL4-3-Luc-R-E-)，可获得SARS-CoV2 S蛋白为外壳包裹 HIV核心的SARS-CoV 2重组病毒SARS-CoV 2 S/HIV)、HCoV-229E冠状病毒、H5N1 流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒分别感染Vero E6细胞(ATCC-1586)。细胞单 层铺满12孔板培养皿，病毒产量由PFU和TCID50测定，单层铺满的Vero E6细胞在37 摄氏度分别感染病毒1小时，感染复数(MOI)为10PFU/cell。病毒感染1小时后去除病 毒接种液，PBS清洗3次，加入DMSO溶解的不同浓度的吲哚美辛，细胞活性用MTT法 检测。结果显示，吲哚美辛可有效抑制各个呼吸系统感染病毒对宿主细胞的感染，减少病 毒颗粒产生，抑制作用与药物浓度正相关，说明其作用机制是广谱的抗病毒作用，不依赖 于病毒自身的某个受体或酶。其对SARS-CoV-2半数抑制浓度(IC50)为1μM，抑制效 果如(图3),对各个病毒的抑制效果如下(表1)。随着吲哚美辛浓度的梯度增高，甚至到 1000uM,对宿主细胞都没有产生毒副作用(图4)。

(病毒滴度用于与空白对照组的百分比显示)

表1

实施例2吲哚美辛抗病毒的动物实验

犬冠状病毒(canine coronavirus，CCV)与人SARS COV-2同属冠状病毒属，也是单链 RNA病毒，与SARS COV-2有一定的序列同源性。犬冠状病毒感染狗多发于冬季，传播 迅速，数日内常成窝暴发。幼犬的发病率和致死率均高于成年犬。

本实例在宠物医院临床就诊的狗中累计选取了26只经犬冠状病毒诊断试纸确诊为 CCV感染的狗做了分组试验，这些狗均为3-6个月龄，品种包括贵宾犬、京巴、西施犬， 就诊日期均为症状出现后的2-3天，根据宠物治疗的规范程序，在治疗前征得宠物主人的 同意及宠物主人对治疗方案的经济负担意愿，分成3组治疗：

第一组：对症治疗+利巴韦林10-15mg/kg/day

第二组：对症治疗+抗犬冠状病毒+犬血白蛋白+犬血免疫球蛋白+干扰素

第三组：对症治疗+口服吲哚美辛1mg/kg/day

康复为症状消失，且犬冠状病毒诊断试纸诊断转为阴性。

治疗结果如图5a,5b。

实施例3吲哚美辛抗病毒的临床研究

我们收集了136例新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的病历，进行真实事件回顾研 究。这些患者中有102例没有接受吲哚美辛治疗，34例接受了吲哚美辛治疗。接受吲哚美辛治疗组至少连续4天+使用吲哚美辛口服或栓剂，日剂量50-100mg；其他治疗方式与未 使用过吲哚美辛的对照组一样(对照组患者病程中全部采取了物理降温或对乙酰氨基酚或布洛芬等退热药物)。我们对他们的临床特征：性别、年龄、慢性基础病、临床分型(轻 型、普通型、重型、危险型)、临床表现(发热、咳嗽、胸闷气短)、胸部影像学病灶、 临床分型，分析治疗效果(体温恢复正常时间和病毒核算转阴时间)进行分析。结果发现 吲哚美辛组的疗效显著优于对照组，P＜0.001，如图6a，6b。

实施例4制备30毫克/2毫升单剂量吲哚美辛雾化吸入溶液(1000支)

处方：

制备方法：

按处方量称取吲哚美辛钠盐，加入到1600ml的注射用水中，搅拌溶解完全，得溶液1； 另取处方量柠檬酸和氯化钠，加入100ml注射用水，搅拌溶解后，得溶液2；将两种溶液合并，搅拌均匀，得溶液3；再称取磷酸氢二钠适量，加注射用水配制成0.4mol/L的溶液， 搅拌缓慢加入到溶液3中，调节pH至7.0-8.0；所得溶液加纯化水至2000ml，灌装、封口， 每支2ml，如图7所示。

检漏，质检，包装，即得30mg/(2ml/支)，共1000支。性状：无色或淡黄色澄明液体。

现有技术和文献证实：吸入制剂的pH值、渗透压、动态黏度、表面张力和经雾化机雾

化后入口微粒粒径(DD)都会影响雾化吸入治疗的疗效。人体可吸入的微粒粒径应小于 5μm，最好在1-5um之间，即为可吸入粒径(RD)，而吸入制剂pH值、渗透压、动态黏度、表面张力均可能影响雾化微粒的粒径。粒径小于5微米的微粒比例可表征体外雾化效果，定义为：RF(Respirable Fraction)＝RD/DD×100％，RF值越大，雾化吸入治疗的疗效可能越 好。

利用雾化机将上述试验样品雾化后测量微粒粒径，数据如下表2：

参数	单剂量吲哚美辛雾化吸入溶液
		剂量规格	30毫克/2毫升
雾化时间(min)	5.0
		粒径中位数(um)	2.76±0.01
可吸入微粒比(RF％)	81.6％

表2

实施例5制备吲哚美辛干粉吸入剂

将吲哚美辛钠盐2.5g(89.3％)与亮氨酸0.3g(10.7％)混合溶于100mL蒸馏水中，用0.1mol/L的氢氧化钠调pH至7.5，经0.2μm微孔滤膜过滤后进行喷雾干燥，采 用工艺参数进口温度为110℃、喷液速度1.8mL·min-1、泵压170KPa、气流量为 0.7m3·min-1制备盐酸氨溴索干粉吸入剂，将喷干粉填充在3号胶囊中。

有效部位沉积量的测定，依照干粉吸入剂雾粒分布测定法(中国药典2015年版)测定。

取供试品胶囊1粒，置吸入装置内，用手指揿压装置两侧按钮，将胶囊两侧刺破，开启真空泵，吸入装置经适宜橡胶接口与模拟喉部呈水平紧密相接，10秒钟后取下吸 入器.重复上述操作，按品种项下的规定共测定10粒胶囊，关闭泵，拆除装置.

用空白接受液清洗上述操作后的滤器、接口及导管下部锥形瓶的导管内、外壁及垫片凸出物的表面，洗液与第二级分布瓶中的接受液合并，定量稀释至一定体积后， 按品种项下的方法测定，所得结果除以10，并与标示含量相比较，即为药物雾粒分 布量。数据如下表3：

表3

本领域技术人员能够确认和知晓的是：上述实例仅为本发明的较佳实施例，并非对本 发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离 本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的 保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用 以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实 施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与 演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (10)

1.吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐的吸入剂型及其制备方法。其特征在于，所述的吸入剂型包括干粉吸入剂、气雾剂、雾化吸入溶液、以及喷雾剂等经呼吸道给药的剂型。

2.吲哚美辛及其衍生物、类似物或其可药用盐的吸入剂型在治疗呼吸系统病毒感染疾病的应用。

3.根据权利要求1-2任一项的产品和应用，其特征在于，所述的雾化吸入或气雾吸入用溶液制剂包括1)多次或单次药用剂量的吲哚美辛或其可药用盐；2)等渗剂及溶剂；

3)缓冲液；4)多剂量或单剂量的药用包装。以吲哚美辛计，药用成分与等渗剂的质量比为1∶1.0—1∶10.0。

4.根据权利要求3中所述的多次或单剂量雾化吸入溶液制剂，其特征在于：所述的单剂量雾化吸入制剂包括1-100毫克药用剂量的哚美辛及其衍生物、类似物及其它可药用盐。

5.根据权利要求3中所述的多次或单剂量雾化吸入溶液制剂，其特征在于：所述的等渗剂为氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等。

6.根据权利要求3中所述的多次或单剂量雾化吸入溶液制剂，其特征在于：所述的缓冲液为柠檬酸-柠檬酸钠，柠檬酸-磷酸氢二钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾、乙酸-乙酸钠、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸、碳酸氢钠、枸橼酸钠等。雾化吸入溶液的pH值稳定于5.0-8.0。

7.根据权利要求1-2任一项的产品和应用，其特征在于，所述的干粉吸入剂由吲哚美辛及其衍生物、类似物及其它可药用盐、分散助流剂和稀释剂组成，其重量百分比为：吲哚美辛60％-90％，分散助流剂10％-30％，稀释剂0-40％。

8.根据权利要求1-2任一项的产品和应用，其特征在于，所述的干粉吸入剂的分散助流剂为氨基酸，亮氨酸，异亮氨酸，缬氨酸、苏氨酸等分散助流剂中的一种或一种以上。

9.根据权利要求1-2任一项的产品和应用，其特征在于，所述的干粉吸入剂的稀释剂为乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖等稀释剂或他们的混合物。

10.根据权利要求1-2的产品和应用，其特征在于，所述的呼吸道病毒感染疾病包括SARS COV冠状病毒，SARS COV-2冠状病毒，其他冠状病毒如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼肠病毒、柯萨奇病毒等各种呼吸道病毒感染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。

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