KR102169476B1 - 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
.
[화학식 1]
Description
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 (COVID-19, SARS-CoV-2, 2019-nCoV)는 2019년 12월 중국 우한에서 처음 발생한 이후 중국과 전 세계로 확산되었다. 이에 세계보건기구(WHO)는 COVID-19에 대하여 국제적공중보건비상사태(PHEIC)를 선포했고, 2020년 3월 11일에 COVID-19를 홍콩독감(1968), 신종플루(2009)에 이어 세계적대유행병(pendemic)으로 선포하였다. COVID-19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈, 코, 입의 점막으로 침투될 때 전염된다. 감염되면 2~14일(추정)의 잠복기를 거친 후 발열 및 기침이나 호흡곤란 등 호흡기 증상, 폐렴이 주 증상으로 나타나지만 무증상 감염 사례도 드물게 나오고 있다.
코로나바이러스는 RNA 복제 및 전사 효소(RdRp)의 염기서열 차이에 따라 α, β, γ 및 δ 군으로 분류된다. COVID-19 바이러스는 SARS-CoV 및 MERS-CoV 바이러스와 함께 β군에 속하는 사람에게 감염되는 바이러스로(Subunit Vaccines Against Emerging Pathogenic Human Coronaviruses.Wang N, Shang J, Jiang S, Du L. Front Microbiol. 2020 Feb 28;11:298.), COVID-19의 염기서열은 SARS-CoV, MERS-CoV 대하여 각각 80%, 50% 일치한다 (Wu C. et al. Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. 2020 Feb Acta Pharmaceutica Sinica B).
코로나바이러스는 길이가 26-32 kb인 양성 단일가닥 RNA 바이러스로서 숙주세포의 수용체를 통해 숙주에 들어가면 2개의 큰 다중단백질; pp1a(486 kDa), pp1ab(790 kDa)을 만든 후, 이로부터 바이러스 자신의 단백질분해효소; 3CL프로테아제(3CLpro, 또는 Mpro 라고 불리기도 함)를 이용하여 바이러스의 전사(transcription)와 복제(replication)에 필요한 효소; RdRp, Helicase, ribonucleoclease 및 3CLpro 등을 포함한 16개의 비구조단백질을 생성한다 (Autoprocessing mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease(SARS-CoV 3CLpro) from its polyproteins. Muramatsu T, Kim YT, Nishii W, Terada T, Shirouzu M, Yokoyama S. FEBS J. 2013 May;280(9):2002-13. doi: 10.1111).
3CLpro는 분자량 34 kDa의 단백질로 (아미노산 306개) 초기 존재량은 pp1a, pp1ab로부터 자동으로 잘려 나오는 것으로(autoprocessing) 보고되고 있다 (Autoprocessing mechanism of severe acute respiratory syndrome coronavirus 3C-like protease(SARS-CoV 3CLpro) from its polyproteins. Muramatsu T, Kim YT, Nishii W, Terada T, Shirouzu M, Yokoyama S. FEBS J. 2013 May;280(9):2002-13. doi: 10.1111). 3CLpro는 도메인 I, II, III로 이루어진 이합체(dimer) 구조이며 도메인 I, II 사이의 움푹 패인 곳 (cleft)에 활성자리(기질 결합부위)가 위치한다. 활성자리는 코로나바이러스 간에 아미노산 서열 및 3차원 구조가 잘 보존되어 있다 (SARS-CoV와 구조적으로 96% 일치). 최근 중국의 Jin Z., 그룹에서 COVID-19 3CLpro의 구조 (Protein Data Bank ID 6LU7)를 보고하였는데, 12개의 코로나바이러스 3CLpro 간에 구조적 차이를 보이는 곳은 도메인 III 와 표면 루프(surface loops)였으며 활성자리는 높게 보존되어 있었다 (Structure of Mpro from COVID-19 virus and discovery of its inhibitors. Jin Z, Du X, Xu Y, Deng Y, Liu M, Zhao Y, Zhang B, Li X, Zhang L, Peng C, Duan Y, Yu J, Wang L, Yang K, Liu F, Jiang R, Yang X, You T, Liu X, Yang X, Bai F, Liu H, Liu X, Guddat LW, Xu W, Xiao G, Qin C, Shi Z, Jiang H, Rao Z, Yang H. Nature. 2020 Apr 9. doi: 10.1038/s41586-020-2223-y).
상기와 같이 3CLpro의 아미노산 서열 및 구조가 코로나바이러스 간 변화가 적고 무엇보다 3CLpro의 기능이 바이러스 증식에 있어 필수적으로 요구되기 때문에 3CLpro은 코로나바이러스 치료제의 중요 표적 중의 하나이다. 현재 COVID-19 치료제로써 개발 중인 Lopinavir(phase 3: NCT04252274, NCT04251871, NCT04255017, ChiCTR2000029539), Ritonavir (phase 3: NCT04251871, NCT04255017, NCT04261270), Darunavir (phase 3: NCT04252274) 등이 모두 3CLpro을 표적으로 하고 있으며, 이들 약물은 원래 인간면역결핍바이러스(HIV: Human Immunodeficiency Virus)의 단백질분해효소 억제제로써 FDA승인을 받았다 (Therapeutic options for the 2019 novel coronavirus (2019-nCoV). Li G, De Clercq E.Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):149-150. doi: 10.1038).
코로나 바이러스의 감염증의 개선 또는 치료용 약학 조성물에 대한 기술로는 한국등록특허 제1913789호에 코로나 바이러스 감염으로 인한 질환 치료용 화합물이 개시되어 있고, 미국공개특허 제2006-0257852호에 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스에 대한 기술이 개시되어 있으나, 본 발명의 코로나 바이러스 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 유효성분으로 포함하는 코로나 바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명의 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 치료학적으로 유효한 양의 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료 효과가 있는 화합물을 발견하여 이의 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 억제 효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 자피를루카스트(Zafirlukast)로서, IUPAC 명칭은 시클로펜틸 3-{2-메톡시-4-[(o-톨릴설포닐)카르바모일]벤질}-1-메틸-1H-인돌-5-일카르바메이트(Cyclopentyl 3-{2-methoxy-4-[(o-tolylsulfonyl)carbamoyl]benzyl}-1-methyl-1H-indol-5-ylcarbamate)이다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 3CL 프로테아제 활성을 저해할 수 있다. 이에 따라, 상기 화학식 1의 화합물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 이미 감염된 숙주 세포(개체) 내에서 바이러스 증식을 억제하는데 활용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 설핀파이라존(Sulfinpyrazone)으로서, IUPAC 명칭은 1,2-디페닐-4-[2-(페닐설피닐)에틸]피라졸리딘-3,5-디온(1,2-diphenyl-4-[2-(phenylsulfinyl)ethyl]pyrazolidine-3,5-dione)이다. 상기 설핀파이라존은 일반적으로 혈소판 응집 억제제 용도로 알려져 있으며, 3CL 프로테아제 활성 억제 효과 또는 항 COVID-19에 대한 효과가 개시된 바가 없다.
본 발명에서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 3CL 프로테아제 활성을 저해할 수 있어, 상기 화학식 2의 화합물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 이미 감염된 숙주 세포(개체) 내에서 바이러스 증식을 억제하는데 활용할 수 있다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1 및 2로 표시되는 화합물을 포함하는 병용 약학적 조성물은 3CL 프로테아제 활성을 저해할 수 있다. 상기 화학식 1 및 2의 화합물은 이들의 조합에 따른 시너지 효과를 가지며, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 이미 감염된 숙주 세포(개체) 내에서 바이러스 증식을 억제하는데 활용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 1:99 내지 99:1의 중량비로 혼합될 수 있으나, 반드시 여기에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 병용하여 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 포함하는 조성물, 화학식 2를 포함하는 조성물 또는 화학식 1 및 2의 화합물을 포함하는 조성물은 개체가 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염된 이후 바이러스가 개체 내 증식을 위해 관련 단백질을 프로세싱하는 단백질 분절화 단계를 저해할 수 있다. 이는 바이러스 감염 첫 단계를 저해하는 활성과는 차별화되며, 특히 바이러스의 숙주 세포(개체) 감염을 위한 바인딩(바이러스 entry)을 저해하는 기전과는 상이하다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, “포함하다” 또는 “가지다” 등의 용어는 명에서 상에 기재된 특징, 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 단계, 구조 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의하지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에서, 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환, 즉, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 이로 인해 유발된 질환의 예방 치료 또는 개선을 의미할 수 있다. 또한, 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 대상체 내 증식의 억제, 사멸 등을 포함하여 바이러스의 활성을 감소시키는 모든 행위를 포함하는 것으로 해석될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "예방"이란 상기 약학적 조성물의 투여로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 상기 "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여로 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스의 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염에 따른 질환은 호흡기 질환일 수 있다. 상기 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 예를 들어 바이러스 감염 후 2일 내지 14일의 잠복기를 거친 뒤 증상이 나타날 수 있다. 이러한 증상은 예를 들어, 고열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사와 같은 위-장관 증상, 기관 기능 부전(신부전, 신장 기능장애 등), 패혈성 쇼크, 심한 경우 사망을 포함하여, 상기 바이러스 감염에 의해 발생되는 증상이라면 어떠한 것이라도 포함된다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염 뿐만 아니라 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 및 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 약효를 증가시키지는 않으나 약학적 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 성분을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 예컨대, 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 있으나, 이를 한정하지 않는다. 추가로, 상기 약학적 조성물은 단독 사용하거나 기존에 사용된 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 활성을 가지는 물질을 포함할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고 경구 또는 비경구용의 인체 또는 수의용으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 제제화하는 경우 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스티레이트, 탈크 같은 윤활제를 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 “수화물”은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 물이 비공유적으로 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰 등을 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 “용매화물”은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이 물이 아닌 용매가 분자간 힘으로 결합되어 있는 것으로 화학양론적 또는 비화학양론적의 양의 물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1 몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 2.5몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 흡입에 의해 투여될 수 있다. 폐로 직접 약물을 전달하면서도 독성을 나타내지 않고 적은 용량으로도 더 긴 작용 지속 시간을 나타낼 수 있다. 흡입용 투여는 약물을 함유하는 호흡 가능한 입자 또는 액적을 포함하여 기도, 비강 등을 통해 흡입 가능한 약학 제제를 이용한 투여일 수 있다. 이러한 흡입용 투여에 있어서는 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 건조 분말 흡입기 장치 (DPI) 또는 압축 계량 용량 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI) 중 하나를 사용할 수 있다. 약물 입자는 예를 들어 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내부에 함유된 취성의(frangible) 매트릭스 내로 가볍게(lightly) 압축된다. 작동 시 전달 장치는 매트릭스로부터 약물 입자의 일부를 벗겨내고(abrades), 기도에 약물 입자를 전달하는 들숨 호흡 내로 이들을 분산시킨다. 대안적으로, 약물 입자는 전달 장치(건조 분말 흡입기) 내 저장소 내부에 함유되는 자유 유동성(free flowing) 분말일 수 있다. 저장소는 장치 내부의 일체식 챔버, 또는 캡슐, 블리스터 또는 작동 전에 장치 내부로 삽입되는 유사한 성능의 저장소일 수 있다. 작동시 장치는 저장소로부터 약물 입자의 일부를 분산시키고 기도에 약물 입자를 전달하는 흡입 호흡 내로 이들을 분산시킨다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 개체에 투여하여 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명에서 사용된 용어, "개체" 또는 "대상체"는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 가지고 있으며, 본 발명의 상기 약학적 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 말, 양, 돼지, 염소, 개 등의 포유동물을 의미하나, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명에서 사용된 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다. 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물이 표적 세포로 이동할 수 있도록 하는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어, 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 체중, 성별, 연령, 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 0.0001 내지 500 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또한 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 위 언급한 적절 투여 범위의 조합으로 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및/또는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합을 포함하는 조성물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합의 양을 나타낸다.
본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계;를 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료 방법을 제공한다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물을 투여함으로써 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
상기 대상체는 인간을 포함하여, 포유류 등일 수 있다.
상기 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합을 포함하는 조성물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성 제제는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 화학식 2로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 인해 유발되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합을 포함하는 조성물의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1 또는 2로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환의 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 3CL 프로테아제의 활성 저해제를 제공한다.
3CLpro의 아미노산 서열 및 구조가 바이러스 간 변화가 적고 무엇보다 3CLpro의 기능이 바이러스 증식에 있어 필수적으로 요구되기 때문에, 3CLpro은 바이러스 치료제의 중요 표적 중의 하나로 이용될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물; 또는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 조합이 3CL 프로테아제에 대한 우수한 활성 저해 효과가 있다.
상기 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 Zafirlukast; Sulfinpyrazone; 및 Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone은 폐병변도 측면에서 매우 우수한 개선 효과를 나타낼 수 있어 감염에 대한 빠른 치료 및 개선 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 2]
본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 전술한 약학적 조성물에서 설명한 바가 모두 적용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 식품 조성물은 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
본 명세서에서 상기 "식품 조성물"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함할 수 있다. 상기 외에 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
본원 발명에 따른 약학적 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 치료하는 효과가 있다.
본원 발명에 따른 식품 조성물은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 또는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스로 인해 유발되는 질환을 예방 또는 개선하는 효과가 있다.
도 1은 AI 신약 플랫폼 (DeepMatcherTM)기반의 AI 딥러닝 알고리즘을 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 세포 독성평가 및 세포병변억제 효능 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 처리 전후의 세포 모폴리지 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 3CL 프로테아제 활성 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 화학식 1 및 2의 화합물의 ACE2와 SARS-CoV-2 Spike S1 단백질 결합 활성에 대한 약물 효능평가 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 Lung lobe에 따라 ① 내지 ⑤로 분리하고, 각 무게에 맞추어 폐병변도를 평가하기 위한 기준을 나타내기 위한 폐의 그림을 나타낸다.
도 7은 육안적 치료율을 확인한 결과를 나타내는 도면이다 NC(Negative control), VC(Virus control), PC(Positive control, Remdesivir), Za(Zafirlukast), Za+Sulf(Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone).
도 8은 실험을 수행하여 확인된 육안적 폐병변도를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 세포 독성평가 및 세포병변억제 효능 평가 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 처리 전후의 세포 모폴리지 관찰 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 화합물의 3CL 프로테아제 활성 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 화학식 1 및 2의 화합물의 ACE2와 SARS-CoV-2 Spike S1 단백질 결합 활성에 대한 약물 효능평가 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 Lung lobe에 따라 ① 내지 ⑤로 분리하고, 각 무게에 맞추어 폐병변도를 평가하기 위한 기준을 나타내기 위한 폐의 그림을 나타낸다.
도 7은 육안적 치료율을 확인한 결과를 나타내는 도면이다 NC(Negative control), VC(Virus control), PC(Positive control, Remdesivir), Za(Zafirlukast), Za+Sulf(Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone).
도 8은 실험을 수행하여 확인된 육안적 폐병변도를 나타낸다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 자피를루카스트(Zafirlukast)
시판 중인 Zafirlukast（CAS Number:107753-78-6)를 사용하였다.
<제조예 2> 설핀파이라존(Sulfinpyrazone)
시판 중인 Sulfinpyrazone（CAS Number: 57-96-5)를 사용하였다.
<
제조예
3>
자피를루카스트
(
Zafirlukast
) 및
설핀파이라존(Sulfinpyrazone)의
병용
상기 자피를루카스트(Zafirlukast) 및 설핀파이라존(Sulfinpyrazone)을 병용하여 사용하였다.
<실시예 1> COVID-19 3CL 프로테아제를 억제하는 후보 화합물의 스크리닝
본 발명에서는 COVID-19 3CL 프로테아제의 단백질-리간드 복합체 구조정보 (Protein Data Bank ID 6LU7: The crystal structure of COVID-19 main protease in complex with an inhibitor N3, DOI: 10.2210/pdb6LU7/pdb)를 기반으로 AI 신약 플랫폼 (DeepMatcherTM)기반의 AI 딥러닝 알고리즘을 통해 2,700여개의 FDA 승인약물로부터 (출처:https://www.drugbank.ca/) 3CL 프로테아제 억제 화합물을 탐색하고 후보 약물을 도출하였다. 본 발명에 사용된 AI 신약 플랫폼 (DeepMatcherTM)기반 3D-가상그래픽 시뮬레이션 방법은 단백질-리간드 복합체의 상호작용을 실제 물리적 환경의 변화 (분자의 구조, 상태, 물성의 변화)에 따라 시뮬레이션할 수 있는 기술로서, 단백질의 리간드 결합부위에 관한 다양한 화합물의 결합력에 대해 결합하는 약물 분자의 움직이는 스냅 샷 수를 분석하고 측정하여 결합빈도 (HBQI: high binding quality index )와 결합구조유사도 (RMSD: Root Mean Square Deviation)등으로 예측할 수 있다 (도 1).
<실시예 2> SARS CoV-2 항바이러스(세포병변 억제능) 약물평가
- 소재(약물): Zafirlukast, Sulfinpyrazone
- 시험 바이러스 및 세포주: 1종 SARS CoV-2 (NCCP-43326), VERO cell
- 시험농도 및 반복 수 : 2 Dose (10-20 μM) / 2회 반복
실시예 2-1: Cell cytotoxicity assay (세포독성 평가)
- 세포배양액은 DMEM(5% FBS, 1% Antibiotic-Antimycotic)을 사용하였으며, 시험시료(약물)에 대한 세포독성 평가는 MTT assay로 시험하였다. 또한, 시험농도별 시료 조제 시 사용한 용매(DMSO)는 최종농도 0.5% 이하로 사용하였다.
세포독성 평가는 다음과 같은 순서로 수행되었다.
1) 96 well plate에 well 당 5×104 cells/well로 분주 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 48시간 배양 후 세포단층을 얻은 후 PBS로 2회 세척하였다.
2) 시험농도별로 조제한 시료(약물)를 배양액을 포함하여 100 μL/well씩 분주 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 72시간 배양하였다.
3) 세포상태 확인 후 MTT 용액을 10 μL/well씩 가한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 4시간 동안 정치하였다.
4) 4시간 반응 후, MTT solution을 100 μL/well씩 가한 후 파이렛을 이용하여 formazan 결정체를 충분히 용해 후 plate reader기로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
5) 세포독성 비율은 정상세포와 시험시료(약물)를 처리한 군의 비율로 하기 식 1에 따라 산출하였다.
<수학식 1>
Cell viability(%) = Test OD/Control OD×100%
실시예 2-2: CPE reduction Test (세포병변억제 효능평가)
세포병변억제 효능 평가는 다음과 같은 방법으로 진행되었다.
1) 96 well plate에 well 당 5×104 cells/well로 분주 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 48시간 배양 후 세포단층을 얻은 후 PBS로 2회 세척 및 세포계수를 수행하였다.
2) 바이러스는 0.001 MOI가 감염되도록 DMEM(FBS free, 1% antibiotic-antimycotic) 배지를 이용하여 100 μL/well씩 분주 후 1시간 동안 37℃, 5% CO2 배양기에서 1시간 정치하였다.
3) 1시간 감염 후 바이러스를 제거 후 시험농도별로 조제한 시료(약물)를 배양액을 포함하여 100 μL/well씩 분주 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 72시간 배양하였음
4) 세포상태 확인 후 MTT 용액을 10 μL/well씩 가한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 4시간 동안 정치하였다.
5) 4시간 반응 후, MTT solution을 100 μL/well씩 가한 후 파이렛을 이용하여 formazan 결정체를 충분히 용해 후 plate reader기로 570 nm에서 흡광도를 측정하였다.
6) 세포독성 비율은 정상세포와 시험시료(약물)를 처리한 군의 비율로 하기 식 2에 따라 산출하였다.
<수학식 2>
Virus inhibition rate(%) = (Test OD-Virus OD)/(Control OD-Virus OD)×100%
상기 실시예 2-1 및 실시예 2-2에 따라 확인된 세포독성 기반의 항 COVID-19 효능평가 결과는 하기 표 1 및 도 2와 같다.
| 약물명 | Viability | CPE Reduction (%) | ||
| 10 μM | 20 μM | 10 μM | 20 μM | |
| Zafirlukast | 109.7 ± 2.8 | 89.3 ± 0.7 | 60.1 ± 7.1 | 75.6 ± 3.9 |
| Sulfinpyrazone | 108.3 ± 0.4 | 99.6 ± 7.3 | 33.1 ± 7.0 | 40.7 ± 8.0 |
항 COVID-19 효능평가를 수행한 결과, 표 1 및 도 2를 참조하면, Zafirlukast 및/또는 Sulfinpyrazone 약물 모두 세포 생존률이 우수하며, 20 μM 기준 Zafirlukast는 75.6±3.9%이고, Sulfinpyrazone는 40.7 ± 8.0%의 세포병변억제효능이 있는 것으로 확인되었다.
<
실시예
3> 약물 처리에 따른 세포
모폴로지
관찰
- 소재(약물): Zafirlukast, Sulfinpyrazone
- 시험 바이러스 및 세포주: 1종 SARS CoV-2 (NCCP-43326), VERO cell
- 시험농도 및 반복 수 : 2 Dose (10-20 μM) / 2회 반복
바이러스를 처리하기 전 후의 세포 각각에 대해, 약물을 처리하였을 때 일어나는 세포 모폴로지의 변화를 관찰하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 대조군에서 바이러스 감염된 세포(Virus)의 경우 바이러스가 감염되지 않은 세포(Nomal)에 비해 모폴로지 변화가 큰 것을 확인할 수 있다.
이에 반해, 바이러스 감염된 세포에 Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone를 처리한 각각 실험군에서 모폴로지 변화가 적음을 확인할 수 있다.
<
실시예
4>
3CL
프로테아제(3-
chymotrypsin
-like protease) 억제 효능 분석(assay)
- 소재(약물): Zafirlukast, Sulfinpyrazone
- 시험 3CL Protease:
GC376 is purchased from Aobious (catalog number AOB36447)
3CL Protease Assay Buffer (BPS catalog number 79956)
3CL Protease Substrate (BPS catalog number 79952)
- 시험농도 및 반복 수; 10 Dose (0.001-30 μM) / 2회 반복
시간차형광 공명 에너지 전이 분석법을 이용한 3CL Protease 억제 효능 분석은 다음과 같은 방법으로 진행되었다.
1) 약물 각각을 100% DMSO에 10mM 농도로 용해시켜 사용하였으며 중간 희석 과정 역시 100% DMSO 농도를 유지하여 진행하였다.
2) 3CL Protease assay 완충액으로 해당 화합물을 67.5배 희석한 후, 희석된 시료의 10 ul와 완충액 40 ul로 DMSO 농도가 0.3%인 50 ul의 반응액을 제조하였다.
3) 각각의 약물은 실온에서 30분간 정치시키는 과정을 거쳤으며 이후 3CL protease의 기질의 최종 농도가 50 uM이 되도록 혼합하였다.
4) 해당 반응물을 상온에서 12시간 이상 반응시켰다.
5) 이후, Infinite M1000 마이크로플레이트 리더(Tecan)에서 TR-FRET 신호를 읽었다.
이에 따라 확인된 SARS-CoV-2 3CL protease 단백질의 활성에 대한 약물 효능평가 결과는 하기 표 2, 표 3 및 도 4와 같다.
| Zafirlukast [μM] | 3CL Protease Activity (Fluorescence count) | % Activity | ||
| Repeat1 | Repeat2 | Repeat1 | Repeat2 | |
| No Compound | 919 | 897 | 101 | 99 |
| 0.001 | 909 | 869 | 100 | 95 |
| 0.003 | 869 | 889 | 95 | 98 |
| 0.01 | 862 | 929 | 94 | 103 |
| 0.03 | 883 | 902 | 97 | 99 |
| 0.1 | 870 | 908 | 95 | 100 |
| 0.3 | 867 | 895 | 95 | 98 |
| 1 | 828 | 863 | 90 | 94 |
| 3 | 818 | 805 | 89 | 87 |
| 10 | 730 | 723 | 78 | 77 |
| 30 | 525 | 552 | 52 | 55 |
| Background | 107 | 110 | - | - |
| (±)-Sulfinpyrazone [μM] |
3CL Protease Activity (Fluorescence count) | % Activity | ||
| Repeat1 | Repeat2 | Repeat1 | Repeat2 | |
| No Compound | 1030 | 985 | 103 | 97 |
| 0.001 | 970 | 1015 | 96 | 101 |
| 0.003 | 1045 | 1018 | 104 | 101 |
| 0.01 | 1010 | 1014 | 100 | 101 |
| 0.03 | 1033 | 1030 | 103 | 103 |
| 0.1 | 1030 | 1005 | 103 | 100 |
| 0.3 | 1024 | 952 | 102 | 94 |
| 1 | 998 | 994 | 99 | 98 |
| 3 | 935 | 964 | 92 | 95 |
| 10 | 914 | 964 | 90 | 95 |
| 30 | 848 | 830 | 82 | 80 |
| Background | 108 | 117 | - | - |
표 2, 3 및 도 4를 참조하면, Zafirlukast 30 μM 농도에서 3CL protease의 활성이 약 45% 이상 억제되는 것으로 확인되었으며, Sulfinpyrazone 30 μM 농도에서 3CL protease의 활성이 약 20% 억제되는 것으로 확인되었다.따라서, Zafirlukast 및/또는 Sulfinpyrazone가 3-chymotrypsin-like protease 활성 억제에 효과가 있는 것으로 확인되었다.
<
실시예
5>
CE2:Spike
S1
시간차형광
공명 에너지 전이 분석을 통한
ACE2와
SARS-CoV-2 Spike S1 단백질 결합 활성에 대한 약물 효능평가
- 소재(약물): Zafirlukast, Sulfipyrazone
- 시험 ACE2 및 Spike S1 단백질:
ACE2, His-Tag, Eu-labeled (BPS Bioscience, 100705)
Spike S1, Fc fusion, Avi-tag, Biotin Labeled (SARS-CoV-2) (BPS Bioscience, 100679)
Anti-Spike, Neutralizing Antibody (Active Motif, 91361)
- 시험농도 및 반복 수; 10 Dose (0.002-30 μM) / 2회 반복
ACE2:Spike S1 시간차형광 공명 에너지 전이 분석은 다음과 같은 방법으로 진행되었다.
1) ACE2-Eu를 1x ACE2-Spike TR-FRET 완충액를 이용하여 1 ng/uL (12 nM)로 희석한 후, 각 well에 5 uL씩 분주하였다.
2) 1x ACE2-Spike TR-FRET 완충액으로 Dye-labeled 수용체를 100배 희석한 후, 희석된 Dye-labeled 수용체를 각 well에 5 uL씩 추가하였다.
3) 시험 농도별로 조재한 시료(약물)를 5 uL씩 well에 추가하였다.
4) 1x ACE2-Spike TR-FRET 완충액을 이용하여 Spike S1-Biotin을 20 ng/uL (200 nM)로 희석한 후, 시험군과 대조군으로 지정된 well에 희석한 Spike S1-Biotin을 5 uL씩 첨가하였다.
5) 첨가하지 않은 남은 well에 1x ACE2-Spike TR-FRET 완충액을 5 uL씩 첨가하고, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 배양하였다.
6) 이후, Infinite M1000 마이크로플레이트 리더(Tecan)에서 TR-FRET 신호를 읽었다.
이에 따라 확인된 ACE2와 SARS-CoV-2 Spike S1 단백질 결합 활성에 대한 약물 효능평가 결과는 하기 표 4, 표 5 및 도 5와 같다.
| Zafirlukast [μM] | Tr-FRET ratio | % Activity | ||
| Repeat 1 | Repeat 2 | Repeat 1 | Repeat 2 | |
| No compound | 0.97 | 0.96 | 101 | 99 |
| 0.002 | 0.90 | 0.94 | 91 | 97 |
| 0.005 | 0.94 | 0.92 | 96 | 94 |
| 0.014 | 0.91 | 0.93 | 92 | 95 |
| 0.041 | 0.96 | 0.93 | 99 | 95 |
| 0.123 | 0.95 | 0.94 | 97 | 96 |
| 0.370 | 0.97 | 0.93 | 101 | 95 |
| 1.111 | 0.92 | 0.94 | 93 | 96 |
| 3.333 | 0.98 | 0.96 | 102 | 99 |
| 10 | 0.94 | 0.95 | 96 | 98 |
| 30 | 0.93 | 0.94 | 95 | 96 |
| Blank | 0.27 | 0.27 | 0 | 0 |
| (±)-Sulfinpyrazone [μM] | TR-FRET ratio | % Activity | ||
| Repeat 1 | Repeat 2 | Repeat 1 | Repeat 2 | |
| No compound | 0.97 | 0.96 | 101 | 99 |
| 0.002 | 0.94 | 0.93 | 96 | 95 |
| 0.005 | 0.94 | 0.94 | 97 | 96 |
| 0.014 | 0.97 | 0.94 | 100 | 97 |
| 0.041 | 0.95 | 0.96 | 98 | 99 |
| 0.123 | 0.96 | 0.97 | 100 | 101 |
| 0.370 | 0.96 | 0.95 | 99 | 98 |
| 1.111 | 0.97 | 0.96 | 101 | 100 |
| 3.333 | 0.95 | 0.97 | 98 | 101 |
| 10 | 0.96 | 0.93 | 100 | 95 |
| 30 | 0.96 | 0.94 | 99 | 96 |
| Blank | 0.27 | 0.27 | ||
상기 표 4, 표 5 및 도 5를 참조하면, Zafirlukast 및 Sulfipyrazone는 ACE2와 Spike S1 단백질 결합 억제에 효능이 없는 것으로 확인되었다.즉, Zafirlukast 및 Sulfipyrazone의 경우 ACE2와 Spike S1에 결합하여 작용효과를 나타내는 약물에 해당하지 않고, 3CL 프로테아제 억제를 통해 질환 치료 효과를 나타낼 수 있는 약물임을 확인하였다.
<
실시예
6> Syrian Hamster 이용 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 동물모델에서의 약물 효능평가
Syrian Hamster 동물 모델을 이용하여 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염에 대한 치료 효과를 확인하였다.
실험은 하기 표 6의 조건에 맞추어 진행되었다.
| Hamsters | Female, 5n/groups |
| Age | 약 1개월 령 |
| Virus Titer | 2.0×105 PFU/mL |
| Inoculate Route | Intranasal (100 μL) |
| Drug Administration | per oral(PO, 500 μL) |
위 조건에 맞추어 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스를 투여하여 실험을 수행하였다. 시험 그룹에 대한 조건은 다음 표 7과 같다:
| No. | Group(n=5) | Dose | Vehicle | 투여 | 기타 | |
| 1 | 시험공통 | Negative control (NC) |
||||
| 2 | 시험공통 | Virus control (VC) |
||||
| 3 | 시험공통 | 대조군 (Remdesivir)(PC) |
5 mg/kg/day | Water(현탁액) | IP, once a day | 바이러스 감염동시투여 |
| 4 | 단독 | Zafirlukast(Za) | 60 mg/kg/day | Water(현탁액) | PO twice daily (30 mg/kg 2회) |
바이러스 감염동시투여 |
| 5 | 병용 | Zafirlukast 및 Sulfipyrazone(Z+S) (Za+Sulf) | 60 mg/kg/day 및 120 mg/kg/day |
Water(현탁액) | PO twice daily (30 mg/kg 2회) 및 PO twice daily (60 mg/kg 2회) |
바이러스 감염동시투여 |
위와 같이 실험 세트를 구성하였다.
Isoflurane을 사용하여 10분간 호흡마취를 수행하였으며, 준비된 SARS-Cov-2 바이러스 100 μL를 햄스터 비강에 점적하여 감염을 시킨 후 준비된 약물은 존대를 이용하여 햄스터에 500 μL를 경구투여 하였다. 감염 후 4일(PID4)에 부검을 통해 채취한 폐조직에 대해 육안적 폐병변도를 평가하였다. 육안적 폐병변도는 바이러스군과 시험군의 비율로 하기 식에 따라 산출하였다.
구체적으로, 폐를 도 6에 언급한 바와 같이, Lung lobe에 따라 ① 내지 ⑤로 분리하고, 각 무게에 맞추어 폐병변도를 평가하였다. 해당 기준을 아래 표 8에 나타내었다.
| Lung lobe | % of lung weight(%) |
| ① | 40 |
| ② | 10 |
| ③ | 5 |
| ④ | 30 |
| ⑤ | 15 |
| Total area % | 100 |
상기 표 8의 기준에 따라, 육안적 치료율 평가를 수행하였으며, 결과값을 하기 식으로 확인하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
<수학식 3>
육안적 치료율 = 시험군 폐렴유발율/바이러스군 폐렴유발율Х100
도 7은 육안적 치료율을 나타낸다. 도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 단독 감염그룹(중증 감염모델, 폐병변도 62%)과 비교 시, 약물 연속투약 5일에서 치료효능은 Zafirlukast(60 mg/kg/day)+Sulfinpyrazone(120 mg/kg/day), 치료율 94.3%로 확인되었고 Zafirlukast(60 mg/kg/day), 치료율 58.7%로 확인되었다. 한편, 대조약물인 Remdesivir(5 mg/kg/day), 치료율 44.3%을 나타내었다. 위 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 Zafirlukast, Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone은 대조 약물인 렘데시비르와 비교하여 월등히 우수한 치료 효과를 나타내었다. 또한, Zafirlukast, Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone은 양측성 폐렴, 폐부종, 폐출혈 측면에서도 우수한 개선 효과를 나타내었으며, 특히 Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone은 임상적으로 가장 우수한 치료 효능을 나타내며 이상소견이나 임상 증상 이상을 나타내지 않았다.
또한, 위 실험을 수행하여 확인된 육안적 폐병변도를 도 8에 구체적으로 나타내었다. 도 8에서 약어는 다음과 같다: NC(Negative control), VC(Virus control), PC(Positive control), Za(Zafirlukast), Z+S(Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone).
상기 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 Za(Zafirlukast), Z+S(Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone)는 육안상 폐병변도 측면에서 매우 우수한 개선 효과를 나타내었다. 특히, Zafirlukast 및 Sulfinpyrazone는 정상 대조군에 가까운 수준까지의 매우 우수한 개선 효과를 나타냄을 확인하였다.
본 명세서는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자이면 충분히 인식하고 유추할 수 있는 내용은 그 상세한 기재를 생략하였으며, 본 명세서에 기재된 구체적인 예시들 이외에 본 발명의 기술적 사상이나 필수적 구성을 변경하지 않는 범위 내에서 보다 다양한 변형이 가능하다. 따라서 본 발명은 본 명세서에서 구체적으로 설명하고 예시한 것과 다른 방식으로도 실시될 수 있으며, 이는 본 발명의 기술 분야에 통상의 지식을 가진 자이면 이해할 수 있는 사항이다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및
하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 상기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;은 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 병용하여 투여되는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 호흡기 질환인 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 상기 코로나바이러스 감염 후 2일 내지 14일의 잠복기를 거친 뒤 증상이 발생하는 것인, 약학적 조성물.
- 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환은 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염으로 고열, 기침, 숨가쁨, 폐렴, 설사, 신부전, 신장 기능 장애 및 패혈성 쇼크로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 증상을 나타내는 것인, 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 감염 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물:
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 하기 화학식 2로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항 제2형 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 조성물:
[화학식 1]
;
[화학식 2]
.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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